JP5341526B2 - 免疫調節化合物、及び炎症性サイトカインの過剰産生に関連する疾患の治療 - Google Patents
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Description
1) 1次免疫応答の誘導の原因である抗原提示細胞としての樹状細胞(DC)の役割、
2) 先天性免疫系の刺激を導く、微生物構造物の存在を検出するToll様受容体(TLR)及び他の「パターン認識」受容体の発見。
このような成熟シグナルは、微生物産物により提供され得る。これらの産物は、TLRを介して作用することが示されている。異なる微生物産物を認識し得る11種のTLRが同定されている。TLR4は、既知の先天性免疫系の最も強力な刺激物質の1つである細菌リポ多糖(LPS)を特異的に認識する受容体である。
Michael Kabeschらによる出版物「IL-4/IL-13経路の遺伝的性質は、血清IgEレベル及び小児喘息に強く影響する」("IL-4/IL-13 pathway genetics strongly influence serum IgE levels and childhood asthma" ) (J. Allergy Clin. Immunol. 117巻, 2号)は、喘息及びアトピー性疾患の顕著な特徴であるIgE産生が、IL-4及びIL-13経路の遺伝子に関係する遺伝子的制御下にあり得ることを述べている。IgEスイッチはヒト免疫及び生存の基本であるので、IgEの調節は繊細である。IL-4/IL-13経路は、IgE調節に対するその影響により主に喘息の進展に影響し得るが、示された結果は、それが完全には事実でないであろうことを示している。
さらに、化合物の1つがi.p.又はi.n.経路でマウスの喘息モデルに投与されたときに、本発明者らは、抗原感作及びその後の抗原へのエアロソル曝露により生じるアレルギー性応答の防止を証明している。測定された免疫学的パラメータは、Th2応答の相対的減少を示唆し、このことは、本発明の化合物がこの喘息モデルにおいて作用する機構を説明し得る。さらに、本発明者らは、本発明の化合物が、非肥満糖尿病マウスでの糖尿病の出現率を低減し得ることを示している。
- m及びnは互いに独立して、1〜4の範囲の整数であり、
- X及びYはそれぞれ、以下の群から選択される中性又は荷電状態の基を表し:
* カルボキシル -COOH、
* ジヒドロキシホスホリルオキシ -O-P(O)(OH)2、
* ヒドロキシスルホニルオキシ -O-SO2(OH)、
* アミノ -NH2、
* ヒドロキシ -OH、
* [アミノ(C1〜C10)アルキル]アミノカルボニル -CONH(CH2)n1-NH2 (n1は1〜10の整数である)、
* [ジカルボキシ(C1〜C5)アルキル]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-COOH (n1は1〜5の整数である)、
* [カルボキシ[アミノ(C1〜C5)アルキル]]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜5の整数である)、
* アミノ(C1〜C15)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜15の整数である)、
* ジヒドロキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHOH-CH2OH (n1は1〜10の整数である)、
* ヒドロキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-OH (n1は1〜10の整数である)、
* カルボキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-COOH (n1は1〜10の整数である)、
* オキソ(C1〜C5)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHO (n1は1〜5の整数である)、
* [カルボキシ(C1〜C10)アルカノイル]アミノ(C1〜C15)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH-CO-(CH2)n2-COOH (n1は1〜10の整数であり、n2は1〜15の整数である)、
- C*1及びC*2は互いに独立して、立体配置R、S又はラセミ形RSにある不斉炭素である)
の少なくとも1つの免疫調節化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくは異性体が、不活性で非毒性の医薬的に許容される希釈剤又はキャリアと任意に結合又は混合されて含まれる医薬組成物の適切な量を、必要とする患者に投与することを含む、炎症性サイトカインの過剰産生に関連する疾患又は障害に罹患しているヒトを含む恒温動物を治療する方法に関する。
* Xが以下の群:
* カルボキシル -COOH、
* ジヒドロキシホスホリルオキシ -O-P(O)(OH)2、
* ヒドロキシスルホニルオキシ -O-SO2(OH)、
* アミノ -NH2、
* [アミノ(C1〜C10)アルキル]アミノカルボニル -CONH(CH2)n1-NH2 (n1は1〜10の整数である)、
* [ジカルボキシ(C1〜C5)アルキル]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-COOH (n1は1〜5の整数である)、
* [カルボキシ[アミノ(C1〜C5)アルキル]]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜5の整数である)、
* アミノ(C1〜C15)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜15の整数である)
から選択され、
* ジヒドロキシホスホリルオキシ -O-P(O)(OH)2、
* ヒドロキシスルホニルオキシ -O-SO2(OH)、
* アミノ -NH2、
* ヒドロキシ -OH、
* アミノ(C1〜C15)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜15の整数である)、
* ジヒドロキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHOH-CH2OH (n1は1〜10の整数である)、
* ヒドロキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-OH (n1は1〜10の整数である)、
* カルボキシ(C1〜C10)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-COOH (n1は1〜10の整数である)、
* オキソ(C1〜C5)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHO (n1は1〜5の整数である)、
* [カルボキシ(C1〜C10)アルカノイル]アミノ(C1-C15)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH-CO-(CH2)n2-COOH (n1は1〜10の整数であり、n2は1〜15の整数である)
から選択される、上記で定義される方法に関する。
* Xが以下の群:
* カルボキシル -COOH、
* ジヒドロキシホスホリルオキシ -O-P(O)(OH)2、
* ヒドロキシスルホニルオキシ -O-SO2(OH)、
* アミノ -NH2、
* [アミノ(C1〜C6)アルキル]アミノカルボニル -CONH(CH2)n1-NH2 (n1は1〜6の整数である)、
* [ジカルボキシ(C1〜C5)アルキル]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-COOH (n1は1〜5の整数である)、
* [カルボキシ[アミノ(C1〜C5)アルキル]]アミノカルボニル -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)n1-NH2 (n1は1〜5の整数である)、
* アミノ(C2〜C12)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH2 (n1は2〜12の整数である)
から選択され、
* ジヒドロキシホスホリルオキシ -O-P(O)(OH)2、
* ヒドロキシスルホニルオキシ -O-SO2(OH)、
* アミノ -NH2、
* ヒドロキシ -OH、
* アミノ(C2〜C12)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH2 (n1は2〜12の整数である)、
* ジヒドロキシ(C3〜C7)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHOH-CH2OH (n1は3〜7の整数である)、
* ヒドロキシ(C2〜C6)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-OH (n1は2〜6の整数である)、
* カルボキシ(C3〜C6)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-COOH (n1は3〜6の整数である)、
* オキソ(C2〜C5)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-CHO (n1は2〜5の整数である)、
* [カルボキシ(C3〜C6)アルカノイル]アミノ(C2〜C12)アルカノイルオキシ -O-CO-(CH2)n1-NH-CO-(CH2)n2-COOH (n1は3〜6の整数であり、n2は2〜12の整数である)
から選択される、上記で定義される方法に関する。
* Xが以下の群:
* -COOH、
* -O-P(O)(OH)2、
* -O-SO2(OH)、
* -NH2、
* -CO-NH-(CH2)3-NH2、又は-CONH-(CH2)6-NH2、
* -CO-NH-CH(COOH)-CH2-COOH、
* -CO-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH2、
* -O-CO-(CH2)5-NH2
から選択され、
* Yが以下の群:
* -O-P(O)(OH)2、
* -O-SO2(OH)、
* -NH2、
* -OH、
* -O-CO-CH2-NH2 (2-アミノエタノイルオキシ)、-O-CO-(CH2)2-NH2 (3-アミノプロパノイルオキシ)、-O-CO-(CH2)5-NH2 (6-アミノヘキサノイルオキシ)、又は-O-CO-(CH2)11-NH2 (12-アミノドデカノイルオキシ)、
* -O-CO-(CH2)4-CHOH-CH2OH (6,7-ジヒドロキシヘプタノイルオキシ)、
* -O-CO-(CH2)5-OH (6-ヒドロキシヘキサノイルオキシ)、
* -O-CO-(CH2)2-COOH (3-カルボキシプロパノイルオキシ)
* -O-CO-(CH2)4-CHO (6-オキソヘキサノイルオキシ),
* -O-CO-(CH2)5-NH-CO-(CH2)2-COOH (3-カルボキシプロパノイルアミノヘキサノイルオキシ)
から選択される、上記で定義される方法に関する。
-CO-CH2-C*H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3, (3(C12O)C14)、
-CO-CH2-C*HOH-(CH2)10-CH3, (3(HO)C14)、
-CO-CH3, (C2)、
-CO-CH2-NH-CO-C*H[O-CO-(CH2)8-CH3]-(CH2)5-CH3, ([2(C10O)C8]NC2)、
-CO-C*H[O-CO-(CH2)4-CH3]-(CH2)5-CH3, (2(C6O)C8)、
-CO-(CH2)16-CH3, (C18)、
-CO-CH2-C*H[O-CH2-C6H5]-(CH2)10-CH3, (3(BnO)C14)、
-CO-CH2-C*H[O-P(O)(OH)2]-(CH2)10-CH3, (3[(OH)2-P(O)O]C14)、
C*は、前記式中で、立体配置R、S又はラセミ形RSの不斉炭素に相当する
から選択される、上記で定義される方法に関する。
- R1が:
-CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3, (3(C12O)C14)、
-CO-CH2-C**1HOH-(CH2)10-CH3, (3(HO)C14)、
-CO-CH3, (C2)、
-CO-CH2-NH-CO-C**1H[O-CO-(CH2)8-CH3]-(CH2)5-CH3, ([2(C10O)C8]NC2)、
-CO-C**1H[O-CO-(CH2)4-CH3]-(CH2)5-CH3, (2(C6O)C8)、
-CO-(CH2)16-CH3, (C18)、
から選択され、
- R2が:
-CO-CH2-C**2H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3, (3(C12O)C14)、
-CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3, (3(HO)C14)、
-CO-CH2-C**2H[O-CH2-C6H5]-(CH2)10-CH3, (3(BnO)C14)、
-CO-CH2-C**2H[O-P(O)(OH)2]-(CH2)10-CH3, (3[(OH)2-P(O)O]C14)
から選択され、
C**1及びC**2は、前記式中で、立体配置R、S又はラセミ形RSの不斉炭素に相当する、上記で定義される方法に関する。
を有する、上記で定義される方法にも関する。
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-P(O)(OH)2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイル アミノ]-デカン-1,10-ジオール (1,10)-ビス-ジヒドロゲノホスフェート (OM-294-DP (S,R))、
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-CO-(CH2)4-CHOH-CH2OH、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1, 10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6,7-ジヒドロキシヘプタノエート) (OM-197-MP-HD (S,R))、
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-CO-(CH2)5-NH2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1,10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6-アミノヘキサノエート) (OM-197-MP-AC (S,R))、
- X = -NH2、Y = -O-P(O)(OH)2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 4、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(5S,11R)-1-アミノ-5-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-6-オキソ-7-アザ-11-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-ドデカン-12-オール 12-ジヒドロゲンホスフェート (OM-294-BA-MP (S,R))
である式(II)の化合物から選択される、上記で定義される方法に関する。
(3S, 9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1, 10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6-アミノヘキサノエート) (= OM-197-MP-AC (S,R)) (スキーム1)
1. (2R)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-[(R)-3-ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ]-1-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ペンタン (C-1)
(2R)-5-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-[(R)-3-ベンジルオキシテトラ-デカノイルアミノ]ペンタン-1-オール(PCT WO00146127A1) (2.5 g ; 4.39 mmol)の無水CH2Cl2 (83 ml)溶液に、室温にて、アルゴン下で、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(DHP) (1.4 ml, 15.38 mmol)、次いで、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS) (441 mg, 1.75 mmol)を連続的に加えた。溶液を室温にて18時間撹拌し、次いで、CH2Cl2 (100 ml)で希釈し、5% NaHCO3水溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ 石油エーテル4/1)による精製により、化合物C-1 (2.86 g ; 100%)を、白色の結晶固体として得た。(AcOEt/石油エーテル4/1中でRf = 0.66; U.V. 及びホスホモリブデート).
C39H60N2O6. IS/MS : m/z 653.5 ([M+H]+), 675.5 ([M+Na]+). Mp = 84〜86℃.
化合物C-1 (2.5 g ; 4.4 mmol)のトリエチルアミン(4 ml)含有EtOH (150 ml)溶液を、C上の10% Pdの存在下で、室温にて、大気圧の水素の下で3.5時間水素化した。次いで、触媒をろ過により除去し、エタノールで洗浄し、ろ液を濃縮し、高圧下で乾燥させて、遊離アミンC-2 (2.15 g ; 96%)を、非晶質の白色固体として得た。
C31H54N2O4. IS/MS : m/z 519.5 ([M+H]+).
(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカン酸[Bull. Chem. Soc. Jpn 60 (1987), 2205〜2214] (2.16 g ; 5.1 mmol)の無水THF (28 ml)溶液に、-15℃にて、アルゴン下で、N-メチルモルホリン(0.56 ml ; 5.1 mmol ; 1eq)及びクロロギ酸イソブチル(657μl ; 5.1 mmol ; 1eq)を連続的に加えた。-15℃にて1時間撹拌した後に、L-ホモセリンラクトン臭化水素酸塩(916 mg ; 5.1 mmol ; 1eq)を、0.72 M NaHCO3水溶液(14 ml, 2 eq)中の溶液として加えた。反応混合物を、室温にて20時間撹拌した。混合物をEt2O (130 mL)で希釈し、有機相を分離し、H2Oで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。結晶化による精製(CH2Cl2の最小容量及び過剰のペンタン、0℃にて)により、化合物C-3 (2.17 g ; 85%)を白色固体として得た。C30H55NO5. IS/MS : m/z 510.5 ([M+H]+), 532.5 ([M+Na]+). mp = 79〜80℃.
化合物C-2 (638 mg, 1.23 mmol, 1.3 eq)の無水CH2Cl2 (1.5 mL)溶液に、20〜21℃にて、化合物C-3 (483 mg, 0.95 mmol)を加えた。溶液を20〜21℃にて3日間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 5/1〜1/1)による精製により、アルコールC-4 (829 mg, 85%)を白色固体として得た。C61H109N3O9. IS/MS : m/z 1029.0 ([M+H]+), 1051.0 ([M+Na]+). mp = 81〜82℃.
アルコールC-4 (120 mg ; 0.12 mmol)及び1H-テトラゾール(25 mg ; 0.35 mmol ; 3 eq)の無水THF (5 ml)溶液に、室温にて、アルゴン下で、N,N-ジベンジル ジエチルホスホラミダイト(85%, 95μl ; 0.27 mmol ; 2.3 eq)を加えた。45分間の撹拌の後に、反応混合物を-40℃に冷却し、次いで、mCPBA (57〜86% ; 75 mg ; 0.43 mmol ; 3,7 eq)のCH2Cl2 (3 ml)溶液を加えた。-40℃にて45分間の後に、混合物を温め、Na2S2O3の飽和溶液(3 ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、有機相を分離し、飽和Na2S2O3 (5×)、次いで飽和NaHCO3 (2×)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/ アセトン 4/1、次いで2/1)による精製により、ジベンジルホスフェートC-5 (126 mg ; 84%)を、非晶質の固体として得た。
1% HClのメタノール溶液(25 ml)に、0℃にて、化合物C-5 (700 mg, 0.54 mmol)のCH2Cl2 (2.5 ml)溶液を加えた。0℃にて45分間撹拌した後に、反応混合物を、5% NaHCO3水溶液で中和し、CH2Cl2で希釈し、次いで、有機相を分離した。水相をCH2Cl2 (3×)で抽出し、次いで、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮してアルコールC-6 (640 mg ; 98%)を得た。
上記のようにして調製した化合物C-6 (640 mg, 0.53 mmol.)及び6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(423 mg, 1.60 mmol.)の、乾燥CH2Cl2 (25 ml)溶液に、0℃にて、アルゴン気流の下で、市販で入手可能な1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(306 mg, 1.60 mmol.)及び4-ジメチルアミノピリジン(20 mg, 160μmol.)を連続的に加えた。反応混合物を、次いで、0℃にて30分間、その後、室温にて一晩撹拌した。次いで、反応媒体を水、及び1N HCl溶液で洗浄し、続いて相分離した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4/1、次いで2/1 CH2Cl2/アセトン溶離液)を行うことにより、カップリング反応生成物C-7 (537 mg; 71%)を得た。13C-NMR (62,89 MHz, CDCl3), ppmでのδ: 173.18, 171.16, 170.38, 169.60, 156.30, 138.23, 136.50, 135.38, 135.28, 128.42, 128.26, 128.17, 127. 79 , 127.74, 127.44, 76.48, 71.15, 70.84, 69.47, 69.39, 69.31, 66.25, 65.62, 64.37, 49.78, 47.76, 41.41, 41.34, 40.57, 38.97, 34.22, 34.16, 33.96, 33.57, 32.95, 31.70 , 29.15, 28.95, 28.32, 25.87, 25.46, 25.02, 28.80, 24.18, 22.49, 13.94.
化合物C-7 (500 mg, 0.35 mmol.)の酢酸(10 ml)含有5/2 CH2Cl2/エタノール混液(70 ml)中の溶液を、10% Pd含有Pdカーボンの存在下で室温にて、大気圧の水素の下で12〜24時間水素化した。触媒をろ去した。ろ液を蒸発乾燥させ、次いで、残渣を真空ポンプからの吸引により乾燥させて、C-8を得た(368 mg, 量的収率). ES/MS : m/z比 1047.9 [M+H]+ ; 1069.8
(3S, 9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1,10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6,7-ジヒドロキシヘプタノエート) (= OM-197-MP-HD (S,R)) (スキーム2)
1. 6-ヘプテン酸ベンジル (C-9)
6-ヘプテン酸(4.71 g, 36.75 mmol)のAcOEt (80 mL)溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(15.3 mL, 110.24 mmol)、臭化ベンジル(13.1 mL, 110.24 mmol)及びBu4NI (6.79 g, 18.37 mmol)を連続的に加えた。反応混合物を0℃にて2時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をAcOEtに採取し、有機相を飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン/EtOAc, 9:1)により、化合物C-9 (6.00 g ; 75%)を無色の油として得た。13C-NMR (62.89 MHz, CDCl3): 24.42, 28.34, 33.37, 34.13, 66.08, 114.73, 128.19, 128.55, 136.16, 138.37, 173.43.
m-CPBA (2.76 g, 12.29 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)溶液に、0℃にて、C-9 (1.79 g, 8.19 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液をゆっくりと加えた。溶液を0℃にて2時間、次いで室温にて18時間撹拌した。溶液を、CH2Cl2で希釈し、有機相を飽和Na2S2O3水溶液で洗浄した(5×)。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン/EtOAc, 5:1)により、化合物C-10 (1.54 g ; 80%)を無色の油として得た。13C-NMR (62.89 MHz, CDCl3): 24.60, 25.39, 32.00, 34.02, 46.86, 51.91, 66.04, 128.11, 128.46, 136.01, 173.17.
C-10 (1.54 g, 6.59 mmol)のアセトン(50 mL)溶液に、室温にて、硫酸(0.42 mL, 7.9 mmol)を加えた。溶液を3時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空除去して、C-11 (1.73 g)を淡黄色の油として得て、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
化合物C-11 (1.53 g)のEt3N (3.65 mL, 26.16 mmol)含有EtOAc (20 ml)溶液を、10% Pd含有Pdカーボンの存在下で、室温にて、大気圧の水素の下で3時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を蒸発乾燥させる。残渣のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 5:1)により、化合物C-12 (0.63 g ; 2工程で54%)を、無色の油として得た。
上記のようにして調製した化合物C-6 (248 mg, 0.21 mmol.)及び化合物6,7-イソプロピリデンヘプタン酸(C-12) (92 mg, 0.45 mmol.)の、乾燥CH2Cl2 (5 ml)中の溶液に、0℃にて、アルゴン気流の下で、市販で入手可能な1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(91 mg, 0.47 mmol.)及び4-ジメチルアミノピリジン(触媒)を連続的に加えた。反応混合物を、次いで、0℃にて30分間、その後、室温にて一晩撹拌する。反応媒体を、次いで、水、及び1N HCl溶液で洗浄し、続いて、相分離する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 99:1)精製を行うことにより、カップリング反応生成物C-13 (240 mg; 83%)を回収する。ES/MS : m/z 1390 [M+H]+ ; 1411 [M+Na]+.
化合物C-13 (180 mg, 0.13 mmol.)の、酢酸 (3 ml)含有5/2 CH2Cl2/エタノール混液(21 ml)中の溶液を、10% Pd含有Pdカーボンの存在下で、室温にて、大気圧の水素の下で12〜36時間水素化する。触媒をろ去する。ろ液を蒸発乾燥させ、次いで、残渣を真空ポンプからの吸引により乾燥させて、C-14 (139 mg, 量的収率)を得た。ES/MS : m/z 1079 [M+H]+ ; 1101 [M+Na]+.
(3S, 9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1,10-ジオール 1,10-ビス-ジヒドロゲノホスフェート) (= OM-294-DP (S,R)) (スキーム3)
1. (3S, 9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1,10-ジオール (C-15)
(2R)-5-アミノ-2-[(R)-3-ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ]ペンタン-1-オール(PCT WO00146127A1) (8 g, 18.4 mmol)の無水CH2Cl2 (60 mL)溶液に、25℃にて、無水CH2Cl2 (28 mL)中の化合物C-3 (9 g, 17.5 mmol)を加えた。溶液を20〜21℃にて3日間撹拌した。懸濁物を、CH2Cl2 (66 mL)で希釈し、30℃まで温めて、澄明な溶液を得た。アセトニトリル(320 mL)を、溶液にゆっくりと加えた。溶液を20℃まで冷却し、2時間撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥して、C-15 (13.7 g, 83%) を白色固体として得た。 mp = 103℃.
C-15 (1.02 g ; 1.08 mmol)及び1H-テトラゾール(454 mg ; 6.48 mmol ; 6 eq)の無水THF (46 mL)溶液に、室温にて、アルゴンの下で、N,N-ジベンジルジエチルホスホラミダイト(85%, 1.50 mL ; 4.97 mmol ; 4.6 eq)を加えた。30分間の撹拌の後に、反応混合物を-20℃に冷却し、次いで、mCPBA (57〜86% ; 1.32 g ; 7.67 mmol ; 7.4 eq)のCH2Cl2 (30 mL)溶液を加えた。-20℃にて45分間の後に、溶液を0℃まで温め、Na2S2O3飽和溶液(25 mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、有機相を分離し、飽和Na2S2O3 (5×)、次いで飽和NaHCO3 (2×)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 4/1次いで3/1)による精製により、C-16 (1.38 g ; 87%)を無色の油として得た。
化合物C-16 (2.7 g, 1.84 mmol)のイソプロパノール(150 mL)溶液を、C上の10% Pd (320 mg)で、室温にて、大気圧の水素の下で3時間水素化した。触媒を、ミリポアメンブレンを介してろ過することにより除去した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、C-17 (1.8 g; 98%)を非晶質の固体として得た。
N-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-L-アスパラギン酸,α-N-[(4R)-5-ヒドロキシ-4-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-ペンチル]アミド 5-O-(6,7-ジヒドロキシヘプタノエート) (=OM-197-MC-HD (S,R)) (スキーム4)
1. N-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-L-アスパラギン酸, α-N-[(4R)-5-ヒドロキシ-4-[(R)-3-ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ]ペンチル]アミド-β-ベンジルエステル, 5-O-(6, 7-イソプロピリデンヘプタノエート) (C-18)
化合物N-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-L-アスパラギン酸, α-N-[(4R)-5-ヒドロキシ-4-[(R)-3-ベンジルオキシテトラデカノイルアミノ]ペンチル] アミド-β-ベンジルエステル (PCT WO00146127A1) (1.14 g, 1.09 mmol.)及び化合物6,7-イソプロピリデンヘプタン酸(C-12) (487 mg, 2.48 mmol.)の乾燥CH2Cl2 (30 mL)溶液に、0℃にて、アルゴン気流の下で、市販で入手可能な1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(485 mg, 2.53 mmol.)、及び4-ジメチルアミノピリジン(43 mg, 0.35 mmol)を連続的に加える。反応混合物を、次いで、0℃にて30分間、その後、室温にて一晩撹拌する。反応媒体を、次いで、水及び1N HCl溶液で洗浄し、続いて、相分離する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン, 9:1)を行うことにより、カップリング反応生成物C-18 (1.20 g; 76%)を、白色固体として回収する。ES/MS : m/z 1255 [M+Na]+.
化合物C-18 (1.20 g, 0.97 mmol.)の、酢酸(5 mL)含有2/1 CH2Cl2/エタノール混液(50 mL)の溶液を、10% Pd含有Pdカーボンの存在下で、室温にて大気圧の水素の下で12〜36時間水素化する。触媒をろ去する。ろ液を蒸発乾燥させ、残渣を、次いで、真空ポンプからの吸引により乾燥させて、C-19 (1 g, 量的収率)を得る。ES/MS : m/z 1012 [M+H]+ ; 1034 [M+Na]+.
(5S,11R)-1-アミノ-5-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-6-オキソ-7-アザ-11-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-ドデカン-12-オール 12-ジヒドロゲノホスフェート (= OM-294-BA-MP (S,R)) (スキーム5)
1. Nα-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイル] Nε-ベンジルオキシカルボニル-L-リジン(C-20)
(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカン酸P-109 [Bull. Chem. Soc. Jpn 60 (1987), 2205〜2214] (153 mg ; 0.36 mmol)の無水THF (4 ml)溶液に、-15℃にて、アルゴンの下で、N-メチルモルホリン (40μl ; 0.36 mmol ; 1eq)及びクロロギ酸イソブチル(47μl ; 0.36 mmol ; 1eq)を、連続的に加えた。-15℃にて30分間撹拌した後に、市販で入手可能なH-L-リジン(Z)-OH (100 mg ; 0.36 mmol ; 1eq)のEt3N (0.16 mL)含有CH3CN/H2O (3.5/1 (4.5 mL)溶液を加えた。反応混合物を、室温にて20時間撹拌した。有機溶媒を、次いで蒸発させ、水相を0℃に冷却し、10%クエン酸水溶液でpH = 3まで酸性化し、AcOEt (3×)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0.25%酢酸含有1/1 石油エーテル/AcOEt溶離液)、続いてトルエンとの共蒸発を行うことにより、C-20 (172 mg ; 70%)を白色の結晶固体として得た。MS: (IS+) m/z 690.0 [M+H]+, 707.0 [M+NH4]+, 712.0 [M+Na]+, 727.5 [M+K]+. 13C-NMR (62.89 MHz, CDCl3), ppmでのδ: 174.90, 173.73, 170.66, 156.98, 136.53, 128.57, 128.17, 128.05, 71.27, 66.79, 52.24, 41.32, 40.47, 34.59, 34.24, 31.99, 31.45, 29.72, 29.43, 29.25, 25.29, 25.07, 22.76, 22.27, 14.19.
C-20 (150 mg; 0.22 mmol.)及び(2R)-5-アミノ-2-[(R)-3-ベンジルオキシ-テトラデカノイルアミノ]ペンタン-1-オールWZ-10b (PCT WO00146127A1) (95 mg; 0.22 mmol.; 1.0 eq)の無水CH2Cl2 (3 ml)溶液に、0℃にて、市販で入手可能なHOAt (1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール) (36 mg, 0.26 mmol., 1.2 eq.)、及び市販で入手可能なN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(41μl, 0.22 mmol., 1.2 eq.)を加えた。反応混合物を0℃にて1時間、その後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、その後、水、1N HCl溶液、及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した後に、相分離した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(3/1 CH2Cl2/アセトン溶離液)を行うことにより、C-21 (165 mg ; 68%)を白色結晶固体として回収した。MS: (IS+) m/z 1105.8 [M+H]+, 1128.0 [M+Na]+, 13C-NMR (62.89 MHz, CDCl3), ppmでのδ: 173.56, 172.20, 171.87, 170.23, 156.82, 138.32, 136.69, 128.53, 128.47, 128.09, 128.00, 127.91, 127.82, 76.77, 71.48, 71.15, 66.59, 64.77, 53.1, 51.39, 41.71, 41.63, 40.46, 39.45, 34.57, 34.51, 34.12, 31.97, 29.70, 29.51, 29.41, 29.25, 28.69, 25.38, 25.29, 25.19, 25.09, 22.74, 22.50, 14.18.
C-21 (150 mg ; 0.14 mmol)及び1H-テトラゾール(29 mg ; 0.41 mmol ; 3 eq)の無水THF (8 mL)溶液に、室温にて、アルゴンの下でN,N-ジベンジル ジエチルホスホラミダイト(85%, 110μL ; 0.31 mmol ; 2.3 eq)を加えた。30分間の撹拌の後に、反応混合物を-20℃まで冷却し、次いで、mCPBA (57〜86% ; 87 g ; 0.50 mmol ; 3.7 eq)のCH2Cl2 (6 mL)溶液を加えた。-20℃にて45分間の後に、溶液を0℃まで温め、Na2S2O3飽和溶液(5 mL)を加え、混合物を10分間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、有機相を分離し、飽和Na2S2O3 (5×)、次いで飽和NaHCO3 (2×)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 4/1、次いで2/1)による精製により、C-22 (149 mg ; 81%)を非晶質の固体として得た。MS: (IS+) m/z 1366.0 [M+H]+, 1383.5 [M+NH4]+, 1388.5 [M+Na]+, 1088.0 [M-(BnO)2OPOH)+H]+, 13C-NMR (62.89 MHz, CDCl3), ppmでのδ: 173.51, 171.77, 171.27, 169.95, 156.67, 138.32, 136.69, 135.66 (d), 135.55 (d), 128.69, 128.51, 128.43, 128.03, 127.77, 127.69, 76.49, 71.28, 71.20, 69.66 (d), 69.58 (d), 68.72 (d), 66.51, 52.82, 48.62 (d), 41.76, 41.46, 40.46, 39.01, 34.54, 34.06, 31.96, 29.68, 29.49, 29.39, 29.22, 27.95, 25.29, 25.18, 25.05, 22.73, 22.45, 14.17.
化合物C-22 (130 mg, 0.095 mmol.)の酢酸(3 mL)含有3/1 CH2Cl2/エタノール混液(20 mL)中の溶液を、10% Pd含有Pdカーボンの存在下で、室温にて、大気圧の水素の下で36時間水素化する。触媒をろ去する。ろ液を蒸発乾燥させ、次いで、残渣を真空ポンプからの吸引により乾燥させて、C-23 (84 mg, 91%)を得る。MS: (IS+) m/z 962.0 [M+H]+, 984.0 [M+Na]+.
実施例6
マウスDC細胞上のLPS誘導炎症性(IL-12及びTNF-α)及び抗炎症性(IL-10)サイトカインに対するOM 197-MP-AC及びOM-294-DPのインビトロ調節効果
プロトコル:
骨髄細胞は、以下に記載するようにして単離して培養した。
6週齢の2匹の雄性C57BL/7の大腿骨及び脛骨(Charles River Laboratories France)を回収し、筋肉及び腱を除き、70%エタノールで消毒した。各骨の両端を切断し、26ゲージの針を有するシリンジを用いて髄をHBSS (Gibco BRL)で流し出した。得られた細胞懸濁物を5分間、500gにて遠心分離し、HBSSで洗浄した。細胞を3×105細胞/mlで、2 mM L-グルタミン(Sigma)、100 U/mlペニシリン(Sigma)、100μg/mlストレプトマイシン(Sigma)、50μM β-メルカプトエタノール (Sigma)、10%熱不活化FCS (Sigma)及び15 ng/ml マウスrGM-CSF (R&D)を補ったRPMI-1640 (Gibco BRL)中に再懸濁した。
a) LPS-誘発IL-12及びIL-10産生に対するOM-197-MP-AC及びOM-294-DPの影響
LPS-誘発IL-12及びIL-10産生についての結果を、図1に示す。
LPS-誘発TNF-α産生についての結果を、図2に示す。
上記の結果は、OM-197-MP-AC及びOM-294-DPがともに、炎症性サイトカイン(IL-12及びTNF-α)のLPS-誘発産生を減少させ、非常に対照的に、抗炎症性サイトカインIL-10の産生を増加させ、このことは、本発明の化合物が、治療的抗炎症剤として作用しうることを示唆することを示す。
ヒトCD4+ T細胞に対する一連の4つのトリアシル化誘導体の直接的影響
プロトコル:
一連の4つの本発明の化合物(OM-197-MP-AC, OM-197-MC-HD, OM-294-BA-MP, OM-197-MP-HD)を、以下にまとめるようにして直接試験した。
ナイーブCD4+ T細胞を、健康な血液提供者から磁気により選別した(バフィーコート)。細胞を、段階的用量のトリアシル誘導体(0,02; 0,2; 2及び20μg/ml)の存在下又は非存在下で、プレートに結合した抗-CD3 (5μg/ml)及び可溶性抗-CD28 (1μg/ml)を用いて刺激した。6日後に、サイトカインのレベル(IFN-γ及びIL-13)を、ELISAを用いて、培養上清中で試験した。
サイトカイン産生についての結果を、図3に示す。T細胞増殖も試験したが、本発明の化合物により変更されなかった。
CD4+ T細胞によるIL-13産生(白の柱状グラフ)は、OM-197-MP-AC、OM-197-MC-HD、OM-294-BA-MP、OM-197-MP-HDの存在下で減少したが、IFN-γ産生(濃い柱状グラフ)及びT細胞増殖は、影響を受けないままである。このことは、試験した4つのトリアシル化分子の存在下でのTh1応答に向かうシフトを表す。
喘息モデルでのOM-197-MP-ACの影響
前の実施例では、試験したトリアシル化分子が、喘息の病理に関連していると考えられるサイトカイン(すなわちIL-13)の産生を減少させたので、本発明者らは、ナイーブTヘルパー細胞のTh2分化の調節及びその後のアレルギー性喘息の発生における、この系列のメンバー(OM-197-MP-AC)のインビボでの影響を探索することを目的とした。
この研究では、本発明者らは、まず(パートa) LACK-誘発アレルギー性喘息の発生に対する、感作期間の間に与えられたOM-197-MP-ACの影響と、治療的に試験された分子の影響(パートb)とについて調べた。
プロトコル:
マウス及びアレルギー性喘息の誘発:
6週齢の雌性Balb/c ByJマウスを、Centre d'Elevage Janvier (CERJ, Le Genest-St-Isle, France)から購入した。全てのマウスを、2 mgのミョウバン (PerBio Science France SAS, Brebieres, France)で沈殿させた10μgのLACKタンパク質の2回のi.p.注射により、0及び7日目に感作した。
- LACK感作及び塩水攻撃されたマウス(4匹)
- LACK感作及び攻撃されたマウス(8匹)
- OM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(8匹)
16日目から21日目まで、B及びC群のマウスを、LACK溶液(0.15%)での毎日20分間のエアロソル攻撃に曝露し、塩水群のマウスは、対照として塩水溶液を受容した。
AHRは、吸入メタコリン(アセチルメチルコリン, Sigma)の漸増濃度(6〜25 mg/ml)に応答する全身体積変動記録法(Emka)により、最後の抗原攻撃の1日後の全てのマウスについて測定した。AHRは、気道コンプライアンスと完全に相関関係がある次元のないパラメータである増進された休止期(enhanced pause) (Penh, 図4を参照)、及び気道抵抗、インピーダンス及び胸内圧の測定と相関関係がある抵抗算出値として表される。
- LACK組換えタンパク質は、E. coliで産生され、Mougneauら, 1995により記載されるようにして精製した。
- 0.98 mg/mlの濃度のOM-197-MP-AC, バッチDL040906は、OM PHARMAからであった。
- 抗-IgE EM-95 mAbは、DNAX (Palo Alto, CA, USA)から贈呈された。
- メタコリン(アセチルメチルコリン)は、Sigma (Saint Quentin Fallavier, France)から購入した。
- CBAアレイビーズ(Flexセット)は、BD Biosciencesから購入した。
全てのマウスは、最後のエアロソルの1日後に、心臓穿刺により放血させた。合計IgEは、コーティング抗体としてラットEM-95抗-IgE mAb、及び2次抗体としてビオチンに結合したラット抗-IgE mAbを、記載されたようにして(Juliaら, 2002)用いるELISAにより定量した。
気管支肺胞洗浄(BAL)細胞の分析(好酸球のパーセンテージ):
個別のマウスから放血させ、カニューレをそれらの気管に挿入した。肺を、1 mlの温PBSで3回洗浄した。細胞をPBSで洗浄し、300μlに再懸濁し、ビュルケル-チュルクチャンバを用いて計数した。示差的BAL細胞計数のために、サイトスピン調製物を作製し、ライト/ギムザ染色で染色した。好中球、好酸球及びその他の単核細胞のそれぞれの数を、顕微鏡検査により決定した。好酸球のパーセンテージのみをここでは報告する(図5)。
処置及び未処置の動物の肺サイトカイン含量を調べるために、タンパク質抽出物を、LACK感作及びPBS攻撃されたwtマウス(「対照」群)、LACK感作及び攻撃されたwtマウス(「喘息」群)、OM-197-MP-AC処置されたwtマウス(「OM-197」群)の肺から調製した。IL-4、IL-5、IL-13含量を、FACSArrayを用いる多重分析により分析した。
気道応答性亢進(AHR)の測定:
処置又は未処置のLACK感作されたマウス(上記を参照)を、次に、5日間連続で、毎日、エアロソルのLACKで攻撃した。最後のエアロソルの1日後に、AHRを、エアロソルにしたメタコリンの漸増濃度に応答する全身体積変動記録法により測定した。
予期されたように、LACK感作及び塩水攻撃されたマウスは、メタコリンに曝露されたときにAHRを生じなかったが、未処置のLACK感作及び攻撃されたマウスは、高いPenh値により反映されるように、強いAHRを生じた(図4)。明らかに対照的に、OM-197-MP-ACで処置したLACK感作及び攻撃されたマウスは、AHRを示さなかった。
メタコリンの存在下で測定された、エアロソル抗原に曝露したマウスにおける気道応答性亢進は、OM-197-MP-ACでの処置により対照レベル(塩水)まで減少して戻った。
結果を、図5に報告する。
塩水のエアロソルを受けたLACK感作されたマウスは、BALにおいて好酸球を示さなかったが、LACKエアロソル攻撃を受けたLACK感作されたマウスは、示した。さらに、OM-197-MP-AC処置マウスは、未処置の対照マウスよりも3倍少ない(1/3)好酸球を示した(図5)。
OM-197-MP-ACでの処置は、BAL好酸球増加を強く減少させる。
IgEについての結果を、図6に示す。
合計IgEの力価(図6)は、マウスをOM-197-MP-AC化合物で処置したときに、著しく減少した。
結論:
従って、OM-197-MP-ACで処置したマウスの血清は、未処置の感作、攻撃されたマウス(すなわち「喘息性動物」)の血清に比べて、2倍少ない(1/2)合計IgEを含んでいた。
アレルギー性気道炎症に対する予防的OM-197-MP-AC効果をさらに調べるために、タンパク質を、処置及び未処置のWTマウスの両方から抽出し、喘息において重要な役割を有することが知られているサイトカイン(IL-4、IL-5及びIL-13)を、CBAアレイビーズ及びFACSarrayを用いる多重分析により定量した。データは、タンパク質の合計量に標準化し、肺タンパク質1 mgあたりのサイトカインのpgとして得た。
KCは、ヒトIL-8又はCXCL8の機能的に相同なケモカインであり、好中球及び好酸球の両方により発現されるCXCR2に結合する。実際に、KCは、炎症の起きた組織への顆粒球の補充を可能にし得る。KCは、LACK感作及びPBS攻撃されたマウスの肺では非常に低い量で存在するが、その発現は、LACKエアロソル攻撃により大きく増加した。肺で産生されたKCの量は、OM-197-MP-ACでの処置により半分に減少した。
処置及び未処置のマウスの肺におけるTNF-αの量は、著しい違いを生み出さなかった。
IL-9は、いずれの試料においても検出されなかった。
この研究は、本発明の分子の1つ、OM-197-MP-ACの、アレルギー性喘息の発生における防御的役割を明確に示す。感作段階の直前に開始されたOM-197-MP-ACでの処置は、AHRの発生を阻害し、BAL好酸球増加を強く減少させた。さらに、合計IgE量は、OM-197-MP-ACで処置されたマウスの血清において減少した。
データは、OM-197-MP-AC処置が、喘息に関連するサイトカインの発生及び他の炎症性サイトカインの分泌を主に減じたことも示す。1つの可能な機構は、OM-197-MP-ACが、Th2発生を制御するであろう特異的免疫抑制応答及びその後の気道炎症を誘導することであろう。
プロトコル:
前の(パートa)プロトコルに比較した主な相違点は、以下のとおりである:
・ マウスは、OM-197-MP-ACでi.p.により、15日目、17日目及び19日目(すなわち、2回目の感作の少なくとも1週間後)に、1 mg/Kg (マウスあたり20μg)の容量で処置した。
・ FACSArrayを用いる多重分析により測定した肺のサイトカインは、IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ及びIL-10であった。
BALにおける合計細胞数及び好酸球
最後のエアロソルの2日後に、マウスを犠牲にし、BAL細胞を採集した。予測されたように、未処置のLACK感作マウスは、LACK攻撃により、BALにおける細胞の大規模の流入を示した(PBS攻撃マウスに比較して20倍多い細胞) (図8)。非常に興味深いことに、BAL細胞補充は、OM-197-MP-ACの治療的投与により90%減少し(p<0.01) (図9)、未処置のマウスに比較して40〜45倍少ない(1/(40〜45))好酸球であった。
治療的に3回与えられたOM-197-MP-ACは、BAL中の肺細胞の溢出(extravasion)及び好酸球増加を劇的に減少させることができた。
気道好酸球増加は、OM-197-MP-ACでの治療的処置で劇的に減少したので、IL-4、IL-5、IL-13、IL-10及びIFN-γの肺含量について分析した(図10)。実際に、未処置のマウスの肺と比較したときに、Th2-サイトカイン:IL-4、IL-5及びIL-13の量は、処置マウスの肺において大きく減少した。OM-197-MP-ACでの処置により、IL-4レベルは90%、IL-13の量は85%、IL-5の量は70%減少した(p<0.00005から0.005まで)。
治療的に3回だけ与えられたOM-197-MP-ACは、明らかに、Th2サイトカインのレベルを減少させることができた。このことは、Th1サイトカインへのシフトによるのではない。なぜなら、IFN-γレベルは全てのマウスにおいて低いままであり(1.5〜3 pg/ml)、処置マウスでは減少したからである。Th2及び免疫抑制サイトカインの両方であるIL-10の量は、処置により著しくは増加しなかった。
OM-197-MP-ACでの治療的処置の後のマウスの免疫状態をさらに特徴付けるために、処置マウス及び未処置マウスの血清中のLACK特異的IgEを、ELISAにより分析した。LACK特異的IgEレベルは、LACKエアロソルへの曝露により7倍増加したが、OM-197-MP-AC処置マウスの血清は、未処置のLACK攻撃マウスに比較して、2倍少ない(1/2) (p<0.05) LACK特異的IgEを含んでいた。
治療的に与えられたOM-197-MP-ACは、明らかに、血清LACK特異的IgEレベルを減少させた。
ここでは、本発明の生成物であるOM-197-MP-ACが、治療的に提供されたときに、好酸球増加とともに、IL-4、IL-5及びIL-13のようなTh2サイトカインのレベル、及び抗原特異的IgEのレベルも明らかに減少させたことを示した。
OM-197-MP-ACは、多くの喘息関連の読出しに対するその効果から判断するに、明らかに、喘息モデルでインビボにおいて予防的及び治療的に活性であった。
喘息のマウスモデルにおける他の投与経路によるOM-197-MP-ACの影響
実施例8に示す結果は、OM-197-MP-ACが、i.p.経路で投与したときに、喘息のマウスLACKモデルにおけるアレルギー性応答の予防に効果的であることを示す。よって、ヒトでの使用により適合する他の投与様式を、このモデルにおいて調べた(鼻内、胃内、皮下)。
43匹の6週齢の雌性BALB/c ByJマウスは、Centre d'Elevage Janvier (CERJ, Le Genest-St-Isle, France)から購入した。全てのマウスは、1及び8日目に、2 mgのミョウバン (PerBio Science France SAS, Brebieres, France)で沈殿させた10μgのLACKタンパク質の2回のi.p.注射により感作させた(Juliaら, 2002)。
実験群は、以下のとおりであった:
- A群: 未処置で、LACK感作及びPBS攻撃されたマウス(3匹)
- B群: 未処置で、LACK感作及び攻撃されたマウス(7匹)
- C群: i.p. OM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(5匹)
- D群: i.g. OM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(7匹)
- E群: s.c. OM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(7匹)
- F群: i.n. OM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(7匹)
- G群: エアロソルOM-197-MP-AC処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(7匹)
C及びE群のマウスは、1 mg/Kg (マウスあたり20μg)のOM-197-MP-ACで、それぞれi.p.及びs.c.処置した。
D群のマウスは、50 mg/Kg (マウスあたり1 mg)のOM-197-MP-ACで胃内処置した。
F群のマウスは、20μlの容量の20μgのOM-197-MP-ACでi.n.処置した(2 mg/mlのOM-197-MP-AC、10μl/鼻孔)。
G群のマウスは、0.2%のOM-197-MP-AC溶液(2 mg/ml)のエアロソルを10分間受けた。
- LACK組換えタンパク質は、E. coliで産生し、記載されているようにして精製した(Mougneauら, 1995)。
- OM-197-MP-AC、2.2 mg/ml濃度のバッチ#050323、及び2.17 mg/ml濃度のバッチ#050322は、OM PHARMAにより提供され、それぞれ経口及びその他の全ての投与に用いた。
- ビオチンに結合した抗IgE (R35-118)は、BD Biosciences (Le Pont de Claix, France)から購入した。抗IgE EM-95 mAbは、DNAX (Palo Alto, CA, USA)から贈呈された。
- 鼻内処置は、イソフルラン(Aerrane, Baxter)を用いてマウスを軽く麻酔した後に行った。
全てのマウスは、最後のエアロソルの2日後に、心臓穿刺により放血させた。合計IgEは、コーティング抗体としてラットEM-95抗IgE mAb、2次抗体としてビオチンに結合したラット抗IgE mAbを用いるELISAにより、他のところに記載されているようにして(Juliaら, 2002)定量した。
個別のマウスから放血させ、カニューレをそれらの気管に挿入した。肺を、1 mlの温PBSで3回洗浄した。細胞をPBSで洗浄し、300μlに再懸濁し、ビュルケル-チュルクチャンバを用いて計数した。示差的BAL細胞計数のために、サイトスピン調製物を作製し、ライト/ギムザ染色で染色した。
a) 好中球、好酸球、リンパ球及びその他の単核細胞のそれぞれの数を、顕微鏡検査により決定し、試験した各投与経路について図11に報告する。
本発明者らが実施例8において前に示したように、OM-197-MP-ACでi.p.処置されたマウスは、BAL中の好酸球のパーセンテージ及び数がともに減少していた。しかし、OM-197-MP-ACでs.c.及びi.g処置されたマウスのBAL細胞含量は、未処置マウスのものと違いを生じなかった。対照的に、好酸球の頻度(示さず)及び数(図11)は、i.n. OM-197-MP-ACを受けたマウスのBALにおいて半分に減少した。さらに、OM-197-MP-AC エアロソルで処置されたマウスは、i.n.処置動物と同様の傾向を示した。
少なくともOM-197-MP-ACは、i.p.及び鼻内経路において著しく効果的であり、このモデルにおいて、アレルゲンで感作されたマウスの気管支肺胞洗浄における好酸球の数を著しく減少させた。
我々の以前のデータ(実施例8)に一致して、OM-197-MP-ACでi.p.処置されたマウスにおいて、合計IgEの量が減少されたことが見出された(図12)。さらに、OM-197-MP-ACのi.n.注射を受けたマウスは、合計血清IgEの力価も減少していた。対照的に、i.g.、s.c.又はエアロソルで処置されたマウスは、未処置のマウスに比較して、合計血清IgEの量は同様であった。
i.p.又は鼻内経路のいずれかで投与されたOM-197-MP-ACは、この喘息モデルにおいて、合計IgEレベルを著しく低減させた。
喘息のマウスモデルでの経口投与による、処方されたOM-197-MP-ACの効果の増加
実施例9に示す結果は、OM-197-MP-ACが、処方されずに経口投与したときに、喘息のマウスLACKモデルにおいてアレルギー性応答の予防に効果的でないことを示した。よって、経口経路によるOM-197-MP-ACの活性を増大させるために、製剤のアッセイを、このモデルにおいて行った。よって、この研究においては、トリアシル化OM PHARMA 化合物OM-197-MP-ACが、胃腸耐性製剤(OM-197-MP-AC及びLutrol (登録商標) F 127、ポロキサマー407としても知られる)として提供されたときに、アレルギー性気道炎症に対してマウスを防御するかを調べた。
OM-197-MP-AC / Lutrol (登録商標) F 127製剤は、12.875 mlの4.35 mg/mlのOM-197-MP-AC溶液と、5.6 mLの50 mg/mlのLutrol F127とを混合することにより調製した。投与容量は330μlであった。
- 塩水は、対照エアロソルとして用いた。
- 組換えLACKタンパク質はE. coliで産生させ、Ni-NTAアフィニティカラムで精製した。
- 水酸化アルミニウム(ミョウバン)は、Pierceから購入した。
- 用いた細胞遠心分離機は、サイトスピン4 (Thermo-Shandon, Cheschire, U.K.)であり、細胞スライドはThermo-Shandonから、ライト-ギムザ染色はSigmaから購入した。
- エアロソルは、超音波(ultra-son)ネブライザーUltramed (Medicalia, Forenze, Italy)を用いて行った。
- CBAビーズアレイIL-4は、BD Biosciencesから購入した。
- フローサイトメータFACSarrayは、BD Biosciencesから購入した。
- 6週齢の雌性BALB/c ByJマウスは、The Centre d'Elevage Janvier, Franceから購入し、特別な病原菌フリーの条件下に動物施設にて維持した。動物には、Safe (Augy, France)からの標準食を供給した。
15匹のBAL/cマウス(実施例8及び9にも示す対照群A及びBのマウスを含む)を、この実験において用いた。
A: 未処置のLACK感作及び塩水攻撃されたマウス(3匹)
B: 未処置のLACK感作及び攻撃されたマウス(6匹)
予防的処置
F: OM-197-MP-AC (経口)処置され、LACK感作及び攻撃されたマウス(6匹)
群Fのマウスは、0、2、3、4、7、9、10、11及び12日目に、1 mgのOM 197 MP AC処方で経口処置された。
22日目に、全てのマウスを犠牲にした。全ての動物について、BALと、気管支周囲のリンパ節を除く肺とを採集した。
好中球、好酸球、リンパ球及びその他の単核細胞のそれぞれの数を、顕微鏡検査により決定し、図13に報告する。
OM-197-MP-AC (処方されていない)でi.g処置されたマウスのBAL細胞含量の実施例8 (及び図11)に報告する結果とは対照的に、OM-197-MP-ACがLutrolと処方されている場合、好中球、好酸球(p<0.05)、リンパ球、及びその他の単核細胞の数は、処方されたOM-197-MP-ACを受けたマウスのBALで半分に減少した(図13を参照)。
適切に処方されると、経口OM-197-MP-ACは、このモデルにおいて、アレルゲンに感作されたマウスの気管支肺胞洗浄中の好酸球の数を著しく低減できた。この減少は、IL-4の減少と相関関係があった。
非肥満糖尿病(NOD)マウスに対するOM 197-MP-ACの影響
今までのところ、喘息のマウスモデルのみでのOM-197-MP-ACのインビボでの効力の例を示した。この実施例において、OM-197-MP-ACが、別の炎症性の病理:糖尿病でも活性であるといういくつかの証拠を提供する。
我々は、OM-197-MP-AC及び他のトリアシル化分子が、喘息性動物における気道炎症を減少させることを以前に示した。
この研究では、我々は、別の炎症性疾患のマウスモデル:NOD糖尿病モデル(非肥満糖尿病)において、OM-197-MP-ACが防御を誘導できるかについて調べた。
この一連の実験において、マウスが16週齢に達するまで処置を継続した。これは、対照動物が顕性糖尿病を発症し始める時である。
異なる実験群での糖尿病の出現率を、Kaplan-Meier法、すなわち非母数累積生存プロットを用いてプロットする(図15を参照)。カーブ同士の統計的比較を、対応するχ2値を与えるlogrank (Mantel-Cox)検定を用いて行う。1 mg/kgの用量でのOM-197-MP-ACは、著しく活性であり(p = 0.0321)、0.1 mg/kgの用量では、本発明の化合物は陽性の傾向を示した(p=0.0543)。
毒性学:LAL内毒素性(endotoxicity)
内毒素性は、リムルス変形細胞分解産物色素産生試験(Bio-Whittaker のChromogenic - LAL, キット番号50-65OU)により、OM-197-MP-AC及びOM-294-DPについてまず決定した。
この試験は、LALに存在する酵素カスケードによる、リポ多糖(LPS)又は同等の構造の生成物による活性化に基づく。この酵素活性化は、ペプチドに結合した色素原のプロテアーゼによる分解により示される。この酵素反応は、37℃にて行い、時間経過につれての色素原の形成を405 nmで測定する。0.2単位のD.O.に到達するのに必要な時間を記録し、内毒素活性を、LPS標準物質(標準曲線)との関連で算出した。結果は、E. coli LPSの標準化調製物(1 EUは0.08 ng等価LPSに相当する)に関連するEU (内毒素単位)で示す。
OM-197-MP-AC及びOM-294-DPはともに、色素産生LALアッセイにおいて、ほとんど又は全くリムルス活性を示さなかった。
OM-197-MP-AC及びOM-294-DPは、LPSに比較したときに、非常に弱い内毒素性である(少なくとも106倍の減少)。
毒性学:ウサギにおける発熱原性
最後に、OM-197-MP-AC及びOM-294-DPを、ウサギにおけるそれらの発熱原性の可能性について試験した。
1群あたり3匹のニュージーランドシロウサギに、OM-197-MP-AC又はOM-294-DPを異なる用量でi.v.注射した(欧州薬局方2001、方法2.6.8に従う)。
製品:0.0009、0.009、0.09、0.9 mg/kgでのOM 197-MP-AC、及び0.001、0.01、0.1及び1 mg/kgでのOM-294-DP。
動物:読出し:温度増加
OM-197-MP-ACは、試験した最高用量(0.9 mg/kg)で発熱原性閾値に到達せず、OM-294-DPは、0.01と0.1 mg/kgの間で発熱原性に到達しなかったので、両方の化合物は、インビボで発熱原性でないとみなされた。
Claims (5)
- 以下の一般式(II):
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-P(O)(OH)2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイル アミノ]-デカン-1,10-ジオール (1,10)-ビス-ジヒドロゲノホスフェート (OM-294-DP (S,R))、
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-CO-(CH2)4-CHOH-CH2OH、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1, 10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6,7-ジヒドロキシヘプタノエート) (OM-197-MP-HD (S,R))、
- X = -COOH、Y = -O-CO-(CH2)4-CHOH-CH2OH、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 1、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわちN-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイル]-L-アスパラギン酸, α-N-[(4R)-5-ヒドロキシ-4-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]ペンチル]アミド 5-O-(6,7-ジヒドロキシヘプタノエート) (OM-197-MC-HD (S,R))、
- X = -O-P(O)(OH)2、Y = -O-CO-(CH2)5-NH2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 2、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(3S,9R)-3-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-4-オキソ-5-アザ-9-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-デカン-1,10-ジオール 1-ジヒドロゲノホスフェート 10-(6-アミノヘキサノエート) (OM-197-MP-AC (S,R))、又は
- X = -NH2、Y = -O-P(O)(OH)2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 4、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(5S,11R)-1-アミノ-5-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-6-オキソ-7-アザ-11-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-ドデカン-12-オール 12-ジヒドロゲンホスフェート (OM-294-BA-MP (S,R)))
から選択される少なくとも1つの化合物、又はその医薬的に許容される塩、若しくは溶媒和物が、不活性で非毒性の医薬的に許容される希釈剤又はキャリアと任意に結合又は混合されて含まれる、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、糖尿病及びリウマチ性関節炎からなる群より選択される炎症性サイトカインの過剰産生に関連する疾患又は障害を治療するための医薬組成物。 - 化合物が:
- X = -NH2、Y = -O-P(O)(OH)2、R1 = -CO-CH2-C**1H[O-CO-(CH2)10-CH3]-(CH2)10-CH3、R2 = -CO-CH2-C**2HOH-(CH2)10-CH3、m = 4、C*1は立体配置Sであり、C*2は立体配置Rであり、C**1及びC**2は立体配置Rであり、すなわち(5S,11R)-1-アミノ-5-[(R)-3-ドデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]-6-オキソ-7-アザ-11-[(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルアミノ]-ドデカン-12-オール 12-ジヒドロゲンホスフェート (OM-294-BA-MP (S,R))
である式(II)の化合物である請求項1に記載の医薬組成物。 - 粘膜又は非経口経路を介して投与される請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 腹腔、皮下、経口、鼻内、舌下又はエアロソル経路を介して投与される請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に定義される化合物の必要投与量が、ヒトにおいて0.01〜50mg/m2の範囲である請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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