ES2589917T3 - Péptidos cuya captación por las células es controlable - Google Patents

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Abstract

Una molécula que comprende la fórmula (I): A-X-B-C en donde C es un marcador o radical de carga terapéutico, B es un péptido de penetración celular con una secuencia que comprende de 5 a 20 aminoácidos alcalinos consecutivos; A es un péptido con una secuencia que comprende de 5 a 9 aminoácidos ácidos consecutivos seleccionados entre: aspartato y glutamato, que cuando se conecta a B es eficaz para inhibir o prevenir la captación celular de B - C; y X es un conector que consiste en 2 a 100 átomos que une A y B, configurado para su escisión en condiciones fisiológicas; en donde B está unido covalentemente a C, y en donde B es eficaz para mejorar el transporte de C a través de una membrana celular.

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Una molécula que tiene las características de la invención puede incluir uno o más conectores X de manera que una porción ácida A se puede conectar a las porciones B y C por medio de una o más conexiones. Tales conexiones que se conectan a la porción A pueden ser a la porción B, a la porción C, o a ambas porciones B y C. Cuando una molécula que tiene las características de la invención incluye múltiples conexiones X, la separación de la porción A de las otras porciones de la molécula requiere la escisión de todas las conexiones X. La escisión de múltiples conectores X puede ser simultánea o secuencial. Las múltiples conexiones X pueden incluir conexiones X que tienen diferentes especificidades, de manera que la separación de la porción A de las otras porciones de la molécula que requiere más de una condición o entorno ("señales extracelulares") es experimentada por la molécula. La escisión de los múltiples conectores X por lo tanto sirve como un detector de las combinaciones de tales señales extracelulares. La Figura 2D muestra una molécula de MTS que tiene las características de la invención que incluye dos porciones conectoras Xa y Xb que conectan la porción alcalina B a la porción ácida A. La Figura 2E muestra una molécula de MTS cíclica que tiene las características de la invención que incluye dos regiones conectoras Xa y Xb que conectan la porción alcalina B con la porción ácida A. En las moléculas de MTS ilustradas esquemáticamente en las Figuras 2D y 2E, ambos conectores Xa y Xb deben ser escindidos antes de que la porción ácida A sea separada de la porción alcalina B, lo que permite la entrada de la porción B y la porción de carga C (si la hubiera) a una célula. Se entenderá que una región conectora se puede conectar o bien a una porción alcalina B oa una porción de carga C independientemente de otro conector que pueda estar presente, y que, cuando se desee, se pueden incluir más de dos regiones conectoras X. Las combinaciones de dos o más conectores X se pueden utilizar para modular adicionalmente el direccionamiento y la administración de moléculas a las células, tejido o regiones deseados. Se pueden detectar las combinaciones booleanas de las señales extracelulares para ampliar o reducir la especificidad de la escisión de los conectores X si se deseara. Cuando se conectan múltiples conectores X en paralelo, la especificidad de la escisión se estrecha, ya que cada conector X debe ser escindido antes de que la porción A pueda separarse del resto de la molécula. Cuando se conectan múltiples conectores X en serie, la especificidad de la escisión se amplía, ya que la escisión de cualquier conector X permite la separación de la porción A del resto de la molécula. Por ejemplo, con el fin de detectar, ya sea una proteasa O hipoxia (es decir, para escindir X en presencia de proteasa o de hipoxia), se diseña un conector X para colocar los sitios sensibles a proteasa y sensibles a reducción en tándem, de modo que la escisión de cualquiera fuera suficiente para permitir la separación de la porción ácida A. Alternativamente, con el fin de detectar la presencia de una proteasa Y de hipoxia (es decir, para escindir X en presencia tanto de proteasa como de hipoxia, pero no en presencia únicamente de una), se diseña un conector X para colocar el sitio sensible a proteasas entre al menos un par de cisteínas que están unidas entre sí mediante disulfuro. En ese caso, se requieren la escisión por proteasa Y la reducción del disulfuro con el fin de permitir la separación de la porción A.
El hecho de que los capilares tengan a menudo fugas alrededor de los tumores y otros sitios de trauma debería mejorar la capacidad de las moléculas de alto peso molecular (p. ej., peso molecular de aproximadamente 40 kDa o más) para alcanzar el compartimento intersticial. Dado que la escisión de un conector X es típicamente extracelular, se espera algún marcaje circunstante, es decir, las células que no expresan la proteasa relevante, pero que son inmediatamente adyacentes a las células que expresan son propensas a recoger un poco de la carga. Para los tumores, tal direccionamiento circunstante se considera beneficioso debido a la heterogeneidad de los fenotipos celulares y el deseo de eliminar el mayor porcentaje de células sospechosas.
El hecho de que un solo mecanismo pueda mediar la captación tanto de cargas de formación de imágenes y terapéuticas será especialmente valioso, puesto que la obtención de imágenes con cantidades de trazador no perjudiciales se puede utilizar para comprobar si es probable que una dosis terapéutica subsiguiente se concentre correctamente en el tejido diana.
Se pueden utilizar D-aminoácidos en moléculas de MTS que tienen las características de la invención. Por ejemplo, algunos o todos de los péptidos de las porciones A y B puede ser D-aminoácidos en algunas realizaciones preferidas de la invención. En una realización de la invención adecuada para el suministro de un marcador detectable a una célula diana, una MTS que tiene las características de la invención incluye un agente de contraste como carga C anclado a una porción alcalina B que comprende de 8 a 10 D-argininas. La porción ácida A puede incluir también D-aminoácidos. Del mismo modo, se puede suministrar un fármaco a una célula por medio de tales moléculas que tienen una porción alcalina B que incluyen de 8 a 10 D-argininas y una porción ácida A que incluye Daminoácidos ácidos. Una representación esquemática de tales moléculas de MTS se muestra en la Figura 3.
Se entenderá que una molécula de MTS que tiene las características de la invención pueden incluir aminoácidos no convencionales, tales como, por ejemplo, hidroxilisina, desmosina, isodesmosina, u otros aminoácidos no convencionales. Una molécula de MTS que tiene las características de la invención pueden incluir aminoácidos modificado, incluyendo aminoácidos modificados post-traduccionalmente tales como, por ejemplo, aminoácidos metilados (p. ej., metilhistidina, formas metiladas de lisina, etc.), aminoácidos acetilados, aminoácidos amidados, aminoácidos formilados, aminoácidos hidroxilados, aminoácidos fosforilados, u otros aminoácidos modificados. Una molécula de MTS que tiene las características de la invención también pueden incluir radicales miméticos de péptidos, incluyendo porciones conectadas por enlaces no peptídicos y aminoácidos conectados por o a porciones
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H2N-EDDDDKA-aca-RRRRRRRRR-aca-C(F1)-CONH2 (SEQ ID NO: 8) (6-16, sustrato de enteroquinasa) H2N-EEEEEDDDDKARRRRRRRRR-aca-C(F1)-CONH2 (SEQ ID NO: 9) (6-27, sustrato de enteroquinasa) H2N-EEDDDDKA-aca-arrarrr-aca-C(F1)-CON-H2 (SEQ ID NO: 10) (6-29, sustrato de enteroquinasa) H2N-DDDDDDK_A.RRRRRRRRR-aca-C(F1)-CONH2 (SEQ ID NO: 11) (7-2, sustrato de enteroquinasa) H2N-EEDDDDICAR-aca-RR-aca-RR-aca-RR-aca-RR-aca-C(F1)-CON1H2 (SEQ ID NO: 12*) (7-4, sustrato de enteroquinasa) H2N-eeeeee-aca-PLGLAG-rrrrrrrrr-aca-c(F1)-CONH2 (SEQ ID NO: 13) (7-6, sustrato de MMP-2, escindido entre PLG y LAG)
Ejemplo 4
Péptido escindido por metaloproteinasa de la matriz 2 (MMP-2):
La MMP-2 (5 µg en 88 µl) fue activada a partir de proenzima fibroblastos sinoviales reumatoides humanos (Invitrogen) en tampón Tris-HCl como describen Stricklin et al (1983) en Biochemistry 22: 61 y Marcy et al (1991) Biochemistry) 30: 6476), a continuación se incubó con 32 µl de solución de partida de péptido 0,5 mM durante una hora a temperatura ambiente. La Figura 7A ilustra un cromatograma de HPLC del péptido sustrato antes de la escisión por MMP-2. El progreso de la escisión enzimática se controló mediante HPLC a una absorbancia de 215 nm. La Figura 7B es un cromatograma de HPLC del péptido después de la escisión por MMP-2, que muestra la conversión completa en una nueva especie.
Ejemplo 5
Análisis FACS de la captación celular:
Se cultivaron células Jurkat de tipo salvaje de la línea de células T humanas en medio RPMI 1640 con suero de ternera fetal desactivado (FBS) al 10% (v/v) y alcanzaron una densidad de ~1x106 células/ml. El medio se cambió por medio de nueva aportación un día antes de ser utilizado. Antes del experimento, las células Jurkat se lavaron con tampón HBSS tres veces y se resuspendieron en HBSS a una densidad de (0,5 -1) x 106 células/ml. En el experimento de captación celular, las células se tiñeron con el péptido 1 µM o compuesto a temperatura ambiente durante 10 min, después se lavaron dos veces con HBSS frío y se sometieron a análisis FACS. La captación celular se controló mediante fluorescencia a 530 nm ejecutada en FACS y se registraron 5.000-10.000 eventos a partir de las células consideradas sanas por dispersión delantera y lateral. Los datos representan la fluorescencia media de la población celular registrada lo que indica la captación de los compuestos marcados con fluorescencia. En la mayoría de los experimentos, se incluyó F1-GGR10-CONH2 (abreviado como "R10" en los gráficos; SEQ ID NO: 49) como control positivo para la captación.
La fluorescencia media medida en las células Jurkat incubadas durante diez minutos con los péptidos indicados (cada uno con radicales de carga fluorescentes) se muestra en las Figuras 8, 9 y 10.
Como se muestra en la Figura 9, los compuestos 6-14 (SEQ ID NO: 7) y 6-16 (SEQ ID NO: 8) mostraron mucha más fluorescencia, lo que indica mucha más captación, de la forma escindida de los péptidos que los péptidos intactos. Del mismo modo, como se muestra en la Figura 10, los compuestos 7-2 (SEQ ID NO: 11) y 7-6 (SEQ ID NO: 13) también mostraron mucha más fluorescencia después de la escisión en comparación con la fluorescencia de los compuestos no escindidos. Por lo tanto, estos resultados demuestran la prevención de la captación celular de los compuestos que tienen aminoácidos alcalinos conectados a una porción ácida. Además, estos resultados demuestran una mayor captación celular de las porciones fluorescentes de estos péptidos (que tienen aminoácidos alcalinos) después de la escisión de las porciones ácidas.
Tal captación celular aumenta a medida que aumenta el tiempo de incubación. La Figura 11 ilustra la fluorescencia media medida en células Jurkat incubadas durante diez minutos con los péptidos indicados que tienen radicales de carga fluorescentes, porciones alcalinas y ácidas, y porciones conectoras escindibles. Como se muestra en la Figura 12, la fluorescencia media medida en células Jurkat incubadas durante una hora aumentó en comparación con la fluorescencia medida como se muestra en la Figura 11.
La capacidad de las moléculas de MTS que tienen conectores disulfuro X para proporcionar un suministro controlado de una porción de carga se sometió a ensayo utilizando el péptido 7-45 (SEQ ID NO: 14) que tiene la estructura
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