KR101605991B1 - 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도{A NAPHTHOPYRAZOLYLCARBOTHIOAMIDECHALCONE DERIVATIVE AND USE OF THE SAME FOR ANTICANCER TREATMENT}
본 발명은 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
암은 심장 질환에 이은 두번째 사망 원인이다(UBS Warburg amp;quotDisease Dynamics: The Cancer Ma rketamp;quot, Nov. 8, 2000). 수술 및 방사선요법은 암의 조기 발견시 유용한 치료법일 수 있지만, 전이성 질환을 위한 현재의 약물 치료는 대부분 일시적인 완화제로서의 역할에 그치고 장기간의 치료를 제공하지 못하고 있다. 새로운 화학요법제들이 시장에 선보이고 있지만, 환자의 생존율에 대한 개선은 몇년 보다는 몇개월의 기간에서 측정되고 있고, 제1 요법으로서 기존의 제제와 병용하는 경우 및 제2 및 제3 요법으로 사용하는 경우 모두에서 내성 종양에 효과적인 신규한 약물에 대한 요구가 계속되고 있다.
암의 화학치료를 위해 현재 사용되는 대부분의 제제, 예를 들어 알킬화제, 백금 유사체, 안트라사이클린 및 토포이소머라제 억제제의 캄프토테신 패밀리는 공통적으로 DNA를 심각하게 손상시키는 특성을 보유하며, 따라서 이들은 'DNA-손상제'로 칭한다. 방사선요법도 유사하게 작용한다. 대부분의 DNA-손상제 뿐만 아니라 미소관-표적화 제제(예를 들어, 파클리탁셀)는 세포 주기의 G 2 /M 전이기에서 세포 정지를 유발하는데, 상기 G 2 /M 전이기는 세포가 DNA의 수복을 개시하거나, DNA 손상이 수복될 수 없는 경우, 아폽토시스를 수행하는, 세포 주기의 중요 체크포인트이다. 최근, 세포 체크포인트 기능을 더 이용하는 신규한 치료제를 확인하는데 관심이 집중되고 있다.
한편, 대장암은 대장에서 세포가 비정상적으로 성장하여 다른 조직으로 침투하거나 퍼져나가는 질환이다. 우리나라 사람들의 식생활이 서구화되어 감에 따라 근래에 발병율이 증가하는 암으로 사망자 수로 볼 때 4위에 이르고 있다. 내시경에 의한 조기 발견을 통한 수술이 가장 좋은 치료법이기는 하나 발견이 늦어지는 경우가 많아서 다른 고형암과 마찬가지로 화학요법이 필요한 실정으로 좀 더 효과적인 치료제 개발을 위한 연구가 활발하다.
칼콘(chalcone)은 식물이차대사물의 일종으로 phenylpropanoid pathway를 통해서 생산되는 폴리페놀(polyphenol) 화합물의 일종으로 항암효과가 있는 것으로 알려져 있다. 두 개의 벤젠고리가 a,b-unsaturated carbonyl group으로 연결된 구조를 가지고 있는데 ketone group에 가까운 벤젠고리를 A-ring, 먼 쪽을 B-ring으로 부른다. A-ring에 수산화기(hydroxyl group)이 치환되면 기존의 칼콘보다 항암효과가 증가하기는 하나, a,b-unsaturated carbonyl group과 반응하여 고리를 형성함으로써 화합물이 불안정하게 되는 단점을 갖게 된다.
[선행 특허 문헌]
대한민국 특허공개번호 제1020140050952호
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 신규한 칼콘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 항암제를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112015029398696-pat00001
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1 내지 R7은 H, 또는 메톡시인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 대장암에 대한 항암효과를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 완화용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 " 약학적으로 허용가능한 염(들)" 은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 특성상 염기성인, 본 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산부가염, 즉 황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 포함하지만 이들로한정되지는 않는 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 조성물에 포함되는 화합물은 전술한 산에 덧붙여 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 특성상 산성인, 본 조성물에 포함되는 화합물은 약학적으로 또는 화장품용으로 허용가능한 다양한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
특정 실시태양에서, 용어 " 약학적으로 허용가능한" 이란 약전 또는 다른 일반적으로 알려진 약전에서 동물, 특히 인간에게 사용하기 위한 것으로 나열된 것을 의미한다. " 담체" 란 용어는 본 발명 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 일컫는다. 이러한 약학 담체는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유(예: 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등)를 비롯한 물 및 오일 같은 액체일 수 있다. 약학 담체는 염수, 아라비아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수 있다. 환자에게 투여될 때, 피롤형 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게 멸균상태이다. 본 발명의 화합물을 정맥내 투여할 경우에는 물이 바람직한 담체이다. 특히 주사용 용액의 경우 염수 용액 및 수성 덱스트로즈 및 글리세롤 용액을 액체 담체로서 사용할 수 있다. 적합한 약학 담체는 또한 전분,글루코즈, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 본 조성물은 필요한 경우 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제도 함유할 수 있다.
본
본 발명의 조성물은 다양한 담체 및 전달 시스템으로 제형화할 수 있다. 투여되는 치료 화합물의 양 및 화합물의 농도는 선택되는 비히클 또는 기기, 환자의 임상 상태, 부작용 및 화합물의 제형 안정성에 의존적이다. 따라서, 의사는 치료 화합물의 적정 농도를 포함하는 적정 조제물을 이용하며, 문제가 되는 환자나 유사한 환자에 대한 임상 경험에 따라 투여 제형의 양을 선정한다.
또한, 제형에 부형제를 사용할 수 있다. 그 예로, 공-용매, 계면활성제, 오일, 습윤제, 에몰리언트, 보존제,안정화제 및 항산화제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 완충제로, 예컨대 트리 또는 포스페이트 완충제를 사용할 수 있다. 유효량의 희석제, 첨가제 및 부형제는 가용성, 생물 활성 등의 측면에서 약학적으로 허용가능한 제형을 수득하는데 유효한 양이다.
그러므로, 본 발명의 조성물은 국소, 경구 또는 비경구 투여용 기존의, 약학적으로 허용가능한 비히클과 제형화될 수 있는 치료 화합물을 포함한다. 또한, 제형은 등장성, 생리학적 및 pH 안정성을 유지하기 위한, 완충제 및 보존제와 같은 소량의 보강제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 인간 및 동물 대상자 둘다에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성 화합물이 하나 이상의 불활성 성분과 선택적으로 하나 이상의 부가적인 활성 성분과 밀접하게 혼합된, 조성물로 투여될 수 있다. 조성물은 당업계에 공지된 인간 및 동물 투여용 임의 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투약 형태에 따라 적절한 경로에 따라 투여할 수 있다. 예로, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육 내 등으로 주사물을 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 고체 또는 유체 단위 투약 형태 중 어느 하나를 제조할 수 있다. 수용성 형태는 당, 방향성 향미제 및 보존제와 함께 수성 비히클에 용해시켜 시럽을 제조할 수 있다. 방향성 향미제, 당 및 사카린과 같은 적정 감미제 및 하이드로-알콜성(예, 에탄올) 비히클을 이용하여, 엘리시르를 제조한다. 수성 비히클을, 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 등과 같은 현탁제를 이용하여, 현탁물을 제조할 수 있다. 본 발명의 합성 화합물은, 안정화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 금속 킬레이터 환원제, 또는 소듐 메타바이설파이트와 같은 환원제를 이용하여 제형화할 수 있다.
비경구용 적정 제형은 당업계 실무자에게 자명하다. 일반적으로, 치료 화합물은 약 1 내지 약 100 mg/mL의 농도로 수용액 중에 제조된다. 보다 전형적으로, 농도는 약 10 내지 60 mg/mL 또는 약 20 mg/mL이다. 이용하기 위해 선택된 화합물의 안정성 및 효능에 의존적으로, 일부 경우에서는 1 mg/mL 이하의 농도가 필수적일 수 있다.
본 발명의 활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료 조건의 성질, 독성, 그 화합물이 예방적으로(더 적은 용량으로) 사용되는지 또는 활성 암 감염에 대하여 사용되는지 여부, 전달 방법 및 그 약학 제형에 달려있으며,통상의 용량 증가 연구를 사용하는 임상의에 의하여 결정될 것이다. 상기 용량은 1일에 약 0.0001 내지 약100 mg/몸무게kg, 일반적으로 1일에 약 0.01 내지 약 10mg/몸무게kg, 더 일반적으로 1일에 약 0.01 내지 약 5 mg/몸무게kg, 더 일반적으로 1일에 약 0.05 내지 약5 mg/몸무게 kg일 것으로 예상할 수 있다. 예컨대, 몸무게가 약70kg인 성인을 위한 1일 희망 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하기로는 5mg 내지 500 mg일 것이며, 단일 또는 다중 투여형일 수 있다.
멸균 제형이, 진피내, 관절내, 근육내, 혈관내, 정맥내, 흡입 및 피하를 포함한 다양한 비경구 경로에 적합하다.
다수의, 바이오폴리머(생물 기반 시스템), 리포좀 시스템 및 폴리머 전달 시스템, 예컨대 덴드리머 중 임의의 것을 포함하는 느린 또는 연장된 방출 전달 시스템은, 본원의 조성물에 활용하여, 치료 화합물의 연속적인 또는 장기적인 소스를 제공할 수 있다. 이러한 느린 방출 시스템은 국소, 눈, 경구 및 비경구용 제형으로 적용가능하다.
본 발명의 합성 화합물(들)은 또한 뉴트라-약제(nutrapharmaceutical) 또는 식품의약(nutraceutical)으로서 제형화될 수 있다. 예컨대, 합성 화합물(들)은 시리얼, 과일 쥬스와 같은 음료, 알콜 음료, 빵 등과 같은 경구 식이용 식품으로 제형화할 수 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 칼콘의 a,b-unsaturated carbonyl group을 피라졸린(pyrazolin)으로 치환하면 칼콘 골격은 유지하면서 화합물의 불안정을 해소할 수 있게 된다. 또한 벤젠고리와 메틸기의 증가는 세포막 투과성을 높여주게 된다. 추가로 카보티오아미드기(carbothioamide group) 역시 항암 효과를 증가시켜주므로, 본 발명자들은 그림 1과 같은 골격을 가진 칼콘계 화합물을 합성하여 대장암 세포에 대한 항암효과를 측정하였다. 총 30종의 유도체를 합성하였고 수백 나노몰(nM) 농도 수준에서 암세포 성장 저해 효과를 보였다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 칼콘계 화합물 유도체는 수백 나노몰(nM) 농도 수준에서 암세포 성장 저해 효과를 보여 항암제 후보물질로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 유도체의 칼콘계 화합물 골격 구조
도 2는 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 합성 방법에 대한 개략도
도 3a 내지 3d는 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것으로, 0, 5, 10, 20, 40uM의 농도로 대장암 세포주에 처리한 결과,
도 4a 내지 도 4d는 도 3에 비하여 저농도(0, 0.01, 0.1, 0.5, 1 uM)로 다시 2차 실험을 수행하여 얻은 결과,
도 5a 내지 도 5c는 도 4에서 대부분의 유도체가 대장암 세포주 성장을 저해하지 못하였기 때문에 중간 농도(0, 0.1, 0.5, 1, 5 uM)로 3차 실험을 수행하여 얻어진 결과,
도 6 내지 도 95는 본 발명의 유도체들의 1H-NMR, 13C-NMR, Mass Spectrum 자료
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재한 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예1 : 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체 합성 방법
본 발명에서는 도 2에 표시한 바와 같이 4-methoxy-1-naphthaldehyde와 상응하는 2-hydroxyacetophenone유도체 간의 Schmidt-Claisen 반응을 통해 6종의 benzochalcone (I - VI)을 합성하였고, 이들을 다시 hydrazine (NH2NH2)과의 반응을 통해 pyrazoline으로 변환 시킨 후, 각각을 상응하는 5종의 methoxybenzoisothiocyanate의 반응을 통해 30종의 pyrazole-carbothioamides을 합성하였다. 상세한 실험법은 유도체 700에 대한 실시예로 나타내었다. 에탄올 용매 50 ml에 4-methoxy-1-naphthaldehyde (1.86g, 10mmol)과 2-hydroxy-6’-methoxyacetohphenone (1.66g, 10mmol)을 녹인 후 얼음 구조를 사용하여 반응 혼합물의 온도를 3-4 ℃로 낮추었다. 위의 냉각된 반응 혼합물에 50% (w/v) KOH 수용액 10ml 를 서서히 가하고 얼음 구조를 제거하영 반응 혼합물의 온도를 상온으로 높인 후 같은 온도에서 약 24시간 교반한다. ?은막 크로마토그라피를 통해 반응이 종료 된 것을 확인 하고 반응 혼합물을 얼음물 300ml 에 가한 후, 6N 염산으로 산성화 시킨다 (pH = 3). 산성화시키는 과정에서 형성된 고체를 감압여과 하여 얻고, 이 고체를 에탄올 용매에서 재결정하여 순수한 칼콘 III (60%, 160-16 4℃)를 얻는다. 여기서 얻은 chalcone (III , 1.66g, 5mmol)을 에탄올 용매 30 ml에 녹인 후, 과량의 hydrazine monohydrate (1ml of 64-65% solution, 13mmol)를 가하고 약 6시간 동안 90 ℃에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 시킨후 형성된 고체 pyrazoline을 감압여과하여 얻은 후, 다음 반응에 사용하였다. Phenylisothiocyanate (68mg, 0.5mmol)와 pyrazoline( 174mg, 0.5mmol)을 을 에탄올 용매 15 ml에 녹인 후, 약 2시간 동안 90 ℃에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 시킨 후, 형성된 고체를 감압여과 통하여 목적화합물 pyrazoline-carbothioamide을 얻었다 (700; 99%, 228-232 ℃).
나머지 본 발명의 유도체들의 합성 방법의 경우에 상기 유도체 700과 기본적인 구성은 같고, 단지 해당되는 시작물질과 중간물질의 차이가 있을 뿐이므로 상술하지 아니하나 도 2 등을 참고하면 당업자가 용이하게 실시할 수 있다.
실시예2 : 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체의 핵자기공명분광법 실험
합성한 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체의 확인을 위해서 핵자기공명분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)을 적용하였는데 사용한 기기는 Bruker Avance 400 (Bruker, Karlsruhe, Germany)을 사용하였고, 화합물을 중수소-디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide-d6, DMSO-d6) 용매에 녹인 후 2.5-mm NMR tube에 옮긴 후 실온에서 측정하였다. 수소핵자기공명분광실험(1H-NMR)은 400MHz로, 탄소핵자기공명분광실험(13C-NMR)은 100MHz로 실험하였다. 자세한 실험 방법은 논문에 발표된 방법을 사용하였다 [Magn. Reson. Chem. 51:593]. 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체의 구조와 이름 및 질량분석 결과는 아래 표1과 같다.
Figure 112015029398696-pat00002
derivative R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Mass
(calcd./found) 		name
690 H H H H H H H 453.1511/453.1512 3-(2-hydroxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
691 H H H OCH3 H H H 483.1617/483.1615 3-(2-hydroxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
692 H H H H OCH3 H H 483.1617/483.1616 3-(2-hydroxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
693 H H H H H OCH3 H 483.1617/483.1619 3-(2-hydroxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
694 H H H H OCH3 OCH3 OCH3 543.1828/543.1826 3-(2-hydroxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
695 H OCH3 H H H H H 483.1617/483.1615 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
696 H OCH3 H OCH3 H H H 513.1722/513.1719 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
697 H OCH3 H H OCH3 H H 513.1722/513.1722 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
698 H OCH3 H H H OCH3 H 513.1722/513.1722 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
699 H OCH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 573.1934/573.1932 3-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
700 H H OCH3 H H H H 483.1617/483.1613 3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
701 H H OCH3 OCH3 H H H 513.1722/513.1721 3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
702 H H OCH3 H OCH3 H H 513.1722/513.1721 3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
703 H H OCH3 H H OCH3 H 513.1722/513.1718 3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
704 H H OCH3 H OCH3 OCH3 OCH3 573.1934/573.1934 3-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
705 OCH3 OCH3 H H H H H 513.1722/513.1719 3-(2-hydroxy-4,5-di-methoxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
706 OCH3 OCH3 H OCH3 H H H 543.1828/543.1824 3-(2-hydroxy-4,5-di-methoxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
707 OCH3 OCH3 H H OCH3 H H 543.1828/543.1826 3-(2-hydroxy-4,5-di-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
708 OCH3 OCH3 H H H OCH3 H 543.1828/543.1826 3-(2-hydroxy-4,5-di-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
709 OCH3 OCH3 H H OCH3 OCH3 OCH3 603.2039/603.2036 3-(2-hydroxy-4,5-di-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
710 OCH3 H OCH3 H H H H 513.1722/513.1724 3-(2-hydroxy-4,6-di-methoxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
711 OCH3 H OCH3 OCH3 H H H 543.1828/543.1827 3-(2-hydroxy-4,6-di-methoxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
712 OCH3 H OCH3 H OCH3 H H 543.1828/543.1826 3-(2-hydroxy-4,6-di-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
713 OCH3 H OCH3 H H OCH3 H 543.1828/543.1826 3-(2-hydroxy-4,6-di-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
714 OCH3 H OCH3 H OCH3 OCH3 OCH3 603.2039/603.2039 3-(2-hydroxy-4,6-di-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
715 OCH3 H H H H H H 483.1617/483.1614 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-phenyl-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
716 OCH3 H H OCH3 H H H 513.1722/513.1721 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-(2-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
717 OCH3 H H H OCH3 H H 513.1722/513.1720 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
718 OCH3 H H H H OCH3 H 513.1722/513.1725 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-(4-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
719 OCH3 H H H OCH3 OCH3 OCH3 573.1934/573.1935 3-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-1-naphthalenyl)-pyrazoline-1-carbothioamide
나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체의 수소핵자기공명분광실험과 탄소핵자기공명분광실험 결과는 아래 표와 같이 나타낼 수 있다.
　 690 691 692
py-H4 4.24(dd,18.2,11.3)
3.20(dd,18.2,3.2)		 4.26(dd,18.2,11.3)
3.22(dd,18.2,3.3)		 4.23(dd,18.2,11.3),
3.20(dd,18.2,3.3)
py-H5 6.72(dd, 11.3, 3.2) 6.68(dd, 11.3, 3.3) 6.71(dd, 11.3, 3.3)
H2 7.05(d, 8.1) 7.05(d, 8.0) 7.05(d, 8.2)
H3 6.92(d, 8.1) 6.90(d, 8.0) 6.92(d, 8.2)
H5 8.24(dd, 8.3, 1.2) 8.24(dd, 8.4, 1.3) 8.24(dd, 8.4, 1.2)
H6 7.56(ddd, 8.3, 6.9, 1.0) 7.57(ddd, 8.4, 6.9, 1.3) 7.57(ddd,8.4,6.9,0.9)
H7 7.65(ddd, 8.4, 6.9, 1.2) 7.65(ddd, 8.5, 6.9, 1.3) 7.65(ddd, 8.3, 6.9, 1.2)
H8 8.16(d,m, 8.4) 8.15(d,m, 8.5) 8.16(d,m, 8.3)
4-OCH3 3.93(s) 3.92(s) 3.93(s)
H3' 6.95(dd, 8.5, 1.0) 6.96(dd, 8.4, 1.1) 6.95(dd, 8.3, 1.0)
H4' 7.32(ddd, 8.5, 7.2, 1.6) 7.32(ddd, 8.4, 7.5, 1.6) 7.32(ddd, 8.5, 7.3, 1.7)
H5' 6.87ddd, 8.1, 7.2, 1.0) 6.89(dd, 8.0, 7.5, 1.1) 6.88(ddd, 7.9, 7.3, 1.0)
H6' 7.81(dd, 8.1, 1.6) 7.75(dd, 8.0, 1.6) 7.82(dd, 7.9, 1.6)
4'-OCH3 - - -
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
H2'' 7.58(dd, 7.7, 1.2) - 7.27(d, 2.5)
H3'' 7.37(ddd, 7.7, 7.4, 1.7) 7.09(dd, 8.4, 1.4) -
H4'' 7.18(dd, 7.4, 1.2) 7.19(ddd, 8.4, 7.4, 1.4) 6.75(ddd, 8.1, 2.5, 1.0)
H5'' 7.37(ddd, 7.7, 7.4, 1.7) 6.94(ddd, 8.0, 7.4, 1.4) 7.26(dd, 8.2, 8,1)
H6'' 7.58(dd, 7.7, 1.2) 8.13(dd, 8.0, 1.4) 7.20(ddd, 8.2, 1.5, 1.0)
2''-OCH3 - 3.90(s) -
3''-OCH3 - 3.75(s)
4''-OCH3 　 - -
5''-OCH3 - - -
NH- 10.42(s) 10.11(s) 10.35(s)
OH- 9.87(s) 9.95(s) 9.89(br s)
　 　 　 　
py-C3 156.98 156.81 156.99
py-C4 43.86 44.31 43.89
py-C5 60.50 60.691 62.54
C=S 173.86 173.06 173.55
C1 129.28 129.29 129.27
C2 121.20 121.2 121.36
C3 103.87 103.83 103.87
C4 154.04 154.05 154.05
C5 122.32 122.3 122.31
C6 125.22 125.19 125.22
C7 126.83 126.81 126.84
C8 123.39 123.37 123.36
C9 129.98 129.09 129.98
C10 125.47 125.46 125.46
4-OCH3 55.55 55.53 55.55
C1' 116.38 116.47 116.4
C2' 156.62 156.79 156.64
C3' 116.97 116.97 116.96
C4' 132.30 132.32 132.32
C5' 119.56 119.62 119.55
C6' 129.77 129.97 129.75
4'-OCH3 - - -
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
C1'' 139.79 128.5 140.89
C2'' 125.76 151.75 110.3
C3'' 128.07 111.32 159.03
C4'' 125.00 125.68 117.62
C5'' 128.07 119.87 128.75
C6'' 125.76 124.46 111.1
2''-OCH3 - 55.96 　
3''-OCH3 - - 55.13
4''-OCH3 - - 　
5''-OCH3 - - 　
　 693 694 715
py-H4 4.22(dd,18.2,11.4),
3.18(dd,18.2,3.3)		 4.23(dd,18.2,11.3)
3.20(dd,18.2,3.0)		 4.19(dd,18.0,11.3)
3.15(dd,18.0,3.0)
py-H5 6.70(dd, 11.4, 3.3) 6.71(dd, 11.0, 3.0) 6.68(dd, 11.3, 3.0)
H2 7.04(d, 8.1) 7.05(d, 8.2) 7.03(d, 8.1)
H3 6.92(d, 8.1) 6.95(d, 8.2) 6.91(d, 8.1)
H5 8.23(dd, 8.4, 1.5) 8.24(dd, 8.2, 1.6) 8.23(dd, 8.3, 1.5)
H6 7.56(ddd, 8.4, 6.6, 1.2) 7.57(dd,m, 8.2, 6.8) 7.57(ddd, 8.3, 7.0, 1.0)
H7 7.65(ddd, 8.3, 6.6, 1.5) 7.65(ddd, 8.3, 6.8, 1.6) 7.64(ddd, 8.4, 7.0, 1.5)
H8 8.15(d,m, 8.3) 8.16(d,m 8.3) 8.15(d,m, 8.4)
4-OCH3 3.93(s) 3.93(s) 3.93(s)
H3' 6.95(dd, 8.6, 1.4) 6.95(dd, 8.5, 1.2) 6.50(d, 2.4)
H4' 7.31(ddd, 8.6, 7.2, 1.6) 7.31(ddd, 8.5, 7.4, 1.4) -
H5' 6.87(ddd, 8.1, 7.2, 1.4) 6.88(ddd, 7.9, 7.4, 1.2) 6.47(dd, 8.8, 2.5)
H6' 7.78(dd, 8.1, 1.6) 7.84(dd, 7.9, 1.4) 7.66(d, 8.8)
4'-OCH3 - - 3.75(s)
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
H2'' 7.40(ddd, 9.0, 3.4, 2.3) 7.01(s) 7.55(dd, 7.4, 1.0)
H3'' 6.92(ddd, 9.0, 3.4, 2.3) - 7.35(ddd, 7.4, 7.4, 1.9)
H4'' - - 7.17(dd, 7.4, 1.0)
H5'' 6.92(ddd, 9.0, 3.4, 2.3) - 7.35(ddd, 7.4, 7.4, 1.9)
H6'' 7.40(ddd, 9.0, 3.4, 2.3) 7.01(s) 7.55(dd, 7.4, 1.0)
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 - 3.76(s) -
4''-OCH3 3.75(s) 3.66(s) -
5''-OCH3 - 3.76(s) -
NH- 10.31(s) 10.29(s) 　
OH- 9.83(s) 9.91(br s) 　
　 　 　 　
py-C3 156.75 156.93 157.13
py-C4 43.74 43.95 43.56
py-C5 59.89 60.12 59.61
C=S 174.41 173.5 173.47
C1 129.41 129.37 129.32
C2 121.26 134.71 121.21
C3 103.87 103.88 103.86
C4 154.1 154.06 154.02
C5 122.29 122.31 122.3
C6 125.19 125.22 125.2
C7 126.8 126.83 126.81
C8 123.38 123.36 123.39
C9 129.97 129.98 130
C10 125.45 125.46 125.46
4-OCH3 55.54 55.56 55.55
C1' 116.37 116.44 109.23
C2' 156.54 156.67 159.39
C3' 116.95 116.97 101.39
C4' 132.21 132.31 162.66
C5' 119.55 119.54 106.81
C6' 129.74 129.72 131.11
4'-OCH3 - - 55.36
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
C1'' 132.7 135.56 139.89
C2'' 127.62 103.14 125.79
C3'' 113.26 152.19 128.04
C4'' 156.74 152.19 124.92
C5'' 113.26 152.19 128.04
C6'' 127.62 103.14 125.79
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 - 55.9 -
4''-OCH3 55.21 55.9 -
5''-OCH3 - 55.9 -
　 719 695 696
py-H4 4.18(dd,18.1,11.3)
3.15(dd,18.1,3.0)		 4.22(dd,18.3,11.3)
3.25(dd,18.3,3.3)		 4.23(dd,18.4,11.3)
3.26(dd,18.4,3.2)
py-H5 6.69(dd, 11.3, 3.0) 6.71(dd, 11.2, 3.3) 6.67(dd, 11.4, 3.2)
H2 7.04(d, 8,1) 7.05(d, 8.0) 7.03(d, 8.0)
H3 6..91(d, 8.1) 6.93(d, 8.0) 6.91(d, 8.0)
H5 8.23(dd, 8.2, 1.2) 8.24(dd, 8.2, 1.4) 8.23(dd, 8.4, 1.1)
H6 7.56(ddd, 8.2, 7.1, 0.7) 7.57(ddd, 8.2, 6.9, 1.0) 7.56(dd,m, 8.4, 6.7)
H7 7.65(ddd, 8.3, 7.1, 1.2) 7.65(ddd, 8.4, 6.9, 1.4) 7.65(ddd, 8.4, 6.7, 1.1)
H8 8.15(d,m, 8.4) 8.16(d,m, 8.4) 8.15(d,m, 8.4)
4-OCH3 3.93(s) 3.93(s) 3.93(s)
H3' 6.51(d, 2.4) 6.87(d, 8.9) 6.87(d, 8.9)
H4' - 6.95(dd, 8.9, 3.1) 6.94(dd, 8.9, 3.1)
H5' 6.48(dd, 8.6, 2.4) - -
H6' 7.69(d, 8.6) 7.38(d, 3.1) 7.33(d, 3.1)
4'-OCH3 3.75(s) - -
5'-OCH3 - 3.72(s) 3.73(s)
6'-OCH3 - - -
H2'' 6.99(s) 7.56(dd, 8.5, 1.2) -
H3'' - 7.36(ddd, 8.5, 7.4, 2.0) 7.10(dd, 8.3, 1.3)
H4'' - 7.18(dd, 7.4, 1.2) 7.17(ddd, 8.3, 7.4, 1.6)
H5'' - 7.36(ddd, 8.5, 7.4, 2.0) 6.94(ddd, 7.9, 7.4, 1.3)
H6'' 6.99(s) 7.56(dd, 8.5, 1.2) 8.11(dd, 7.9, 1.6)
2''-OCH3 - - 3.88(s)
3''-OCH3 - - -
4''-OCH3 - - -
5''-OCH3 - - -
NH- 10.24(s) 10.40(s) 10.10(s)
OH- 9.95(s) 9.50(br) 　
　 　 　 　
py-C3 157.03 156.74 156.57
py-C4 43.61 43.92 44.42
py-C5 60.1 60.03 59.85
C=S 173.15 173.89 173.07
C1 129.4 129.36 129.20
C2 134.69 121.15 121.10
C3 103.85 103.87 103.87
C4 154.04 154.01 154.07
C5 122.29 122.27 122.31
C6 125.45 125.19 125.21
C7 126.8 126.80 126.84
C8 123.34 123.40 123.40
C9 129.99 129.98 130.00
C10 　 125.45 125.49
4-OCH3 55.54 55.55 55.56
C1' 109.26 116.51 116.54
C2' 159.35 152.19 152.18
C3' 101.38 117.96 118.09
C4' 162.66 119.32 119.60
C5' 106.79 150.87 151.13
C6' 131.05 112.75 111.94
4'-OCH3 55.33 - -
5'-OCH3 - 55.66 55.57
6'-OCH3 - - -
C1'' 135.64 139.81 128.58
C2'' 103.21 125.93 151.79
C3'' 152.16 128.06 111.39
C4'' 152.16 125.04 125.72
C5'' 152.16 128.06 119.92
C6'' 103.21 125.93 124.42
2''-OCH3 - - 55.98
3''-OCH3 55.89 - -
4''-OCH3 55.89 - -
5''-OCH3 55.89 - -
　 716 717 718
py-H4 4.21(dd,18.1,11.2)
3.18(dd,18.1,3.1)		 4.18(dd,18.1,11.2)
3.15(dd,18.1,3.1)		 4.17(dd,18.0,11.3)
3.14(dd,18.0,3.1)
py-H5 6.65(dd, 11.2, 3.1) 6.69(dd, 11.2, 3.1) 6.67(dd, 11.3, 3.1)
H2 7.03(d, 8.2) 7.04(d, 8.1) 7.03(d, 8.1)
H3 6.90(d, 8.2) 6.91(d, 8.1) 6.91(d, 8.1)
H5 8.23(dd, 8.4, 1.2) 8.24(d, 8.4, 1.1) 8.23(dd, 8.4, 1.0)
H6 7.56(ddd, 8.4, 6.8, 0.8) 7.56(ddd, 8.4, 7.5, 0.8) 7.56(ddd, 8.4, 7.0, 1.2)
H7 7.65(ddd, 8.4, 6.8, 1.2) 7.65(ddd, 8.4, 7.5, 1.1) 7.64(ddd, 8.4, 7.0, 1.1)
H8 8.15(d,m, 8.4) 8.15(d,m, 8.4) 8.14(d,m, 8.4)
4-OCH3 3.92(s) 3.92(s) 3.92(s)
H3' 6.51(d, 2.5) 6.51(d, 2.4) 6.51(d, 2.4)
H4' - - -
H5' 6.50(dd, 6.8, 2.5) 6.48(dd, 8.8, 2.4) 6.46(dd, 8.8, 2.4)
H6' 7.63(d, 7.67(d, 8.8) 7.62(d, 8.8)
4'-OCH3 3.75(s) 3.75(s) 3.75(s)
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
H2'' - 7.26(d, 2.4) 7.38(ddd, 8.9, 3.4, 2.2)
H3'' 7.09(dd, 8.3, 1.3) - 6.92(ddd, 8.9, 3.4, 2.2)
H4'' 7.16(ddd, 8.3, 7.7, 1.3) 6.75(dd, 8.0, 2.4, 1.0) -
H5'' 6.94(ddd, 7.9, 7.7, 1.3 ) 7.26(dd, 8.0, 8.0) 6.92(ddd, 8.9, 3.4, 2.2)
H6'' 8.13(dd, 7.9, 1.3) 7.19(dd, 8.0, 1.0) 7.38(ddd, 8.9, 3.4, 2.2)
2''-OCH3 3.90(s) - -
3''-OCH3 - 3.75(s) -
4''-OCH3 - - 3.75(s)
5''-OCH3 - - -
NH- 　 10.32(s) 10.26(s)
OH- 　 9.95(s) 9.88(s)
　 　 　 　
py-C3 156.9 157.11 156.92
py-C4 44.05 43.57 43.45
py-C5 59.39 59.59 59.57
C=S 172.6 173.18 174.04
C1 129.11 129.3 129.45
C2 121.1 121.2 121.2
C3 103.82 103.84 103.86
C4 154.02 154.04 153.99
C5 122.28 122.3 122.29
C6 125.51 125.46 125.45
C7 126.77 126.81 126.79
C8 123.36 123.36 123.4
C9 129.99 130 130
C10 125.45 125.19 125.18
4-OCH3 55.53 55.53 55.54
C1' 109.32 109.24 109.22
C2' 158.5 159.37 158.28
C3' 101.42 101.39 101.39
C4' 162.66 162.67 162.6
C5' 106.82 106.8 106.79
C6' 130.64 131.08 131.09
4'-OCH3 55.33 55.34 55.35
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - - -
C1'' 128.6 140.99 132.79
C2'' 151.64 111.16 127.69
C3'' 111.28 159.01 113.23
C4'' 125.16 110.21 156.72
C5'' 119.85 128.71 113.23
C6'' 124.25 117.67 127.69
2''-OCH3 55.95 - -
3''-OCH3 - 55.11 -
4''-OCH3 - - 55.21
5''-OCH3 - - -
　 697 698 699
py-H4 4.20(dd,18.4,11.4)
3.24(dd,18.2,2.8)		 4.19(dd,18.3,11.3)
3.23(dd,18.3,3.2)		 4.19(dd,18.4,11.4)
3.22(dd,18.4,3.0)
py-H5 6.71(dd, 11.4, 2.8) 6.68(dd, 11.3, 3.2) 6.69(dd, 11.4, 3.0)
H2 7.03(d, 8.1) 7.03(d, 8.0) 7.04(d, 8.0)
H3 6.93(d, 8.1) 6.92(d, 8.0) 6.93(d, 8.0)
H5 8.24(dd, 8.1, 1.4) 8.23(dd, 8.3, 1.2) 8.23(dd, 8.4, 1.2)
H6 7.57(ddd, 8.1, 6.8, 1.0) 7.56(ddd, 8.3, 7.1, 1.5) 7.56(dd,m, 8.4, 6.8)
H7 7.65(ddd, 8.2, 6.8, 1.4) 7.64(ddd, 8.3, 7.1, 1.2) 7.65(ddd, 8.2, 6.8, 1.2)
H8 8.16(d,m, 8.2) 8.14(d,m, 8.3) 8.15(d,m, 8.2)
4-OCH3 3.93(s) 3.93(s) 3.94(s)
H3' 6.87(d, 8.9) 6.86(d, 8.9) 6.86(d, 8.8)
H4' 6.94(dd, 8.9, 3.0) 6.93(dd, 8.9, 3.0) 6.32(dd, 8.8, 3.0)
H5' - - -
H6' 7.37(d, 3.0) 7.35(d, 3.0) 7.37(d, 3.0)
4'-OCH3 - - -
5'-OCH3 3.72(s) 3.71(s) 3.71(s)
6'-OCH3 - - -
H2'' 7.24(s) 7.38(ddd, 8.9, 3.4, 2.3) 6.96(s)
H3'' - 6.92(ddd, 8.9, 3.4, 2.3) -
H4'' 6.76(ddd, 8.1, 2.5, 1.0) - -
H5'' 7.26(dd, 8.1, 8.1) 6.92(ddd, 8.9, 3.4, 2.3) -
H6'' 7.18(ddd, 8.1, 1.8, 1.0) 7.38(ddd, 8.9, 3.4, 2.3) 6.96(s)
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 3.75(s) - 3.75(s)
4''-OCH3 - 3.75(s) 3.65(s)
5''-OCH3 - - 3.75(s)
NH- 10.34(s) 10.29(s) 　
OH- 9.50(br s) 9.50(br) 　
　 　 　 　
py-C3 156.77 156.84 156.74
py-C4 43.94 43.89 44.01
py-C5 60.02 60.13 60.15
C=S 173.60 174.47 173.66
C1 129.35 129.52 129.47
C2 121.36 121.12 134.89
C3 103.88 103.90 103.91
C4 154.04 154.02 154.09
C5 122.29 122.29 122.32
C6 125.21 125.21 125.24
C7 126.82 126.82 126.86
C8 123.39 123.43 123.39
C9 129.99 130.00 130.01
C10 125.45 125.47 125.48
4-OCH3 55.55 55.57 55.59
C1' 116.53 116.56 116.61
C2' 152.20 152.21 152.23
C3' 117.93 117.98 117.99
C4' 119.32 119.29 119.28
C5' 150.90 150.86 150.91
C6' 112.79 112.72 112.88
4'-OCH3 - - 　
5'-OCH3 55.67 55.69 55.71
6'-OCH3 - - -
C1'' 140.91 132.74 135.59
C2'' 110.37 127.82 103.5
C3'' 159.03 113.30 152.23
C4'' 117.85 156.54 152.23
C5'' 128.76 113.30 152.23
C6'' 111.32 127.82 103.5
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 55.13 - 55.96
4''-OCH3 - 55.24 55.96
5''-OCH3 - - 55.96
　 700 701 702
py-H4 4.22(dd,18.3,11.3)
3.01(dd,18.3,3.0)		 4.42(dd,18.5,11.3)
3.31(dd,18.5,3.3)		 4.21(dd,18.4,11.3)
3.00(dd,18.2,3.1)
py-H5 6.68(dd, 10.8, 3.0) 6.79(dd, 11.3, 3.3) 6.68(dd, 11.3, 3.1)
H2 7.13(d, 8.2) 7.27(d, 8.1) 7.13(d, 8.1)
H3 6.95(d, 8.2) 6.95(d, 8.1) 6.95(d, 8.1)
H5 8.23(dd, 8.4, 1.0) 8.58(dd, 8.1, 1.4) 8.23(dd, 8.3, 1.3)
H6 7.55(ddd, 8.4, 6.8, 1.0) 7.59(ddd, 8,1, 6.9, 0.9) 7.55(ddd, 8.3, 6.9, 0.9)
H7 7.63(ddd, 8.4, 6.8, 1.3) 7.67(ddd, 8.4, 6.9, 1.4) 7.63(ddd, 8.4, 6.9, 1.3)
H8 8.15(d,m, 8.4) 8.25(d,m, 8.4) 8.15(d,m, 8.5)
4-OCH3 3.94(s) 4.01(s) 3.94(s)
H3' 6.58(dd, 8.3, 0.6) 6.68(d, 8.2, 0.8) 6..57(d, 8.1)
H4' 7.24(dd, 8.4, 8.3) 7.32(dd, 8.3, 8.2) 7.24(dd, 8.2, 8.1)
H5' 6.52(d, 8.4) 6.62(dd, 8.3, 0.8) 6.52(d, 8.2)
H6' - - -
4'-OCH3 - - -
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 3.69(s) 3.97(s) 3.69(s)
H2'' 7.55(dd, 7.8, 1.1) 7.25(d, 2.4)
H3'' 7.32(ddd, 7.8, 7.4, 2.0) 7.13(dd, 8.2, 2.5) -
H4'' 7.14(dd, 7.4 ,1.1) 7.15(ddd,8.2,8.2,1.4) 6.71(ddd, 8.0, 2.4, 1.1)
H5'' 7.32(ddd, 7.8, 7.4, 2.0) 6.95(ddd, 8.6, 8.2, 2.5) 7.21(d, 8.2, 8.0)
H6'' 7.55(dd, 7.8, 1.1) 8.29(dd, 8.6, 1.4) 7.17(dd, 8.2, 1.1)
2''-OCH3 - 3.80(s) 3.73(s)
3''-OCH3 - - -
4''-OCH3 - - -
5''-OCH3 - - -
NH- 　 10.52(s) 10.19(s)
OH- 　 9.94(s) -
　 　 　 　
py-C3 157.29 157.15 157.28
py-C4 45.87 46.92 45.90
py-C5 59.48 59.69 59.50
C=S 173.92 173.16 173.60
C1 129.32 130.84 129.34
C2 121.78 122.6 121.64
C3 103.87 103.97 103.89
C4 154.03 154.96 154.05
C5 122.22 122.25 122.25
C6 125.11 125.14 125.17
C7 126.74 127.11 126.79
C8 123.32 122.79 123.36
C9 130.01 129.74 130.03
C10 125.35 126.27 125.36
4-OCH3 55.53 55.59 55.56
C1' 106.6 106.89 106.62
C2' 156.14 158.72 156.18
C3' 109.3 109.76 109.29
C4' 131.95 132.63 131.99
C5' 102.55 102.99 102.55
C6' 159.14 160.17 159.14
4'-OCH3 - - -
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 55.88 56.07 55.90
C1'' 139.77 129.23 140.89
C2'' 125.23 151.04 110.10
C3'' 127.98 111.2 158.97
C4'' 124.72 125.37 117.15
C5'' 127.98 120.09 128.71
C6'' 125.23 123.59 110.63
2''-OCH3 　 55.99 -
3''-OCH3 　 - 55.08
4''-OCH3 　 - -
5''-OCH3 　 - -
　 703 704 705
py-H4 4.21(dd,18.4,11.4)
2.99(dd,18.4,3.1)		 4.20(dd,18.4,11.4)
2.98(dd,18.3,2.9)		 4.18(dd,18.2,11.3)
3.25(dd,18.2,3.1)
py-H5 6.67(dd, 11.4, 3.1) 6.68(dd, 11.4, 2.9) 6.70(dd, 11.0, 2.6)
H2 7.12(d, 8.1) 7.15(d, 8.1) 7.04(d, 8.1)
H3 6.95(d, 8.1) 6.95(d, 8.1) 6.93(d, 8.2)
H5 8.22(dd, 8.3, 1.0) 8.223(dd, 8.3, 0.8) 8.24(dd, 8.3, 1.0)
H6 7.54(ddd, 8.3, 6.9, 1.0) 7.55(ddd, 8.3, 7.1, 0.8) 7.55(ddd, 8.3, 6.9, 0.7)
H7 7.63(ddd, 8.4, 6.9, 1.4) 7.63(ddd, 8.4, 7.1, 1.1) 7.65(ddd, 8.3, 6.9, 1.2)
H8 8.14(d,m, 8.5) 8.16(d,m, 8.5) 8.16(d,m, 8.3)
4-OCH3 3.94(s) 3.95(s) 3.93(s)
H3' 6.57(dd, 8.3 0.8) 6.58(d, 8.1) 6.56(s)
H4' 7.23(dd, 8.4, 8.3) 7.24(dd, 8.3, 8.1) -
H5' 6.52(dd, 8.4, 0.7) 6.53(d, 8.3) -
H6' - - 7.22(s)
4'-OCH3 - - 3.71(s)
5'-OCH3 - - 3.77(s)
6'-OCH3 3.68(s) 3.69(s) -
H2'' 7.38(ddd, 9.0, 3.4, 2.2) 7.01(s) 7.55(dd, 7.8, 1.0)
H3'' 6.891(ddd, 9.0, 3.4, 2.2) - 7.36(ddd, 7.8, 7.4, 1.8)
H4'' - - 7.18(dd, 7.4, 1.0)
H5'' 6.891(ddd, 9.0, 3.4, 2.2) - 7.36(ddd, 7.8, 7.4, 1.8)
H6'' 7.38(ddd, 9.0, 3.4, 2.2) 7.01(s) 7.55(dd, 7.8, 1.0)
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 - 3.73(s) -
4''-OCH3 3.74(s) 3.64(s) -
5''-OCH3 - 3.73(s) -
NH- 10.14(s) 10.13(s) 10.33(s)
OH- - - 9.65(br s)
　 　 　 　
py-C3 157.29 157.22 157.21
py-C4 45.87 45.89 43.68
py-C5 59.52 60.07 59.7
C=S 174.44 173.47 173.42
C1 129.45 129.46 129.45
C2 121.07 134.48 121.1
C3 103.88 103.89 103.87
C4 154.01 154.06 154.01
C5 122.23 122.23 122.28
C6 125.12 125.14 125.2
C7 126.75 126.76 126.81
C8 123.35 123.34 123.44
C9 130.01 130.03 130.04
C10 125.36 125.33 125.46
4-OCH3 55.54 55.56 55.56
C1' 106.60 106.69 107.03
C2' 155.94 156.06 152.63
C3' 109.32 109.24 100.85
C4' 131.95 131.92 142.26
C5' 102.56 102.61 152.42
C6' 159.15 159.1 111.8
4'-OCH3 - - 56.26
5'-OCH3 - - 55.57
6'-OCH3 55.88 55.89 -
C1'' 132.70 135.52 139.94
C2'' 127.23 102.53 126.06
C3'' 113.20 152.11 128.05
C4'' 156.61 152.11 125
C5'' 113.20 152.11 128.05
C6'' 127.23 102.53 126.06
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 - 55.83 -
4''-OCH3 55.18 55.83 -
5''-OCH3 - 55.83 -
　 706 707 708
py-H4 4.20(dd,18.3,11.2)
3.27(dd,18.3,3.1)		 4.17(dd,18.1,11.3)
3.24(dd,18.1,3.0)		 4.16(dd,18.1,11.3)
3.23(dd,18.1,3.1)
py-H5 6.66(dd, 11.0, 2.7) 6.70(dd, 11.0, 3.0) 6.68(dd, 11.1, 3.1)
H2 7.03(d, 8.1) 7.04(d, 8.1) 7.04(d, 8.1)
H3 6.91(d, 8.2) 6.92(d, 8.2) 6.94(d, 8.1)
H5 8.24(dd, 8.4, 1.1) 8.24(dd, 8.3, 1.2) 8.23(dd, 8.4, 1.3)
H6 7.57(ddd, 8.4, 6.8, 1.4) 7.57(ddd, 8.3, 6.9, 0.9) 7.56(ddd, 8.4, 6.9, 0.8)
H7 7.65(ddd, 8.2, 6.8, 1.3) 7.65(ddd, 8.4, 6.9, 1.2) 7.65(ddd, 8.2, 6.9, 1.3)
H8 8.17(dd, 8.2, 1.4) 8.16(d,m, 8.4) 8.15(d,m, 8.2)
4-OCH3 3.93(s) 3.93(s) 3.93(s)
H3' 6.56(s) 6.56(s) 6.56(s)
H4' - - -
H5' - - -
H6' 7.23(s) 7.22(s) 7.20(s)
4'-OCH3 3.74(s) 3.71(s) 3.75(s)
5'-OCH3 3.76(s) 3.77(s) 3.77(s)
6'-OCH3 - - -
H2'' - 7.24(d, 2.5) 7.38(ddd, 9.0, 3.5, 2.2)
H3'' 7.10(dd, 8.3, 1.4) - 6.93(ddd, 9.0, 3.5, 2.2)
H4'' 7.16(ddd, 8.3, 7.7, 1.6) 6.76(ddd, 8.2, 2.5, 0.9) -
H5'' 6.95(ddd, 7.9, 7.7, 1.2) 7.26(dd, 8.2, 8.0) 6.93(ddd, 9.0, 3.5, 2.2)
H6'' 8.17(dd, 7.9, 1.6) 7.16(dd, 8.0, 0.9) 7.38(ddd, 9.0, 3.5, 2.2)
2''-OCH3 3.89(s) - -
3''-OCH3 - 3.75(s) -
4''-OCH3 - 　 3.70(s)
5''-OCH3 - 　 -
NH- 10.04(s) 10.29(s)_NH 10.23(s)
OH- 9.73(s) 9.64(s)_OH 9.60(br, s)
　 　 　 　
py-C3 156.99 157.25 157.02
py-C4 44.24 43.7 43.62
py-C5 59.52 59.6 60.43
C=S 172.43 173.13 173.99
C1 129.25 129.44 129.6
C2 121.06 121 121.22
C3 103.84 103.89 103.89
C4 154.02 154.02 153.98
C5 122.3 122.29 122.28
C6 125.2 125.2 125.2
C7 126.82 126.83 126.8
C8 123.45 123.45 123.47
C9 130.02 130.04 130.04
C10 125.47 125.2 125.47
4-OCH3 55.56 55.57 55.56
C1' 107.03 107.02 107.05
C2' 152.61 152.44 152.34
C3' 100.83 100.84 100.84
C4' 142.27 142.26 142.24
C5' 152.63 152.64 152.54
C6' 111.31 111.77 111.73
4'-OCH3 55.93 56.25 56.24
5'-OCH3 55.55 55.57 55.22
6'-OCH3 - - -
C1'' 128.7 141.05 132.87
C2'' 151.71 111.49 127.97
C3'' 110.86 159.03 113.27
C4'' 125.57 110.3 156.81
C5'' 119.91 128.75 113.27
C6'' 124.27 118.01 127.97
2''-OCH3 55.97 - -
3''-OCH3 - 55.14 -
4''-OCH3 - - 53.76
5''-OCH3 - - -
　 709 710 711
py-H4 4.17(dd,18.1,11.0)
3.24(dd,18.1,3.0)		 4.24(dd,18.4,11.2)
3.07(dd,18.4,2.9)		 4.22(dd,18.4,11.2)
3.12(dd,18.4,3.0)
py-H5 6.70(dd, 11.0, 3.0) 6.67(dd, 11.2, 2.9) 6.61(dd, 11.2, 3.0)
H2 7.05(d, 8.2) 7.08(d, 8.2) 7.08(d, 8.1)
H3 6.93(d, 8.2) 6.93(d, 8.2) 6.91(d, 8.1)
H5 8.24(dd, 8.4, 1.0) 8.22(dd, 8.1, 1.3) 8.23(dd, 8.4, 1.2)
H6 7.57(dd,m, 8.4, 6.8) 7.55(ddd, 8.1, 6.9, 0.8) 7.55(ddd, 8.4, 6.9, 1.0)
H7 7.65(ddd, 8.3, 6.8, 1.0) 7.64(ddd, 8.4, 6.9, 1.3) 7.64(ddd, 8.2, 6.9, 1.2)
H8 8.16(d,m, 8.3) 8.14(d,m, 8.4) 8.14(d,m, 8.2)
4-OCH3 3.94(s) 3.93(s) 3.93(s)
H3' 6.56(s) 6.11(d, 2.3) 6.13(d, 2.3)
H4' - - -
H5' - 6.19(d, 2.3) 6.20(d, 2.3)
H6' 7.23(s) - -
4'-OCH3 3.71(s) 3.67(s) 3.68(s)
5'-OCH3 3.77(s) - -
6'-OCH3 - 3.76(s) 3.76(s)
H2'' 6.95(s) 7.53(dd, 8.4, 1.0) -
H3'' - 7.33(ddd, 8.4, 7.4 2.0) 7.07(dd, 8.6, 1.3)
H4'' - 7.14(dd, 7.4, 1.0) 7.14(ddd, 8.6, 7.5, 1.5)
H5'' - 7.33(ddd, 8.4, 7.4 2.0) 6.92(ddd, 8.0, 7.5, 1.3)
H6'' 6.95(s) 7.53(dd, 8.4, 1.0) 8.20(dd, 8.0, 1.1)
2''-OCH3 - - 3.87(s)
3''-OCH3 3.76(s) - -
4''-OCH3 3.66(s) - -
5''-OCH3 3.76(s) - -
NH- 10.22(s) 10.56(s) 10.50(s, br)
OH- 9.65(br, s) 10.28(s) 9.8(s)
　 　 　 　
py-C3 157.24 156.98 156.68
py-C4 43.81 45.83 46.24
py-C5 60.19 59.15 58.77
C=S 173.24 173.57 172.29
C1 129.57 129.27 129.12
C2 134.85 121.00 121.65
C3 103.91 103.88 103.86
C4 154.09 154.04 154.03
C5 122.35 122.28 122.28
C6 125.3 125.20 125.17
C7 126.9 126.83 126.82
C8 123.46 123.33 123.68
C9 130.07 130.01 130.00
C10 125.51 125.41 125.39
4-OCH3 55.62 55.55 55.54
C1' 107.09 99.35 99.42
C2' 152.49 159.34 159.41
C3' 100.88 94.14 94.09
C4' 142.3 162.95 162.88
C5' 152.68 91.10 91.09
C6' 111.78 160.57 160.52
4'-OCH3 56.31 55.92 55.92
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 - 55.44 55.42
C1'' 135.76 139.96 128.50
C2'' 103.71 125.49 151.23
C3'' 152.24 128.02 111.19
C4'' 157.24 124.77 125.35
C5'' 152.24 128.02 119.83
C6'' 103.71 125.49 123.32
2''-OCH3 55.96 - 55.95
3''-OCH3 - - -
4''-OCH3 - - -
5''-OCH3 - - -
　 712 713 714
py-H4 4.23(dd,18.4,11.2)
3.07(dd,18.4,3.0)		 4.23(dd,18.4,11.2)
3.06(dd,18.4,2.8)		 4.22(dd,18.3,11.2)
3.05(dd,18.3,2.8)
py-H5 6.67(dd, 11.2, 3.0) 6.66(dd, 11.2, 2.8) 6.67(dd, 11.2, 2.8)
H2 7.08(d, 8.2) 7.06(d, 8.1) 7.09(d, 8.2)
H3 6.93(d, 8.2) 6.92(d, 8.1) 6.93(d, 8.2)
H5 8.22(dd, 8.2, 1.3) 8.22(d, 8.4, 1.4) 8.22(d, 8.2, 1.3)
H6 7.55(ddd, 8.2, 6.9, 0.9) 7.55(ddd, 8.4, 6.9, 0.9) 7.55(ddd, 8.2, 6.9, 0.9)
H7 7.64(ddd, 8.2, 6.9, 1.3) 7.63(ddd, 8.4, 6.9, 1.4) 7.64(ddd, 8.4, 6.9, 1.3)
H8 8.14(d,m, 8.2) 8.14(dd, 8.4, 0.9) 8.15(d,m, 8.4)
4-OCH3 3.93(s) 3.93(s) 3.93(s)
H3' 6.11(d, 2.3) 6.11(d, 2.3) 6.12(d, 2.2)
H4' - - -
H5' 6.19(d, 2.3) 6.19(d, 2.3) 6.19(d, 2.2)
H6' - - -
4'-OCH3 3.67(s) 3.66(s) 3.67(s)
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 3.76(s) 3.76(s) 3.75(s)
H2'' 7.22(d, 2.2) 7.36(ddd, 9.0, 3.5, 2.2) 6.96(s)
H3'' - 6.90(ddd, 9.0, 3.5, 2.2) -
H4'' 6.72(ddd, 8.1, 2.2, 1.0) - -
H5'' 7.23(dd, 8.2, 8.1) 6.90(ddd, 9.0, 3.5, 2.2) -
H6'' 7.14(dd, 8.2, 1.0) 7.36(ddd, 9.0, 3.5, 2.2) 6.96(s)
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 3.67(s) - 3.74(s)
4''-OCH3 - 3.66(s) 3.65(s)
5''-OCH3 - - 3.74(s)
NH- 10.56(s) 10.55(s) 10.55(s)
OH- 10.20(s) 10.14(s) 10.13(s)
　 　 　 　
py-C3 156.99 156.63 156.90
py-C4 45.85 45.80 45.84
py-C5 59.14 59.16 60.08
C=S 173.30 174.09 173.26
C1 129.27 129.39 129.38
C2 121.57 121.30 134.57
C3 103.88 103.86 103.89
C4 154.06 154.01 154.07
C5 122.30 122.26 122.27
C6 125.40 125.15 125.18
C7 126.85 126.78 126.82
C8 123.33 123.31 123.30
C9 130.02 129.99 130.01
C10 125.21 125.40 125.39
4-OCH3 55.55 55.52 55.55
C1' 99.35 99.37 99.40
C2' 159.32 159.29 159.25
C3' 94.15 94.14 94.15
C4' 162.96 162.89 162.93
C5' 91.10 91.09 91.08
C6' 160.57 160.54 160.54
4'-OCH3 55.92 55.89 55.91
5'-OCH3 - - -
6'-OCH3 55.45 55.42 55.43
C1'' 141.07 132.86 135.70
C2'' 110.86 127.40 102.95
C3'' 158.98 113.20 152.13
C4'' 110.08 156.76 152.13
C5'' 128.71 113.20 152.13
C6'' 117.39 127.40 102.95
2''-OCH3 - - -
3''-OCH3 55.08 - 55.84
4''-OCH3 - 55.17 55.84
5''-OCH3 - - 55.84
실시예3 : 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체의 대장암 세포주에 대한 저해 효과
HCT116 사람 대장암세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% FBS (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic solution (Invitrogen Life Technologies) 포함한 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체에 의한 암세포의 콜로니 형성능 (Colonogenic assay) 효과를 분석함으로써 세포증식 억제 효과를 측정하였다. HCT116 세포를 24-well 배양접시에 well 당 6000개 세포로 분주한 후 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체를 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 본 발명의 690 - 719 화합물에 의한 HCT116 대장암 세포의 성장 억제능은 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)를 이용하여 측정하였다. HCT116 대장암세포를 96-well 세포 배양판에 1 x 104 개 되도록 분주한 후 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체를 처리하고 각각 24 시간과 48 시간 후에 CCK-8 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 2 시간 후에 세포배양액의 흡광도를 450 nm에서 측정하여 세포 생존능을 분석하였다. 아무 처리하지 않은 대조 세포군에서는 세포 성장능이 시간에 따라 증가하였지만, 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체를 처리한 세포군에서는 처리 농도에 의존적으로 세포 성장이 감소되었다. 이러한 결과는 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체에 의해 HCT116 대장암세포의 증식이 저해되었음을 시사하는 것이다.
1차로 0, 5, 10, 20, 40uM의 농도로 대장암 세포주에 처리한 결과는 도 3a 내지 3d와 같다.
그러나, 이 결과에서 보듯이 대부분의 유도체들이 대장암 세포주 성장을 저해하기 때문에 저농도(0, 0.01, 0.1, 0.5, 1 uM)로 다시 2차 실험을 수행하여 도 4a 내지 도 4d와 같은 결과를 얻었다.
그러나, 이 경우는 반대로 대부분의 유도체가 대장암 세포주 성장을 저해하지 못하였기 때문에 중간 농도(0, 0.1, 0.5, 1, 5 uM)로 3차 실험을 수행하여 도 5a 내지 도 5c와 같은 결과를 얻었다.
총 3회에 걸친 실험을 통하여 각 유도체들의 50% 수준으로 대장암 세포주 성장을 저해시키는 농도 (GI50)를 얻었다(표 12).
유도체 GI50
690 0.490
691 2.254
692 0.467
693 0.493
694 0.459
695 0.571
696 2.100
697 0.568
698 1.089
699 0.509
700 0.961
701 1.915
702 0.827
703 1.109
704 0.552
705 0.581
706 1.803
707 0.498
708 0.531
709 0.501
710 0.712
711 2.153
712 0.791
713 0.979
714 0.483
715 0.288
716 2.494
717 0.137
718 0.454
719 0.107
즉, 나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체들은 대장암 세포주의 성장을 적어도 3uM 이하의 농도에서는 50% 저해하는 효과를 보였다.
나프토피라졸릴카르보티오아미드칼콘 유도체들의 1H-NMR, 13C-NMR, Mass Spectrum은 도 6 내지 도 95와 같다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015029398696-pat00003

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R1 내지 R7은 H, 또는 메톡시인 것을 특징으로 함.
  2. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 대장암에 대한 항암효과를 가지는 것을 특징으로 하는 항암용 약학 조성물.
  4. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 완화용 식품 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 대장암에 대한 항암효과를 가지는 것을 특징으로 하는 암 완화용 식품 조성물.



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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20170044039A (ko) * 2015-10-14 2017-04-24 건국대학교 산학협력단 항암효능을 보이는 다이페닐나프틸피라조리닐카보티오아미드 유도체
KR20180015799A (ko) * 2016-08-04 2018-02-14 건국대학교 산학협력단 페닐-나프탈레닐-피라졸린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제

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