JP5288532B2 - セスキテルペンラクトンを含有する医薬組成物 - Google Patents
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式6:パルテノライド(parthenolide)
本発明の他の特徴は、酸化ストレスが関連する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患等の何れかを予防治療することを特徴とする医薬組成物である。
セスキテルペンラクトンの治療的有効量を含む薬学的に許容し得る製剤が、1つまたは複数の薬学的に許容し得る担体(添加剤)および/または希釈剤とともに処方される。以下で詳細に説明するように、セスキテルペンラクトンを含む薬学的組成物は、以下のことに適応したものを含めて、固体または液体での投与のために具体的に処方され得る:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶液もしくは非水溶液または懸濁液)、錠剤、巨丸剤、粉末薬、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト;(2)非経口投与、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液として例えば皮下、筋内もしくは静脈内注射による。
セスキテルペンラクトンの薬学的に許容し得る塩としては、例えば非毒性の有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩がある。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されたもの;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等のような有機酸から調製された塩がある。
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味剤および香料、保存料および酸化防止剤もまた組成物中に存在してもよい。
ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御するチミジンキナーゼ遺伝子のプロモーターの上流にARE(antioxidant response element)を配置したAREレポーター遺伝子と、チミジンキナーゼ遺伝子のプロモーターによりウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の発現が制御されるコントロール遺伝子を、TransIT-LT1(Mirus Bio社製)を用いて、ラット褐色細胞腫株PC12細胞に導入した。
PC12細胞を10 mMのCL-Aで6 時間処理した。対照は溶媒のDMSOだけで処理した。この細胞からRNeasy Micro Kit(Qiagen社製)を用いてトータルRNAを単離し、さらにSuperScript III Reverse Transcriptase(Invitrogen社製)を用いて一本鎖cDNAを合成した。これを鋳型とし、LightCycler(装置)とLightCycler FastStart DNA MasterPLUS SYBR Green I(Roche社製)を用いて、HO-1遺伝子および18S rRNA遺伝子について定量PCR(リアルタイムPCR)を行った。それぞれの遺伝子に特異的なプライマーのDNA塩基配列を以下に示す。
HO-1用センス鎖プライマー:5’- CAACCCCACCAAGTTCAAACA-3'
HO-1用アンチセンス鎖プライマー:5’- AGGCGGTCTTAGCCTCTTCTG-3'
18S用センス鎖プライマー:5’- GTAACCCGTTGAACCCCATT-3'
18S用アンチセンス鎖プライマー:5’- CCATCCAATCGGTAGTAGCG-3’
HO-1 mRNAの定量値を18S rRNAのそれで除することにより標準化した。結果を図2-Aに示す。
PC12細胞を10 mMのCL-Aで24 時間処理した。対照は溶媒のDMSOだけで処理した。この細胞をプロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma社製)を添加したRIPAバッファー(10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1% NonidetP-40, 0.1% Sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 150 mM NaCl, 1 mMEDTA)で溶解し、15,000×g, 4℃, 15 minで 遠心分離後、その上清を細胞溶解タンパク試料とした。このタンパク試料各10 mgを常法に従ってSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により展開した。ゲルのアクリルアミド濃度は 10% を用いた。展開後のゲルから、セミドライ型転写装置を用いてタンパクをPVDF膜に転写し、常法に従ってウェスタンブロッティングを行った。洗浄液は 0.1% Tween 20含有トリス緩衝液 (TBS-T)を、ブロッキング液は 5% スキムミルクTBS-T溶液を、一次抗体はウサギ由来抗HO-1ポリクローナル抗体(Stressgen社製)を5,000倍希釈にて、二次抗体はヒツジ由来抗マウス IgG抗体(HRP標識, GE Healthcare社製)を3,000倍希釈にて、それぞれ用いた。検出はECL Plus Western Blotting Detection System(GE Healthcare社製)を用いた化学発光法で行った。HO-1のシグナルを検出後、Restore Western Blot Stripping Buffer(Pierce社製)を用いてストリッピングを行い、b-アクチンに対する抗体反応・検出を行った。一次抗体に抗 b-アクチンモノクローナル抗体(クローンAC-15, Sigma社製)を10,000倍希釈にて、二次抗体にロバ由来抗ウサギ IgG抗体(HRP標識, GE Healthcare社製)を6,000倍希釈にて用いた他は、上記HO-1に対するのと同様に行った。結果を図2-Bに示す。
PC12細胞を1, 1.5, 2, 5, 10 mMのCL-Aで24時間処理した。対照は溶媒のDMSOだけで処理した。これらの培養に対して常法に従ってトリパンブルー色素排除試験を行い、染色されない生細胞の数を計数した。対照の培養での生細胞数を100% とした相対的な生細胞数を図3に示す。
実施例1と同様にして、0.1, 0.5, 1, 1.5, 2 mM CL-Aで18 時間処理したPC12細胞でレポーターアッセイを行った結果を図4-Aに示す。
実施例2と同様にして、0.5, 1, 1.5, 2 mM CL-Aで6 時間処理したPC12細胞で定量RT-PCR行った結果を図4-Bに示す。
実施例3と同様にして、2 mM CL-Aで1, 3, 6, 12および 24 時間処理したPC12細胞でウェスタンブロッティングを行った結果を図5に示す。
実施例1と同様にAREレポーター遺伝子およびコントロール遺伝子を導入したPC12細胞を96ウェル培養プレートに播種後24 時間培養した。0.2ないし0.5 mMのCL-Aを添加して6 時間培養後(対照はDMSOのみ添加)、400 mMのH2O2を添加してさらに13時間培養した後、実施例1と同様にして、ホタルルシフェラーゼとウミシイタケルシフェラーゼの活性を順次測定した。前者を後者で除することにより、H2O2による生細胞減少の影響を補正した。各条件に対して3ウェルずつ用いて試験した結果を図6-Aに示す。
播種後24時間培養したPC12細胞に、0.2ないし0.5 mMのCL-Aを添加して6 時間培養後(対照はDMSOのみ添加)、300 mMのH2O2を添加してさらに13時間培養した。実施例2と同様にして定量RT-PCRを行い、標準化したHO-1 mRNA量を求めた結果を図6-Bに示す。
播種後24時間培養したPC12細胞に0.5 mMのCL-Aを添加して6 時間培養後(対照はDMSOのみ添加)、150 mMのH2O2を添加してさらに24時間培養した。生細胞により還元されて波長450nmの光を吸収する生成物(ホルマザン)を生じるテトラゾリウム塩WST-8を含有する試薬(セルカウンティングキット-8, 同仁化学研究所製)を培地の1/10容量加えてさらに1.5時間培養後、450 nmの吸光度をプレートリーダーにて測定した(対照波長630 nm)。各培養の吸光度から、対照の培養を100%とした相対的な生細胞数を求めた結果を図7に示す。
活性成分(CL-A)100mgをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で配合したものは、神経変性疾患、虚血性脳血管障害、心筋細胞障害等の予防治療剤とすることが出来る。
成分 (100錠当たり)
活性成分 ……… 10.0g
乳糖 ……… 50.7g
小麦デンプン ……… 7.5g
ポリエチレングリコール
6000 ……… 5.0g
タルク ……… 5.0g
マグネシウム ステアレート……… 1.8g
脱イオン水 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を0.6mmメッシュ篩を用いて整粒した。整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウムステアレート、及び処方半量の小麦デンプンを混和した。残余半量の小麦デンプンを上記水40mLに懸濁し、ついで、前記水100mL中にポリエチレングリコールの処方量が含まれ、煮沸された溶液に加えた。得られたパスタに賦形剤(pulverulent)を加え、水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を35℃で一夜乾燥、1.2mmメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で径が約6mmの錠剤を打錠して製造した。
活性成分100mgをそれぞれ含有する、チューイング錠(tablet for chewing) を以下の方法で製造した。
成分 (100錠当たり)
活性成分 ……… 10.0g
マンニトール ……… 230.0g
乳糖 ……… 150.0g
タルク ……… 21.0g
グリシン ……… 12.5g
ステアリン酸 ……… 10.0g
サッカリン ……… 1.5g
5%ゼラチン溶液 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を0.25mmメッシュ篩を用いて整粒した。
マンニトールと乳糖を混和し、ゼラチン溶液を添加して顆粒化、2mmメッシュ篩と用いて整粒化、50℃で乾燥した後、1.7mmメッシュの篩を用いて整粒した。グリシンとサッカリンとを注意深く混合した整粒済み活性成分、マンニトール、乳糖顆粒、ステアリン酸、及びタルクを混和した。ついで、この完全に混和した組成物を、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約10mmの錠剤を打錠して製造した。健康補助食品として神経変性疾患、虚血性脳血管障害、心筋細胞障害等の予防治療剤とする
製剤例3
活性成分300mgをそれぞれ含有する錠剤を以下の方法で製造した。
成分 (100錠当たり)
活性成分 ……… 30.0g
乳糖 ……… 328.5g
コーンスターチ ……… 17.5g
ポリエチレングリコール
6000 ……… 5.0g
タルク ……… 25.0g
マグネシウム ステアレート……… 4.8g
脱イオン水 ……… 適量
まず、固状の有効成分の粒径を0.6mmメッシュ篩を用いて整粒した。
整粒後の有効成分、乳糖、タルク、マグネシウム ステアレート、及び処方半量のデンプンを混和した。残余半量のデンプンを水65mLに懸濁し、ついで、前記水260mL中にポリエチレングリコール処方量が含まれる煮沸溶液にこれを加えた。得られたパスタに賦形剤(pulverulent)を加え、水を追加して、この混合物を顆粒化する。得られた顆粒を35℃で一夜乾燥、1.2mmメッシュの篩を通して整粒した後、両面がレンズ状で上面に割り溝を形成した径が約10mmの錠剤を打錠して製造した。
例えば、2.0%注射剤は以下の方法で製造することができる。
活性成分 ……… 50.0g
塩化ナトリウム ……… 22.5g
リン酸緩衝液、pH7.4 ……… 300.0g
脱イオン水に溶解して全量2500.0mLとする。
有効成分を脱イオン水1000mLに溶解した後、ミクロフィルターにてろ過するか、或いは脱イオン水1000mLに懸濁した。ついで、緩衝液を加えて、全量を2500mLにメスアップした。単位当たりの薬量を含有するものを製造するため、その1.0若しくは2.5mLをガラス製アンプル中に封入した(それぞれ20.0又は50.0mgの活性成分を含む注射剤となる)。
Claims (2)
- 式1、式2、及び式5に示す構造式で示される3種類のセスキテルペンラクトンの少なくとも何れか1種を有効成分として含有する神経変性疾患、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患の何れかの予防治療用医薬組成物。
式1:アルカノライド(arucanolide)
式2:カレアラクトンA(calealactone A)
式5:2,3-エポキシ-ファニスラミン(2,3-epoxy-juanislamin)
- 前記医薬組成物の作用発現が、Nrf2−ARE経路に対してAREエンハンサー活性を亢進させることによる、一群の抗酸化タンパク質の発現増強作用であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
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