JP2006028195A - フィブロネクチン及び関連コラーゲン−結合性タンパク質のペプチド阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 フィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインに結合するヒト内皮細胞トロンボスポンジンの第二タイプ1 反復から得られたペプチドを単離し、そして合成により製造した。本ペプチドを、フィブロネクチン又は他の関連コラーゲン- 結合性タンパク質に結合させて、フィブロネクチン- 依存性細胞接着を阻害し、そしてフィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインと相同性を共有する他のタンパク質のコラーゲンとの相互作用を阻害するために、使用することができる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、トロンボスポンジン(thrombospondin)とフィブロネクチン(fibronectin) との相互作用を仲介するトロンボスポンジンのドメインから誘導されたペプチドであって、フィブロネクチンに特異的に結合し且つフィブロネクチンのコラーゲンへの結合を阻害するペプチドに、並びにこれらのペプチドを含む医薬組成物に、そしてこれらのペプチドを使用してフィブロネクチンのコラーゲンへの結合を阻害する方法に、関する。
トロンボスポンジンは、多くの巨大分子、例えば、フィブロネクチン(Lahav, et al., 1984, Cell 31:253-262; Lahav, et al. 1984, Eur. J. Biochem. 145:151-156)、ヘパリン(Lawler, et al. 1981, Thromb. Res. 22:267-279)及びコラーゲン(Lahav, et al. 1984, Cell 31:253-262, Mumby, et al., 1984 J. Cell. Biol. 98:646-652)と相互作用することができる多- 官能性タンパク質である。これらの分子のすべてが、その細胞外マトリックスの構成成分であり、これは、トロンボスポンジンがそのマトリックスへの沈着の後に他のマトリックス成分と複合体を形成することを示唆している。
Gelder and Brownは、トロンボスポンジンがゼラチンとフィブロネクチンとの相互作用を阻害すること示している(Gelder, F.B. and Brown, S.T. 1987, J. Lab. Clin. Med. 110:548-557) 。血小板トロンボスポンジン及び未同定であるが生物学的に類似の血漿タンパク質は、フィブロネクチンのゼラチン- 結合活性を阻害することが示された; しかしながら、その相互作用の原因であるトロンボスポンジンのドメイン又は配列は、未だ知られていない。この相互作用領域は、そのフィブリン結合性ドメインとフィブロネクチン上で異なる部位であると含意され(Homandberg, G.A. and Kramer-Bjerke, J. 1987, Thromb. Res. 48:329-335)、そしてトロンボスポンジンの少なくとも2 の別個のドメインがフィブロネクチンに結合することが示された(Dardik, R. and Lahaw, J. 1989, Eur. J. Biochem. 185:581-588) 。フィブロネクチンとヘパリンは、トロンボスポンジンの27 kDa断片への結合について競合し、これは、これらの2 つのタンパク質がトロンボスポンジンのN-末端ドメイン内に共通又は密に配向された結合部位を共有することを示唆している。トロンボスポンジンは、フィブロネクチン・マトリックスに付着した内皮細胞の病巣接触接着を破壊することも示されている(Murphy-Ullrich, J.E., and Hook, M. 1989, J. Cell. Biol. 109:1309-1319) 。この効果の機構は、知られていないが、硫酸化多糖類によるトロンボスポンジンの活性の阻害は、トロンボスポンジンのヘパリン- 結合性ドメインが関連していることを示唆している。
本発明者らは、フィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインについての特異的な結合アフィニティーをもつ生物学的に活性なペプチドであって配列HisTrp及び少なくとも1 の他のトリプトファン残基を含む少なくとも5 のアミノ酸の配列をもつものを、単離、精製、及び特徴付けし、又は合成及び特徴付けした。本発明の好ましい態様においては、本ペプチドは、配列XaaHisTrp {ここで、Xaa がセリン、トレオニン及びアラニンから選ばれたアミノ酸である。}を含む。さらに好ましくは、本ペプチドは、ヘキサペプチドGlyGlyTrpXaaHisTrp{ここで、Xaa が先に定義したものと同じである。}を含む配列をもつ。本発明の特に好ましい態様においては、本ペプチドは、配列番号1 、配列番号2 、配列番号3 、配列番号4 、配列番号5 、配列番号6 、配列番号7 及び配列番号8 の中の1 をもつペプチドである。最も好ましいのは、ヘキサペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)である。
W=Trp
K=Lys
Y=Tyr
P=Pro
D=Asp
R=Arg
F=Phe
Q=Gln
E=Glu
T=Thr
G=Gly
S=Ser
A=Ala
本発明に係るペプチドは、細胞外マトリックス・タンパク質トロンボスポンジンから誘導される。特に、本ペプチドは、マトリックス接着タンパク質フィブロネクチンとトロンボスポンジンとの相互作用を仲介するドメインの中の1 から誘導される。本発明に係るペプチドは、トロンボスポンジンの第二の1 型反復(the second type 1 repeat)から誘導される。トロンボスポンジンは、トロンボスポンジンへの細胞の付着に関係した3 つのドメインを含むモジュールの接着糖タンパク質である。キモトリプシン分解性50 kDaペプチドから成るトロンボスポンジンの1 領域は、2 つのマラリア・タンパク質に相同な57残基セグメントの3 つの1 型反復を含む(Lawler J. and Hynes, R.O. 1986, J. Cell. Biol. 103: 1635-1648) 。第二の1 型反復のアミノ酸配列は、引用により本明細書中に取り込まれる。
本実施例は、フィブロネクチンへの本発明に係るペプチドの結合について説明する。
フィブロネクチンを、記載されたような(Ariyama, et al. 1985, J. Biol. Chem. 260: 4492-4500) 血小板- 減少血漿から単離し、そして記載されたような(Roberts, et al. 1987, J. Cell. Biol. 104:131-139) Iodogen (Pierce Chemical Co., Rockford, ILL) を使用してヨード化した。
本実施例は、合成ペプチドによるトロンボスポンジン・ペプチド300(GlyGlyTrpSerHisTrp) へのフィブロネクチンの阻害の特異性について説明する。
マイクロタイター・プレート・ウェルを、実施例1 におけるように50μg/mlのペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)によりコートした。結合ペプチドへの125 I-フィブロネクチン(0.5μg/ml) の結合を、それらのペプチドの増加量の存在中で測定した: パネルA 中: ペプチドは、GlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)( ●);GlyGlyTrpSerLysTrp( 配列番号9) (上黒三角);GlyGlyTyrSerHisTrp( 配列番号10) (黒四角) ; 及びGlyGlyTrpSerHisTyr( 配列番号11)(下黒三角) であり; パネルB 中:GlyGlyTrpSerHisTrp(配列番号1)( ●);GlyGlyTrpThrHisTrp( 配列番号12) (上黒三角);GlyGlyTrpAlaHisTrp( 配列番号13) (黒四角) ; GlyTrpSerHisTrp(配列番号14)(+); AlaAlaTrpSerHisTrp( 配列番号21)(下黒三角);及びAspGlyTrpSerHisTrp( 配列番号225) (□) である。
固定化されたペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)へのフィブロネクチンの結合は、可溶性ペプチド300 により27μm における50% 阻害をもって阻害された。保存的な単一アミノ酸置換、GlyGlyTrpSerLysTrp( 配列番号9);GlyGlyTyrSerHisTrp(配列番号10) 及びGlyGlyTrpSerHisTyr( 配列番号11) を含む3 つのヘキサペプチドは、不活性であった。トロンボスポンジンの第一及び第三反復からの対応ヘキサペプチドも不活性であった。
本実施例は、可溶性フィブロネチン、トロンボスポンジン及び合成ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrpによるトロンボスポンジン・ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrpへのフィブロネクチンの阻害について説明する。
50μg/mlのペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)によりコートされたマイクロタイター・プレート・ウェルへの125 I-フィブロネクチン(0.5μg/ml) の結合を、合成ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp、フィブロネクチン又はトロンボスポンジンの存在中で測定した。結果を図3 中に示す。
本実施例は、本発明に係るペプチド及び全トロンボスポンジンが、フィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインに結合することを説明する。
本実施例は、ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrpによるゼラチンへのフィブロネクチン結合の阻害の特異性について説明する。
マイクロタイター・プレートのウェルを、Dulbecco's PBS中の2 μg/mlゼラチンにより25℃において3 時間インキュベートした。このウェルを空にし、そして1% BSAを含むDulbecco's PBSと共に30分間インキュベートした。このウェルを、空にし、そしてペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)( ●);GlyGlyTrpSerLysTrp( 配列番号9) (上黒三角);GlyGlyTyrSerHisTrp( 配列番号10) (黒四角) ; 又はGlyGlyTrpSerHisTyr( 配列番号11)(下黒三角) の存在中、25℃において2 時間0.5 μg/mlの125 I-フィブロネクチンと共にインキュベートした。ウェルを、PBS により4 回洗浄し、そのプレートから切断し、そしてその結合放射能をカウントした。結果を図5 中に示す。
実施例5 中に記載したようなリガンド結合性検定を実施した。但し、マイクロタイター・プレートをゼラチンの代わりに固定化された生来のI 型コラーゲンによりコートした。
本実施例は、ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)による変性コラーゲンへのフィブロネクチン- 依存性細胞接着の阻害について説明する。
本実施例は、ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)による生来のI 型コラーゲンへの胸癌腫細胞のフィブロネクチン- 仲介接着の阻害について説明している。
本実施例は、ペプチドGlyGlyTrpSerHisTrpによりゼラチナーゼの阻害について説明する。ウシ角膜内皮細胞からのならし培地中のゼラチナーゼ活性による125 I-ゼラチンの分解を、放射標識付けされた基質によりコートされ且つp-ヒドロキシ水銀ベンゾエートを使用して活性化されたならし培地と共に60又は90分間インキュベートされたマイクロタイター・プレートからの放射能の放出により測定した。所定濃度のペプチドGlyGlyTrpSerHisTrp( 配列番号1)の存在中の活性を、ペプチドの非存在中で測定された対照活性として表し、そして水銀活性の非存在中で測定した背景放出について補正した。阻害を、内皮細胞ならし培地のゼラチン酵素図(zymogram)によっても測定した: a 、対照; b 、50μg/ml GlyGlyTrpSerHisTrp(配列番号1); c 、500 μg/ml GlyGlyTrpSerHisTrp(配列番号1); d 、50μg/ml GlyGlyTrpSerLysTrp(配列番号9); e 、500 μg/ml GlyGlyTrpSerLysTrp;及びf 、500 μg/mlのペプチドLysArgPheLysGlnAspGlyGlyTrpSerHisTrpSerProTrpSerSer(配列番号7)。
Claims (20)
- フィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインについての特異的な結合アフィニティーを有するペプチドであって、少なくとも5 のアミノ酸を含み、そして配列 HisTrp 及び少なくとも1 の他のトリプトファン残基を含む、前記ペプチド。
- ペプチドが配列 XaaHisTrp{ここで、Xaa がセリン、トレオニン及びアラニンから成るアミノ酸の群から選ばれる。}を含む、請求項1に記載のペプチド。
- ペプチドが5 〜30アミノ酸残基を含む、請求項1に記載のペプチド。
- ペプチドが6 〜20アミノ酸を含む、請求項1に記載のペプチド。
- アミノ- 末端 N- アセチル及びカルボキシル- 末端アミドをさらに含んで成る、請求項1に記載のペプチド。
- フィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインについての特異的な結合アフィニティーを有するペプチドであって、30までのアミノ酸をもち、そして以下の配列(A):
Xa-Xb- His-Trp-Xc
{ここで、XaがH 又は1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、Xbがセリン、アラニン、トリプトファン、又はトレオニンであり、そしてXcがOH、NH2 又は1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、そしてXa及びXbの中の少なくとも1 が配列(A) 内にTrp から3 アミノ酸残基内に位置するトリプトファンを含む。}を含む、前記ペプチド。 - Xaがアミノ酸残基394-420 を含む連続的に生じたトロンボスポンジン・アミノ酸配列から得られた1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、Xbがセリン、アラニン又はトレオニンであり、そしてXcがアミノ酸残基424-450 を含む連続的に生じたヒト・トロンボスポンジン・アミノ酸配列から得られた1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列である、請求項6に記載のペプチド。
- ペプチドが配列番号1 、配列番号2 、配列番号3 、配列番号4 、配列番号5 、配列番号6 、配列番号7 及び配列番号8 から成る群から選ばれた配列をもつ、請求項1に記載のペプチド。
- ペプチドがGlyGlyTrpXaaHisTrp{ここで、Xaa がセリン、トレオニン及びアラニンから成るアミノ酸の群から選ばれる。}を含んで成る、請求項1に記載のペプチド。
- Xaa がアラニンである、請求項4に記載のペプチド。
- Xaa がセリンである、請求項4に記載のペプチド。
- フィブロネクチン又は他の関連コラーゲン- 結合性タンパク質に結合するための医薬組成物であって、少なくとも1 の請求項1に記載のペプチドの有効量及び医薬として許容される賦形剤又は担体を含む、前記医薬組成物。
- 有効量のペプチドが配列番号1 、配列番号2 、配列番号3 、配列番号4 、配列番号5 、配列番号6 、配列番号7 及び配列番号8 から成る群から選ばれた配列をもつペプチドである、請求項12に記載の医薬組成物。
- ペプチドがフィブロネクチンのゼラチン- 結合性ドメインについての特異的な結合アフィニティーを有するペプチドであって、そのペプチドが30までのアミノ酸をもち、そして以下の配列(A):
Xa-Xb- His-Trp-Xc
{ここで、XaがH 又は1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、Xbがセリン、アラニン、トリプトファン、又はトレオニンであり、そしてXcがOH、NH2 又は1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、そしてXa及びXbの中の少なくとも1 が配列(A) 内にTrp から3 アミノ酸残基内に位置するトリプトファンを含む。}を含む、請求項12に記載の医薬組成物。 - Xaがアミノ酸残基394-420 を含む連続的に生じたトロンボスポンジン・アミノ酸配列から得られた1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列であり、Xbがセリン、アラニン又はトレオニンであり、そしてXcがアミノ酸残基424-450 を含む連続的に生じたヒト・トロンボスポンジン・アミノ酸配列から得られた1 〜27アミノ酸のアミノ酸配列である、請求項14に記載の医薬組成物。
- フィブロネクチン又は他の関連コラーゲン- 結合性タンパク質に結合するための医薬組成物であって、少なくとも1 の請求項4に記載のペプチドの有効量及び医薬として許容される賦形剤又は担体を含む前記医薬組成物。
- ペプチドが配列番号1 に記載の配列をもつペプチドである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 治療の必要な患者においてフィブロネクチン又は他の関連コラーゲン- 結合性タンパク質に結合するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- フィブロネクチン、マトリックス・メタロプロテイナーゼ-2、マトリックス・メタロプロテイナーゼ-9又は他の関連コラーゲン- 結合性タンパク質に結合するための請求項18に記載の医薬組成物であって、そのペプチドが配列番号1 、配列番号2 、配列番号3 、配列番号4 、配列番号5 、配列番号6 、配列番号7 及び配列番号8 から成る群から選ばれた配列をもつペプチドである、前記医薬組成物。
- 治療の必要な患者においてコラゲナーゼ及びフィブロネクチンに相同な他のプロテアーゼの酵素活性を阻害するための医薬組成物であって、医薬として許容される賦形剤又は担体内に含まれる少なくとも1 のペプチドの有効量を含み、そのペプチドが配列番号1 、配列番号2 、配列番号3 、配列番号4 、配列番号5 、配列番号6 、配列番号7 及び配列番号8 から成る群から選ばれた配列をもつペプチドである、前記医薬組成物。
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