KR20150012788A - Pi3k 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Pi3k 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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본 발명은 PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase; PI-3-kinase; PI3K) 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체(imidazopyridine derivative)를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증(피에로니병; Peyronie's disease)의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 섬유아세포의 성장을 농도의존적으로 억제하고, 아폽토틱 세포사멸(apoptotic cell death)을 유도하며, 양성 섬유아세포 표지인자를 감소시키고, 섬유화 반응 매개인자의 활성을 저해하고, smad2/3 유전자 발현을 저해하고, PI3K/Akt/mTOR 신호인자의 발현을 저해함으로써, 섬유화 반응에 관여하는 PI3K/Akt/mTOR 신호경로를 차단하는 효과가 우수하므로, 음경만곡증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase; PI-3-kinase; PI3K) 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체(imidazopyridine derivative)를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증(피에로니병; Peyronie's disease)의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
섬유화 반응은 주로 섬유아세포의 과다한 증식, 분화 또는 여러 세포외기질의 과다한 침착에 의해 발생하며, 섬유화 결절을 형성하고 석회화를 일으킨다. 섬유화 반응은 모든 조직 및 기관에서 일어날 수 있으며, 특히 폐, 피부, 소화관, 신장 및 간을 포함하는 화학적 및 생물학적 손상에 자주 노출되는 장기에 특히 많이 발생하는 것으로 알려져 있다. 섬유화 반응은 종종 장기의 통상적인 기능을 손상 또는 상실시킨다. 섬유화 반응에 의해 일어나는 모든 섬유성 질환(fibrotic diseases)은 정도에 따라 생명을 위협하거나 심각한 변형을 초래할 수 있으며, 기관의 기능상실을 초래할 수도 있다.
섬유성 질환 중 하나인 음경만곡증(피에로니병; Peyronie's disease)은 1561년 팔로피우스(Fallopius)에 의해 최초로 보고된 후천성 음경 질환으로, 음경 해면체의 백막에서 섬유화 반응에 의해 유발되는 특발성 국부 음경 섬유성 질환이다. 음경만곡증은 음경에 발생한 섬유화 결절로 인해 발기시 음경의 굴곡이 생겨 통증 및 성기능 장애를 일으키는 질환이다. 음경만곡증의 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으나, 주로 외상에 의해 발병하는 것으로 추정되고 있다. 음경만곡증은 석회화가 발생하면 음경에 상처와 유사한 형태가 보이게 되고, 증상이 더욱 심각해질 경우, 발기부전이라는 기능 상실을 초래하게 된다. 음경만곡증은 드물게 발병하는 질환으로 인식되고 있으나, 역학적 조사에 의하면 성인 남성 100명 중 3.2~8.9명이 이 질환으로 고통받고 있으며, 특히 중년 남성에게 많이 발병하는 것으로 확인되었다. 대부분의 음경만곡증환자들은 시간이 지날수록 섬유화가 진행되어 증상이 악화되기때문에 치료를 받아야 한다.
음경만곡증의 치료를 위해 현재 약물 치료법과 수술 요법이 사용되고 있다. 약물 치료법으로는 입으로 약물을 섭취하거나 음경에 직접 주사하여 약물을 투여하는 방법을 취하고 있다. 음경만곡증 치료용 약물은 입으로 섭취할 경우, 주로 아미노벤조산 칼륨과 비타민 E를 사용하고, 음경에 직접 주사할 경우, 부신 피질 호르몬제 또는 칼슘통로 차단제를 사용하고 있다.
그러나, 이러한 약물치료법은 음경만곡증에 대한 명확한 이해가 부족한 시점에서 정확한 치료 효과를 증명할 수 없다는 단점이 있어, 환자에게 부작용 및 경제적 부담을 이중부과한다는 문제점이 있다. 때문에, 수술요법이 가장 확실한 치료법으로 인정받고 있다. 그러나, 수술요법은 수술에 대한 환자의 심적 부담감이 크기 때문에, 환자들이 쉽게 수술을 결정하기 어렵고, 계속 치료를 미루거나 결국 병을 악화시키는 문제점이 있다. 음경만곡증 치료법은 그 치료법이 약물치료와 수술 단 두 가지만 제공되고 있어 상당히 제한적이고, 이 두 치료법도 많은 문제점을 가지고 있기 때문에 새로운 음경만곡증의 치료법의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) (이하 "PI"로 명명)은 세포막에서 발견되는 수 많은 인지질 중 하나이다. 최근 PI가 세포 내 신호 형질도입 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려지면서, 주목받고 있다. PI3K는 단일 효소로 간주되었으나, 최근들어 다양한 아형이 발견되면서 이에 대한 관심이 높아지고 있다. PI3K 아형들은 생체내 기질 특이성에 따라 세 가지 클래스로 분류될 수 있다(B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267): 클래스 Ⅰ PI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다.
전환 성장 인자 베타(Transforming growth factor-beta; TGF-β)는 피브로넥틴(fibronectin) 및 콜라겐을 포함하는 세포외기질 단백질의 생산을 자극하고 많은 기관의 섬유화를 조절하는 것으로 알려져 있다. 또한, TGF-β는 수용기와 결합하여 smad 및 PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase)/Akt 신호전달 과정을 비롯한 여러 신호 전달 과정에 밀접하게 관여하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 항섬유화 효과가 우수한 화합물에 관해 연구하던 중, 이미다조피리딘 유도체가 섬유아세포의 성장을 농도의존적으로 억제하고, 아폽토틱 세포사멸(apoptotic cell death)을 유도하며, 양성 섬유아세포 표지인자를 감소시키고, 섬유화 반응 매개인자의 활성을 저해하고, smad2/3 유전자 발현을 저해하고, PI3K/Akt/mTOR 신호인자의 발현을 저해함으로써, 섬유화 반응에 관여하는 PI3K/Akt/mTOR 신호경로를 차단하는 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 PI3K 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 PI3K 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 섬유아세포의 성장을 농도의존적으로 억제하고, 아폽토틱 세포사멸(apoptotic cell death)을 유도하며, 양성 섬유아세포 표지인자를 감소시키고, 섬유화 반응 매개인자의 활성을 저해하고, smad2/3 유전자 발현을 저해하고, PI3K/Akt/mTOR 신호인자의 발현을 저해함으로써, 섬유화 반응에 관여하는 PI3K/Akt/mTOR 신호경로를 차단하는 효과가 우수하므로, 음경만곡증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(이하 "HS-173"으로 명명)의 세포증식 억제활성을 MTT 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 자가포식 유도활성을 TUNEL 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 미토콘드리아 막전위 손실 억제활성을 JC-1 형광 염색 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 α-SMA 및 비멘틴의 발현 억제활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 PAI-1, 피브로넥틴, 제 1형 콜라겐 및 제 4형 콜라겐의 발현 억제활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 PAI-1, 피브로넥틴, 제 1형 콜라겐 및 제 4형 콜라겐의 발현 억제활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다(1. 대조군: 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 투여하지 않은 처리군; 2. 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 처리군(1μM, 5μM, 10μM 및 20μM).
도 7은 TGF-β1로 처리된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 smad2/3 유전자 발현 억제활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다(1. 대조군; 2. 처리군 1: TGF-β1을 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에 처리한 처리군; 및 3. 처리군 2: TGF-β1과 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에 처리한 처리군).
도 8은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K 발현 저해활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K 발현 저해활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 자가포식 유도활성을 TUNEL 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 미토콘드리아 막전위 손실 억제활성을 JC-1 형광 염색 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 α-SMA 및 비멘틴의 발현 억제활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 PAI-1, 피브로넥틴, 제 1형 콜라겐 및 제 4형 콜라겐의 발현 억제활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 PAI-1, 피브로넥틴, 제 1형 콜라겐 및 제 4형 콜라겐의 발현 억제활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다(1. 대조군: 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 투여하지 않은 처리군; 2. 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 처리군(1μM, 5μM, 10μM 및 20μM).
도 7은 TGF-β1로 처리된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 smad2/3 유전자 발현 억제활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다(1. 대조군; 2. 처리군 1: TGF-β1을 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에 처리한 처리군; 및 3. 처리군 2: TGF-β1과 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에 처리한 처리군).
도 8은 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K 발현 저해활성을 웨스턴 블롯 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명에 따른 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K 발현 저해활성을 면역형광 분석법으로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase; PI-3-kinase; PI3K) 저해활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조피리딘 유도체(imidazopyridine derivative)를 유효성분으로 함유하는, 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1에서, X는 탄소 또는 질소이고,
R1은 수소, C1~C6의 알킬기; 아세틸기; 피라졸기; 모폴린기; -(C=O)O-(C1--C6의 알킬); 시아노기; 테트라졸기; 옥사디아졸기; 또는 시아노기로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이며,
R2는 아민기, 아릴술폰아미드기, 및 모폴리노술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에서 R1은 
로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
R2는 
로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1의 이미다조피리딘 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다:
1) N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
2) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
3) N-(5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
4) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
5) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
6) 5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(모폴리노술포닐)피리딘-2-아민;
7) 3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
8) 2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
9) N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
10) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
11) N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
12) N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
13) 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린;
14) 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민;
15) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
16) 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트;
17) 6-(6-아미노-5-(모폴리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴;
18) N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
19) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
20) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
21) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
22) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드; 및
23) 에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트.
가장 바람직하게는, 하기 화학식 1의 이미다조피리딘 유도체는 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트이다.
본 발명에 따른 이미다조피리딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 말레산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함될 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따른 이미다조피리딘 유도체는 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염을 포함할 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
이하 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분인 이미다조피리딘 유도체는 본 발명자가 2011년 3월 9일 게재한 논문(Design and Synthesis of Imidazopyridine Analogues as Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase Signaling and Angiogenesis, 2011 American Chemical Society, dx.doi.org/10.1021/jm101582z | J. Med. Chem(journal of medicinal chemistry). 2011, 54, 2455-466, 홍순선 외 5인)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 섬유아세포의 성장을 농도의존적으로 억제하고, 아폽토틱 세포사멸(apoptotic cell death)을 유도하며, 양성 섬유아세포 표지인자를 감소시키고, 섬유화 반응 매개인자의 활성을 저해하고, smad2/3 유전자 발현을 저해하고, PI3K/Akt/mTOR 신호인자의 발현을 저해함으로써, 섬유화 반응에 관여하는 PI3K/Akt/mTOR 신호경로를 차단하는 효과가 우수하므로, 음경만곡증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학식 1의 이미다조피리딘 유도체와 함께 항섬유화 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 일일 투여량은 1일 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 항섬유화 효과를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, "건강기능식품"이란, 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 조성물은 항섬유화 효과를 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 이미다조피리딘 유도체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 제제예를 제시한다. 그러나 하기 실시예 및 제제예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 제제예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 세포증식 억제 효과]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 세포증식 억제 효과를 알아보기 위하여, 음경만곡증 환자의 섬유아세포에 대한 세포독성 평가를 수행하였다.
본 발명의 유효성분인 이미다조피리딘 유도체는 본 발명자가 2011년 3월 9일 게재한 논문(Design and Synthesis of Imidazopyridine Analogues as Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase Signaling and Angiogenesis, 2011 American Chemical Society, dx.doi.org/10.1021/jm101582z | J. Med. Chem(journal of medicinal chemistry). 2011, 54, 2455-466, 홍순선 외 5인)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 본 발명의 실시예에서는 섬유화 억제 활성을 측정하기 위한 이미다조피리딘 유도체로서 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(이하 "HS-173"으로 명명)를 사용하였으며, 실험시 DMSO에 녹여 사용하였다.
1. 음경만곡증이 유도된 섬유아세포의 준비 및 배양
수술 교정을 시행한 음경만곡증 환자 4명으로부터 플라그 조직을 분리하였다. 모든 조직은 기증자의 동의를 받고 제공받았으며, 인하대학교 내부 검토위원회의 승인을 받아 처리하였다. 상기 조직을 행크의 평형 염액(balanced salt solution) (GIBCO, 칼스 배드, CA)이 담긴 멸균병에 넣고, 인산완충용액(phosphate-buffered saline; PBS)으로 3회 반복하여 세척하였다. 세척된 생검 조직을 1-mm2 크기의 단편으로 자른 후, 0.06 %의 콜라게나아제 A(collagenase A) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 함유하는 12.5 ml의 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에 넣고 1시간 동안 진탕배양하였다. 배양된 세포와 조직 단편을 원심분리(400×g로 5분간)하여 모은 후, 신선한 배지로 세척한 다음, 10% 소태아 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지가 담긴 100-mm 세포 배양 접시(culture dish)에 접종하였다. 상기 배양 접시를 5% 농도의 CO2, 37℃의 온도 및 가습의 조건을 제공하는 배양기(incubator)에서 배양하였다.
2. 세포독성 평가
본 발명의 이미다조피리딘 유도체에 대한 세포독성 평가는 MTT 분석법으로 측정되었다. 상기 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 처리한 후, 세포생존율을 측정하였다.
구체적으로는, 상기 섬유아세포를 2×104 세포/웰(well) 농도로 96-웰 플레이트(96-well plate)에 접종한 후, 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 세포에 0.1% (v/v) DMSO를 처리하거나(대조군), 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(이하 '시료'로 기재)를 0, 0.1, 0.5, 1, 5, 10 또는 50 μM의 농도로 처리하였다(실험군). 처리한 각 세포를 72시간 동안 배양한 후, 20 ㎕의 MTT 용액(2 mg/ml)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃의 온도에서 4시간동안 다시 배양하였다. 배양 후, 형성된 포르마잔 결정을 DMSO(200 ㎕/웰)에 넣고 5분간 흔들면서 녹였다. 각 플레이트의 흡광도를 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 540nm에서 측정하였다. 이때, 각 분석은 동일하게 제조된 3개의 복제 웰이 사용되었으며, 평균 저해 농도(median inhibitory concentration) (IC50; 세포성장을 50%로 억제시키는 약물 농도를 명시함)는 투여 용량-반응 곡선에 기초하여 정의되었다. 이의 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 0.5 μΜ의 농도를 기점으로 하여 용량의존적으로 섬유아세포의 성장을 억제하는 것으로 확인되었다. 특히, 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 10 μM, 50 μM의 농도에서 섬유아세포의 성장을 각각 40%, 80%씩 감소시켰음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 섬유아세포의 성장을 억제하는 효과가 우수하므로, 세포증식을 저해하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
3. 통계 분석
데이터는 평균값±표준편차로 표현하고, ANOVA 및 Student's t-test로 통계분석하였다. P-값≤0.05일 경우 통계학적으로 유의한 것으로 간주한다. 통계값은 윈도우 운영체제(SPSS, 시카고, IL 버전 10.0)에 대한 SPSS 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
[실시예 2. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 자가포식 유도 작용]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 자가포식 유도 작용를 알아보기 위하여, 음경만곡증 환자의 섬유아세포에 대한 TUNEL(Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated nick end labeling) 분석을 수행하였다.
구체적으로는, ApopTag Peroxidase In Situ Apoptosis Detection Kit (S7100) (Chemicon, Temecula, CA)를 이용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 TUNEL 분석을 수행하였다. 상기 실시예 1의 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포를 DMEM 배지에서 18-mm 커버 글라스에 배치한(plated) 다음, 24시간 동안 배양하였다. 상기 세포를 10 μM의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 24시간 동안 처리한 다음, 아세트산 및 에탄올을 포함하는 얼음처럼 차가운 혼합물을 처리하여 고정시켰다. 세포를 PBS로 세척한 후, TUNEL 염색을 수행하였다. 염색된 세포를 핵 분단(nuclear fragmentation)을 확인하기 위해 형광 현미경으로 관찰하였다. 이의 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 처리한 섬유아세포에서 DNA 절편이 관찰되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 섬유아세포의 자가포식 작용을 유도함으로써, 세포의 사멸을 유도하여 과도한 세포증식을 저해하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
[실시예 3. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 미토콘드리아 막전위 측정]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 미토콘드리아 막전위(mitochondrial membrane potential)(ψm) 손실 억제 효과를 알아보기 위하여, 음경만곡증 환자의 섬유아세포에 대한 JC-1 형광 염색(fluorescence dye) 분석을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실시예 1의 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포를 대략 70%의 농도(배지 내 분화된 세포의 밀도)까지 도달시키기 위해, 18-mm 커버 글라스에 배치한 다음, DMEM 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 세포를 5 μM의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 2시간 동안 처리 또는 비처리한 후, 5 μM의 JC-1 형광 염료(MitoPT, Immunohistochemistry Technologies, Bloomington, MN)를 처리하고 CO2 배양기에서 20분 동안 배양하였다. 슬라이드를 PBS로 2회 반복하여 세척한 후, Dabco (Sigma-Aldrich)로 덮었다. 이후 공초점 레이저 현미경(confocal laser scanning microscope; CLSM) (Olympus, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다. 이의 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 대조군은 섬유아세포에서 빨강과 초록 둘다 복합되어 있는 세포질의 이형 염색이 관찰된 반면, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 처리한 실험군의 경우, 섬유아세포에서 빨강 형광이 감소된 것을 관찰하였으며, 종종 미토콘드리아의 클러스터에서도 빨강 형광이 감소된 것이 관찰되었다. 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 빨강 형광의 손실과 함께 막전위(ψm)의 손실을 증가시켰으며, 대부분의 세포에서 초록 형광은 증가시켰다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 미토콘드리아 막전위 변화율(Δψm)의 손실을 증가시키므로, 자가포식에 의한 세포 사멸을 유도하여 세포증식을 저해하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
[실시예 4. 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 항섬유화 효과 확인]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 항섬유화 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 과정을 수행하였다.
1. 면역형광 분석을 통한 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 방아쇠 특성(trigger characteristics) 확인
본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 처리한 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 양성 섬유아세포 표지인자(positive fibroblast markers), 예컨대 알파-평활근 액틴(α-smooth muscle actin;α-SMA) 및 비멘틴(vimentin) 등에 대한 면역형광(immunofluorescense) 분석을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실시예 1의 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포를 DMEM 배지에서 1×105 세포/웰의 농도로 18-mm 커버 글라스에 배치하고, 24시간 동안 배양하였다. 세포를 5 μM의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 2시간 동안 처리 또는 비처리하였다. 세포를 PBS로 세척한 후, 아세트산:에탄올(2:1)의 혼합 용액을 사용하여 -20 ℃의 온도에서 5분간 고정시켰다. 비-특이적 결합을 실온에서 5% 염소 및 말 혈청/PBS로 실온에서 1시간 동안 차단한 후, 세포를 가습 챔버에서 비멘틴(vimentin), 알파-평활근 액틴(α-smooth muscle actin;α-SMA)(Sigma-Aldrich), p-Akt (Abcam), p-mTOR, 및 p-4EBP1(Cell Signaling Technology)에 대항하는 1차 항체와 함께 배양하였다. 이후, PBS로 2회 세척하고, 세포를 항체 희석 용액(1:50; Dianova)에서 형광-표지된 2차 항체와 함께 어두운(dark) 곳에서, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 핵은 4,6-디아미디노(diamidino)-2-페닐 인돌(DAPI)로 어두운 실온에서 30분 동안 염색하였다. 슬라이드를 PBS로 2회 반복하여 세척한 후, Dabco(Sigma-Aldrich)로 덮고, 공초점 레이저 현미경(confocal laser scanning microscope; CLSM) (Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 488 nm 및 568 nm 에서 관찰하였다. 이의 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 처리한 섬유아세포에서 α-SMA 및 비멘틴의 발현이 비처리 세포에 비해 현저히 감소되었음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 양성 섬유아세포 표지인자를 감소시키므로, 항섬유화 효과가 우수함을 알 수 있다.
2. 웨스턴 블롯팅을 통한 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트의 항섬유화 효과 측정
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 항섬유화 효과를 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯 분석(western blot analysis)을 수행하였다.
구체적으로는, 상기 실시예 1의 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포를 24시간 동안 혈청을 공복시켰으며, 이후 다양한 농도(0 ~ 20 μM)의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 24시간 동안 처리하였다. 세포를 3회 얼음처럼 차가운 PBS로 세척한 후, 1% 트리톤 X-100, 1% 노니뎃(Nonidet) P-40, 아래의 단백질 분해효소 및 인산화효소 저해제를 포함하는 완충용액에 넣고 용해시켰다; 아프로티닌(aprotinin) (10 mg/ml), 류펩틴(leupeptin) (10 mg/ml) (ICN Biomedicals, Asse-Relegem, Belgium), PMSF(phenylmethylsulfonyl fluoride) (1.72 mM), 불화나트륨(NaF) (100 mM), NaVO3 (500 mM) 및 Na4P2O7 (500 mg/ml; Sigma-Aldrich). 동량의 단백질을 8 또는 12%의 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)로 전기영동하여 분리하고, 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membranes)으로 이동시켰다. 단백질의 이동은 폰소 S(Ponceau S) 염색 용액을 사용하여 확인하였다. 블롯을 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)로 결합된 2차 항체에 따라 적절한 1차 항체를 사용하여 면역염색하였다. 1차 항체는 아래의 인자(factor)에 대해 특이적으로 사용된다: β-액틴, 제 1형 콜라겐, 제 4형 콜라겐, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 (PAI-1), 피브로넥틴, 인산화된(P)-AktAbcam, Cambridge, UK), p-mTOR(e-bioscience), P-P70S6K, Akt, mTOR 및 P70S6K(Cell Signalling Technology, Beverly, MA). 모든 2차 항체는 아머셤 생명과학(Amersham Biosciences)으로부터 구입하였다. 블롯의 밴드를 개선된 발광 플러스 시스템(chemiluminescence plus system, Amersham Biosciences)으로 시각화하였다. 밴드 강도를 이미지 J 소프트웨어(ImageJ software)로 정량화하였다. 이의 결과를 도 5 및 6에 나타내었다.
도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 PAI-1, 피브로넥틴, 제 1형 콜라겐 및 제 4형 콜라겐의 발현을 용량의존적으로 저해하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 α-SMA, 비멘틴, PAI-1, 피브로넥틴 및 콜라겐과 같은 섬유화 매개인자의 발현을 용량의존적으로 감소시키므로, 항섬유화 효과가 우수함을 알 수 있다.
[실시예 5. TGF-β1로 처리한 음곡만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 smad2/3 유전자 발현 억제 활성 측정]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 smad2/3 유전자 발현 억제활성을 알아보기 위하여, 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 smad2/3 유전자 발현에 대한 면역형광 분석을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1의 1에서 준비된 음경만곡증이 유도된 섬유아세포를 DMEM 배지에서 18-mm 커버 글라스에 배치한(plated) 다음, 대략 70%의 농도(배지 내 분화된 세포의 밀도)까지 24시간 동안 성장시켰다. 세포를 혈청 없는 배지에서 24시간 동안 배양시킨 다음, 10 μM의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트로 1시간 동안 전처리하였다. 섬유아세포를 20 ng/ml TGF-β1로 4시간 동안 처리하였다. 세포를 PBS로 세척한 후, 아세트산:에탄올(2:1)의 혼합 용액을 사용하여 -20 ℃의 온도에서 5분간 고정시켰다. 비-특이적 결합을 실온에서 5% 염소 및 말 혈청/PBS로 실온에서 1시간 동안 차단한 후, 세포를 가습 챔버에서 smad2/3에 대항하는 1차 항체로 배양하였다. 배양종료 후 세포를 PBS로 2회 반복하여 세척한 다음, 어둡고(dark), 37℃의 온도를 갖는 실온 조건에서 1.5% 말 혈청/PBS에서 형광-표지된 2차 항체로 1시간 동안 배양하였다. 핵은 4,6-디아미디노(diamidino)-2-페닐 인돌(DAPI)로 어두운 실온에서 30분 동안 염색하였다. 슬라이드를 PBS로 2회 반복하여 세척한 후, Dabco(Sigma-Aldrich)로 덮고, 공초점 레이저 현미경(confocal laser scanning microscope; CLSM) (Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 488 nm 및 568 nm 에서 관찰하였다. 이의 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, TGF-β1로 처리된 섬유아세포의 핵에서 smad2/3 유전자 발현이 증가한 반면(대조군), 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 TGF-β1로 처리된 섬유아세포의 핵에서 smad2/3 유전자의 발현을 상기 대조군에 비해 현저히 감소시켰음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 smad2/3 유전자 발현을 저해시키므로, 항섬유화 효과가 우수함을 알 수 있다.
[실시예 6. 음곡만곡증이 유도된 섬유아세포에서 본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 PI3K/Akt/mTOR 신호경로 차단 효과]
본 발명의 이미다조피리딘 유도체의 PI3K/Akt/mTOR 신호경로 차단 효과을 알아보기 위해, 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 PI3K/Akt/mTOR 신호인자(signalling factor)의 발현을 웨스턴 블롯 및 면역형광 분석법으로 측정하였다.
구체적으로는, 상기 실시예 1의 1에서 준비된 섬유아세포에 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트를 처리한 후, 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 상기 PI3K/Akt/mTOR 신호인자(signalling factor)인 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K의 발현을 웨스턴 블롯 및 면역형광 분석법으로 측정하였다. 상기 실시예 4의 2에 기재된 방법과 동일한 방법으로 상기 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K의 발현에 대한 웨스턴 블롯 분석을 수행하였으며, 상기 실시예 4의 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 상기 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K의 발현에 대한 면역형광 분석을 수행하였다. 이의 결과를 도 8 및 9에 나타내었다.
도 8 및 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 에틸 6-(페닐술폰아미드)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트는 음경만곡증이 유도된 섬유아세포에서 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K의 발현을 농도의존적으로 감소시켰음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 이미다조피리딘 유도체는 PI3K/Akt/mTOR 신호인자(signalling factor)인 p-Akt, p-mTOR 및 p-P70S6K의 발현을 농도의존적으로 저해하므로, 섬유화에 관여하는 PI3K/Akt/mTOR 신호경로를 차단하는 효과가 우수함을 알 수 있다.
이하 본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 함유하는 음경만곡증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제제예 1. 약학적 제제의 제조]
1. 산제의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
[제제예 2. 식품 제제의 제조]
1. 건강식품의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
화학식 1의 이미다조피리딘 유도체 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase) 저해활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는, 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 탄소 또는 질소이고,
R1은 수소, C1~C6의 알킬기; 아세틸기; 피라졸기; 모폴린기; -(C=O)O-(C1--C6의 알킬); 시아노기; 테트라졸기; 옥사디아졸기; 또는 시아노기로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이며,
R2는 아민기, 아릴술폰아미드기, 및 모폴리노술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
R2는로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 이미다조피리딘 유도체는
1) N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
2) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
3) N-(5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
4) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
5) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
6) 5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(모폴리노술포닐)피리딘-2-아민;
7) 3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
8) 2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
9) N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
10) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
11) N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
12) N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
13) 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린;
14) 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민;
15) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
16) 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트;
17) 6-(6-아미노-5-(모폴리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴;
18) N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
19) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
20) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
21) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
22) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드; 및
23) 에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트;로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 이미다조피리딘 유도체인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 이미다조피리딘 유도체는 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- PI3K(phosphotidylinostiol-3-kinase) 저해활성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는, 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X는 탄소 또는 질소이고,
R1은 수소, C1~C6의 알킬기; 아세틸기; 피라졸기; 모폴린기; -(C=O)O-(C1--C6의 알킬); 시아노기; 테트라졸기; 옥사디아졸기; 또는 시아노기로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이며,
R2는 아민기, 아릴술폰아미드기, 및 모폴리노술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상으로 치환 또는 비치환된 C6~C30의 아릴기, 또는 C6~C30의 헤테로아릴기이다.
- 제 5항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
R2는로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 화학식 1의 이미다조피리딘 유도체는
1) N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
2) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
3) N-(5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
4) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
5) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
6) 5-(3-모폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(모폴리노술포닐)피리딘-2-아민;
7) 3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
8) 2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
9) N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
10) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
11) N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
12) N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
13) 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린;
14) 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민;
15) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
16) 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트;
17) 6-(6-아미노-5-(모폴리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴;
18) N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
19) N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
20) N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
21) N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
22) N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드; 및
23) 에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트;로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 이미다조피리딘 유도체인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 이미다조피리딘 유도체는 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는, 음경만곡증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020130088792A KR20150012788A (ko) | 2013-07-26 | 2013-07-26 | Pi3k 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|
| KR1020130088792A KR20150012788A (ko) | 2013-07-26 | 2013-07-26 | Pi3k 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020130088792A KR20150012788A (ko) | 2013-07-26 | 2013-07-26 | Pi3k 저해활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 음경만곡증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| US10947225B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-03-16 | Emory University | Phosphotidylinositol 3-kinase inhibitors |
-
2013
- 2013-07-26 KR KR1020130088792A patent/KR20150012788A/ko not_active Application Discontinuation
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| US10947225B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-03-16 | Emory University | Phosphotidylinositol 3-kinase inhibitors |
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