JP5386110B2 - 両性イオン重合体 - Google Patents
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Description
YBX (I)
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体が、開始剤および触媒の存在下でリビング・ラジカル重合プロセスにより重合するという新しい重合プロセスが提供される:
上記式中、
Yは、H2C=CR−CO−A−、H2C=CR−C6H4−A1−、H2C=CR−CH2A2、R2O−CO−CR=CR−CO−O、RCH=CH−CO−O−、RCH=C(COOR2)CH2−CO−O、
Aは、−O−もしくはNR1であり;
A1は、結合、(CH2)nA2および(CH2)nSO3−から選択され、nは1〜12であり;
A2は、結合、−O−、O−CO−、CO−O、CO−NR1−、−NR1−CO、O−CO−NR1−、NR1−CO−O−から選択され;
Rは水素もしくはC1−4アルキルであり;
R1は水素、C1−4アルキルもしくはBXであり;
R2は水素もしくはC1−4アルキルであり;
Bは、結合、または、直線状に分岐したアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン(オリゴオキサアルキレン)基であって、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含み;
Xは、リン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはスルホニウム・エステル両性イオン基である。
好ましくはW+は、式−W1−N+R3 3、−W1−P+R4 3、−W1−S+R4 2もしくは−W1−Het+から成る基であり、式中、
W1は、オプションとして一個以上のエチレン性不飽和二重結合もしくは三重結合を含む、1個以上、好ましくは2〜6個の炭素原子のアルカンジイル、または、二置換型のアリール(アリーレン)、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレン、または、アルキレンアリールアルキレン、シクロアルカンジイル、アルキレンシクロアルキル、シクロアルキルアルキレンもしくはアルキレンシクロアルキルアルキレンであり、基W1はオプションとして一個以上のフッ素置換基および/または一個以上の官能基を含み;且つ、
各基R3は同一であるか、または異なり、各々が水素もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルで、好ましくはメチルもしくはフェニルなどのアリールであるか、または、各基R3の内の2個はそれらに結合された窒素原子と協働して5〜7個の原子を含む脂肪族複素環を形成するか、または、3個の基R3はそれらに結合する窒素原子と協働して各環に5〜7個の原子を含む縮合環構造を形成し、オプションとして各基R3のひとつ以上は親水性官能基により置換され、
各基R4は同一であるか、または異なり、各々はR3もしくは基OR3であり、式中R3は上記に定義されるか、または、
Hetは、たとえばピリジンなどの環を含む芳香族窒素−、リン−もしくは硫黄−、好ましくは窒素−である。
R6は、(A5と共に)共有結合、もしくは、アルカンジイル、−C(O)アルキレン−もしくは−C(O)NHアルキレンであってアルカンジイルが好適であり、好ましくはアルカンジイル鎖中に1〜6個の炭素原子を含み;
W6はS、PR7もしくはNR7であり;
上記基R7は夫々、水素もしくは1〜4個の炭素原子のアルキルであるか、または、2つの基R7はそれらに結合するヘテロ原子と共に5〜7個の原子の複素環を形成し;
R8は1〜20個、好ましくは1〜10個、更に好ましくは1〜6個の炭素原子のアルカンジイルであり;
A6は、結合、NH、SもしくはOであってOが好適であり;且つ、
R9はヒドロキシル、C1−12アルキル、C1−12アルコキシ、C7−18アラルキル、C7−18−アラルコキシ、C6−18アリールもしくはC6−18アリールオキシ基である。
A5は結合であり;
R6はC2−6アルカンジイルであり;
W2はNR7であり;
各R7はC1−4アルキルであり;
R8はC2−6アルカンジイルであり;
A6はOであり;且つ、
R9はC1−4アルコキシであるのが好ましい。
特に好ましい両性イオン単量体は、2−メタクリロイルオキシエチル−2’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチル分子内塩である。
R31は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、および、R2を水素およびC1−4アルキルとした基COOR2から選択され;
R32は、水素、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択され;
R33は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、および、R31およびR33の両者がCOOR2でないものとしてCOOR2、から選択され;
R34は、C1−10アルキル、C1−20アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−20アルキル)アミノカルボニル、C6−20アリール(アルカリールを含む)、C7−20アラルキル、C6−20アリルオキシカルボニル、C1−20−アラルキルオキシカルボニル、C6−20アリールアミノカルボニル、C7−20アラルキル−アミノ、ヒドロキシルまたはC2−10アシルオキシ基であり、これらのいずれもが、ハロゲン原子、アルコキシ、オリゴ−アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アミン(モノおよびジ−アルキルアミノおよびトリアルキルアンモニウムを含み、アルキル基は置換可能である)、カルボキシル、スルフォニル、ホスホリル、ホスフィノ、(モノ−およびジ−アルキルホスフィンおよびトリ−アルキルホスホニウムを含む)、トリアルコキシシリル基などの両性イオン性、ヒドロキシル、ビニルオキシカルボニルおよび他のビニル性もしくはアリル性かつ反応性のシリルもしくはシリルオキシ基から選択された一個以上の置換基を有することが可能であり;或いは、
R34およびR33、または、R34およびR32は協働して−CONR35COを形成することができ、式中、R35はC1−20アルキル基である。
R11R12R13C−X2 (V)
式中、
R11、R12およびR13の内の2つ以下はHである如く、
X2は、Cl、Br、I、OR10、SR14、SeR14、OP(=O)R14、OP(=O)(OR14)2、O−N(R14)2およびS−C(=S)N(R14)2から成る群から選択され、式中、R10は水素原子の各々が独立的にハロゲン化物により置き換えられ得る1〜20個の炭素原子のアルキルであり、R14はアリールまたは直線状もしくは分岐状のC1〜C20アルキル基であり、且つ、N(R14)2が存在する場合に2個のR14基は結合されることで5−もしくは6−員の複素環を形成可能であり;且つ、
R11、R12およびR13は各々独立して、H、ハロゲン、C1〜C20アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C(=O)R15、C(=O)NR16R17、COCl、OH、CN、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルケニルオキシラニル、グリシジル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、
1個乃至全ての水素原子がハロゲンにより置換されるC1〜C6アルキル、および、
C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、C(=O)R15、C(=O)NR16R17、−CR12R13X2、オキシラニルおよびグリシジルから成る群から選択された1〜3個の置換基により置換されたC1〜C6アルキル、
から成る群から選択され;
ここで、R15は、1〜20個の炭素原子のアルキル、1〜20個の炭素原子のアルコキシ、各アルコキシ基が1〜3個の炭素原子を有するオリゴ(アルコキシ)、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり、いずれの基も、オプションとして置換されたアルコキシ、オリゴアルコキシ、アミノモノ−およびジ−アルキルアミノならびにトリアルキルアンモニウムを含み、該アルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ)およびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ;且つ、
R16およびR17は独立して、H、または、1〜20個の炭素原子のアルキルであり、該アルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ、或いは、R16およびR17は相互に結合して2〜5個の炭素原子のアルカンジイルを形成することで三乃至六員環を形成でき、
R11,R12,R13のうち、すべてがHではない。
式中、
Mt n+は、Cu1+、Cu2+、Fe2+、Fe3+、Ru2+、Ru3+、Cr2+、Cr3+、Mo2+、Mo3+、W2+、W3+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Rh3+、Rh4+、Re2+、Re3+、Co+、Co2+、Co3+、V2+、V3+、Zn+、Zn2+、Ni2+、Ni3+、Au+、Au2+、Ag+およびAg2+から成る群から選択されてもよく;且つ、
X’は、ハロゲン、C12〜C6−アルコキシ、(SO4)1/2、(PO4)1/3、(R18PO4)1/2、(R18 2PO4)、トリフラート、ヘキサフルオロ・リン酸塩、メタンスルフォン酸塩、アリールスルフォン酸塩、CNおよびR19CO2から成る群から選択され、R18はアリールまたは直線状もしくは分岐状のC1−20アルキルであり、且つ、R19は、H、または、ハロゲンにより1〜5回置換され得る直線状もしくは分岐状のC1〜C6アルキル基であり、且つ、
nは上記金属上の形式電荷(0≦n≦7)である。
a)式、
R20−Z−R21および、
R20−Z−(R22−Z)m−R21
の化合物で、
式中、R20およびR21は独立してH、C1〜C20アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびC1〜C6アルコキシ、C1〜C4ジアルキルアミノ、C(=O)R22、C(=O)R23R24およびA7C(=O)R25から成る群から選択され、式中、A7はNR26もしくはOとされ得るものであり;R22は1〜20個の炭素原子のアルキル、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり;R23およびR24は独立してHもしくは1〜20個の炭素原子のアルキルであり又はR23およびR24は相互に結合されることで2〜5個の炭素原子のアルカンジイル基を形成することで3−乃至6−員環を形成することができ;R25は直線状もしくは分岐状のC1〜C20アルキルもしくはアリールであり且つR26は水素、直線状もしくは分岐状のC1−20アルキルもしくはアリールであり;或いは、R20およびR21は結合されることでZと協働して飽和もしくは不飽和の環を形成することができ;
ZはO、S、NR27もしくはPR27であり、式中、R27はR20およびR21と同一の群から選択され、ZはPR27であり、R27もまたC1〜C20アルコキシであり得るかまたはZは結合、CH2もしくは縮合環であり、R20およびR23の一方もしくは両方はヘテロシクリルであり、
各R22は独立して、C1〜C8シクロアルカンジイル、C1〜C8シクロアルケンジイル、アレーンジイルおよびヘテロシクリレンから成る群から選択された二価基であり、式中、各Zに対する共有結合は隣接位置であるか又はR22はR20およびR21の一方もしくは両方に結合されて複素環系を構成し得るものであり;且つ、
mは1乃至6であり;
b)CO;
c)1〜6個のハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6−アルコキシ基、C1−6アルコキシカルボニル、アリール基、ヘテロシクリル基、および、1〜3個のハロゲンにより更に置換されたC1−6アルキル基で置換され得る、ポルフィリンおよびポルフィセン;
d)式R23R24C(C(=O)R25)2の化合物で、式中、R25はC1−20アルキル、C1−20アルコキシ、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり;R23およびR24の各々は独立してH、ハロゲン、C1−20アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、R23およびR24は結合されることでC1−8シクロアルキル環もしくは水素化芳香環もしくは複素環を形成することができ、該環の原子は更に1乃至5個のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基もしくはそれらの組み合わせにより更に置換されることができ;および、
e)アレーンおよびシクロペンタジエニル配位子であって、該シクロペンタジエニル配位子は1乃至5個のメチル基で置換され得るか又は第2シクロペンタジエニル配位子に対してエチレンもしくはプロピレン鎖を介して連結され得る、アレーンおよびシクロペンタジエニル配位子。
YBX1 (VI)
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成され、
上記式中、
Yは、H2C=CR−CO−A−、H2C=CR−C6H4−A1−、H2C=CR−CH2A2、R2O−CO−CR=CR−CO−O、RCH=CH−CO−O−、RCH=C(COOR2)CH2−CO−O、
Aは、−O−もしくはNR1であり;
A1は、結合、(CH2)nA2および(CH2)nSO3−から選択され、nは1〜12であり;
A2は、結合、−O−、O−CO−、CO−O、CO−NR1−、−NR1−CO、O−CO−NR1−、NR1−CO−O−から選択され;
Rは水素もしくはC1−4アルキルであり;
R1は水素、C1−4アルキルもしくはBXであり;
R2は水素もしくはC1−4アルキルであり;
Bは、結合、または、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含む直線状分岐状のアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン(オリゴオキサアルキレン)基であり;
X1は、両性イオン基である。
R37は、(オプションとしてA7と共に)共有結合、または、アルカンジイル、−C(O)アルキレン−もしくは−C(O)NHアルキレンであり、好ましくはアルカンジイルであり、好ましくは1〜6個の炭素原子を含み;且つ、
各R38は同一であるか、もしくは異なるものであり、且つ各々は水素もしくは1乃至4個の炭素原子のアルキル、好ましくはメチルであるか、或いは、各基R38の2つもしくは3つはそれらが結合される窒素と協働して5〜7個の原子の複素環を形成するか、或いは、3個の基R38はそれらが結合される窒素と協働して各環内に5〜7個の原子を含む縮合複素環を形成する。
X2は、Cl、Br、I、OR10、SR14、SeR14、OP(=O)R14、OP(=O)(OR14)2、O−N(R14)2およびS−C(=S)N(R14)2から成る群から選択され、式中、R10は水素原子の各々が独立的にハロゲン化物により置き換えられ得る1〜20個の炭素原子のアルキルであり、R14はアリールまたは直線状もしくは分岐状のC1〜C20アルキル基であり、且つ、N(R14)2が存在する場合に2個のR14基は結合されることで五員もしくは六員の複素環を形成可能であり;且つ、
R11、R12およびR13は各々独立して、
H、ハロゲン、C1〜C20アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C(=O)R15、C(=O)NR16R17、COCl、OH、CN、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルケニルオキシラニル、グリシジル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、
1個乃至全ての水素原子がハロゲンにより置換されるC1〜C6アルキル、および、
C1〜C4アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、C(=O)R15、C(=O)NR16R17、−CR12R13X2、オキシラニルおよびグリシジルから成る群から選択された1〜3個の置換基により置換されたC1〜C6アルキル、
から成る群から選択され;
R15は、1〜20個の炭素原子のアルキル、1〜20個の炭素原子のアルコキシ、各アルコキシ基が1〜5個の炭素原子を有するオリゴ(アルコキシ)、アリールオキシもしくはヘテロシクリルオキシであり、該基のいずれもが、オプションとして置換されたアルコキシ、オリゴアルコキシ、アミノ(モノ−およびジ−アルキルアミノならびにトリアルキルアンモニウムを含み、そのアルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ)およびヒドロキシルから選択された置換基を有することができ;且つ、
R16およびR17は独立して、H、または、1〜20個の炭素原子のアルキルであり、そのアルキル基はアシル、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アリールおよびヒドロキシから選択された置換基を有することができるか、或いは、R16およびR17は相互に結合して2〜5個の炭素原子のアルキレン基を形成することで三員環乃至六員環を形成でき;
R11、R12とR13のうち全部がHであることはなく、
M1は一般式(I)
YBX (I)
の両性イオン単量体の残基であり;
上記式中、
Yは、H2C=CR−CO−A−、H2C=CR−C6H4−A1−、H2C=CR−CH2A2、R2O−CO−CR=CR−CO−O、RCH=CH−CO−O−、RCH=C(COOR2)CH2−CO−O、
Aは、−O−もしくはNR1であり;
A1は、結合、(CH2)nA2および(CH2)nSO3−から選択され、nは1〜12であり;
A2は、結合、−O−、O−CO−、CO−O、CO−NR1−、−NR1−CO、O−CO−NR1−、NR1−CO−O−から選択され;
Rは水素もしくはC1−4アルキルであり;
R1は水素、C1−4アルキルもしくはBXであり;
R2は水素もしくはC1−4アルキルであり;
Bは、結合、または、オプションとして一個以上のフッ素置換基を含む直線状分岐状のアルカンジイル、アルキレンオキサアルキレンもしくはアルキレン(オリゴオキサアルキレン)基であり;
Xは、リン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはスルホニウム・エステル両性イオン基であり;
xは2〜500であり;
M2は上記両性イオン単量体と重合可能なエチレン性不飽和共単量体の残基であり;且つ、
yは0〜500である。
R28は水素およびC1−4アルキルから選択され;
R29は、水素、C1−4アルキル、および、R27およびR29の両者がCOOR2でないものとしてCOOR2、から選択され;
R30は、
結合、
基CH2A2、式中、A2は結合、−O−、−O−CO−、−CO−O−、−CO−NR1−、−NR1−CO−、−O−CO−NR1−および−NR1−CO−Oから選択され、
基−COA−、式中、Aは−O−またはNR1であり、式中、R1は水素またはC1−4アルキルまたはBXであり、および、
基−C6H4−A1−、式中、A1は(CH2)nA2、結合もしくは(CH2)nSO3である、
から選択され、或いは、
R30およびR28、または、R30およびR21は、結合することで基
式中、N原子はBに結合し、且つ、
BおよびXは上記で定義されている。
図1に関し、水性ATRPによる“1”の制御された重合に対する典型的な手順は以下の如くである。1999年のChem.Commun.1285においてE. J. Ashford、V. Naldi、R. O’Dell、N. C. BillinghamおよびS. P.Armesにより先に報告された如く、水溶性ATRP開始剤(OEGBr、413mg、0.67ミリモル、1当量)を合成し、二回蒸留の脱イオン水(10ml)に溶解した。30分間、窒素置換した後、Cu(I)Br触媒(96mg、0.67ミリモル、1当量)およびビピリジン(bpy)配位子(208mg、0.13ミリモル、2当量)を窒素流の下で攪拌溶液に添加した。次に窒素下で上記反応混合物に対し、単量体“1”(2g、6.7ミリモル、10当量)を固体として添加した。上記反応混合物は直ちに暗緑となると共に次第に粘性となった。2〜4℃の発熱が通常通り観察され、重合が生じたことを表した。反応が完了した後、結果として生じた単独重合体“1”がTHFから沈殿し、次に水に再溶解してシリカカラムに通し、残存ATRP触媒を除去した。
20℃にてメタノール中で“1”を重合する実施可能性も調べられた。この条件下では良好に制御されたATRPが更に低速に生じ、転換は4時間後で70%のみであった。水性GPC分析によれば、17重量%の単量体濃度にて1.12の最終多分散度が示された。しかし、非常に高い収量が相当に効率的に達成されるから、水性媒体中のATRPが好ましい(表1)。
b 水性GPC分析から
c これは開始剤なしでの自発的重合であることから、理論的Dpは計算され得なかった。
2つのネック部を有する100mlの丸底フラスコに対し、OEG−Br、CuClおよびbipyが装填された。水(8.0ml)が添加され、混合物は均質な溶液が得られるまで攪拌された。脱気したメタノール(2.0ml)に単量体“1”(2.0g)を溶解し、反応溶液に添加し、フラスコをゴム膜でシールした。重合の持続時間に亙り、上記反応混合物を乾燥窒素下で保持した。この場合に用いられた[“1”]:[CuCl]:[bipy]:[開始剤]のモル比は20:1:2:1であり、目標Dp(目標重合度)は20であった。
水性ATRPによって“1”に基づくジブロック共重合体も合成され得る。たとえば、Macromolecules、2000, 33, 25513においてX. S. Wang、R. A. JacksonおよびS. P. Armesにより先に記述されたように、OEGBrを開始剤として用いてナトリウム4−ビニルベンゾエート(NaVBA)(0.5g、3.4ミリモル)をpH11および20℃にて水(3.5ml)中で高収率(>90%)で単独重合した([NaVBA]=13重量%、[I]=20mM、Dp=46)。この時点において該反応溶液([“1”]=22重量%、[I]=20mM、理論的Dp=46)に対して単量体“1”(1.0g、3.4ミリモル)が固体として添加され、ジブロック共重合体が形成された。
上記単独重合([“1”]=17重量%、[I]=34mM、理論的Dp=20)に対して記述されたように“1”(2.0g、6.7ミリモル)を水中(10ml)で重合したが、12分後(98%重合率)にメタノール(5ml)中のHEMA(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)(0.88g、6.7ミリモル)の脱気溶液を添加し、67:33の水:メタノール([HEMA]=6重量%、[I]=23mM、理論的Dp=20)の反応溶液組成を得た。上記第2単量体の1時間後、重合に対する全体的転換は98%以上に達していた。重合に対する実際の度合いは、1H NMRスペクトル観測により判断されたように各ブロック((“1”)、HEMA)に対して19であった。
HEMAと“1”とのブロック共重合。“1”(4.1g、1.35×10−2モル)を先ず、[“1”]:[OEG−Br]:[CuCl]:[bipy]=10:1:1:2のモル比となるように、50/50体積/体積のメタノール/水混合物内で重合した。150分後、単量体転換は100%であり、得られた単独重合体は3,000のMnを有する低い多分散性(Mw/Mn=1.19)を有していた。次に、重合している水溶液にHEMA(3.54g、2.7×10−2モル、目標Dp=20)が添加された。24時間後、事実上100%の単量体重合率でジブロック共重合体が得られた。共重合体のMnは、1H NMRを用いた末端基分析により計算された。この場合にGPC分析は可能でなかった、なぜなら共重合体は水中でミセルを形成したからである。
実施例4と同様の様式で別のブロック共重合体が調製され、先ず“1”(2.0g、6.7ミリモル)を先に記述されたように([“1”]=17重量%、[I]=34mM、理論的Dp=20)水中(10ml)で重合し、11分(97%重合率)でOEGMA(オリゴエチレングリコール・メタクリレート)の脱気水溶液(2ml)を添加した([OEGMA]=19重量%、[I]=28mM、理論的Dp=20)。第2単量体の添加20分後、1H NMRスペクトル観測が用いられ、ジブロック共重合体に対しては98%より高い総転換、および各ブロックに対しては20の重合度が計算された。水性GPC分析によれば、単独重合体(“1”)に対しては8,750のMnおよび1.30のMw/Mnが与えられ、ジブロックに対しては12,900のMnおよび1.34のMw/Mnが与えられた。
先ずOEGMA(5.03g、1.2×10−2モル)を水中(10ml)で次の条件下で重合させた:[OEGMA]:[OEG−Br]:[CuCl]:[bipy]=20:1:1:2、目標Dp=20。20分後に単量体転換は100%に達し、水性GPCにより判断されたようにMn=8,600でMw/Mn=1.19であった。次に、重合OEGMA溶液に対して固体(3.56g、1.2×10−2モル;目標Dp=20)として“1”が添加された。1H NMRスペクトル観測により表された如く60分後には事実上100%の単量体重合率が達成された(残存ビニル二重結合は無い)。洗浄および分離後、比較的低い多分散度(Mw/Mn≒1.4)でジブロック共重合体(Mn=15,000)が得られた。
“1”はまた、DMAPS([2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル(3−スルフォプロピル)アンモニウム・ヒドロキシド)ともブロック共重合し得る。先ず“1”(4.0g、1.35×10−2モル)を水中(10ml)で単独重合した;[“1”]:[OEG−Br]:[CuCl]:[bipy]=20:1:1:2、目標Dp=20。120分後、単量体転換は100%であり、得られた単独重合体(Mn=6,200)は低い多分散度(Mw/Mn=1.20)を有していた。次に重合している水溶液に対し、DMAPS単量体(3.8g、1.35×10−2モル;目標Dp=20)が添加された。21時間後、12,000のMnおよび1.27の多分散度を有するブロック共重合体が得られた。
MPCを、表5に示された条件で、疎水性を変化させた単量体と、ABブロック共重合体に対する一般的技術を用いて更に重合した。重合の共単量体タイプ、割合および意図した度合いを、この表に示す。この表には、指定反応時間後における転換の度合いならびに(NMRにより)測定された数平均分子量も示される。
HPMA=ヒドロキシプロピルメタクリレート
DHPMA=ジヒドロキシプロピルメタクリレート
ATRP方法を用い、表4に対する表題に示された一般的条件下で、ブロックAとしてのMPCのABブロック共重合の更なる例が行なわれた。表4には、第2ブロックに対する共単量体および相対レベル、ならびに、溶媒タイプ、反応時間、生成物および中間単独重合体特性および多分散性の幾つかも示される。
[MPC]=0.67M、[OEG−Br]:[CuCl]:[bipy]=1:1:2、T=20℃;全ての場合において先ずMPCが重合された
トリブロック共重合体が、MPCで、50:50の水:メタノール溶媒内で開始剤としてOEGBrを用い、第1(A)および第3(C)の単独重合体ブロックを形成して、合成された。MPCは各ブロックに対して10の目標Dpを与える量で用いられた。単独重合体ブロックBを構成すべく使用された単量体は、20の目標Dpを与える量で使用された2−ヒドロキシ・エチルメタクリレートであった。第1ブロックに対しては1.5時間で、第2ブロックに対しては約2.5時間で、第3ブロックに対しては約18.5時間で約100%の転換が生じた。A、ABおよびABCに対する算出されたMnは夫々3000、5600および8500であり、一方、(NMRによる)測定Mn値は2900、5500および8420であった。
2つの重合体の各々が、単一の単量体すなわちMPC(1)と単一段階のATRPプロセスを実施し、溶媒としてメタノールを用いることにより、それら重合体を形成すべく、二官能性の重合抑制剤、すなわち2つの末端臭素置換基を有するポリプロピレンオキシドが用いられた。該プロセスは、実施例20に対してはMPC重合体の各ブロックの10の重合度および実施例21に対しては20の重合度を提供すべく、0.67Mの“1”、0.067MのCuCl遷移金属化合物、0.135Mのビピリジンおよび十分な開始剤を用いて行なわれた。2つの実施例に対する算出されたMnは夫々、7940および13900であった。約100%の転換に対する時間は夫々1.5時間および2時間であり、一方、Mnの測定値は夫々7520および11600であった。
表6は、メタノール性ATRPによる種々のMPC−DMAEMAおよびMPC−DEAEMAジブロック共重合体の合成に対する条件および結果を記述している。反応条件は、[MPC]=2.02M(10mlのエタノール中で6.0g)、[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=30:1:1:2、T=20℃であり;全ての場合においてMPCは先ず重合され、次に純粋なDMAEMA(もしくはDEAEMA)が続いた。1H NMRスペクトル観測により示された如く、ジブロックに対しては表6に表された時間後に殆ど完全な単量体転換(残存ビニル二重結合なし)が達成された。反応混合物はメタノールにより希釈すると共に、残存ATRP触媒を除去すべくシリカカラムを通した。溶媒蒸発の後、生成物を室温にて真空下で乾燥した。
DEA=ジエチルアミノエチル・メタクリレート
AGPC=水性ゲル透過クロマトグラフィ
溶液のpHを慎重に調節することで、DEAEMA核を有するミセルが得られた。MPC−DEAEMAジブロック共重合体を20℃にて希DClもしくはNaODに溶解して、最終pHは夫々1.37および8.68の1.0w/v%の共重合体溶液を生成した。図8は、夫々pH1.37および8.68においてMPC−DEAEMAジブロック共重合体に対して得られたプロトンNMRスペクトルを示している。
2つのネック部を有する100mlの丸底フラスコに対し、(図9に示された)ビニル官能性開始剤1、Cu(I)Brおよびbipyが装填された。水(10.0ml)が添加され、混合物は均質な溶液が得られるまで攪拌された。反応溶液に対してMPC単量体(2.0g)が添加されると共に、フラスコはゴム膜により封がされた。反応混合物は、重合の持続時間に亙り乾燥窒素下および20℃にて保持された。この場合に使用された[MPC]:[開始剤]:[CuBr]:[bipy]のモル比は10:1:1:2であり、目標Dpは10であった。
統計的四重化重合体(statistical quatro-polymer) MPC0.30nBuMA0.50HPMA0.15TMSPMA0.05に対して単量体の全てが重合の開始時に一緒に添加されたことを除き、実施例27に対するのと同様の実験手順が採用された。TMSPMAは、トリメトキシシリルプロピル・メタクリレートである。MPCの濃度は2.02Mであり各比率はモルにより示される。OEG−Brの濃度は6.73×10−2であり[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]は1:1:2である。目標Dpは100である。重合の完了後のNMRは残存共単量体を示さなかった(δ5.0〜6.5ppm間でビニル信号なし)。反応性のシリル基の存在の故に、この共重合体ではGPC分析は不可能であった。
DMAの塩化メチル四重化誘導体(DMAME)に対し、MPCをブロック共重合した。先ず溶媒混合液(2mlのメタノール+8mlの水)中でMPC(6.0g、2.02×10−2モル)を単独重合した:[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=30:1:1:2、目標Dp=30。60分後、単量体転換は>99%に達し、得られたMPC単独重合体は低い多分散度(Mw/Mn<1.20)を有していた。次に重合溶液に対してはDMAME単量体(4.16g、2.02×10−2モル、目標Dp=30)が添加された。46時間後、1H NMRスペクトル観測により表された如く99%超(δ5.5〜6.0ppmにて残存ビニル二重結合なし)の単量体転換が得られた。
実施例33と同様の様式で別のブロック共重合体が調製され、目標Dp=30で[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]のモル比が30:1:1:2となるように、先ずMPC(6.0g、2.02×10−2モル)が10.00mlの20/80体積/体積メタノール/水混合物中で単独重合され、60分の時点(99%の単量体重合率)で、DMAの脱気された塩化ベンジル誘導体[DMABZ]の単量体(5.71g、2.02×10−2モル、目標Dp=30)が重合用水溶液に添加された。第2単量体の添加の50時間後に1H NMRスペクトル観測が使用されることで、ジブロック共重合体に対する96%超の全体的転換が決定された。
先ず以下の様にナトリウム4−スチレンスルホナート(SSNa)を典型的に重合した:SSNa単量体(4.17g)を混合溶媒(15mlH2O+5mlMeOH)に溶解し、pHをNaOHにより約10〜12に調節し、該溶液を脱気した。[SSNa]:[NaBMB]:[CuCl]:[bipy]のモル比が50:1:1:2であり目標Dpが50であるように、bipy配位子およびCu(I)Clと共にナトリウム4−(ブロモメチル)ベンゾエート開始剤(NaBMB)を添加した。120分後にSSNa単量体転換は95%に達してから、重合SSNa溶液に対して第2単量体であるMPCを固体(6.0g、2.02×10−2モル、目標Dp=50)として添加した。22時間後には1H NMRスペクトル観測により表されたように、99%超のMPC転換(δ5.5〜6.0ppmにて残存ビニル二重結合なし)が達成された。
ポリ(プロピレングリコール)[PPO]マクロ開始剤を用いてMPCのブロック共重合が達成された。MPC(6.0g、2.02×10−2モル)を10.0mlのメタノール中で重合した。[MPC]:[PPO−Br]:[CuBr]:[bipy]のモル比は30:1:1:2であった。12時間後、1H NMRスペクトル観測により表されたように、MPC転換は100%に達した(δ5.5〜6.0ppmにて残存ビニル二重結合なし)。
表8は、MPCジブロック共重合体合成の条件および結果を要約している。反応条件は、[MPC]=2.02M、[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=1:1:2、T=20℃であり;全ての場合において最初にMPCを重合した。第2ブロックは、ジエチルアミノエチル・メタクリレート(DEA)もしくはアンモニウム−2−スルファトエチル・メタクリレート(SEM)のいずれかにより形成された。
表9は、MPC単独重合体合成の条件および結果を記述している。反応条件は、[MPC]=2.02×10−2モル(実施例44、46、47)、[MPC]=1.35×10−2モル(実施例45)、[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=1:1:2、T=20℃であった。
MPCをMMA/DEAとブロック共重合した。先ず10mlのメタノール中でMPC(6.0g、2.02×10−2モル)を単独重合した:[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=30:1:1:2、目標Dp=30。60分後、単量体転換は>99%に達すると共に、得られた単独重合体は低い多分散度(Mw/Mn<1.20)を有していた。次に重合溶液に対しては、MMA単量体(1.35g、1.35×10−2モル、目標Dp=20)およびDEA単量体(5.0g、2.70×10−2モル、目標Dp=40)を添加した。24時間後、99%超の単量体転換を有するブロック共重合体が得られた。反応混合物はメタノールにより希釈され、シリカカラムを通され、残存ATRP触媒が除去された。溶媒を蒸発させた後、生成物を室温にて真空下で乾燥させた。実施例50に対し、MMA/DEA比率は40/20へと変更された。
実施例49と同様の様式で別のブロック共重合体が調製されたが、先ず、目標Dp=50として[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]のモル比が50:1:1:2であるようにMPC(6.0g、2.02×10−2モル)を10.00mlのメタノール中で単独重合させた。100分後(99%単量体重合率)、重合溶液に対して脱気HEMA単量体(2.1g、1.62×10−2モル、目標Dp=40)を添加した。第2単量体の添加の20時間後に1H NMRスペクトル観測が使用され、ジブロック共重合体に対する99%超の全体的転換が決定された。比較的低い多分散度(Mw/Mn≒1.25)を有する白色のジブロック共重合体(Mn=16,000)が得られた。
先ずメタノール(10ml)中においてMPC(6.0g、2.02×10−2モル)が次の条件下で重合された:[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=100:1:1:2;目標Dp=100。120分後、水性GPCにより判断されたように、Mn=31,000およびMw/Mn=1.16として単量体重合率は殆ど100%に達した。次に重合MPC溶液に対しては、N−メタクリロイルオキシエチル−N,Nジメチルアンモニウムメチル・カルボン酸分子内塩CBMA(カルボキシベタイン・メタクリレート)(4.82g、2.02x10−2mol、目標Dp=100)が添加された。24時間後、1H NMRスペクトル観測により示されたように、殆ど完全な単量体転換(残存ビニル二重結合なし)が達成された。比較的低い多分散度(Mw/Mn≒1.20)の白色のジブロック共重合体(Mn=33,000)が得られた。
MMAに対するMPCのブロック共重合。MPC(6.0g、2.02×10−2モル、目標Dp=100)を10.0mlのメタノール中で重合させた。[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]のモル比は100:1:1:2であった。3時間後、1H NMRスペクトル観測により示されたように、単量体転換は99%超に達した(δ5.5〜6.0ppmにおいて残存ビニル二重結合なし)。次に重合溶液に対しては、MMA単量体(0.6g、6.06×10−3モル、目標Dp=30)が添加された。24時間後、99%超の単量体転換を有するブロック共重合体が得られた。上記反応混合物はメタノールで希釈され、シリカカラムを通されて残存ATRP触媒が除去された。溶媒蒸発後、生成物を室温にて真空下で乾燥させた。
先ずメタノール(10ml)中でMPC(6.0g、2.02×10−2モル)を次の条件下で重合させた:[MPC]:[OEG−Br]:[CuBr]:[bipy]=30:1:1:2;目標Dp=30。60分後、水性GPCにより判断されたように、Mn=10,000およびMw/Mn=1.19として単量体転換は99%に達した。次に、第2単量体すなわちDMAは液体(2.15g、1.35×10−2モル;目標Dp=20)として重合溶液に添加された。150分後、1H NMRスペクトル観測により示されたように、本質的に98%の単量体転換が達成された。次に、重合溶液に対しては第3単量体としてDEA(5.05g、2.70×10−2モル、目標Dp=40)が添加された。48時間後、20,000のMnおよび1.43の多分散度を有するブロック共重合体が得られた。
実施例31に記述されたMPC系マクロマー(0.5g)を、0.5重量%のPerkadox16開始剤を含むメタノール(10g)に溶解した。この溶液を還流下で4時間攪拌し、その後反応混合物を放置冷却した。上記溶液をサンプリングすると共に、溶媒を除去し、白色固体を得た。これはD2Oに再溶解すると共に、1H NMRにかけ、上記マクロマーのスペクトルと比較した。重合した生成物は5.5および6.0ppmにおけるビニル結合を示さず、酢酸ビニル反応鎖の末端基は重合することで櫛状のポリMPC重合体を生成することが例証された。
実施例55で形成されたMPC30−DMA20−DEA30トリブロック共重合体が実施例30におけるのと同様にミセル化された。強度平均ミセル直径はpH9.6における1重量%水溶液として56nmと見出された(多分散度は0.064であり、これは良好である)。
MPC、HPMAおよびTMSPMAが一緒に添加され、BMAの最終添加の前に統計的に99%転換まで重合することで共重合体における疎水性の別体ブロックを形成したことを除き、実施例32で概説されたプロセスに従い(MPC30−HPMA15−TMSPMA5)−(BMA50)が作成された。
鋼鉄の試片(coupon)を、実施例32(統計的四重化重合体)および実施例58(ブロック四重化重合体)により被覆し70℃で一晩中硬化させた。上記試片は次に、エタノールもしくはエタノール:ヘキサン(3:1)中のデキサメタゾンの10mg/ml溶液に30分浸漬させた。上記試片を取出し、超音波処理を用いて5mlのエタノール中で溶離する前に更に30分に亙り空気乾燥させた。上記エタノール溶液は次に、デキサメタゾン溶離物を検出すべく243nmにてUVスペクトル観測により分析した。図11は、上記2つの重合体を用いて2つの溶液から添着された薬剤の相対量を示している。統計的四重化重合体(実施例32)における薬剤の総添着量に関し、エタノール又はエタノール:ヘキサンからの添着に統計的な有意差はなかった。しかしブロック四重化重合体に対しては統計的に有意な増大(p=0.04)があることから、ヘキサン共溶媒は疎水性ブロックを受け入れて膨潤すると共にエタノール膨潤サンプルに対して薬剤添着を増大したことが示された。
上記で作成された重合体の幾つかは試験に委ねられ、それらがフィブリノゲン吸収のレベルを減少するか否かが決定された。これは、血液適合性の指標である。
Claims (30)
- 各基R5は同一である、請求項1に記載の重合体。
- 各基R5はメチルである、請求項2に記載の重合体。
- Rは水素もしくはメチルであり且つAはOである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記両性イオン単量体は2−メタクリロイルオキシエチル−2’−トリメチルアンモニウム・リン酸エチル分子内塩である、請求項1に記載の重合体。
- 前記エチレン性不飽和単量体は陰イオン性、陽イオン性および非イオン性の単量体から選択された少なくとも一種類の共単量体を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記エチレン性不飽和単量体は少なくとも一種類の架橋可能な単量体を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の重合体。
- 請求項1に記載の重合体であって、
前記重合体は、遷移金属化合物と配位子とを含む触媒の存在下でラジカルを生成すべく移動可能な少なくとも一個の末端基または原子を有し、
前記遷移金属化合物は開始剤と不活動重合体鎖とによる酸化還元サイクルに関与可能であり、
前記配位子は、遷移金属と成長重合体ラジカルとの間の直接結合が形成されない様に、σ−結合で前記遷移金属原子と協働し得る任意のN−、O−、P−もしくはS−含有化合物、または、π−結合で前記遷移金属と協働し得る任意の炭素含有化合物である重合体。 - 前記末端原子または基は、ハロゲン原子である、請求項8に記載の重合体。
- 請求項8もしくは9に記載の重合体であって、
前記重合体は前記1個の末端基を有すると共に、前記重合体鎖の他端で前記エチレン性不飽和単量体に由来する末端残基に結合されたオリゴ(アルコキシ)アルキル基を有する重合体。 - 請求項8もしくは9に記載の重合体であって、
前記重合体は前記1個の末端基を有すると共に、前記重合体鎖の他端にては前記エチレン性不飽和単量体に由来する末端残基に結合された官能基を有する、重合体。 - 前記官能基はエチレン性不飽和基および/または第三もしくは第四アミン基を含む、請求項11に記載の重合体。
- AおよびBは同一かまたは異なるA−BもしくはA−B−A形式のブロック共重合体であって、AおよびBの少なくとも一方は一般式(VI)
YBX1 (VI)
の両性イオン単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成されるブロック共重合体。
(式中、
Yは、H2C=CR−CO−A−であり;
Aは、−O−もしくはNR1であり;
Rは水素もしくはC1−4アルキルであり;
R1は水素もしくはC1−4アルキルであり;
Bは、直線状のC2−6アルカンジイル基であり;
X1は、両性イオン基である。) - 前記両性イオン基はリン酸もしくは亜リン酸アンモニウム、ホスホニウム、もしくはホスホニウム・エステル両性イオン基である、請求項13に記載のブロック共重合体。
- 前記両性イオン単量体は請求項1〜4のいずれか一項に記載された更なる特徴を有する、請求項13もしくは14に記載のブロック共重合体。
- 両性イオン単量体を含む前記ブロックは、陽イオン性、陰イオン性および非イオン性の単量体から選択された少なくとも一種類の共単量体を含むエチレン性不飽和単量体から形成される、請求項13〜15のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
- 両性イオン単量体を含む前記ブロックの重合度は2〜100である、請求項13〜15のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
- 両ブロックAおよびBはエチレン性不飽和単量体から形成され、Aが形成される単量体は、Bが形成される単量体とは異なる単量体、または、Bが形成されるのと同一の単量体であるが異なる比率の単量体を含む、請求項13〜17のいずれか一項に記載のブロック共重合体。
- 前記各ブロックの一方は一般式(VII)
Y1(R26O)pR27 (VII)
のオリゴアルコキシ単量体を含む単量体から形成される、請求項18に記載のブロック共重合体。
(式中、
Y1は、H2C=CR−CO−A−であり;
Aは、−O−もしくはNR1であり;
Rは水素もしくはC1−4アルキルであり;
R1は水素もしくはC1−4アルキルであり;
R26はC2−3アルカンジイルであり;
R27はC1−12アルキル、C7−12アラルキルまたはアリールであり;且つ、
pは1〜50である。) - Rはメチルであり且つAはOである、請求項19に記載のブロック共重合体。
- Aが形成される単量体は前記式(VI)の第1両性イオン単量体を含み、Bが形成される単量体は上記式(VI)の第2両性イオン単量体であって上記第1両性イオン単量体とは異なる第2両性イオン単量体を含む、請求項18に記載のブロック共重合体。
- 重合度は5〜50である、請求項20に記載の重合体。
- エチレン性不飽和基を含む末端基を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の重合体である、マクロ単量体。
- 前記官能基はエチレン性不飽和基を含むものとして、請求項23に記載のマクロ単量体または請求項12に記載の重合体を含むエチレン性不飽和単量体をラジカル重合することにより重合して形成された重合体。
- 請求項7に記載の重合体を、架橋可能基が反応して該重合体を架橋する条件下に委ねることで形成した架橋重合体。
- 薬剤投与媒体としての、請求項13〜21のいずれか一項に記載のブロック共重合体の使用方法。
- 請求項13〜21のいずれか一項に記載のブロック共重合体を含む組成物であって、前記共重合体内には、該共重合体から放出され得る薬剤が吸収されている組成物。
- 膜の形態である、請求項27に記載の組成物。
- 水性連続相におけるミセルの分散液の形態である、請求項27に記載の組成物。
- 請求項13〜21のいずれか一項に記載のブロック共重合体であって、前記共重合体内には該共重合体から放出され得る薬剤が吸収されている共重合体と、
医薬的賦形剤を含む、
医薬組成物。
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