JP5360738B2 - 細胞増殖促進活性を有するペプチド - Google Patents
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Description
塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)の受容体結合部位とヘパリン結合部位の探索がなされ、FGF-(24-68)-NH2とFGF-(106-115)-NH2がbFGFの作用を阻害すること、これらのペプチド単独で弱いbFGF様活性を示すことが報告されている。(例えば、非特許文献3を参照)
マルチドメイン合成ペプチドF2A4-K-NSが、FGF受容体と結合しFGF様活性、即ち細胞増殖、移動、血管新生作用を示すとともにヘパリン結合性を持つことが報告されている。(例えば、非特許文献4を参照)
絹タンパクの非結晶部から分離、分収された分子量が1万以下のペプチドが細胞接着剤、細胞増殖促進剤、創傷治癒促進剤、化粧料として有用であることが知られている。(例えば、特許文献1を参照)
新しい血管の増殖、ヒト内皮細胞の遊走の誘導作用を持つIGDペプチド、特にGGIGDGGを含む組成物が知られている。(例えば、特許文献2を参照)
酸性繊維芽細胞増殖因子(aFGF)を含むスキンケア用組成物が知られている。(例えば、特許文献3を参照)
上記のaFGFやbFGFなどは、活性は高いが分子量が大きいタンパク質であるので、抗原性、投与方法、安定性に問題がある。一方、低分子量ペプチドは活性が低い、特異性が十分でないなどの問題がある。
項1.以下の(1)又は(2)に示すペプチド、又はその塩:
(1)下記一般式(I)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
Phe Phe X1 Arg X2 Glu Ser Asn X3 Tyr (I)
(式(I)において、X1はGluまたはAspを表し;X2はLeuまたはPheを表し;X3はAsnまたはGlnを表す);
(2)上記一般式(I)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、水溶性を示し、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチド。
項2.以下の(3)又は(4)に示すペプチド、又はその塩:
(3)下記一般式(II)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
Phe Phe X4 Arg X5 Glu Ser Asn X6 Tyr X7 Thr Tyr Arg Ser Arg Lys (II)
(式(II)において、X4はGluまたはAspを表し;X5はLeuまたはPheを表し;X6はAsnまたはGlnを表し;X7はAsnまたはGlnを表す);
(4)上記一般式(II)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、ヘパリン結合性であって、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチド。
項3.上記(1)〜(4)に記載のペプチドにおいて、アミノ酸配列のアミノ末端のアミノ基の水素が、アセチル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、1〜3残基のペプチドで置換された、請求項1または2に記載のペプチド又はその塩。
項4.上記(1)〜(4)に記載のペプチドにおいて、アミノ酸配列のカルボキシ末端のカルボキシル基が、アミド基、メチルエステル基、ブチルエステル基、1〜3残基のペプチドで置換された、項1又は2に記載のペプチド又はその塩。
項5.下記配列のいずれかからなる項1〜4のいずれかに記載のペプチド又はその塩:
(i) Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr(配列番号1);
(ii) Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号2);
(iii) Phe Phe Asp Arg Leu Glu Ser Asn Gln Tyr Gln Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号3);
(iv) Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn(配列番号4)。
項6.項1〜5のいずれかに記載のペプチド又はその塩、及び薬学的に許容される基材又は担体を含む医薬製剤。
項7.項1〜5のいずれかに記載のペプチド又はその塩が、生分解性基材に担持されている、項6に記載の医薬製剤。
項8.生分解性基材がアルギン酸ゲルである、項7に記載に医薬製剤。
項9.幹細胞、皮膚線維芽細胞、神経細胞又は血管内皮細胞の増殖又は分化制御用である、項6〜8のいずれかに記載の医薬製剤
項10.幹細胞が、胚性幹細胞、神経幹細胞、骨髄幹細胞及び造血幹細胞からなる群より選択される少なくとも1種である、項9に記載の医薬製剤。
項11.血管新生用である項6〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
項12.皮膚潰瘍の予防又は治療用である項6〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
項13.皮膚潰瘍が、褥瘡、糖尿病性潰瘍及び熱傷潰瘍からなる群より選択される少なくとも1種である、項12に記載の医薬製剤。
Arg :L−アルギニン残基
Asn :L−アスパラギン残基
Asp :L−アスパラギン酸残基
Gln :L−グルタミン残基
Glu :L−グルタミン酸残基
Gly :グリシン残基
Leu :L−ロイシン残基
Lys :L−リジン残基
Phe :L−フェニルアラニン残基
Ser :L−セリン残基
Thr :L−トレオニン残基
Tyr :L−チロシン残基
また、本明細書においては、常法に従ってペプチドのアミノ酸配列を、そのN末端のアミノ酸残基が左側に位置し、C末端のアミノ酸残基が右側に位置するように記述する。
本発明の細胞増殖促進活性を有するペプチドとしては、下記(1)〜(4)に示されるペプチド又はその塩が挙げられる。
Phe Phe X1 Arg X2 Glu Ser Asn X3 Tyr (I)
(式(I)において、X1はGluまたはAspを表し;X2はLeuまたはPheを表し;X3はAsnまたはGlnを表す);
(2)上記一般式(I)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、水溶性を示し、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチド;
(3)下記一般式(II)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
Phe Phe X4 Arg X5 Glu Ser Asn X6 Tyr X7 Thr Tyr Arg Ser Arg Lys (II)
(式(II)において、X4はGluまたはAspを表し;X5はLeuまたはPheを表し;X6はAsnまたはGlnを表し;X7はAsnまたはGlnを表す);
(4)上記一般式(II)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、ヘパリン結合性であって、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチド。
Phe Phe X1 Arg X2 Glu Ser Asn X3 Tyr (I)
式(I)において、X1はGluまたはAspを表し;X2はLeuまたはPheを表し;X3はAsnまたはGlnを表す。以下、本明細書において上記一般式(I)で表されるアミノ酸からなるペプチドを、単に(1)のペプチドと表記することがある。
(a) 一般式(I)において、X1がGluであり、X2がLeuであり、且つX3がAsnであるアミノ酸配列からなるペプチド。
本発明には、さらに、一般式(I)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個の任意のアミノ酸が置換、欠失若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、水溶性を示し、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチドも含まれる。以下、本明細書において、このペプチドを単に(2)のペプチドと表記することがある。
(b) 一般式(I)において、X1がGlu、X2がLeu、X3がAsnであり、且つN末端から1残基目のPheが欠失し、さらにC末端にAsnが付加されているアミノ酸配列からなるペプチド。
本発明においては、1mL未満、好ましくは1mL以上10mL未満の25±5℃の水に1mgの確認対象となるペプチドを入れ、5分毎に強く30秒間振り混ぜた際に、30分以内に溶解したことを目視にて確認できた場合に水溶性を有するものとする。
10%のウシ胎児血清を含むダルベッコのMEM培地(DMEM)で継代維持したNIH3T3細胞を、96穴プレート(NUNC社)の各ウエルに1,000個/100μlずつ分注する。これを3時間37℃、5%CO2下で静置して細胞を接着させた後、各ウエルをダルベッコのリン酸塩緩衝生食液(PBS, pH = 7.4)で1回洗浄する。その後、各ウエルに100μlずつ0.5%のウシ胎児血清を含むDMEMを分注し、確認対象となるペプチドを、最終濃度が100または200μg/mlになるように加える。その後4日間37℃、5%CO2下で培養し、CyQUANT細胞増殖アッセイキット(Invitrogen)を用いて細胞数をカウントする。コントロールとして、ペプチドの代わりにPBSを加えたウエルの細胞数をカウントする。
Phe Phe X4 Arg X5 Glu Ser Asn X6 Tyr X7 Thr Tyr Arg Ser Arg Lys (II)
一般式(II)において、X4はGluまたはAspを表し;X5はLeuまたはPheを表し;X6はAsnまたはGlnを表し;X7はAsnまたはGlnを表す。
(c) 一般式(II)において、X4がGluであり、X5がLeuであり、X6がAsnであり、且つX7がAsnであるアミノ酸配列からなるペプチド。
(d) 一般式(II)において、X4がAspであり、X5がLeuであり、X6がGlnであり、且つX7がGlnであるアミノ酸配列からなるペプチド。
本発明には、さらに、一般式(II)で表されるアミノ酸配列において、1〜3個の任意のアミノ酸が置換、欠失若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、ヘパリン結合性であって、且つ細胞増殖促進活性を有するペプチドも含まれる。以下、本明細書において、このペプチドを単に(2)のペプチドと表記することがある。
確認対象となるペプチド20μgをHitrap Heparin HPカラム(5mL、GEヘルスケア)に注入し、流速1.0mL/minのPBSで溶出する。ヘパリン結合性を有する場合、5 mL以降にピークが現れる(溶出される)ことから確認することができる。
(i) Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr(配列番号1);
(ii)Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号2);
(iii) Phe Phe Asp Arg Leu Glu Ser Asn Gln Tyr Gln Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号3);
(iv) Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn(配列番号4)。
このように、本発明のポリペプチド又はその塩は、優れた細胞増殖促進活性を有することから、当該ペプチド又は塩を1種単独又は2種以上を組み合わせて、細胞増殖促進剤として使用することができる。
本発明のペプチド又はその塩は、優れた細胞増殖促進作用を有することから、経皮適用した場合に優れた血管新生作用、皮膚細胞増殖作用を発揮し、しみ、シワの改善等の効果が期待でき、皮膚の老化防止用としても有用である。従って、本発明のペプチド又はその塩を、香粧学上許容される従来公知の基材や担体と共に混合して化粧料組成物として調製し、これをしみ、シワ改善等を目的として好適に使用することができる。本発明の化粧料組成物におけるペプチド又はその塩の配合量は、剤型によって異なるが、例えば、0.001〜5重量%程度、好ましくは0.005〜3重量%程度、より好ましくは0.01〜1重量%程度である。
Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr-NH2(すなわち、配列番号:1で示されるアミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)をペプチド自動合成装置を用いて固相合成法により合成した。すなわち、4−(2’、4’−ジメトキシフェニル−フルオレニルメトキシカルボニル)−アミノメチル)−フェノキシアセトアミド−エチル基を0.62ミリモル/g(樹脂)の割合で有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル比:99対1〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社製、Fmocアミドレジン〕0.1ミリモルを用い、目的とするペプチドのC末端からN末端に向かって順次対応するアミノ酸を結合させた。結合反応において、アミノ酸として、米国アプライド・バイオシステムズ社製のNα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−O−t−ブチル−L−チロシン〔Fmocチロシン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−Nβ−トリチル−L−アスパラギン〔Fmocアスパラギン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−O−t−ブチル−L−セリン〔Fmocセリン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−γ−ブチル−L−グルタミン酸〔Fmocグルタミン酸〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−L−ロイシン〔Fmocロイシン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−NG−(2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルフォニル)−L−アルギニン〔Fmocアルギニン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン〔Fmocフェニルアラニン 〕を、各結合ステップについてそれぞれ1ミリモルずつ用いた。
Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr-OH(ここで-OHは配列番号:1に示されるアミノ酸配列C末端のTyr残基のカルボキシル基に由来するヒドロキシル基を表す)を実施例1と同様の方法で合成した。ただし、固相合成に用いる樹脂として、Fmocアミドレジンの代わりに、4−(Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル) −O−t−ブチル−L−チロシン)−オキシメチル−フェノキシ−メチル基を0.60 mmol/g(樹脂)の割合で含むスチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビニルベンゼンの構成モル比:99対1〕からなる粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ社製、HMPチロシン〕0.1ミリモルを用いた。
Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn Thr Tyr Arg Ser Arg Lys-NH2(すなわち、配列番号:2で示されるアミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)を実施例1と同様の方法で合成した。ただし、実施例1に示したアミノ酸以外に、米国アプライド・バイオシステムズ社製のNα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−O−t−ブチル−L−トレオニン〔Fmocトレオニン〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−Nε−ブトキシカルボニル−L−リジン〔Fmocリジン〕を、各結合ステップについてそれぞれ1ミリモルずつ用いた。
Phe Phe Asp Arg Leu Glu Ser Asn Gln Tyr Gln Thr Tyr Arg Ser Arg Lys-NH2(すなわち、配列番号:3で示されるアミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)を実施例3と同様の方法で合成した。ただし、実施例3に示したアミノ酸以外に、米国アプライド・バイオシステムズ社製のNα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−β−ブチル−L−アスパラギン酸〔Fmocアスパラギン酸〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−Nγ−トリチル−L−グルタミン〔Fmocグルタミン〕を、各結合ステップについてそれぞれ1ミリモルずつ用いた。
Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn-NH2(すなわち、配列番号:4で示されるアミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)を実施例1と同様の方法で合成した。
Phe Phe Glu Arg Leu Ala Ser Asn Glu Tyr-NH2(配列番号:5,アミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)を実施例1と同様の方法で合成した。ただし、結合反応において、実施例1に示したアミノ酸以外に、米国アプライド・バイオシステムズ社製のNα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アラニン〔Fmocアラニン 〕を、該結合ステップにおいて1ミリモル用いた。
Gln Leu Gln Ala Glu Glu Arg Gly-NH2(配列番号:6,アミノ酸配列のC末端のカルボキシル基がアミド基で置換されているペプチド)を実施例1と同様の方法で合成した。ただし、実施例1に示したアミノ酸以外に、米国アプライド・バイオシステムズ社製の、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−L−グリシン〔Fmocグリシン 〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−L−アラニン〔Fmocアラニン 〕、Nα−9−(フルオレニルメトキシカルボニル)−Nγ−トリチル−L−グルタミン〔Fmocグルタミン〕を、各結合ステップについてそれぞれ1ミリモルずつ用いた。
10%のウシ胎児血清を含むダルベッコのMEM培地(DMEM)で継代維持したNIH3T3細胞を、96穴プレート(NUNC社)の各ウエルに1,000個/100μlずつ分注した。3時間37℃、5%CO2下で静置して細胞を接着させた後、各ウエルをダルベッコのリン酸塩緩衝生食液(PBS, pH = 7.4)で1回洗浄した。各ウエルに100μlずつ0.5%のウシ胎児血清を含むDMEMを分注した後、実施例1〜5および比較例1、2で得られた配列番号1〜6に示すペプチドを、最終濃度が100または200μg/mlになるように加えた。その後4日間37℃、5%CO2下で培養し、CyQUANT細胞増殖アッセイキット(Invitrogen)を用いて細胞数をカウントした。コントロールとして、ペプチドの代わりにPBSを加えたウエルの細胞数をカウントした。
実施例3で得られたペプチド、比較例1で得られたペプチド各20μgをHitrap Heparin HPカラム(5mL、GEヘルスケア)に注入し、流速1.0mL/minのPBSで溶出した。
2.3g(20mmol)のN−ヒドロキシコハク酸イミド(HOSu、(株)ペプチド研究所)を酢酸エチル150mlに溶解し、10mlの酢酸エチルに溶解した0.6g(10mmol)のエチレンジアミン(EDA、和光純薬工業株式会社)を、室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後さらに1時間撹拌を続けた。析出した結晶を熱メタノールから再結晶して2.0g(収率約70%)のエチレンジアミン2N−ヒドロキシコハク酸イミド塩(EDA・2HOSu)を得た。
アルギン酸ナトリウム(フナコシ株式会社、粘度550cp、M/G比 1.0)の1重量%水溶液30mLに、66mgのEDA・2HOSuと0.48gのEDC・HClを溶解して、10 cm×10 cmのテフロン製トレイに流延し25℃で48時間静置して、アルギン酸の共有結合架橋ゲルを得た。
参考例1で得られた実施例1で示すペプチドが固定化されたアルギン酸ゲル3.5mg、実施例3で得られたペプチド1mgを含むヘパリン結合性成長因子用徐放基材(試験例3で調製された基材)3.5mgを、それぞれ10週齡の雄性SDラット(エスエルシー)背部皮下に2週間埋植した。それぞれの試料を周辺組織と一緒に採取し、ホルマリン固定後パラフィン切片を作製し、ヘマトキシリン−エオシン染色を行った。いずれの試料においても、ゲル基材内部に血管の新生が認められた。また、ペプチドを結合していない基剤を埋植したコントロール群では、何れのゲル基材内部にも血管の新生は認められなかった。
以下に本発明の化粧料の処方例を示すが、本発明はこれらに限定されない。
下記成分を混合して、化粧料(クリーム)を得た。
処方例1.クリーム
成分名 配合量
(重量%)
1.配列番号1のペプチド 0.1
2.酢酸dl-α-トコフェロール 0.1
3.カルボキシビニルポリマー 3.0
4.ベヘニルアルコール 2.0
5.流動パラフィン 2.0
6.濃グリセリン 2.0
7.防腐剤 適量
8.pH調整剤 適量
9.精製水 残余
(全量100g)
配列番号2は、実施例3で得られるペプチドのアミノ酸配列を表す。
配列番号3は、実施例4で得られるペプチドのアミノ酸配列を表す。
配列番号4は、実施例5で得られるペプチドのアミノ酸配列を表す。
配列番号5は、比較例1で得られるペプチドのアミノ酸配列を表す。
配列番号6は、比較例2で得られるペプチドのアミノ酸配列を表す。
Claims (13)
- 以下の(1)又は(2)に示すペプチド、又はその塩:
(1)下記一般式(I)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド
Phe Phe X1 Arg X2 Glu Ser Asn X3 Tyr (I)
(式(I)において、X1はGluまたはAspを表し;X2はLeuを表し;X3はAsnまたはGlnを表す);
(2)Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn(配列番号4)からなるペプチド。 - 下記一般式(II)で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、又はその塩:
Phe Phe X4 Arg X5 Glu Ser Asn X6 Tyr X7 Thr Tyr Arg Ser Arg Lys (II)
(式(II)において、X4はGluまたはAspを表し;X5はLeuを表し;X6はAsnまたはGlnを表し;X7はAsnまたはGlnを表す)。 - 下記配列のいずれかからなる請求項1または2に記載のペプチド又はその塩:
(i) Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr(配列番号1);
(ii) Phe Phe Glu Arg Leu Glu Ser Asn Asn Tyr Asn Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号2);
(iii) Phe Phe Asp Arg Leu Glu Ser Asn Gln Tyr Gln Thr Tyr Arg Ser Arg Lys(配列番号3)。 - アミノ酸配列のアミノ末端のアミノ基の水素が、アセチル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、1〜3残基のペプチドで置換された、請求項1〜3のいずれかに記載のペプチド又はその塩。
- アミノ酸配列のカルボキシ末端のカルボキシル基が、アミド基、メチルエステル基、ブチルエステル基、1〜3残基のペプチドで置換された、請求項1〜3のいずれかに記載のペプチド又はその塩。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチド又はその塩、及び薬学的に許容される基材又は担体を含む医薬製剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のペプチド又はその塩が、生分解性基材に担持されている、請求項6に記載の医薬製剤。
- 生分解性基材がアルギン酸ゲルである、請求項7に記載に医薬製剤。
- 幹細胞、皮膚線維芽細胞、神経細胞又は血管内皮細胞の増殖又は分化制御用である、請求項6〜8のいずれかに記載の医薬製剤。
- 幹細胞が、胚性幹細胞、神経幹細胞、骨髄幹細胞及び造血幹細胞からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項9に記載の医薬製剤。
- 血管新生用である請求項6〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 皮膚潰瘍の予防又は治療用である請求項6〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 皮膚潰瘍が、褥瘡、糖尿病性潰瘍及び熱傷潰瘍からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項12に記載の医薬製剤。
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