JP5357196B2 - 細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド - Google Patents
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Description
1.発明の分野
本発明は、細胞要素の除去又は破壊を必要とする、ヒトの良性又は悪性腫瘍のような状態を、神経糸タンパク質(neural thread protein)のアミノ酸配列の一部に対応する、類
似する又は相同なアミノ酸配列を含むペプチドに基づく化合物を用いて治療する方法に関する。本発明の方法は、該化合物を、単独で又は担体に複合させて、筋肉内、経口、静脈内、くも膜下、腫瘍内、鼻腔内、局所、経皮などに投与することを含むが、これらに限定されない。
多くの医学的治療及び処置の本質は、有害又は不要な組織を除去又は破壊することである。そのような意義ある治療の例は、癌腫の外科的除去、化学療法による転移性腫瘍の破壊、及び腺(例えば前立腺)過形成の縮小などである。他の例は、不要な顔毛の除去、いぼの除去、及び不要な脂肪組織の除去を含む。
Neural Thread Proteins)に開示されている。前記出願の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。神経糸タンパク質及び関連タンパク質のある種のフラグメントが、細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有用であることが、以下の米国特許出願に開示されている。すなわち、第10/153,334号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or
Destruction Of Cells);第10/198,069号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells);及び第10/198,070号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells)で、これら各出願の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。
がんとは細胞の制御されない成長及び複製をもたらす、細胞の内部調節機構の異常であ
る。正常細胞が組織を構成するが、これらの細胞が、特定化され、制御され、調和された単位としてふるまう能力を失うと(脱分化)、その欠陥によって細胞集団内の秩序が失われる。こうなったときに腫瘍が形成される。
。これは、放射性ペレット(シーズ)又はワイヤを利用し、それらを体内の腫瘍領域に埋め込むことを伴う。移植は一時的でも永久的でもよい。永久的移植の場合、シーズ中の放射線は数日間又は数週間かけて崩壊するので、患者は放射性ではない。一時的移植の場合、全放射線量は通常数日間で照射されるので、患者はその間入院する必要がある。いずれのタイプの密封小線源療法も、放射線は一般的にがんを局所制御するために非常に標的化した領域に照射される(化学療法が全身を処置するのとは対照的)。
他などは摘出手術を繰り返さなければならないことが多い。
移植された、又は尿路内及び胆管内に設置もしくは移植されたステントなどの医療器具の部分又は完全閉塞を引き起こす不要な細胞成長又は蓄積の阻害又は除去などである。
タンパク質のファミリーである。このファミリーの一員であるAD7c−NTPは〜41kDの膜関連リンタンパク質で、神経突起発芽に関わる機能を有する(de la Monteら、J.Clin.Invest.,100:3093−3104(1997);de la Monteら、Alz..Rep.,2:327−332(1999);de la Monte SM及びWands JR、Journal of Alzheimer’s Disease,3:345−353(2001))。AD7c−NTPをコードする遺伝子及びAD7c−NTPの予測タンパク質配列は同定され報告されている(de la Monteら、J.Clin.Invest.,100:3093−3104(1997))。〜41kD種のほか、神経糸タンパク質の他の種(〜26kD、〜21kD、〜17kD、及び〜15kD)も同定され、神経外胚葉腫瘍、星状芽細胞腫、グリア芽細胞腫、及び低酸素、スキーマ(schema)、又は脳梗塞による傷害に関連している(Xuら、Cancer Research,53:3823−3829(1993);de la Monteら、J.Neuropathol.Exp.Neurol.,55(10):1038−50(1996)、de la Monteら、J.Neurol.Sci.,138(1−2):26−35(1996);de la Monteら、J.Neurol.Sci.,135(2):118−25(1996);de la Monteら、J.Clin.Invest.,100:3093−3104(1997);及びde la Monteら、Alz..Rep.,2:327−332(1999))。
ている。これらの特許の開示内容は特に引用によってその全体を本明細書に援用する。それらに記載されているように、NTPは細胞死の最中に応答増強(アップレギュレーション)され産生される。従って死滅した及び死にかけの神経細胞はNTPを過剰産生すると記載されており、ゆえにその存在は神経細胞死及びアルツハイマー病(AD)の発症を示す。
Alzheimer’s Disease 3:345−353(2001);Munzarら、Alzheimer’s Reports 4:61−65(2001);Kahleら、Neurology 54:1498−1504(2000);Munzarら、Alzheimer Reports 3:155−159(2000);de la Monteら、Alzheimer’s Reports 2:327−332(1999);及びde la Monteら、J.Clin.Invest 100:3093−3104(1997))。
Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells);第10/198,069号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells);及び第10/198,070号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells)参照。これら各出願の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。
本発明は、AD7c−NTP以外の神経糸タンパク質の他の種のアミノ酸配列の一部に
対応するアミノ酸配列を含有するペプチドは、不要な細胞増殖物を治療及び/又は殺すことができるという発見を一部前提にしている。これらの不要な細胞増殖物は、特に、良性及び悪性腫瘍、腺(例えば前立腺)過形成,不要な顔毛、いぼ、及び不要な脂肪組織などである。
前述の一般的説明と以下の詳細な説明はいずれも例示及び説明的なものであり、クレームした本発明をさらに説明するために提供されるものである。他の目的、利点、及び特徴は以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。
好ましい態様の詳細な説明
本発明のタンパク質、ヌクレオチド配列、ペプチドなど、及び方法を説明する前に、本発明は、記載した特定の方法論、プロトコル、細胞系、ベクター、及び試薬に制限されないことを理解すべきである(これらは変動しうるものである)。また、本明細書中で使用している用語は、特定の態様を説明することだけを目的としたもので、本発明の範囲を制限する意図はないことも理解すべきである。本発明の範囲は添付のクレームによってのみ制限される。
本記述全体を通じて、“a”、“an”、及び“the”で示される単数形は、文脈が明らかに他の場合を指していない限りは複数形への言及も含まれる。従って、“1個の宿主細胞”への言及は複数のそのような宿主細胞を含み、“1個の抗体”と言うときには1個以上の抗体及び当業者に公知のその等価物への言及も含む、といったことなどである。
ci.,135(2):118−25(1996);de la Monteら、J.Clin.Invest.,100:3093−3104(1997);及びde la Monteら、Alz..Rep.,2:327−332(1999)に記載されている。“NTP”という用語は、
(a)神経糸タンパク質の〜42、〜26、〜21、〜17、〜14、及び〜8kD種で、米国特許第5,948,634号、5,948,888号、5,830,670号、及び6,071,705号、並びにde la Monteら、J.Neuropathol.Exp.Neurol.,55(10):1038−50(1996)、de la Monteら、J.Neurol.Sci.,138(1−2):26−35(1996);de la Monteら、J.Neurol.Sci.,135(2):118−25(1996);de la Monteら、J.Clin.Invest.,100:3093−3104(1997);及びde la Monteら、Alz..Rep.,2:327−332(1999)に記載のもの;
(b)バージニア州マナッサスのAmerican Type Culture Collectionにアクセッション番号HB−12546で寄託されているモノクロナール抗体#2又はバージニア州マナッサスのAmerican Type Culture
Collectionにアクセッション番号HB−12545で寄託されているモノクロナール抗体#5によって特異的に認識されるタンパク質;
(c)AD7c−NTP遺伝子によってコードされるタンパク質、スプライス変異体を含む;
(d)米国特許第5,830,670号、5,948,634号、及び5,948,888号の配列40に記載の、及びNCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAE25447、PID g10048540に掲載の122アミノ酸神経糸タンパク質、これのアミノ酸配列を図1に示す(“NTP[122]”);
(e)NCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号XP 032307、PID g14725132に掲載の112アミノ酸神経糸タンパク質、これのアミノ酸配列を図2に示す(“NTP[112]”);
(f)NCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAH14951、PID g15928971に掲載の106アミノ酸神経糸タンパク質様タンパク質、これのアミノ酸配列を図3に示す(“NTP[106]”);
(g)米国特許第5,830,670号、5,948,634号、及び5,948,888号の配列30に記載の、及びNCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAE25445、PID g10048538に掲載の98アミノ酸神経糸タンパク質、これのアミノ酸配列を図4に示す(“NTP[98]”);
(h)米国特許第5,830,670号、5,948,634号、及び5,948,888号の配列48に記載の、及びNCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAE25448、PID g10048541に掲載の75アミノ酸神経糸タンパク質、これのアミノ酸配列を図5に示す(“NTP[75]”);
(i)米国特許第5,830,670号、5,948,634号、及び5,948,888号の配列36に記載の、及びNCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAE25446、PID g10048539に掲載の68アミノ酸神経糸タンパク質、これのアミノ酸配列を図6に示す(“NTP[68]”);
(j)NCBI Entrez−タンパク質アクセッション番号AAH02534、PID g12803421に掲載の61アミノ酸神経糸タンパク質様タンパク質、これのアミノ酸配列を図7に示す(“NTP[61]”);
(k)膵臓糸タンパク質;
(l)米国特許第6,071,705に記載の神経膵臓糸タンパク質(nPTP);及び
(m)American Type Culture Collectionに寄託されているHB9934、HB9935、及びHB9936からなる群由来のハイブリドー
マによって産生される抗体によって特異的に認識されるタンパク質;
を含むが、これらに限定されない。
体”という用語には、NTPペプチドの3’又は5’末端のいずれかにフランキングしている少なくとも1個及び25個以上までの追加のアミノ酸を有するNTPペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドも包含される。
Properties(タンパク質−−構造及び分子特性)、第2版、T.E.Creighton,W.H.Freeman and Company、ニューヨーク(1993)及びWold,F.,“Posttranslational Protein Modifications:Perspectives and Prospects(翻訳後タンパク質修飾:観点と展望”、Posttranslational Covalent Modification Of Proteins(タンパク質の翻訳後共有修飾)のp1−12,B.C.Johnson編、Academic Press
ニューヨーク(1983);Seifterら、Meth.Enzymol.182:626−646(1990)及びRattanら、“Protein Synthesis:Posttranslational Modification and Aging(タンパク質合成:翻訳後修飾と老化)”,Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48−62(1992)参照。“誘導体”という用語には、タンパク質又はポリペプチドが分枝化又は環化(分枝があってもなくても)する化学修飾も含まれる。環状、分枝、及び分枝環状タンパク質又はポリペプチドは、翻訳後の自然過程の結果であり得るが、完全合成法でも製造されうる。
993;Computer Analysis of Sequence Data,Part I(配列データのコンピュータ分析、パートI),Griffin,A.M.,及びGriffin,H.G.,編,Humana Press、ニュージャージー、1994;Sequence Analysis in Molecular Biology(分子生物学における配列分析),von Heinje,G.,Academic
Press,1987;Sequence Analysis Primer(配列分析プライマー),Gribskov,M.及びDevereux,J.,編,M Stockton Press、ニューヨーク、1991;並びにCarillo H.及びLipman,D.,SIAM,J.Applied Math.,48:1073(1988)に記載されている方法を含むが、これらに限定されない。同一性を測定する好適な方法は、調べられる配列間のマッチを最大限にするように設計されている。同一性及び類似性を測定する方法は公的に利用可能なコンピュータプログラムに体系化されている。
パク質に組換え融合又は化学的に複合(共有結合及び非共有結合を含む)しているタンパク質のことを言う。“融合タンパク質”という用語は、NTPペプチドの多量体(すなわち、二量体、三量体、四量体及び高次多量体)のことも言う。そのような多量体は、1種類のNTPペプチドを含む同種多量体、2種類以上のNTPペプチドを含む異種多量体、及び少なくとも1種類のNTPペプチドと少なくとも1種類の他のタンパク質を含む異種多量体を含む。そのような多量体は、疎水性、親水性、イオン性及び/又は共有結合性の
会合、結合又は連結の結果であることも、リンカー分子を用いて架橋によって形成されることも、又は例えばリポソーム形成によって間接的に連結されることもある。
リチウム化D−ala1−ペプチドT結合)”,Smith C.S.ら、Drug D
evelopment Res.,15,pp.371−379(1988)に示されている。第二の方法は、安定化のための環状構造の変更、例えばN−C鎖間イミド及びラクタムである(Edeら、Smith及びRivier(編)“Peptides:Chemistry and Biology(ペプチド:化学と生物学)”,Escom,Leiden(1991),pp.268−270)。これの一例は、Goldstein,G.らによる米国特許第4,457,489号(1985)に開示されているようなコンフォメーション的に制約されたチモペンチン様化合物に提供されている。前記特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。第三の方法は、NTPペプチドのペプチド結合を、耐タンパク分解性を付与する偽ペプチド結合で置換することである。
結合を代用することである(“チモペンチンの生物学的に活性なレトロインバーソ類似体(Biologically active retroinverso analogues of thymopentin)”,Sisto A.
ら、Rivier,J.E.及びMarshall,G.R.(編)“Peptides,Chemistry,Structure and Biology(ペプチド、化学、構造及び生物学)”,Escom,Leiden(1990),pp.722−773)及びDalpozzoら、(1993),Int.J.Peptide Protein Res.,41:561−566、引用によって本明細書に援用する)。この修飾によれば、ペプチドのアミノ酸配列は、前述のNTPペプチドの配列と、1個以上のペプチド結合がレトロ−インバーソ偽ペプチド結合で置換されている以外は同一であり得る。最もN末端のペプチド結合が置換されるのが好ましい。なぜならば、そのような置換は、N末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対して耐性を付与するからである。アミノ酸の化学基を類似構造の他の化学基で置換することによってさらに修飾することもできる。生物活性をほとんどないし全く喪失せずに酵素切断に対する安定性を増大させることが知られている別の適切な偽ペプチド結合は、還元型等電子(reduced isostere)偽ペプチド結合である(Couderら(1993),Int.J.Peptide Protein Res.,41:181−184、引用によってその全体を本明細書に
援用する)。
“リバース−Dペプチド”という用語は、NTPペプチドのL−アミノ酸配列と比べて、逆の順に配列されたD−アミノ酸からなる生物学的に活性なタンパク質又はペプチドのことをいう。従って、L−アミノ酸のNTPペプチドのカルボキシ末端残基が、D−アミノ酸ペプチドのアミノ末端になる、などである。例えば、NTPペプチド、ETESHは、HdSdEdTdEdになる。Ed、Hd、Sd、及びTdは、それぞれL−アミノ酸のE、H
、S、及びTに対応するD−アミノ酸である。
好適なNTPペプチドは、図1に記載の122アミノ酸配列のNTP(NTP[122])又は図2に記載の112アミノ酸配列のNTP(NTP[112])のアミノ酸配列から誘導される。しかしながら、NTP[122]又はNTP[112]と同じファミリーの他の分子の部分又はフラグメントに基づく他のNTPペプチド、例えば他の神経糸タンパク質、又は図3〜7に示したもののいずれか、及び膵臓糸タンパク質の使用も本発明の範囲に包含される。さらに、本発明は、NTPペプチドを全部又は一部含有する他のタンパク質(それによって該タンパク質は好ましくはNTPペプチドと同じ、類似した、又は増大した生物活性を有する)も含む。
ドの、該タンパク質の全アミノ酸配列にわたるフラグメントを、他の有効なペプチド配列を確認する目的で合成することができる。
NTP[122]ペプチド#1[配列番号8]、NTP[122]p106−122
NTP[112]ペプチド#1[配列番号16]、NTP[112]p1−15
NTP[106]ペプチド#1[配列番号23]、NTP[106]p1−15
NTP[98]ペプチド#1[配列番号30]、NTP[98]p1−15
れない。
NTP[75]ペプチド#1[配列番号36]、NTP[75]p1−15
NTP[68]ペプチド#1[配列番号41]、NTP[68]p1−15
NTP[61]ペプチド#1[配列番号45]、NTP[61]p1−15
う。
っては、5’フランキング配列の全ヌクレオチド配列がわかっていることもある。ここでは、5’フランキング配列は、核酸合成又はクローニングで前述した方法を用いて合成されうる。
同定されており、選択した宿主細胞で機能的なシグナル配列はいずれも、NTPタンパク質/NTPペプチドの遺伝子又はcDNAと共に使用できる。従って、シグナル配列はNTPタンパク質/NTPペプチドの遺伝子又はcDNAに対して同種又は異種であってよく、NTPタンパク質/NTPペプチドの遺伝子又はcDNAに対して同種又は異種であり得る。さらに、シグナル配列は前述の方法を用いて化学合成することもできる。ほとんどの場合、シグナルペプチドの存在を介しての宿主細胞からのポリペプチドの分泌は、該ポリペプチドからアミノ末端のメチオニンを除去することになるだろう。
るものである。そのようなベクターは、とりわけ、pCRII、pCR3、及びpcDNA3.1(Invitrogen Company、カリフォルニア州サンジエゴ)、pBS II(Stratagene Company、カリフォルニア州ラ・ホーヤ)、pET15b(Novagen、ウィスコンシン州マディソン)、PGEX(Pharmacia Biotech、ニュージャージー州ピスカタウェイ)、pEGFP−N2(Clontech、カリフォルニア州パロアルト)、pETL(BlueBacII;Invitrogen)、及びpFastBacDual(Gibco/BRL、ニューヨーク州グランドアイランド)などである。
動物細胞)であり得る。宿主細胞は適当な条件下で培養されると、NTPタンパク質又はNTPペプチドを合成できるので、次にそれを培地から採集するか(宿主細胞がそれを培地に分泌する場合)、又はそれを産生している宿主細胞から直接採集すればよい(分泌されない場合)。
トミセス属(Streptomyces spp.)なども本方法に使用できる。当業者に公知の多くの系統
の酵母細胞も、本発明のポリペプチドの発現用宿主細胞として利用できる。
[1993])に記載されている。好適な昆虫細胞はSf−9及びHi5(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)である。
胞の培養に適切な培地は、RPMI 1640、MEM、DMEMで、いずれも培養されている特定の細胞系の必要に応じて血清及び/又は成長因子を補充してもよい。昆虫培養に適切な培地は、必要に応じてイーストレート(yeastolate)、ラクトアルブミン加水分解物(lactalbumin hydrolysate)、及び/又はウシ胎仔血清を補充したグレース(Grace)の培地である。典型的には、形質転換細胞のみの選択的成長に有用な抗生物質又は他の化合物をサプリメントとして培地に加える。使用される化合物は、宿主細胞が形質転換を受けたプラスミド上に存在する選択マーカーエレメントによって決定されることになろう。例えば、選択マーカーエレメントがカナマイシン耐性の場合、培地に添加される化合物はカナマイシンになる。
タンパク質に対して(すなわちNTPペプチドを特異的に認識するモノクロナール抗体)高親和性を有しているカラムである。例えば、ポリヒスチジンは、ニッケル、亜鉛及びコバルトに非常に親和的かつ特異的に結合する。従って、ニッケルベースのアフィニティー樹脂(QiagenのQIAexpress system又はInvitrogenのXpress Systemに使用されている)又はコバルトベースのアフィニティー樹脂(BD Bioscience−CLONTECHのTalon systemに使用されている)を採用している固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーを使用すれば、NTPタンパク質/ポリHisの精製ができる(例えば、Ausubelら、編、Current Protocols in Molecular Biology,Section 10.11.8,John Wiley & Sons、ニューヨーク[1993]参照)。
率を上げるために共溶媒が必要であり、この目的のためによく使用される試薬は、グリセロール、種々の分子量のポリエチレングリコール、及びアルギニンを含む。
Co.,イリノイ州ロックフォード[1984]に記載のような技術である。そのようなポリペプチドは、アミノ末端にメチオニンを持つようにも持たないようにも合成できる。化学合成されたNTPタンパク質又はNTPペプチドは、これらの文献に記載の方法を用いて酸化され、ジスルフィド結合を形成することができる。該NTPタンパク質又はNTPペプチドは、組換え製造された、又は天然源から精製されたNTPタンパク質又はNTPペプチドに匹敵する生物活性を有すると考えられるので、組換え又は天然NTPタンパク質又はNTPペプチドと互換的に使用できる。
ersion 9.0によって提供されているような、高度に発現された細菌遺伝子のコドン選択を求めるEcohigh.Codのようなコドン頻度表を組み込んだコンピュータアルゴリズムによって決定できる。他の有用なコドン頻度表は、Celegans high.cod、Celegans low.cod、Drosophila high.cod、Human high.cod、Maize high.cod、及びYeast high.codを含む。他の好適な変異体は、野生型と比較して前述のように保存的アミノ酸変化(例えば、天然アミノ酸側鎖の電荷又は極性が、異なるアミノ酸置換によって実質的に変化しない)をコードするもの、及び/又は新規のグリコシル化及び/又はリン酸化部位を生じるように設計されたもの、又は既存のグリコシル化及び/又はリン酸化部位を削除するように設計されたものである。
T Binding(トリチウム化D−ala1−ペプチドT結合)”,Smith
C.S.ら、Drug Development Res.,15,pp.371−379(1988)に記載されている。
活性なレトロインバーソ類似体(Biologically active retroinverso analogues of thymopentin)”,Sisto A.ら、Rivier,J.E.及びMarshall,G.
R.(編)“Peptides,Chemistry,Structure and Biology(ペプチド、化学、構造及び生物学)”,Escom,Leiden(1990),pp.722−773)及びDalpozzoら、(1993),Int.J.Peptide Protein Res.,41:561−566、引用によって本明細書に援用する)。この修飾によれば、ペプチドのアミノ酸配列は、前述のNTPペプチドの配列と、1個以上のペプチド結合がレトロ−インバーソ偽ペプチド結合で置換された以外は同一であり得る。最もN末端のペプチド結合が置換されるのが好ましい。なぜならば、そのような置換は、N末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対して耐性を付与するからである。
Res.,41:181−184、引用によってその全体を本明細書に援用する)。従って、これらのペプチドのアミノ酸配列は、NTPペプチドの配列と、1個以上のペプチド結合が等電子偽ペプチド結合で置換されている以外は同一であり得る。最もN末端のペプチド結合が置換されるのが好ましい。なぜならば、そのような置換は、N末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク分解に対して耐性を付与するからである。1個以上の還元型等電子偽ペプチド結合を有するペプチドの合成は当該技術分野で公知である(Couderら(1993)、上記)。他の例は、ケトメチレン又はメチルスルフィド結合の導入によるペプチド結合の置換などである。
引用によってその全体を本明細書に援用する)。NTPペプチドの一部又はすべてのアミノ酸が、置換されるアミノ酸に対応するN−置換グリシンで置換されている。
発明に包含される。
障害であってもよい。
り得る。治療される状態は、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化のような血管疾患、又は静脈瘤、動脈又はステントの狭窄又は再狭窄のような血管障害であり得る。また治療される状態は、皮膚、眼、耳、鼻、咽頭、口、筋肉、結合組織、毛髪、又は乳房組織のような組織に対する美容修正であってもよい。
その対応するDNA分子が、単独で又は腫瘍特異的マーカーのような他の分子種と共に、該分子、ポリマー又は巨大分子に複合、結合又は封入されている組成物である。例えば、米国特許第5,714,166号“生物活性及び/又は標的指向デンドリマー複合体(Bioactive and/or Targeted Dendrimer Conjugates)”は、とりわけ、標的誘導物を有する少なくとも一つのデンドリマーとそれに結合した少なくとも一つの生物活性薬で構成される樹状ポリマー複合体の製造法及び使用法を提供している。米国特許第5,714,166号の開示はその全体を引用によって本明細書に援用する。
本発明の組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の組成物及び投与法にとって所望の治療的応答を得るのに有効な量のNTPペプチドを得るために、変動しうる。従って、選択される用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、及び他の要因によって決まる。
.Freireichらによって、Cancer Chemother.Rep.,50(4):219(1966)に報告されている。体表面積は、個体の身長及び体重からおよそ決定できる(例えば、Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,ニューヨーク州アーズリー、pp537−538(1970)参照)。
チは、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)又はDMSOと綿実油の混合物中に細かく懸濁させたNTPペプチドの微細懸濁液を用いて製造でき、腫瘍を持つ哺乳動物の皮膚と、腫瘍部位から離れた皮膚ポーチ(skin pouch)内で接触させる。他の溶媒及び固体支持体を用いた他の媒体又はその混合物も同等に機能するであろう。該パッチは、溶液又は懸濁液の形態のNTPペプチド化合物を含有できる。次にパッチを患者の皮膚に適用するが、その手段は、例えば患者の皮膚を折りたたみ、縫合糸、クリップ又は他の保持装置で皮膚を保持することによって形成した皮膚ポーチ内に該パッチを挿入する方法を取る。このポーチは、哺乳動物に妨害されずに皮膚との連続接触を確保するような様式で使用されるべきである。皮膚ポーチの使用以外にも、皮膚と接触しているパッチを確実に固定する任意のデバイスが使用できる。例えば絆創膏を用いてパッチを皮膚の適所に保持するなどである。
ペプチドコード遺伝子と同種でも異種でもよい。遺伝子療法のDNA構成体の他の成分は、場合により、必要に応じて、部位特異的組込み用に設計されたDNA分子(例えば相同的組換えに有用な内因性フランキング配列)、組織特異的プロモーター、エンハンサー、又はサイレンサー、親細胞に優る選択的利点を提供できるDNA分子、形質転換細胞を確認する標識として有用なDNA分子、負の選択システム、細胞特異的結合剤(例えば細胞ターゲティング用)、細胞特異的インターナリゼーション(細胞内取込み)因子、及びベクターによる発現を増強する転写因子並びにベクターの製造を可能にする因子を含みうる。
ド−DNA複合体)、エレクトロポレーション、及びリン酸カルシウム沈殿などである(これらに限定されない)。米国特許第4,970,154号、WO96/40958、米国特許第5,679,559号、米国特許第5,676,954号、及び米国特許第5,593,875号参照。前記各特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。また、レトロウィルス、アデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、ポックスウィルス、レンチウィルス、パピローマウィルス又は単純ヘルペスウィルスのようなウィルスベクターの使用、DNA−タンパク質複合体の使用、及びリポソームの使用も含まれる。遺伝子療法のベクターの使用については、例えば米国特許第5,672,344号、米国特許第5,399,346号、米国特許第5,631,236号、及び米国特許第5,635,399号に記載されている。前記各特許の開示内容は引用によってその全体を本明細書に援用する。
援用する。前記出願特許は、全AD7c−NTPタンパク質が、インビトロでは神経膠腫及び神経芽細胞腫の細胞培養物で、インビボでは正常齧歯類の筋肉組織、皮下結合組織、及び真皮、並びに各種の異なるヒト及び非ヒト起源腫瘍、例えば乳がん、皮膚がん及び乳頭腫、結腸がん、脳の神経膠腫及び齧歯類モデルにおけるその他の両方で細胞死を起こす有効な薬剤であることを明らかにしている。本発明はまた、米国特許出願第10/153,334号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells);第10/198,069号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells);及び第10/198,070号、発明の名称:細胞の除去又は破壊を必要とする腫瘍及び他の状態の治療に有効なペプチド(Peptides Effective In The Treatment Of Tumors And Other Conditions Requiring The Removal Or Destruction Of Cells)に記載の実施例を、引用によって明示的に本明細書に援用する。前記各出願特許は、AD7c−NTPの、AD7c−NTP及びNTPタンパク質に相同なタンパク質の、及びNTPタンパク質のフラグメントが、インビボの正常齧歯類の筋肉組織、皮下結合組織、真皮及び他の組織で細胞死を起こす有効な薬剤であることを示している。
本実施例の目的は、注射部位の組織に及ぼすNTP[122]ペプチド#1の影響を測定することであった。
本実施例の目的は、注射部位の組織に及ぼすNTP[112]ペプチド#1の影響を測定することであった。
3)、及び注射なしの対照(n=1)であった。ラットは72時間後に安楽死させた。前立腺を切離し、10%の緩衝ホルマリンに24時間固定し、パラフィン包埋し、切片に分け、H&Eで染色した。各動物について全前立腺を包埋し切片に分割した。すべての染色切片を組織学的に検査し測定した。各前立腺について、少なくとも4枚の組織切片を検査し、各組織切片について、互いに90°を成す二つの断面直径(D)を測定した(1個の前立腺につき全部で≧8個の測定)。各前立腺のこれらの測定による平均直径を用い、V=4/3(D/2)3に従って体積を推定した。
結果:上記実施例1と同様、NTP[112]ペプチド#1の注射は、72時間の時点で前立腺に顕著な細胞喪失及び萎縮を生じた。対照は最小の変化を示すか無変化で、針による軽度の局所的炎症であった。
本実施例の目的は、注射部位の組織に及ぼす前述のNTPペプチドの影響を測定することであった。
同様の対照ラット群に、(1)生理食塩水中ウシ血清アルブミン0.1%、(2)正常ヒト血清、(3)生理食塩水、(4)非感染性細菌タンパク質、及び(5)対照ペプチドを注射し、清浄化してから前述のように試験し安楽死させた。切除した注射巣は前述のように処置した。
Claims (8)
- a. 配列番号9(Met-Met-Val-Cys-Trp-Asn-Arg-Phe-Gly-Lys-Trp-Val-Tyr-Phe-Ile)のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
b. 配列番号10(Ser-Ala-Ile-Phe-Asn-Phe-Gly-Pro-Arg-Tyr-Leu-Tyr-His-Gly-Val)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
c. 配列番号11(Pro-Phe-Tyr-Phe-Leu-Ile-Leu-Val-Arg-Ile-Ile-Ser-Phe-Leu-Ile)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
d. 配列番号12(Gly-Asp-Met-Glu-Asp-Val-Leu-Leu-Asn-Cys-Thr-Leu-Leu-Lys-Arg)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
e. 配列番号13(Ser-Ser-Arg-Phe-Arg-Phe-Trp-Gly-Ala-Leu-Val-Cys-Ser-Met-Asp)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
f. 配列番号14(Ser-Cys-Arg-Phe-Ser-Arg-Val-Ala-Val-Thr-Tyr-Arg-Phe-Ile-Thr)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
g. 配列番号15(Leu-Leu-Asn-Ile-Pro-Ser-Pro-Ala-Val-Trp-Met-Ala-Arg-Asn-Thr)
のアミノ酸配列によって表されるペプチド;
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる合成ペプチドおよびキャリアを含む、医薬組成物。 - 細胞の除去又は破壊を必要とする哺乳動物における状態を治療するための、請求項1に
記載の医薬組成物。 - 経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、くも膜下、腫瘍内、局所、および経皮からなる群から選択される方法により投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 症状が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節ならびにリンパ系からなる群から選択され
る組織の過形成、肥大、または過成長である、請求項2または3に記載の医薬組成物。 - 前記状態が前立腺過形成である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 症状が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節ならびにリンパ系からなる群から選択される組織の良性又は悪性腫瘍である、請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 症状が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節ならびにリンパ系からなる群から選択される組織のウイルス性、細菌性、または寄生虫性変化である、請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 症状が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎臓、洞、結腸、腸、胃、直腸、食道、心臓、脾臓、唾液腺、血液、脳及びその外皮、脊髄及びその外皮、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、脳下垂体、生殖器官、肝臓、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、およびリンパ節ならびにリンパ系からなる群から選択される組織の奇形である、請求項2または3に記載の医薬組成物。
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