KR20200139099A - 피모자이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피모자이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20200139099A
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서울대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 피모자이드가 최적 복용량이나 부작용 등이 이미 확립되어 있는 약물이라는 점에서 임상에서 암의 예방 또는 치료용 조성물로 활용될 수 있는 가능성이 매우 우수하다. 뿐만 아니라, 기존의 전립선암 치료 효과를 개선시킬 수 있으며, 특히 기존 전립선암 치료제로 충분한 항암 효과를 일으키지 못하는 환자들 및 호르몬 내성이 생긴 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피모자이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing and treating cancer comprising pimozide}
본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
신약재창출(drug repurposing)이란 임상에서 효과가 부족하여 실패한 약물 또는 시판되고 있는 의약을 다시 평가하여 새로운 약효를 찾아가는 방법을 일컫는다. 최근에는 약효를 평가하는 기술의 발달과 질병을 일으키는 표적물질이 많이 발굴되면서 보다 체계적으로 새로운 적응증 탐색이 가능하며, 다수의 신약후보물질이 임상 중에 있는 등 이 분야에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 신약재창출을 통해 최적 복용량이나 부작용 등이 이미 확립되어 있는 기존 의약품의 새로운 적응증에 대한 치료 용도를 발굴하여 개발하는 것은 항암신약을 개발함에 있어서 약물개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이고 부작용에 대한 예측이 가능하여 임상에 즉시 응용할 수 있다는 점에서 바람직하다.
전립선암은 서양의 남성 암환자에서 가장 흔히 진단되는 질병으로 2020년 기준 미국에서 암환자의 21%, 암으로 인한 사망의 10%를 차지할 것으로 예측되고 있는 암이다. 우리나라의 경우 2017년 기준 12,797명에게 전립선암이 발생했고 이는 남성에서 전체 암의 10.5%를 차지하여 4번째로 높다. 2017년 기준으로 우리나라에서 전립선암의 유병자수는 86,435명으로 남성에서 전체 암의 약 10.5%를 차지하며 3번째로 높다. 전립선암의 병인론은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 생물학적, 환경학적 요인 중에서 연령, 인종, 가족력, 유전적 인자, 생활양식, 사회경제학적 지위, 식이가 전립선암에 중요하다고 알려져 있다. 전립선암은 주로 40세 이상에서 발생하며 특히, 70~74세 사이에 가장 많이 발생한다.
전립선암의 치료에는 전립선 절제술, 항암요법, 방사선 요법, 호르몬 요법(Androgen deprivation therapy, ADT) 등이 있다. 그러나, 이러한 치료 전략에도 불구하고 거세저항성 전립선암, 전이로 인한 사망이 발생한다. 특히, 호르몬 요법의 경우 전립선암 세포의 내성 발생으로 인한 거세저항성 전립선암으로 진행되게 된다. 이러한 단계에서의 치료로 17alpha-monooxygenase의 효소 활성을 억제하여 정소와 부신에서 남성호르몬의 생성을 억제시키는 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 미세소관(microtubule)을 안정화시켜 세포주기 정지를 유발하여 세포사를 유발하는 도세탁셀(docetaxel) 등 다양한 기전의 치료 방법이 승인되어 사용되고 있다. 이러한 약물들은 수술적 치료, 방사선 치료 등과 함께 유의미한 효과를 보여주고 있으나 아직까지 전립선암을 완전히 치료하지 못하고 있으며, 연구 결과도 일관되지 않아 일부 연구에서는 도세탁셀 항암치료의 효과가 나타나지 않음이 보고된 바도 있다.
따라서, 신약재창출을 통한 새로운 전립선암 치료 후보 물질에 대한 요구가 점점 증가하는 실정이다.
본 발명의 목적은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피모자이드를 포함하는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명에 따른 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 피모자이드가 최적 복용량이나 부작용 등이 이미 확립되어 있는 약물이라는 점에서 임상에서 암의 예방 또는 치료용 조성물로 활용될 수 있는 가능성이 매우 우수하다. 뿐만 아니라, 기존의 전립선암 치료 효과를 개선시킬 수 있으며, 특히 기존 전립선암 치료제로 충분한 항암 효과를 일으키지 못하는 환자들 및 호르몬 내성이 생긴 환자들에게 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 피모자이드 처리에 따른 세포주의 증식률을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 1b는 피모자이드 처리에 따른 세포주 별 EC50값을 나타낸 도이다.
도 1c는 피모자이드 처리에 따른 전립선암 세포의 집락 형성 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다(A: 크리스탈 바이올렛 염색 결과, B및 C: PC3 및 DU145 세포주에서 피모자이드 농도별 집락 형성 억제 효과 확인).
도 2는 피모자이드 처리에 따른 전립선암 세포의 세포 이동 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다(A: 현미경 관찰 결과, B: 현미경 관찰 결과를 토대로 작성된 그래프).
도 3a는 피모자이드 처리에 따른 전립선암 세포의 활성 산소종을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3b는 피모자이드 및 NADPH oxidase 처리에 따른 전립선암 세포의 활성 산소종을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3c은 피모자이드 및 항산화 물질 처리에 따른 전립선암 세포의 활성 산소종을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3d는 피모자이드 및 항산화 물질 처리에 따른 전립선암 세포의 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3e는 피모자이드 처리에 따른 전립선암 세포의 항산화 관련 유전자의 mRNA 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3f는 피모자이드 처리에 따른 전립선암 세포의 항산화 효소 SOD의 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 피모자이드 처리에 따른 TRAMP 마우스의 전립선암 진행 변화를 나타낸 도이다(A: 24주령이 된 TRAMP 마우스의 부검 결과, B: 24주령이 된 TRAMP 마우스의 비뇨생식계의 부검 결과, C: TRAMP 마우스의 체중 변화(매주 측정, 결과값은 평균 ± SEM으로 표시하였다.).
도 5는 피모자이드 처리에 따른 TRAMP 마우스의 비뇨생식계 조직의 조직병리학적 분석 결과를 나타낸 도이다(A~F: 병리조직 슬라이드 관찰, G: 조직병리학적 평가 결과, H: 활성 산소종 측정 결과, I: 항산화 효소 SOD의 활성 확인 결과).
본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 피모자이드(Pimozide)는 조현병 환자에 처방되는 항정신병 약물로 1963년 얀센사에서 개발된 약물이다. 상기 피모자이드는 도파민 D2 수용체에 대한 억제제로 개발되었다. 피모자이드는 다음의 화학식으로 표시되는 것이된다.
[화학식]
Figure pat00001
본 발명의 피모자이드는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼 화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피모자이드는 농도가 0.1 내지 25 μM인 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 5 내지 20 μM, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 15 μM이다. 피모자이드의 농도가 0.1 내지 25 μM인 경우 전립선암세포는 세포 생존율이 피모자이드 미처리군에 비해 현저히 감소되나, Vero, RWPE-1 alc WPMY-1 등의 정상세포는 피모자이드의 영향을 거의 받지 않은 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서, 상기 피모자이드는 암세포의 이동을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 피모자이드는 암에서 산화적 스트레스를 유발하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않으며, 바람직하게는 전립선암일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전립선암은 전립선상피내종양(Prostatic Intraepithelial Neoplasia) 또는 거세저항성 전립선암(Castration-Resistant Prostate Cancer)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 피모자이드와 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 도파민 D2 수용체에 대한 억제제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 도파민 D2 수용체에 대한 억제제는 드로페리돌(Droperidol), 플루펜티솔(Flupentixol), 플루페나진(Fluphenazine), 할로페리돌(Haloperidol), 프로클로르페라진(Prochlorperazine), 씨오프로페라진(Thioproperazine), 트리플루오페라진(Trifluoperazine) 및 주클로펜시솔(Zuclopenthixol)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
피모자이드와 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 도파민 D2 수용체에 대한 억제제는 상술한 바와 같으며, 이 외에도 공지된 화합물 또는 관련된 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 또는 활성을 억제하는 억제제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 비경구 투여 시 복강 내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
또한, 상기 본 발명의 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물은 1 mg 내지 10 mg의 용량으로 투여될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.2 mg/kg와 10 mg 중 적은 용량으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 투여량은 암을 예방 또는 치료하는 효과를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 암의 종류, 암의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 식품은 사람이 일상적으로 섭취하는 음식물을 통틀어 이르는 말로, 건강기능식품을 포함하는 개념이다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제일 수 있다.
상기 조성물이 식품 첨가제일 경우, 상기 피모자이드를 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 피모자이드는 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 피모자이드를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 식품 조성물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 장기간 복용이 가능하다.
또한, 본 발명은 피모자이드(pimozide)를 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 항암보조제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 암 치료제의 효과를 증진시키기 위하여 보조적으로 사용될 수 있는 제제를 말하며, 본 발명에 의한 보조제를 사용함으로써 암 치료제 또는 항암 치료의 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 항암보조제와 함께 사용될 수 있는 항암제의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 항암제는 암세포의 종류, 항암제의 흡수 속도(치료기간과 항암제 투여 경로), 종양의 위치, 종양의 크기 등의 항암제 선택 시 고려하는 일반적인 원칙하에 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기에 의해 한정되는 것은 아니다. 결과는 평균 ± SEM으로 표시하였고, 유의 수준에 따라 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001로 표시하였다.
실시예 1. 전립선 암에서 피모자이드(pimozide)에 의한 세포 증식 및 집락 형성 억제 확인
본 발명에 따른 피모자이드에 의한 전립선암 억제 여부를 확인하기 위하여, 전립선암 세포주를 이용하여 세포 증식 및 집락 형성 억제 실험을 수행하였다.
1-1. 세포 증식 실험
세포주로는 사람의 전립선암 세포로부터 유래된 PC3, DU145 세포주와 랫드의 전립선암 세포로부터 유래된 AT-2를 사용하였다. 또한 전립선암 세포주가 아닌 대조군으로서 아프리카 푸른원숭이에서 유래된 Vero 세포와 사람의 정상 전립선 세포로부터 유래된 RWPE-1과 WPMY-1을 사용하였다. 피모자이드를 전립선암 세포주에 처리한 후 피모자이드를 처리한 실험군과 용매만을 처리한 대조군을 비교하여 세포 증식률을 비교하였다. 공통적으로 96-웰 플레이트에 1.6 X 104개의 PC3 또는 DU145 세포를 분주하고 24시간 경과 후, 각 실험군에 따른 피모자이드를 처리하였다. 실험군은 피모자이드를 5, 10, 15, 20, 25 μM 처리하였다. 상기 모든 군은 24시간이 경과한 후, thiazolyl blue tetrazolium bromide(MTT)를 처리하고 마이크로플레이트 리더를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때 세포의 증식률은 대조군 세포에 대하여 실험군 세포수의 비율로 나타내었다. 세포 증식률 및 EC50 값은 각각 도 1a 및 1b에 나타내었다.
도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이, PC3, DU145 및 AT-2 세포주 모두에서 세포 증식이 피모자이드에 의해 현저히 억제됨을 확인하여, 피모자이드가 매우 우수한 항암활성을 가짐을 확인하였다. 25 μM 이하의 농도의 피모자이드는 아프리카 푸른원숭이에서 유래된 일반 Vero 세포와 사람의 정상 전립선 세포로부터 유래된 RWPE-1과 WPMY-1 에는 영향을 주지 않았다.
1-2. 집락 형성 억제 실험
공통적으로 6-웰 플레이트에 1.0 X 103개의 PC3 또는 DU145 세포를 분주하고 24시간 경과 후, 각 실험군에 따른 피모자이드를 처리하였다. 실험군은 피모자이드를 각각 2.5, 5, 7.5 μM로 처리하였다. 상기 모든 군은 7일이 경과한 후, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 처리하고 광학현미경을 사용하여 세포 수가 50개 이상인 집락의 수를 세었다. 이때 세포 집락의 생존율은 대조군 세포집락에 대하여 실험군 세포 집락의 비율로 나타내었다. 크리스탈 바이올렛 염색 후 플레이트를 육안으로 관찰한 결과는 도 1c의 A에 나타내었고, PC3 및 DU145의 세포 집락의 생존율은 각각 도 1c의 B 및 C에 나타내었다.
도 1c에 나타낸 바와 같이, 전립선암의 집락 형성은 피모자이드 처리 농도에 비례하여 억제됨을 확인하였다. 상기 결과를 통해, 피모자이드가 전립선암에 대한 장기적인 억제 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
실시예 2. 전립선 암에서 피모자이드에 의한 세포 이동 억제 확인
공통적으로 6-웰 플레이트에 4.0 X 105개의 PC3 및 DU145 세포를 각각 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 그 후 200 μl 피펫 팁으로 플레이트에 상처를 냈고, PBS로 세척하였다. 각 웰에 다양한 농도의 피모자이드(2.5, 5, 7.5 μM)를 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 배양 종료 후 광학현미경을 사용하여 상처의 면적을 측정하였다. 실험 결과는 피모자이드 처리군의 상처 면적을 대조군의 상처 면적에 대한 비율로 계산하였다. 피모자이드의 세포 이동 억제능을 확인한 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 전립선암 세포의 이동은 피모자이드의 처리에 의하여 효과적으로 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 3. 전립선 암에서 피모자이드가 산화 스트레스를 유발하여 세포 증식을 억제하는 것을 확인
공통적으로 6-웰 플레이트에 4.0 X 105개의 PC3 및 DU145 세포를 각각 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 각 웰에 피모자이드를 다양한 농도(5, 10, 15 μM)로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 DCFH-DA 10 uM을 처리하여 37℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 후 각 웰에 0.05% 트립신을 처리하여 세포를 수확하였다. 수확된 세포는 PBS 1 ml에 재부유시켰고, 96웰 블랙 플레이트에 100 μl씩 시딩하였다. Fluorescence spectrometer Victor3를 사용하여, 여기(Excitation) 파장 485 nm 및 방출(Emission) 파장 535 nm조건에서 세포를 시딩한 플레이트의 흡광도를 측정하였다. 이 때 활성 산소의 측정은 대조군에 대한 피모자이드 처리군의 양의 비율로 나타내었다. 활성 산소종을 확인한 결과는 도 3a에 나타내었다.
도 3a에 나타낸 바와 같이, 피모자이드는 전립선암에서 활성 산소종을 증가시키는 것을 확인하였다.
또한 전립선암에서 생성된 활성 산소종의 발생 원인을 확인하기 위하여, 전립선암 세포에 NADPH oxidase의 억제제인 DPI(Diphenyleneiodonium chloride)(10 μM) 및 피모자이드(15 μM)를 함께 처리한 후 활성 산소종의 발생을 확인하였으며, 그 결과는 도 3b에 나타내었다.
도 3b에 나타낸 바와 같이, DPI 및 피모자이드 처리군은 피모자이드에 의한 활성 산소종 발생이 감소한 것을 확인하였다. 상기 결과는 피모자이드의 활성 산소종의 생성에 NADPH oxidase가 관여한다는 것을 의미한다.
항산화 물질인 GSH를 피모자이드와 같이 처리하여 활성 산소 생성과 세포의 증식에 어떤 영향을 주는지 확인하였으며, 그 결과는 도 3c 및 d에 나타내었다.
도 3c 및 d에 나타낸 바와 같이, 항산화 물질인 GSH는 피모자이드에 의한 활성 산소를 감소시키는 동시에 피모자이드에 의한 증식 억제도 감소시켰다 .
피모자이드를 처리 후 항산화 능력과 관련된 Sod1, Prdx6, Gpx2, Cisd2 유전자의 mRNA 발현을 비교하였고, 그 결과는 도 3e에 나타내었다.
도 3e에 나타낸 바와 같이, 피모자이드의 증식 억제 효과엔 활성 산소가 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다. 구체적으로, 피모자이드는 항산화 효소인 Sod1 및 Prdx6와, 산화 스트레스에 대응하는 Cisd2 유전자의 mRNA 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 항산화효소인 Gpx2는 상기 Sod1, Prdx6 및 Cisd2 유전자의 mRNA 발현 감소에 대한 보상 작용으로 인해 그 발현이 증가한 것을 확인하였다.
마지막으로, 항산화 효소인 SOD1의 단백질 발현을 웨스턴 블롯팅을 통해 확인하였으며, 그 결과는 도 3f에 나타내었다.
도 3f에 나타낸 바와 같이, SOD1은 단백질 수준에서도 발현이 감소한 것을 확인하였다.
실시예 4. 전립선암 자연발생 유전자조작 마우스(TRAMP 마우스)에서 피모자이드에 의한 전립선암 억제 확인
상기 실시예 1을 통하여 시험관 내(in vitro)에서 피모자이드가 전립선암의 세포 증식 및 집락 형성을 억제함을 확인하였다. 이에, 본 발명자들은 전립선암이 자연발생하도록 유전자조작된 TRAMP 마우스를 사용하여 피모자이드의 전립선암 억제 효과를 확인하였다.
TRAMP 마우스(12주령, n=5)에 복강 주사(intraperitoneal injection)를 통해 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 피모자이드를 주 5회, 12주 동안 투여하였으며, 이에 대한 대조군으로 용매를 복강으로 투여하였다. 그 후, 각 실험군에 따른 마우스를 희생시킨 후 육안으로 전립선 암을 관찰하였으며, 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 대조군 마우스(Control)는 육안적으로 전립선 암을 확인할 수 있었지만, 피모자이드를 처리한 실험군에서는 전립선암이 확인되지 않았다(도 4A 및 B). 또한 피모자이드에 대한 부작용을 확인하기 위하여, 희생된 마우스의 체중을 측정하였으나, 유의미한 체중의 변화는 확인되지 않았다(도 4C).
육안 관찰 후 전립선 암을 병리조직 슬라이드로 제작하였다. 제작된 슬라이드를 이용하여 조직병리학적 분석, 활성 산소종 측정 및 항산화 효소 SOD의 활성 분석을 수행하였다. 실험 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 피모자이드 미처리군에서는 저분화 선암과 함께 매우 높은 체세포 분열 지수, 핵과 세포질의 이형, 샘 구조의 소실이 관찰되었다(100배율)(도 5A)(400 배율)(도 5D). 한편, TRAMP 마우스에 피모자이드를 투여하자 5 mg/kg 및 10 mg/kg 피모자이드 투여군 모두에서 선암과 함께 상피 세포의 사상형(cribriform) 구조가 감소한 것이 눈에 띄게 관찰되었다(100 배율)(도5B 및 C)(400배율)(도 5 E 및 F). 전립선암을 조직병리학적으로 평가 결과, 피모자이드를 처리한 실험군에서 조직병리학적 점수가 낮은 것을 확인하였다(도5G). 활성 산소종 측정 결과, 피모자이드 처리군에서 활성 산소종의 농도가 높은 것을 확인하였으나, 항산화효소인 SOD의 활성은 감소한 것을 확인하였다(도 5H 및 I).
상기 결과는 세포 실험에서와 마찬가지로, 피모자이드가 전립선암에서 산화 스트레스를 유발하여 암의 증식을 억제한다는 것, 즉 피모자이드가 TRAMP 마우스 모델에서 우수한 전립선암 억제 효과를 나타냄을 의미한다.

Claims (8)

  1. 피모자이드(Pimozide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 피모자이드는 농도가 0.1 내지 25 μM인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 피모자이드는 암세포의 이동을 억제하는 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 피모자이드는 암에서 산화적 스트레스를 유발하는 것인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 드로페리돌(Droperidol), 플루펜티솔(Flupentixol), 플루페나진(Fluphenazine), 할로페리돌(Haloperidol), 프로클로르페라진(Prochlorperazine), 씨오프로페라진(Thioproperazine), 트리플루오페라진(Trifluoperazine) 및 주클로펜시솔(Zuclopenthixol)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 도파민 D2 수용체에 대한 억제제를 더 포함하는, 조성물.
  7. 피모자이드(Pimozide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 피모자이드(Pimozide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항암 보조제.
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