JP5392981B2 - 骨形成蛋白の送達のための注入可能なリン酸カルシウム固体ロッドおよびペースト - Google Patents
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Description
本出願は、2003年9月12日に出願された米国仮出願第60/502,493号に対して優先権を主張し、該出願は出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は骨形成蛋白およびその医薬製剤の分野に関する。
突発性骨粗鬆症は、骨量の進行的な低下および脆弱性亢進により、骨折の可能性が著しく増加することで特徴付けられる病因未知の疾病である。骨粗鬆症は、すべての筋骨格系疾患なかでもっとも一般的なものであり、45歳以上の女性の56パーセントが罹患している(Praemerら、「Musculoskeletal Conditions in the United States」、Amer. Acad. of Orthopaedic Surgeons、Park Ridge、IL (1992)。その発症率は年齢とともに増加し、人口の高齢者の割合が増加しているため、骨粗鬆症は時代とともにより一般的となるであろう。最後に、そして最も重要なことに、骨粗鬆症は実質的な罹患率と死亡率との間に関係がある。骨粗鬆症から生じる重篤な骨折のほとんどは、股関節部分の近位大腿骨の骨折である。近年の300,000を超える発症率のうち、最近では股関節部骨折が高齢者における最も一般的な骨折となっている。6人に1人のカフカサス人の女性は一生のうちで一度は股関節部骨折を患い(Cummingsら、Arch. Intern. Med.、vol. 149、pp. 2455-2458 (1989))、90歳まで達した人の場合には、この数字は3人に1人となる。
本発明は、骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物、すなわち骨形成組成物に関する。本組成物は固体ロッド、好ましくは円筒形の固体ロッド、または硬化可能なペーストの形状であり得る。本組成物には骨形成蛋白およびリン酸カルシウム物質が含まれる。
図1は、トレーサーとして125I−rhBMP−2を用いたα−BSMからのrBMP−2のインビトロ放出の動態を示すグラフである。
一般に、本発明の方法および組成物は、骨組織の再生に、並びに骨量、骨密度および骨強度の付随的な増加に関する。より詳細には、本発明は骨形成蛋白、リン酸カルシウム担体および任意の添加物および骨吸収阻害物質などの活性剤を含む注入可能な固体ロッドおよびペースト、および骨形成組成物の調製方法並びに骨形成組成物を用いた処置方法に関する。本発明のリン酸カルシウム固体ロッドおよび硬化可能なペーストは、骨形成蛋白の骨内送達に適切である。本発明の方法および組成物の使用を通じて、骨粗鬆症の重篤度または骨粗鬆病変の発症率を好都合に減少させ、最終的に骨折の発生率を減少させることができる。他の臨床上の使用には、骨折の修復、軟骨の修復、非結合欠陥の修復および脊椎固定が含まれる。本発明の注入可能な固体ロッドおよび硬化可能なペーストは、米国仮出願第60/502,526号(「Promotion of Bone Ingrowth in Joint Replacement Implants Using Osteogenic Proteins」;この仮出願の内容は、出展明示によりその全ては本発明の一部とされる)に記載されるような関節置換移植(joint replacement implants)を用いる場合に必要とされる骨成長の促進のために使用することもできる
本発明の骨形成組成物中に存在する活性剤は、形質転換増殖因子ベータ(TGF−β)スーパーファミリーの蛋白として知られている蛋白ファミリーから選択されることが好ましい。このファミリーにはアクチビン、インヒビンおよび骨形成蛋白(BMP)が含まれる。これらBMPには、例えば米国特許第5,108,922号、第5,013,649号、第5,116,738号、第5,106,748号、第5,187,076号および第5,141,905号に開示されているBMP−蛋白であるBMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6およびBMP−7、国際公開第91/18098号パンフレットに開示されているBMP−8、国際公開第93/00432号パンフレットに開示されているBMP−9、国際公開第94/26893号パンフレットに開示されているBMP−10、国際公開第94/26892号パンフレットに開示されているBMP−11、国際公開第95/16035号パンフレットに開示されているBMP−12およびBMP−13、米国特許第5,635,372号に開示されているBMP−15、並びに米国特許第6,331,612号に開示されているBMP−16が含まれる。本発明の活性剤として有用な可能性のある他のTGF−β蛋白には、Vgr2(Jonesら、Mol. Endocrinol.、vol. 6、pp. 1961 1968 (1992))、並びに国際公開第94/15965号パンフレット、国際公開第94/15949号パンフレット、国際公開第95/01801号パンフレット、国際公開第95/01802号パンフレット、国際公開第94/21681号パンフレット、国際公開第94/15966号パンフレット、国際公開第95/10539号パンフレット、国際公開第96/01845、国際公開第96/02559およびその他の刊行物に記載されているものを含む増殖分化因子(GDF)のいずれかが含まれる。また、本発明に有用なものとして、国際公開第94/01557号パンフレットに開示されているBIP、特開平7−250688号公報に開示されているHP00269、国際公開第93/16099号パンフレットに開示されているMP52が含まれ得る。上記の特許、定期刊行物および公開された国際出願のすべての開示内容は出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の全ての実施形態に関して、リン酸カルシウム物質は担体として用いられる。本明細書中にて用いられるように、「リン酸カルシウム物質」は主要成分として、すなわちカルシウムおよび/またはリン酸の寄与が重量あたり少なくとも90%である、リン酸カルシウムを含む、合成骨代替物質のいずれかを意味する。本発明のリン酸カルシウム物質は、当分野で既知の生体適合性の、リン酸カルシウム物質のいずれかであってよい。適切なリン酸カルシウム物質は、さまざまな方法のいずれかにより、適切な出発成分を用いて製造されるか、または商業的に入手可能であろう。
添加物を本発明の骨形成組成物に有用であろう。凝集性を増大させる多くの結合剤並びに活性剤の放出を安定化および/または修飾する賦形剤は、製剤分野で周知である。適切な添加物には、制限するものではないが、医薬上許容される塩、多糖類、ペプチド、蛋白、アミノ酸、合成ポリマー、天然ポリマー、および/または界面活性剤が含まれる。有用なポリマーには、例えば、米国特許第5,171,579号に記載されており、そのすべての開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。好ましい添加物には、セルロース物質、例えば、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびメチルセルロース(MC)、合成ポリマー、例えば、ポリ乳酸およびポリエチレングリコール、例えば、ポリ乳酸/ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリオキシエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコール(PVA)、および硫酸デキストラン並びにそれらの組み合わせが含まれる。他の有用な添加物には、制限するものではないが、アルギン酸ナトリウム、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロナン、並びにさまざまなペプチド、蛋白、およびアミノ酸が含まれる。発泡性効果を有する添加物は、現時点では本発明に使用するものではない。
本発明の注入可能な骨形成組成物は、付加的な活性剤または付加的な活性剤群もまた含んでいてもよい。そのような付加的な活性剤は、使用には水和物型も適切であるが望ましくは乾燥型で、本発明の注入可能な骨形成組成物を調製するため、活性剤、担体および水溶液と混合されていてもよい。別には、そのような付加的な活性剤は、本発明の骨形成組成物と連続する様式で又は同時に、同時投与(以下、本明細書中では「同時投与方式(co-administration scheme)」と称する) することができる。付加的な活性剤は、ここでは望ましい付加的な効果を達成するために用いてもよいし、あるいは潜在的な望ましくない効果、例えば感染症、炎症および一過性の再吸収に対抗するために用いてもよい。
本発明に従って、方法および組成物は骨欠損を有する患者の治療のために提供される。本明細書中にて用いられる「骨欠損」には、骨粗鬆骨、骨減少骨、骨折、軟骨欠損、および骨または軟骨の成長を刺激して改善または補充される可能性のある骨もしくは軟骨に関連する他のいずれかの状態が含まれる。従って、本発明の第5の実施形態は、本発明の注入可能なロッドもしくはペースト組成物の有効量を骨欠損部位に投与することで、骨欠損を有する哺乳動物を処置する方法に関する。
本実施例に利用する全ての物質は医薬等級である。リン酸カルシウム物質は、Etex Corporation社(38シドニーストリート、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、02139)により商品名CEREDEXTMとして販売されている商業的に入手可能な骨代用物質(以下「α−BSM」とする)であり、米国特許第5,683,461号、第6,117,456号および第6,214,368号並びに国際公開第98/16209号パンフレットに詳細が記載されている。活性剤として利用される骨形成蛋白は、組換えヒト骨形成蛋白−2(rhBMP−2)である。rhBMP−2の製法および特性は周知である。Wangら、 Proc. Nat’l Acad. Sci. U.S.A.、vol. 87、 pp. 2220-2224 (1990)。
[66] α−BSM、rhBMP−2並びにカルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)および硫酸デキストランのいずれかを含む様々な注入可能な固体ロッド(A〜E)を調製した。各成分の乾燥粉末を滅菌混合バルブ(sterile mixing bulb)にて合し、pH約4.5であり、5mmolのL−グルタミン酸、2.5%グリシン、0.5%シュークロース、5mmolのNaClおよび0.01%ポリソルベート80を含むグリシン水性緩衝溶液と、特定の液体(ml)の粉末(g)に対する割合(L/P)で加えることにより硬いパテを復元し、1分間練ってペーストを形成させた。各成分量、並びに用いた特定のL/Pの割合を以下の表1に記載した。
添加量と粒子製剤との間に相関関係が見られた。実施例1記載のグリシン水性緩衝溶液に14日間浸漬する際に、高%の添加物を含むロッド(40%CMC、40%PVPまたは40%硫酸デキストラン、すなわち、それぞれロッドC〜E)は、媒質(29%CMC、すなわち、ロッドB)や低濃度の(17%CMC、すなわち、ロッドA)添加物を含むロッドよりも、より迅速に、すなわち、1日以内でより小さい粒子に分散した。低含有量の添加物を含むロッド(17%CMC、すなわち、ロッドA)は、高CMCの対応物よりも相当長く、すなわち数日から数週間そのロッド様構造を維持した。
注入可能なロッド型のリン酸カルシウムベース組成物(実施例1に記載のように調製された)をラットモデルにおいて、骨内および異所性の両方の生態適合性および効力を評価した。
実施例1のロッドA〜Dに、16標準規格注射針つきの14標準規格カテーテルを用いて、ウサギの遠位大腿骨の骨内部分(1群につきn=4部位)に経皮注射した。特に、およそμCiの125I−rhBMP−2を含む10mmのロッドA〜Dを用いた。合成ロッド中の放射活性量を、Capintecドーズキャリブレータを用いて注射前に測定した。局所的なrhBMP−2保有率を、ガンマシンチグラフィーを用いて4週間にわたりモニターした。図2に示すように局所的なインビボ生体分布データは、ロッドからのrhBMP−2の持続放出を示し、高%添加物含有ロッドは、低%添加物の対照物よりも速いインビボ放出を表すことが示された
ペースト1mLにつき1mgのrhBMP−2またはペースト1mLにつき4.5mgのrhBMP−2のいずれかを含む硬化可能なペーストは、実施例1記載のグリシン水性緩衝溶液中で適当に濃縮されたrhBMP−2溶液の2mLを2.5gのα−BSMに加えることにより製剤化した。その混合物を滅菌バルブ中で1分間練り、硬化可能なペーストを形成した。
実施例5に記載の1mLにつき1mgおよび1mLつき4.5gの硬化可能なペーストを18標準規格注射針を備えた3mL注射器を用いて滅菌バルブから抽出し、次いで透視装置の制御下にてカニクイザルの種々の骨内部位に注入した。部位には、遠位大腿骨、近位大腿骨、遠位橈骨、近位脛骨が含まれる。1ヵ月後に、rhBMP−2を注入した局所部位に新しい骨が有意に観察された。
Claims (91)
- 骨形成蛋白;および非晶質リン灰石性リン酸カルシウムおよび結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムからなる群より選択される、リン酸カルシウム物質を含み、発泡性組成物を含まない、骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物であって、骨内注入用の固体ロッドの形状であるところの、組成物。
- 骨形成蛋白が骨形成蛋白(BMP)ファミリーのメンバーからなる群より選択されるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13およびMP52からなる群より選択されるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−2であるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−12であるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−13であるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白がMP52であるところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白が組成物の約1重量%〜約90重量%の範囲の量で存在するところの、請求項1記載の組成物。
- 骨形成蛋白が組成物の約15重量%〜約40重量%の範囲の量で存在するところの、請求項1記載の組成物。
- 骨吸収阻害物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 骨吸収阻害物質がビスホスフォネートであるところの、請求項10記載の組成物。
- ビスホスフォネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、EB 1053、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、YH 529、ゾレドロネートならびにその医薬上許容される塩、エステル、酸およびその混合物からなる群より選択されるところの、請求項11記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が、結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムを含むところの、請求項1記載の組成物。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが1:1.5よりも低いカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項13記載の組成物。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが約1:1.4のカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項13記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が組成物の約10重量%〜約99重量%の範囲の量で存在するところの、請求項1記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が組成物の約40重量%〜約60重量%の範囲の量で存在するところの、請求項16記載の組成物。
- 骨形成蛋白;および非晶質リン灰石性リン酸カルシウムおよび結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムからなる群より選択される、リン酸カルシウム物質を含み、発泡性組成物を含まない、骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物であって、37℃で固形に硬化する、硬化可能なペーストの形状であるところの、組成物。
- 骨形成蛋白が、骨形成蛋白(BMP)ファミリーのメンバーからなる群より選択されるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13およびMP52からなる群より選択されるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−2であるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−12であるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白がBMP−13であるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白がMP52であるところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白が組成物の約0.01重量%〜約2重量%の範囲の量で存在するところの、請求項18記載の組成物。
- 骨形成蛋白が組成物の約0.03重量%〜約1重量%の範囲の量で存在するところの、請求項18記載の組成物。
- 骨吸収阻害物質をさらに含む、請求項18記載の組成物。
- 骨吸収阻害物質がビスホスフォネートであるところの、請求項27記載の組成物。
- ビスホスフォネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、EB 1053、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、YH 529、ゾレドロネートならびにその医薬上許容される塩、エステル、酸およびその混合物からなる群より選択されるところの、請求項28記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が、結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムを含むところの、請求項18記載の組成物。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが1:1.5よりも低いカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項30記載の組成物。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが約1:1.4のカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項31記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が組成物の約30重量%〜約70重量%の範囲の量で存在するところの、請求項18記載の組成物。
- リン酸カルシウム物質が組成物の約45重量%〜約55重量%の範囲の量で存在するところの、請求項33記載の組成物。
- 骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物(ただし、発泡性組成物を含有しない)を調製する方法であって、以下の工程:
(a)乾燥型の骨形成蛋白を乾燥型の、非晶質リン灰石性リン酸カルシウムおよび結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムからなる群より選択される、リン酸カルシウム物質と混合し、乾燥混合物を生成させる工程:
(b)その乾燥混合物に水性緩衝液を加えることにより復元し、ペーストを形成させる工程;
(c)そのペーストを成型し、ロッド型組成物を形成させる工程;および
(d)工程(c)のロッド型組成物を乾燥させ、骨形成蛋白の注入可能な送達のための骨内注入に適するロッド型組成物を形成させる工程、
を含む方法。 - 骨形成蛋白が骨形成蛋白ファミリーのメンバーからなる群より選択されるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13およびMP52からなる群より選択されるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−2であるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−12であるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−13であるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白がMP52であるところの、請求項35記載の方法。
- 組成物の約1重量%〜約90重量%の範囲の量の骨形成蛋白をリン酸カルシウム担体と混合するところの、請求項35記載の方法。
- 組成物の約15重量%〜約40重量%の範囲の量の骨形成蛋白をリン酸カルシウム担体と混合するところの、請求項42記載の方法。
- 組成物が骨吸収阻害物質をさらに含み、乾燥型の骨吸収阻害物質が該乾燥混合物中に混合されているところの、請求項35記載の方法。
- 骨吸収阻害物質がビスホスフォネートであるところの、請求項44記載の方法。
- ビスホスフォネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、EB 1053、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、YH 529、ゾレドロネートならびにその医薬上許容される塩、エステル、酸およびその混合物からなる群より選択されるところの、請求項45記載の方法。
- リン酸カルシウム物質が、結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムを含むところの、請求項35記載の方法。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが1:1.5よりも低いカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項47記載の方法。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが約1:1.4のカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項48記載の方法。
- 組成物の約10重量%〜約99重量%の範囲の量のリン酸カルシウム物質を骨形成蛋白と混合するところの、請求項35記載の方法。
- 組成物の約40重量%〜約60重量%の範囲の量のリン酸カルシウム物質を骨形成蛋白と混合するところの、請求項50記載の方法。
- 水性緩衝液が、リン酸緩衝食塩水、塩類溶液、グリシン緩衝溶液およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項35記載の方法。
- 水性緩衝液の乾燥混合物に対する割合が、約0.5:1から約2:1の範囲であるところの、請求項35記載の方法。
- 成型が、成形すること、押出すこと、圧縮すること、穿孔すること、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される方法を用いて実施されるところの、請求項35記載の方法。
- 工程(d)の前後にロッド型組成物を切断する工程をさらに含む、請求項35記載の方法。
- ロッド型組成物が円筒形であり、その円筒形のロッド型組成物の直径が約0.1mm〜3.0mmの間であるところの、請求項35記載の方法。
- ロッド型組成物の長さが約1.0mm〜5.0cmの間であるところの、請求項35記載の方法。
- 骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物(ただし、発泡性組成物を含有しない)を調製する方法であって、以下の工程:
乾燥型の、非晶質リン灰石性リン酸カルシウムおよび結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムからなる群より選択される、リン酸カルシウム物質を骨形成蛋白を含有する水性緩衝液と混合し、37℃で固形に硬化する、ペーストを形成させる工程を含む、方法。 - 骨形成蛋白が骨形成蛋白ファミリーのメンバーからなる群より選択されるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−2、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−10、BMP−12、BMP−13およびMP52からなる群より選択されるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−2であるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−12であるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がBMP−13であるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がMP52であるところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がペーストの約0.01重量%〜約2重量%の範囲の量でペースト中に存在するところの、請求項58記載の方法。
- 骨形成蛋白がペーストの約0.03重量%〜約1重量%の範囲の量でペースト中に存在するところの、請求項65記載の方法。
- 組成物が骨吸収阻害物質をさらに含み、乾燥型の骨吸収阻害物質がペースト中に混合されているところの、請求項58記載の方法。
- 骨吸収阻害物質がビスホスフォネートであるところの、請求項67記載の方法。
- ビスホスフォネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、EB 1053、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、YH 529、ゾレドロネートならびにその医薬上許容される塩、エステル、酸およびその混合物からなる群より選択されるところの、請求項68記載の方法。
- リン酸カルシウム物質が、結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムを含むところの、請求項58記載の方法。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが1:1.5よりも低いカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項58記載の方法。
- 結晶性に乏しいリン灰石性リン酸カルシウムが約1:1.4のカルシウム対ホスフェートの割合を有するところの、請求項71記載の方法。
- 組成物の約30重量%〜約70重量%の範囲の量のリン酸カルシウム物質を水性緩衝液と混合するところの、請求項58記載の方法。
- 組成物の約45重量%〜約55重量%の範囲の量のリン酸カルシウム物質を水性緩衝液と混合するところの、請求項73記載の方法。
- 水性緩衝液が、リン酸緩衝食塩水、塩類溶液、グリシン緩衝溶液およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるところの、請求項58記載の方法。
- リン酸カルシウム物質に対する水性緩衝液の割合が、約0.5:1から約2:1の範囲であるところの、請求項58記載の方法。
- 骨欠損を有する、ヒトを除く、哺乳動物を処置する方法であって、骨欠損部位に請求項1に記載の骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 骨欠損が骨粗鬆骨であるところの、請求項77記載の方法。
- 骨欠損を有する、ヒトを除く、哺乳動物を処置する方法であって、以下の工程:
(a)骨欠損部位に請求項1に記載の骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物の有効量を投与する工程;および
(b)骨欠損部位に骨吸収阻害物質の有効量を投与する工程、
を含む方法。 - 工程(a)が工程(b)の前に行われるところの、請求項79記載の方法。
- 工程(b)が工程(a)の前に行われるところの、請求項79記載の方法。
- 工程(a)と工程(b)が同時に行われるところの、請求項79記載の方法。
- 骨欠損を有する、ヒトを除く、哺乳動物を処置する方法であって、骨欠損部位に請求項18に記載の骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 骨欠損を有する、ヒトを除く、哺乳動物を処置する方法であって、以下の工程:
(a)骨欠損部位に請求項18に記載の骨形成蛋白の注入可能な送達用組成物の有効量を投与する工程:および
(b)骨欠損部位に骨吸収阻害物質の有効量を投与する工程、
を含む方法。 - 工程(a)が工程(b)の前に行われるところの、請求項84記載の方法。
- 工程(b)が工程(a)の前に行われるところの、請求項84記載の方法。
- 工程(a)と工程(b)が同時に行われるところの、請求項84記載の方法。
- 骨欠損を有する哺乳動物の処置用の医薬を製造するための有効量の請求項1に記載の組成物の使用。
- 骨欠損を有する哺乳動物の処置用の医薬を製造するための有効量の請求項10に記載の組成物の使用。
- 骨欠損を有する哺乳動物の処置用の医薬を製造するための有効量の請求項18に記載の組成物の使用。
- 骨欠損を有する哺乳動物の処置用の医薬を製造するための有効量の請求項27に記載の組成物の使用。
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