JP5399614B2 - 細胞による取り込みが制御可能なペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、細胞膜を横断して物質を輸送するための組成物および方法、ならびにこのような組成物を製造する方法に関する。
本研究は一部、米エネルギー省からの助成金(DE-FG03-01ER63276)および米国立衛生研究所(NINCDS)からの助成金(NS27177)による助成を受けた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
序論
細胞膜は細胞の外周を定め、細胞内部への輸送および細胞内部から外への輸送を調節している。細胞膜は主に脂質およびタンパク質からなり、親水性の表面が疎水性の内部を取り囲み、物質が細胞に入る前には疎水性内部を通過しなければならない。多くの小さな親油性化合物は受動的に細胞膜を横断することができるが、ほとんどの化合物、粒子、および物質は生細胞に入るために能動的な機構に頼らなければならない。
細胞内外への輸送の調節は、細胞が連続して生存するために極めて重要である。例えば、細胞膜は、多くの重要な物質の膜通過を促進することができる、イオンチャンネル、ポンプ、および交換体を含んでいる。しかしながら、膜貫通輸送は選択的である。すなわち、細胞膜の主な役割は、望ましい物質を細胞内に入れ、望ましくない物質を出すことに加えて、物質が細胞内部に無秩序に入ってこないようにすることである。細胞膜のこの障壁機能が、細胞へのマーカー、薬物、核酸、および他の外因性物質の送達を難しくしている。
輸送分子によって物質を細胞に制御して送達するための分子、組成物、および方法が提供される。本発明の特徴を有する分子として、切断可能なリンカー部分によって連結されたペプチド部分が挙げられる。切断可能なリンカー部分はペプチドでもよい。本発明者らは、生理学的pHで複数の負電荷を有する部分(例えば、複数の酸性アミノ酸を有するペプチド部分)を付加することによって、複数の塩基性アミノ酸を有するMTS分子の細胞取り込みを阻害または阻止できることを発見した。従って、本発明の一態様は、約2〜約20個の酸性アミノ酸のペプチド部分Aが切断可能なリンカーXによって約5〜約20個の塩基性アミノ酸のペプチド部分Bに連結された化合物であって、ペプチド部分Aがペプチド部分Bに連結している間、細胞への分子の取り込みが阻害または阻止されるような化合物を提供する。酸性部分Aは、酸性アミノ酸でないアミノ酸を含んでもよく、他の部も含んでよい。同様に、塩基性部分Bは、塩基性アミノ酸でないアミノ酸を含んでもよく、他の部も含んでよい。酸性部分Aによる塩基性部分Bの取り込みの阻害または阻止は、Bの取り込みの「拒否(veto)」と呼ばれる。ペプチド部分Aがペプチド部分Bから分離できるようにリンカーXが切断された後、部分Aによる拒否は取り除かれているので、部分Bは細胞に入ることができる。切断可能なリンカーXは、好ましくは、生理学的条件下で切断することができる。
1つの態様において、本発明の特徴を有するペプチドの一般構造はA-X-Bである。式中、ペプチド部分Bは約5個〜約20個の塩基性アミノ酸を含み、Xは、切断可能なリンカー部分(好ましくは、生理学的条件下で切断することができる切断可能なリンカー部分)であり、ペプチド部分Aは約2個〜約20個の酸性アミノ酸を含む。本発明の特徴を有する分子の一部の態様において、ペプチド部分Bは、約5個〜約20個、または約9個〜約16個の塩基性アミノ酸を含み、一続きの塩基性アミノ酸(例えば、アルギニン、ヒスチジン、リジン、または他の塩基性アミノ酸)でもよい。本発明の特徴を有する分子の一部の態様において、ペプチド部分Aは、約2個〜約20個、または約5個〜約20個の酸性アミノ酸を含み、一続きの酸性アミノ酸(例えば、グルタミン酸およびアスパラギン酸、または他の酸性アミノ酸)でもよい。塩基性部分B、リンカー部分X、および酸性部分Aを含む、本発明の特徴を有するMTS分子の模式図を図1Aに示す。態様において、本発明の特徴を有するMTS分子は、図1Bに図示したように環状分子でもよい。従って、本発明の特徴を有するMTS分子は、直鎖状分子、環状分子でもよく、環式部分を含む直鎖状分子でもよい。
ペプチド合成
細胞取り込みを調節することができる多数のペプチドを合成した。下記において、以下の記号を使用する場合には、指示した意味をもつものとして使用した。Fl=フルオレセイン、aca=アミノカプロン酸リンカー(-HN-(CH2)5-CO-)、C=L-システイン、E=L-グルタミン酸、R=L-アルギニン、D=L-アスパラギン酸、K=L-リジン、A=L-アラニン、r=D-アルギニン、c=D-システイン、e=D-グルタミン酸、P=L-プロリン、L=L-ロイシン、G=グリシン、V=バリン、I=イソロイシン、M=メチオニン、F=フェニルアラニン、Y=チロシン、W=トリプトファン、H=ヒスチジン、Q=グルタミン、N=アルギニン、S=セリン、およびT=スレオニン。下記の配列において、小文字はアミノ酸のD異性体を示している。
エンテロキナーゼによるペプチド切断
水保存液に溶解した0.38mMペプチド10μlを、1U/μlエンテロキナーゼ(Invitrogen,EKmax)10μlに添加し、反応混合物5μlをHPLC(440nmでモニタリングする)に注入することによって、切断の進行をモニタリングした。ペプチドはエンテロキナーゼの基質になるように設計し、エンテロキナーゼはK残基とA残基の間を切断すると予想された。ペプチドEDDDDKA-aca-R9-aca-C(Fl)-CONH2 (配列番号:3)(リンカー部分がKとAの間で切断される前)の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)クロマトグラムを図6Aに図示する。(用語「R9」は9個のアルギニンの配列を示す(配列番号:47))。HPLCクロマトグラムから、15分の反応時間の後にペプチドはほぼ完全に切断されたことが分かった。図6Bは、エンテロキナーゼによる切断後の図6AのペプチドのHPLCクロマトグラムを図示している。新たなピークが集められ、質量分析計によって測定された。求められた質量は(予想通り)EDDDDKA-aca-R9-aca-C(Fl)-CONH2 (配列番号:3)の配列のKとAの間の切断に対応している。
取り込みを拒否する酸性部分を有するペプチド
蛍光積荷部が(複数のアルギニン残基を有する)塩基性部分に結合し、塩基性部分が切断可能なリンカーによって(複数のグルタミン酸残基を有する)酸性部分と連結している、本発明の特徴を有するペプチド分子を合成し、積荷を細胞に送達する能力について試験した。オリゴアルギニンを介した細胞取り込みをオリゴグルタミン酸が拒否したペプチドとして、
が挙げられる。
切断依存的な取り込みを示したペプチドとして、
マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)により切断されるペプチド
Stricklin et al(1983)Biochemistry 22:61およびMarcy et al(1991)Biochemistry 30:6476)に記載のように、MMP-2(5μgを88μlに溶解した)を、Tris-HCl緩衝液中でヒトリウマチ滑液線維芽細胞(human rheumatoid synovial fibroblast)プロ酵素(Invitrogen)から活性化し、次いで、0.5mMペプチド保存液32μlと室温で1時間インキュベートした。図7Aは、MMP-2による切断前の基質ペプチドのHPLCクロマトグラムを図示している。酵素による切断の進行は、215nm吸光度でHPLCによってモニタリングした。図7Bは、MMP-2による切断後のペプチドのHPLCクロマトグラムであり、新たな化学種に完全に変換されたことを示している。
細胞取り込みのFACS分析
ヒトT細胞株である野生型ジャーカット細胞を、10%(v/v)不活化ウシ胎児血清(FBS)を含むRPMI1640培地中で培養し、密度を約1×106細胞/mlにした。培地を、使用する1日前に新鮮にした。実験の前に、ジャーカット細胞をHBSS緩衝液で3回洗浄し、(0.5-1)×106細胞/mlの密度でHBSSに再懸濁した。細胞取り込み実験では、細胞を、室温で10分間、1μMペプチドまたは化合物で染色し、次いで、冷HBSSで2回洗浄し、FACS分析にかけた。細胞取り込みを530nmでの蛍光によってFACSでモニタリングし、前方散乱光および側方散乱光によって健常であると判断された細胞から5,000〜10,000の事象を記録した。データは記録された細胞集団の平均蛍光を表し、蛍光標識化合物が取り込まれたことを示している。大部分の実験において、Fl-GGR10-CONH2 (グラフでは「R10」と省略する;配列番号:49)を取り込みの正の対照として含めた。
を有するペプチド7-45を用いて試験した。この構造では、2つのシステイン間のジスルフィド結合が酸性部分H2N-eeeeeec-CONH2 と塩基性部分Fl-rrrrrrrrrc-CONH2 を連結している。塩基性部分は、積荷部分である蛍光部Fl(フルオレセイン)を運ぶ。図13に図示したように、完全な状態の7-45ペプチドと10分間インキュベートしたジャーカット細胞において測定した平均蛍光は、ジャーカット細胞のみから測定したバックグラウンドの蛍光を少し上回るだけであった。しかしながら、ペプチドを、25mM tris(カルボキシエチル)ホスフィンおよび250mM 2-メルカプトエタンスルホネートで15分間還元し(これにより、ジスルフィドリンカーXが切断される)、ジャーカット細胞と10分間インキュベートすると、細胞に取り込まれる蛍光は、R10(配列番号:49)の存在下で10分間インキュベートした細胞の蛍光に匹敵するものであった。従って、ジスルフィドリンカーXを有する本発明の特徴を有するMTS分子は、積荷部分を細胞に制御して送達することができる。
様々な長さを有するMTS分子
本発明の特徴を有するMTS分子は、様々な数の塩基性アミノ酸、様々な数の酸性アミノ酸、および異なるリンカーを有してもよい。本発明の特徴を示す、様々なMTS分子の数例を本実施例において示す。ここでは、蛍光積荷部をフルオレセイン(Fl)で例示し、放射性積荷部を125Iで例示し、治療用積荷をドキソルビシン(DOX)で例示した。
積荷部として使用するのに適した分子の例
本発明の特徴を有するMTS分子の塩基性部分Bへ積荷部として取り付けるのに適した分子の例を図14に図示する。図14に示した様々な例示的な分子はそれぞれ、括弧内の識別文字によって標識されている。この分子には、末端が点になっている1つの結合がある。末端が点になっているこの結合は、積荷分子を塩基性部分Bに取り付けるのに使用することができる。点の付いた結合の近くにある角括弧内の文字は、積荷分子が結合し得る適切な原子を示している。例えば、[N]は、積荷分子が窒素(例えば、リジンεアミノ基の窒素、またはMTS分子のペプチドバックボーンのαアミノ基の窒素)に結合できることを示している。[S]は硫黄原子(例えば、システイン硫黄原子)との結合を示している。
酸性部分Aに含めるのに適した酸性部の例
酸性部分Aは、図15に図示したような酸性部を含んでもよい。このような部は、ペプチド結合、ジスルフィド結合、または他の結合によって、リンカーXおよび酸性部分Aに連結することができる。図中の破線は、可能な取り付け点を示している。この図および後の図において、角括弧内の部は繰り返しが可能なモチーフを示している。文字(例えば「x」)はモチーフを繰り返すことができる回数を示し、多くの可能な値(一般的に、約1〜約100、好ましくは約1〜約20)をとることができる)。このような酸性部は任意の適切なやり方で酸性部分Aに取り付けることができることが理解されるだろう。態様において、本発明の特徴を有するMTS分子の酸性部分Aは、部分的に、図15に図示したような酸性部からなってもよく、主に、図15に図示したような酸性部からなってもよく、本質的に完全に、図15に図示したような酸性部からなってもよい。
リンカー部の例
本発明の特徴を有するMTS分子において使用にするのに適したリンカーは、生理学的条件下で酵素によって切断可能なペプチドまたは他の分子でもよい。例えば、リンカーは、メタロプロテアーゼのような酵素によって切断することができてもよい。MMP-2によって切断可能なリンカーは前述されている。さらに、例えば、MMP-9、MMP-11、およびMMP-14などの他のメタロプロテアーゼによって切断可能なリンカーも適している。例えば、MMP-9によって切断可能なペプチドリンカーは、ペプチド配列
PR(S/T)(L/I)(S/T)(配列番号:29)
を含んでもよい(式中、括弧内の文字は、指示したアミノ酸のいずれか1つが配列内のその位置にあり得ることを示している)。MMP-11によって切断可能なペプチドリンカーは、ペプチド配列
GGAANLVRGG(配列番号:30)
を含んでもよく、MMP-14(MT1-MMP)によって切断可能なペプチドリンカーは、ペプチド配列
SGRIGFLRTA(配列番号:31)を含んでもよい。
SGRSA(配列番号:32)を含んでもよい。
GFLG(配列番号:33)、
ALAL(配列番号:34)、およびFK
の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
PIC(Et)F-F(配列番号:35)
を含んでもよい(式中、C(Et)は、S-エチルシステイン(エチル基がチオールに取り付けられたシステイン)を示し、「-」は、この配列および後の配列における代表的な切断部位を示している)。カテプシンKによって切断可能なペプチドリンカーは、ペプチド配列
GGPRGLPG(配列番号:36)
を含んでもよい。
HSSKLQ-(配列番号:37)
を含んでもよい。
LVLA-SSSFGY(配列番号:38)
を含んでもよい。
GVSQNY-PIVG(配列番号:39)
を含んでもよい。
GVVQA-SCRLA(配列番号:40)
を含んでもよい。
f(Pip)R-S
を含んでもよい。式中、「f」はD-フェニルアラニンを示し、「Pip」は、ピペリジン-2-カルボン酸(ピペコリン酸,六員環を有するプロリン類似体)を示す。
DEVD-(配列番号:42)
を含んでもよい。
GWEHD-G(配列番号:43)
を含んでもよい。
塩基性部分Bに含めるのに適した塩基性部の例
塩基性部分Bは、図17に図示したような塩基性部を含んでもよい。このような部分Bは、ペプチド結合、ジスルフィド結合、または他の結合によって、リンカーX、積荷C、または塩基性部分Bの別の部分に連結することができる。点は、可能な取り付け点を示すのに対して、角括弧で囲まれた文字は、このような取り付けを行うことができる可能な原子を示している(例えば、[S]は、硫黄原子への結合(例えば、ジスルフィド結合(disulfide bond))が可能なことを示し、[N]は、窒素への結合が可能なことを示している)。このような塩基性部は、任意の適切なやり方で塩基性部分BまたはMTS分子の他の部分に取り付けることができることが理解されるだろう。例えば、図17の化合物(c)に示した「X」は、リンカーXがD-リジン残基の側鎖に取り付けられることを示している。図17の化合物(d)のアミノ酸部分は配列番号:45である。図17の化合物(e)(配列番号:54)のアミノ酸部分は配列番号:46である。図17の化合物(f)(配列番号:55)のアミノ酸部分は配列番号:47である。態様において、本発明の特徴を有するMTS分子の塩基性部分Bは、部分的に、図17に図示したような塩基性部からなってもよく、主に、図17に図示したような塩基性部からなってもよく、本質的に完全に、図17に図示したような塩基性部からなってもよい。
実施例11
重合酸性部分の例
別の態様において、酸性部分Aは重合体を含んでもよく、重合体の一部でもよい。好ましい態様において、重合体の平均分子量は約50kDa以上である。このような高分子量は免疫原性を弱め、排出を遅らせ、血流中での滞留時間を長くすることで薬力学特性を改善する。さらに、このような大きさの重合体は、正常組織より漏出性の高い毛細血管を有し、リンパ排液が損なわれていることが多い腫瘍において「EPR(enhanced permeability and retention)」の恩恵を受ける。これらの特性によって、重合体の腫瘍対正常組織における濃度比は低分子量薬物のものより高くなる。重合体担体の利益の最近の議論については、Kopecek et al(2001)J.Controlled Release 74:147-158;Luo&Prestwich(2002)Current Cancer Drug Targets 2:209-226;Maeda et al(2003)International Immunopharmacology 3:319-328;およびTorchilin&Lukyanov(2003)Drug Discovery Today 8:259-266を参照のこと。このEPR効果は、正常組織と比較した腫瘍組織での濃度の上昇につながる、腫瘍付近で見られる酵素による、または条件下での本発明の特徴を有するMTS分子のリンカーXの特異的な切断に起因する腫瘍感受性をさらに補強するはずである。Xの切断は、塩基性部分BおよびBに取り付けられた積荷Cを重合酸性部分Aから放出させ、BおよびCを細胞に取り込ませる効果がある。好ましい態様では、リンカーXが完全な状態のままで、重合体は、BおよびCの取り込みを拒否するのに十分な数の負電荷を運ぶ。このような重合体の例を図18に示す。
【図面の簡単な説明】
Claims (29)
- 細胞膜を横断して積荷部を輸送するための構造A-X-B-Cを有する分子であって、式中、
Cは、蛍光部、蛍光消光部、放射性部、放射線不透過性部、常磁性部、分子ビーコン、マーカー酵素、および造影剤からなる群より選択される積荷部であり、
Bは、5〜20個の一続きのアルギニン残基を含むペプチド部分であり、細胞取り込みに適しており、部分Cに共有結合しており、かつ細胞膜を横断した積荷部分Cの輸送を向上させる効果があり、
Aは、4〜9個の連続したグルタミン酸またはアスパラギン酸残基を含むペプチド部分であり、部分Bと連結している時には、B-Cの細胞取り込みを阻害または阻止する効果があり、
Xは、AとB-Cをつなぐ切断可能なリンカーであり、生理学的条件下で切断されるように設計されている、分子。 - ペプチド部分Aが5〜9個のグルタミン酸およびアスパラギン酸を含む、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分Aが5〜9個の連続したグルタミン酸およびアスパラギン酸を含む、請求項2記載の分子。
- ペプチド部分AがD-アミノ酸を含む、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分BがD-アミノ酸を含む、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分AがD-アミノ酸からなる、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分BがD-アミノ酸からなる、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分AおよびBがD-アミノ酸からなる、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分Aが、B-Cを含むポリペプチド鎖の末端に位置する、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分Aが、B-Cを含むポリペプチド鎖のアミノ末端に位置する、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分Aが、B-Cを含むポリペプチド鎖のアミノ末端の近くに連結されるか、またはB-Cを含むポリペプチド鎖のアミノ末端に連結される、請求項1記載の分子。
- ペプチド部分Aが、B-Cを含むポリペプチド鎖のカルボキシ末端の近くに連結されるか、またはB-Cを含むポリペプチド鎖のカルボキシ末端に連結される、請求項1記載の分子。
- B-Cが、B側末端およびC側末端からなる末端を有するポリペプチド鎖を含み、切断可能なリンカーXが該B側末端の近くに配置されるか、または該B側末端に配置される、請求項1記載の分子。
- B-Cが、B側末端およびC側末端からなる末端を有するポリペプチド鎖を含み、切断可能なリンカーXが該C側末端の近くに配置されるか、または該C側末端に配置される、請求項1記載の分子。
- 切断可能なリンカーXが可撓性リンカーである、請求項1記載の分子。
- 酸性環境において切断可能なリンカーXを切断することができる、請求項1記載の分子。
- 切断可能なリンカーXが細胞外で切断されるように設計されている、請求項1記載の分子。
- 切断可能なリンカーXが酵素によって切断されるように設計されている、請求項1記載の分子。
- 酵素がマトリックスメタロプロテアーゼである、請求項18記載の分子。
- 部分Aと構造B-Cを連結する複数の切断可能なリンカーXを含む、請求項1記載の分子。
- 細胞膜を横断して蛍光積荷部を輸送するための構造Q-A-X-B-Cの分子であって、式中、
Cは蛍光積荷部を含む部分であり、
Bは、5〜20個の一続きのアルギニン残基を含むペプチドであり、細胞取り込みに適しており、部分Cに共有結合されており、かつ細胞膜を横断した積荷部分Cの輸送を向上させる効果があり、
Qは、Aに取り付けられ、かつ蛍光積荷Cからの蛍光を消光する効果のあるクエンチャー部であり、
Aは、4〜9個の連続したグルタミン酸またはアスパラギン酸残基を含むペプチドであり、部分Bと連結している時には、B-Cの細胞取り込みを阻害または阻止する効果があり、
Xは、AとB-Cをつなぐ切断可能なリンカーであり、生理学的条件下で切断されるように設計されている、分子。 - 画像診断において使用するための構造A-X-B-Cの分子であって、式中、
Bは、細胞取り込みに適した、5〜20個の一続きのアルギニン残基を含むペプチドであり、
Cは部分Bに共有結合している造影剤であり、
Aは、4〜9個の連続したグルタミン酸またはアスパラギン酸残基のペプチド部分であり、部分Bと連結している時には、B-Cの細胞取り込みを阻害または阻止する効果があり、
Xは、AとB-Cをつなぐ切断可能なリンカーであり、生理学的条件下で切断されるように設計されている、分子。 - Cが、放射性部、蛍光部、常磁性部、もしくはナノ粒子、または、パーフルオロカーボンが満たされた小胞である、請求項22記載の分子。
- Cが、18F、99mTc、211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、およびLuの放射性同位体からなる群より選択される放射性部である、請求項23記載の分子。
- Cが、近赤外線フルオロフォア、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、ペプチド、および蛍光染料分子からなる群より選択される蛍光部である、請求項23記載の分子。
- Cが、キサンテン、ビマン、クマリン、芳香族アミン、スクアレート染料、ベンゾフラン、蛍光シアニン、カルバゾール、ジシアノメチレンピラン、ポリメチン、オキサベンズアントラン、キサンテン、ピリリウム、カルボスチル、ペリレン、アクリドン、キナクリドン、ルブレン、アントラセン、コロネン、フェナントレセン、ピレン、ブタンジエン、スチルベン、ランタニド金属キレート錯体、希土類金属キレート錯体、ポルフィリン、フタロシアニン、ピレン、アントラセン、およびアセナフテンからなる群より選択される蛍光部である、請求項23記載の分子。
- Cが、ローダミン、ロドール、およびフルオレセイン、ならびにそれらの誘導体、ウンベリフェロン、アミノメチルクマリン、および5-カルボキシロドール誘導体からなる群より選択される蛍光部である、請求項23記載の分子。
- Cが、ダンシル、5-カルボキシフルオレセイン、フルオレセイン-5-イソチオシアネート、6-カルボキシフルオレセイン、テトラメチルローダミン-6-イソチオシアネート、5-カルボキシテトラメチルローダミン、テトラメチルローダミン、テトラエチルローダミン、ジフェニルジメチルローダミン、ジフェニルジエチルローダミン、ジナフチルローダミン、ローダミン101塩化スルフォニル、Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、およびCy7からなる群より選択される蛍光部である、請求項23記載の分子。
- 以下を含む薬学的組成物:
(a)請求項1から28のいずれかに記載の分子;および
(b)薬学的に許容される担体。
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