KR102521988B1 - 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 - Google Patents
감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감마-글루타밀티로신(γ-Glutamyltyrosine; γ-Glu-Tyr)을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 황토 또는 화강암 가공수에서 분리한 디펩티드(dipeptide)인 감마-글루타밀티로신 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 개선 또는 예방용 식품 조성물은 항암 활성이 우수하고 경제적이어서, 고령화 사회에서 증가하는 노인들이 사용시 우수한 항암 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 개선 또는 예방용 식품 조성물은 항암 활성이 우수하고 경제적이어서, 고령화 사회에서 증가하는 노인들이 사용시 우수한 항암 효과를 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 감마-글루타밀티로신(γ-Glutamyltyrosine; γ-Glu-Tyr)을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 황토 또는 화강암 가공수에서 분리한 디펩티드(dipeptide)인 감마-글루타밀티로신(γ-Glutamyltyrosine; γ-Glu-Tyr)을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것이다.
한국은 2000년 후반 65세 이상의 고령화율이 7.2%를 기록하여, 이미 고령화 사회로 진입하고 있으며, 2030년 이후에는 초고령 사회에 진입할 것으로 전망되고 있다. 이와 같은 고령화로 인한 노인 인구의 증가는 노인성 질환의 증가를 초래하고 있으며, 이에 대한 대처를 위해 노화 진행과 관련된 산업의 성장이 가속화되고 있다. 노화에 의해 유발되는 증상으로는 근육량의 감소, 신경세포의 퇴화, 비정상적 세포인 종양 발생의 증가 등을 들 수 있으며, 이 중 종양 발생의 증가는 암으로의 발전 가능성의 증가를 의미하는 것으로, 긴 삶을 영위하고자 하는 인간의 기본적인 바램으로 인해, 이와 같은 노화로 인해 발생하는 증상의 치료, 개선 또는 예방을 위한 연구가 활발히 수행되고 있다.
본 연구진은 자연 상에 존재하는 토양 및 암석 성분을 포함하는 가공 용액에 대해 연구에몰두하던 중, 상기 가공 용액 중에 존재하는 디펩티드 형태의 물질인 감마-글루타밀티로신이 암 세포의 증식을 억제하는 항암 효과가 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
J. Yang et al., Trends in Food Science & Technology 91:339-346 (2019).
본 발명에서는 상기 노화에 따른 문제의 해결을 위해, 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하고자 하였다.
본 발명에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
[화학식 I]
γ-Glu-R1
상기 식에서, R1은 Phe, Val, Met, Tyr, Leu 및 His 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산이다.
본 발명의 일 예에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 것일 수 있다.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
본 발명의 일 예에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 HDAC2(histone deacetylase 2)의 기능을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 암 개선 또는 예방용 식품 조성물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
[화학식 I]
γ-Glu-R1
상기 식에서, R1은 Phe, Val, Met, Tyr, Leu 및 His 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산이다.
본 발명의 일 예에 따른 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 것일 수 있다.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
본 발명에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 투여방법은 상기 약제학적 조성물을 암 치료 또는 예방 대상 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 투여방법에 있어서, 상기 투여는 경구, 비경구, 비내, 구소, 구강, 설하, 기도 분사 또는 직장을 통하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물과 감마-글루타밀티로신을 포함하는 암 개선 또는 예방용 식품 조성물은 항암 활성이 우수하고 경제적이어서, 고령화 사회에서 증가하는 노인들이 사용시 우수한 항암 효과를 얻을 수 있다.
도 1은 HDAC2의 활성사이트 및 γ-Glu-Tyr의 분자 도킹 시뮬레이션에 관한 결과이고,
(A) HDAC2의 활성 사이트, (B) HDAC2 활성 사이트의 표면 모델, (C) 화합물의 인실리코 결합 방식, (D) 아연 결합 그룹, 링커 및 캡핑 그룹으로 나뉘는 γ-Glu-Tyr
도 2는 γ-Glu-Tyr을 이용한 C2C12 분화(differentiation)에 관한 결과이고,
(A) 분화하는 동안 처리된 γ-Glu-Tyr의 농도에 의존하는 세포 형태로 D-0은 배지가 분화 배지로 변경되기 직전을 나타내고, D-2에서 관찰된 근관 형성(myotube formation)과 D-4 및 D-6을 통해 관찰되는 근관의 신장(elongation)을 나타냄. 스케일 바는 200 μ을 나타냄, (B) Pax7, MyoD, Myogenin 및 Myhc2의 mRNA 발현을 보여주는 qPCR 결과
도 3은 γ-Glu-Tyr을 이용한 근육발달 동물인 말 유래 역분화줄기세포(E-iPSC) 분화에 관한 결과이고,
(A) 처리된 γ-Glu-Tyr의 농도에 따라 E-iPSC를 E-iPSC-MSCs로 분화시키는 형태. 스케일 바는 200 μM을 나타냄, (B) 처리된 γ-Glu-Tyr 농도에 따라, 분화하는 E-iPSC 세포에서 CD29, CD44, CD90 및 CD105 mRNA 수준의 qPCR 분석. 통계 분석에는 One-way ANOVA가 사용되었고, 데이터는 평균±표준오차(mean±S.E.M.)로 나타냄(**p<0.01, *p<0.05)
도 4는 γ-Glu-Tyr을 이용한 암 세포 전이 시험에 관한 결과이고,
(A) 유방암 세포주(MDA-MB-231) 및 정상 대식 세포주(RAW264.7)를 1, 2 및 3일 동안 주어진 γ-Glu-Tyr의 농도로 처리한 후, CCK-8 시험으로 측정한 세포 생존율. 어떠한 시간과 농도에서도 세포 생존율에 유의미한 변화는 없음, (B) 다른 농도의 γ-Glu-Tyr로 24시간 동안 처리한 후 크리스탈 바이올렛으로 염색된, 이동된(migrated) MDA-MB-231 세포, (C) 이동된 세포의 정량화. 데이터는 평균±표준오차(mean±S.E.M.)로 나타냄(**p<0.01, *p<0.05)
도 5는 γ-Glu-Tyr의 항암 효과에 대한 모식도이다.
(A) HDAC2를 활성도를 억제하여, 항암 효과를 나타내는 모식도. 종양 관련 유전자의 아세틸화 및 전사(transcription)을 주도하는 HDAC2를 억제하여 활성도를 차단함
(A) HDAC2의 활성 사이트, (B) HDAC2 활성 사이트의 표면 모델, (C) 화합물의 인실리코 결합 방식, (D) 아연 결합 그룹, 링커 및 캡핑 그룹으로 나뉘는 γ-Glu-Tyr
도 2는 γ-Glu-Tyr을 이용한 C2C12 분화(differentiation)에 관한 결과이고,
(A) 분화하는 동안 처리된 γ-Glu-Tyr의 농도에 의존하는 세포 형태로 D-0은 배지가 분화 배지로 변경되기 직전을 나타내고, D-2에서 관찰된 근관 형성(myotube formation)과 D-4 및 D-6을 통해 관찰되는 근관의 신장(elongation)을 나타냄. 스케일 바는 200 μ을 나타냄, (B) Pax7, MyoD, Myogenin 및 Myhc2의 mRNA 발현을 보여주는 qPCR 결과
도 3은 γ-Glu-Tyr을 이용한 근육발달 동물인 말 유래 역분화줄기세포(E-iPSC) 분화에 관한 결과이고,
(A) 처리된 γ-Glu-Tyr의 농도에 따라 E-iPSC를 E-iPSC-MSCs로 분화시키는 형태. 스케일 바는 200 μM을 나타냄, (B) 처리된 γ-Glu-Tyr 농도에 따라, 분화하는 E-iPSC 세포에서 CD29, CD44, CD90 및 CD105 mRNA 수준의 qPCR 분석. 통계 분석에는 One-way ANOVA가 사용되었고, 데이터는 평균±표준오차(mean±S.E.M.)로 나타냄(**p<0.01, *p<0.05)
도 4는 γ-Glu-Tyr을 이용한 암 세포 전이 시험에 관한 결과이고,
(A) 유방암 세포주(MDA-MB-231) 및 정상 대식 세포주(RAW264.7)를 1, 2 및 3일 동안 주어진 γ-Glu-Tyr의 농도로 처리한 후, CCK-8 시험으로 측정한 세포 생존율. 어떠한 시간과 농도에서도 세포 생존율에 유의미한 변화는 없음, (B) 다른 농도의 γ-Glu-Tyr로 24시간 동안 처리한 후 크리스탈 바이올렛으로 염색된, 이동된(migrated) MDA-MB-231 세포, (C) 이동된 세포의 정량화. 데이터는 평균±표준오차(mean±S.E.M.)로 나타냄(**p<0.01, *p<0.05)
도 5는 γ-Glu-Tyr의 항암 효과에 대한 모식도이다.
(A) HDAC2를 활성도를 억제하여, 항암 효과를 나타내는 모식도. 종양 관련 유전자의 아세틸화 및 전사(transcription)을 주도하는 HDAC2를 억제하여 활성도를 차단함
이하 첨부한 표 또는 도면들을 참조하여 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
도면이 기재되어 있을 경우, 이는 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이다. 따라서 본 발명은 제시되는 도면들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 상기 도면들은 본 발명의 사상을 명확히 하기 위해 과장되어 도시될 수 있다.
제 1, 제 2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는 데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의되지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도할 수 있다.
또한 본 발명의 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한 본 발명의 명세서에서, “포함한다”는 표현은 “구비한다”, “함유한다”, “가진다” 또는 “특징으로 한다” 등의 표현과 등가의 의미를 가지는 개방형 기재이며, 추가로 열거되어 있지 않은 요소, 재료 또는 공정을 배제하지 않는다. 또한 “실질적으로…로 구성된다”는 표현은 특정된 요소, 재료 또는 공정과 함께 열거되어 있지 않은 다른 요소, 재료 또는 공정이 발명의 적어도 하나의 기본적이고 신규한 기술적 사상에 허용할 수 없을 만큼의 현저한 영향을 미치지 않는 양으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 또한 “구성된다”는 표현은 기재된 요소, 재료 또는 공정만이 존재하는 것을 의미한다.
이하 본 발명의 암 치료 또는 약제학적 조성물에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
[화학식 I]
γ-Glu-R1
상기 식에서, R1은 페닐알라닌(phenylalanine, Phe), 발린(valine, Val), 메티오닌(methionine, Met), 티로신(tyrosine, Tyr), 류신(leucine, Leu) 및 히스티딘(histidine, His) 로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산일 수 있으며, 구체적인 일예로 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 R1이 티로신일 경우, 다른 아미노산인 경우 대비하여, 세포 독성이 전혀 나타내지 않으며, 암세포 이동 시험시 세포 이동을 억제하는 효과가 현저히 우수하여, 암의 치료 및/또는 예방 등의 효과를 얻을 수 있어 바람직하다.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
상기 약제학적 조성물은 HDAC(histone acetylase)의 활성 부위에 결합하여 해당 단백질의 기능을 억제할 수 있으며, 상기 단백질 패밀리인 5ICN (HDAC1), 5IWG (HDAC2), 2VQM (HDAC4), 3C10 (HDAC7), 1VKG (HDAC8) 등에 대한 기능을 억제할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따른 구체적인 결과로부터 HDAC2(histone deacetylase 2)의 기능을 억제하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다
상기 약제학적 조성물은 상기 유효성분을 함유하는 것 이외에 통상적으로 약제학적 조성물에 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 비제한적 으로 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 적합한 제형으로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제 또는 유화액제, 주사제, 에어로졸 등의 경구형 제형이 바람직하며 이 중에서도, 과립, 분말 펠렛의 제형이 가장 바람직하다. 이외의 제형으로, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약제학적 조성물은 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체를 이용하여 적합한 제형으로 제조할 수 있다. 즉, 제형이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 캡슐제인 경우 락토스, 수크로스, 전분 또는 그 유도체, 탈크, 칼슘 카보네이트, 젤라틴, 스테아르산 또는 그 염을 포함할 수 있다. 또한, 제형이 연질 캡슐제인 경우에는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체의 폴리올을 포함할 수 있다. 또한, 제형이 용액 또는 시럽 형태인 경우, 물, 폴리올, 글리세롤, 및 식물성 오일 등을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 상기의 담체 외에도 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해제, 감미제, 착색제, 삼투압 조절제, 산화방지제 등을 더 포함할 수 있다.
이하 본 발명의 암 개선 또는 예방용 식품 조성물에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 암 개선 또는 예방용 식품 조성물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
[화학식 I]
γ-Glu-R1
상기 식에서, R1은 페닐알라닌(phenylalanine, Phe), 발린(valine, Val), 메티오닌(methionine, Met), 티로신(tyrosine, Tyr), 류신(leucine, Leu) 및 히스티딘(histidine, His)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 아미노산일 수 있으며, 구체적인 일예로 상기 화합물은 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 R1이 티로신일 경우, 다른 아미노산인 경우 대비하여, 세포 독성이 적고 암세포 이동 시험시 세포 이동을 억제하는 효과가 현저히 우수하여, 암의 개선 및/또는 예방 등의 효과를 얻을 수 있어 바람직하다.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
본 발명의 용어 "식품" 또는 “식품 조성물”은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능(성) 식품(health functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있 다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있으며, 본 발명에 따른 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
상기 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강 보조식품의 용어는 혼용된다.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐 산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr), 루비듐(Rb) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
이하 본 발명의 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 투여방법에 대해 상세히 설명한다.
상기 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 투여방법은 상기 약제학적 조성물을 암 치료 또는 예방 대상 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 방식은, 예를 들면, 다양한 루트로 복용 및 투여할 수 있다. 피하, 정맥, 근육 또는 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
상기 약제학적 조성물은 고상 투여형 또는 액상 투여형일 수 있으며, 투여 방법으로는 경구, 비경구, 비내, 구소, 구강, 설하, 기도 분사 또는 직장 등을 통한 투여용일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 일 실시예에 따른 결과에 의하면 비경구 투여 중 주사 등을 통한 투여 형태를 가질 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니나 캡슐제, 환제, 정제, 용액제, 현탁제, 분무제, 발포제, 패치제 또는 페이스트제 등의 제형일 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 따른 결과에 의하면 정제 등의 형태를 가질 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[시약, 재료 및 실험 프로토콜]
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- 화강암 암석 및 황토는 대한민국 경북 지역에서 채취하여, 세라믹화 하여 특정 제조시설장치에서 수득한 후 사용하였다.
- 기타 고순도 화합물 및 시약 등은 Sigma-Aldrich(USA) 등의 국내외 시약 업체에서 구입하여 사용하였다.
[제조예 1] 화강암 세라믹 가공수의 제조 및 성분 분석
1-1. 화강암 세라믹 가공수의 제조
화강암 암석에 정제수를 혼합하여 균질화한 후 20-30시간 숙성한 후 1차 건조한 세라믹을 900-1100℃의 고온에서 60-120시간 소결하여 얻은 화강암 세라믹을 10:90의 중량비로 혼합하여 혼합물을 제조한 후, pH를 7.6~7.8로 조절한 지하수를 혼합하고 6일간 90℃로 가열하였다.
가열하여 얻은 혼합액에 포함된 분말 등을 걸러내어 최종적인 화강암 세라믹 가공수(granite ceramic processed water, 이하 BCP라 칭함)를 제조하였다.
1-2. BCP의 LC/MS 성분 분석
상기 과정을 통해 제조한 최종적인 화강암 세라믹 가공수 BCP에 존재하는 유기 분자의 확인을 위해, 전기 분무 질량 분석법(ESI-MS)과 결합된 액체 크로마토그래피 분석을 수행하였다.
이 때 Ultimate 3000 (Dionex, USA) UPLC는 O-Exactive (Thermo-Fisher, USA) 오버 트랩 질량 분석기와 함께 사용되었으며, 크로마토그래피 컬럼의 용매상 A는 0.1% 포름산, 용매상 B는 0.1% 포름산이 함유된 메탄올을 사용하였고, 각 용매상의 농도 구배는 0~9분까지 60:40, 9~11분까지 40:60, 11~12분까지 5:95가 되도록 하였다.
그 결과, BCP는 이온 크로마토그램에서 고유한 피크를 나타내는 것을 확인하였으며, 관찰된 m/z 값을 기반으로 화합물의 화학식을 도출하였다.
이 때 제조사(Thermo-Fisher, USA)에서 제공하는 소프트웨어를 사용하여 질량 오차 및 요소 제약 조건을 판별하였으며, C14H18N2O6 및 C10H16O9S1의 가능한 화학식을 얻었다.
이 중 C14H18N2O6를 감마-글루타밀티로신(gamma-glutamyltyrosine, γ-Glu-Tyr)으로 특정하여판별하였다.
[시험예 1] 파마코포어 분석(Pharmacophore analysis)을 통한 γ-Glu-Tyr의 HDAC2에 대한 결합 능력 예측
1. 분석 대상 단백질 및 리간드 정보 확보
단백질과 리간드는 UCSF Chimera software Version 1.13.1 (build 41965)를 이용하여 준비하였다.
γ-Glu-Tyr과 히스톤 디아세틸라아제(histone deacetylase, HDAC)와의 결합 능력 예측을 위해, UCSF 키메라에 로드된 PDB(Protein Data Bank) 데이터베이스에서 다운로드한 5ICN (HDAC1), 5IWG (HDAC2), 2VQM (HDAC4), 3C10 (HDAC7), 1VKG (HDAC8), 2Y9X-A (Tyrosinase)가 포함된 단백질과 리간드는 분리하여 저장하였고, Chemsketch(Acdlabs)를 이용하여 3차원 최적화를 수행하였다.
리간드 세트에 대한 도킹 시뮬레이션은 Autodock version 4.2.6 및 Autodock Vina 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 이 때, 분자의 도킹 계산은 각 단백질의 활성 부위에서 이루어졌다.
최적의 도킹 검색 공간에서의 리간드-단백질 결합 계산을 위해, 모든 차원의 길이를 최소 22.5Å가 되도록 한 후, 다운로드한 5ICN (HDAC1), 5IWG (HDAC2), 2VQM (HDAC4), 3C10 (HDAC7), 1VKG (HDAC8), 2Y9X-A (Tyrosinase)가 포함된 단백질과 리간드 정보를 이용하여, 도킹 시뮬레이션을 수행하였다.
이 때, 양성 대조군으로는 γ-Glu-Tyr HDAC 억제 표준물질인 트리코스타틴 A(Trichostatin A)와 발프로에이트(valproate) 에 대해, 상기 기술한 방법을 이용하여 도킹 시뮬레이션을 수행하여, 상기 시뮬레이션 방법이 올바른 접근 방법인지 여부에 대해 평가하였다.
2.
파마코포어 분석
최상의 도킹 복합체 시뮬레이션 결과는 Pymol 시각화 프로그램을 이용하여 분석하였고, 이를 저장한 후, LigPlot+ 소프트웨어를 통해 파마코포어 분석(Pharmacophore analysis)을 수행하였다.
그 결과를 도 1A~도 1C에 도시하였다.
이로부터 확인할 수 있는 바와 같이, HDAC2의 활성 사이트에 γ-Glu-Tyr가 결합할 수 있고(도 1A, 1B), γ-Glu-Tyr은 아연 결합 그룹(zinc binding group, ZBG), 링커(linker) 및 캡핑 그룹(capping group)으로 구분되는 억제 구조에 의해 5IWG(HDAC2)의 활성 부위에 결합하여, HDAC2의 활성을 억제하는 억제제로 작용할 가능성이 있음을 in silico 분석을 통해 확인하였다(도 1C, 1D).
또한, 양성 대조군으로서 HDAC 억제 표준물질인 트리코스타틴 A(Trichostatin A)와 발프로에이트(valproate)의 경우, 도킹 시험 결과 HDAC에 활성 사이트에 대한 상호작용을 통해 HDAC 활성의 억제가 가능한 것을 in silico 도킹 시험을 통해 확인하였다(데이터 미첨부).
상기 결과로부터, 본 발명의 특정한 구조를 갖는 디펩티드를 도킹 시험을 통해 히스톤 디아세틸라아제의 활성 사이트와의 결합을 통한 활성을 제어하는 억제제로의 작용을 시뮬레이션하는 방법을 통해 HDAC 억제 가능 여부를 예측하는 것은 올바른 접근 방법인 것을 확인하였다.
[시험예 2] γ-Glu-Tyr가 마우스 근모세포 분화에 미치는 영향 측정
상기 시험예 1로부터, γ-Glu-Tyr가 HDAC2 단백질과 상호 작용하는 것을 확인하였다.
이에, 마우스의 근모세포(myoblast)인 C2C12 세포주를 이용하여, γ-Glu-Tyr 처리시 분화에 미치는 영향을 측정하였다.
배양 접시에서 세포가 차지하는 비율이 80~90%가 되었을 때, 성장 배지(growth media)를 분화 배지로 변경하였다.
분화 배지는 γ-Glu-Tyr를 포함하지 않는 대조군(control), 1 μM γ-Glu-Tyr, 및 10 μM γ-Glu-Tyr를 포함하는 3가지 실험군으로 구분하였고, 이를 이용하여 배양한 근모세포의 현미경 이미지를 촬영하였다(도 2A).
상기 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 현미경 이미지상으로는 3가지 실험군에서의 차이점이 나타나지 않는 것을 확인하였다.
이어서, qPCR을 통해 분화 2, 4, 6일째에 근원성 마커(myogenic marker)인 Pax7, MyoD, 미오게닌(Myogenin) 및 Myhc2의 발현을 측정하였다(도 2B).
그 결과, 초기 근원성 마커인 Pax7은 분화 2일째에 상향 조절되어 발현되었으며, 3개의 실험군 중 1 μM γ-Glu-Tyr을 처리한 그룹에서, 대조군 대비 1.3배(30%) 정도로 발현 수준이 가장 높은 것을 확인하였다.
또한, 근관(myotube) 형성 과정에서 상향 조절되는 MyoD, 미오게닌 및 Myhc2 마커는 4일째 및 6일째에 발현이 증가했으며, 3개의 실험군 중 1 μM γ-Glu-Tyr을 처리한 그룹에서, 대조군 대비 1.5배(50%) 정도로 발현 수준이 가장 높은 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 1 μM γ-Glu-Tyr의 처리를 통해 근원성 분화(myogenic differentiation)가 향상된다는 것을 확인하였다.
[시험예 3] γ-Glu-Tyr을 이용한 세포 분화에 미치는 영향의 확인
γ-Glu-Tyr가 세포 분화에 미치는 영향을 확인하기 위해, 분화 조건 하에서 말의 유도만능줄기세포(equine induced pluripotent stem cell, E-iPSC)에 각각 1 μM 및 10 μM의 γ-Glu-Tyr을 처리하였다.
상기 말의 유도만능줄기세포(이하 E-iPSC)를 MSC-유사 세포로 분화시키기 위해, 3개의 서로 상이한 MSC-유도 배지인 대조군(Control), 대조군 + 1 μM γ-Glu-Tyr, 10 μM γ-Glu-Tyr을 각각 이용하였고, E-iPSC는 StemFit(아지노모토사, 일본)에서 10일 동안 성장시킨 후, 세포 분화를 위해 MSC 유도 배지가 포함된 새로운 배양 접시에 계대하였다.
E-iPSC는 최초 계대 후, 15일 동안 상기 MSC-유도 배지로 각각 처리하였다.
배지는 매일 교체하였으며, 15일째에 세포를 회수하였다.
회수된 세포의 형태를 확인한 결과, 서로 다른 배지에서 배양된 세포의 형태는 큰 차이를 보이지 않음을 확인하였다(도 3A).
MSC 표면 마커 발현
MSC 표면마커의 발현은 qPCR 방법으로 확인하였다.
15일 간의 분화 진행 후, 서로 다른 분화 배지 하의 E-iPSC-MSC는 줄기 마커(stemness marker)인 DNMT3B 및 Lin28의 발현이 일어나지 않은 것을 확인하였다(도면 미첨부).
또한, 분화 배지에서 배양된 E-iPSC-MSC는 대조군에 비해 MSC 표면 마커(surface marker)인 CD29, CD44, CD90 및 CD105의 분화 발현 마커가 최소한 50% 이상 각각 증가한 것을 확인하였다(도 3B).
이는 γ-Glu-Tyr는 세포 분화 촉진에 도움이 된다는 사실을 확인해 주는 것이다
[시험예 4] 세포 생존 시험(cell viability assay)
FBS(fetal bovine serμM), DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium) 고-포도당(high glucose), 페니실린은 Gibco(Gaithesburg, MD, USA)에서 구입하였고, MDA-MB-231 세포는 한국세포주은행(대한민국)에서, RAW264.7 대식세포는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 구입하였다.
24 트랜스웰 이동 시험 플레이트(transwell migration assay plate)는 SPL Life Science(대한민국), CCK-8 세포 계수 키트(CK04)는 Dojindo Molecular Technologies(Rockville, MD, USA)에서 구입하였다.
세포 독성 평가
γ-Glu-Tyr의 세포 독성 효과를 유방암 세포주(MDA-MB-231)및 대식 세포주(RAW264.74) 세포에서 평가하였다.
10% FBS, 10 μg/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 고-포도당이 존재하는 96웰 플레이트에서 웰당 2 x 103 세포 배양을 3회 수행하였다.
50, 100 및 200 μM로 각각 상이한 용량의 γ-Glu-Tyr를 1, 2, 및 3일 동안 각각 MDA-MB-231 세포에 처리하였고, 25, 50 및 100 μM의 γ-Glu-Tyr는 1, 3, 및 5일 동안 각각 RAW264.7 세포에 처리하였다.
세포 생존은 CCK-8 시험법을 사용하여 관찰하였다. 10 μL CCk-8 용액을 플레이트 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 2시간 동안 비치한 후, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
통계 분석
상기 시험은 3회 수행되었으며, Tukey의 다중 비교 테스트를 사용하여 단방향 ANOVA로 분석하였다. Graphpad Prism 소프트웨어(Graphpad Inc., La Jolla, CA, USA)는 모든 통계 분석 수행에 사용되었으며, 데이터는 평균±표준편차(mean±SD.)로 표시하였고, p<0.05인 값은 통계적으로 유의한 것으로 평가하였다.
그 결과를 도 4A에 도시하였다.
상기 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 γ-Glu-Tyr (도면에서는 AI라 표시함)을 농도에 따라 처리한 결과, MDA-MB-231 세포에서는 100 μM 이상의 고농도로 처리시 10% 미만의 세포 생존이 감소하였으나, 저농도에서는 세포 생존에 별다른 변화가 없었으며, RAW264.7 대식세포에서는 농도에 빠른 변화가 거의 없음을 확인하였다.
이로부터, γ-Glu-Tyr는 세포 독성이 매우 적거나 거의 없는 것을 확인하였다.
[시험예 5] 항전이 효과(anti-metastasis effect) 확인
트랜스웰 이동 시험(transwell migration assay)
제조업체의 프로토콜에 따라 트랜스웰 챔버, 24-웰, 8.0 μM 기공 멤브레인(Corning, USA)을 사용하였다.
웰당 1 x 104 개의 MDA-MB-231 세포를 상부 챔버에 100 uL 무혈청 배지(serμM-free medium)에 접종하였고, 600 uL의 완전 배지(complete medium)를 각각 0 μM(대조군), 50 μM 및 100 μM의 γ-Glu-Tyr을 이용하여 화학 유인제로서 하부 챔버에 첨가하였다.
24 시간 배양 후, 상부 표면에 남아 있는 세포를 면봉으로 제거하고, 하부 표면에 남아 있는 세포를 -200℃의 차가운 메탄올로 고정하고, 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하였다.
세포는 도립 형광 현미경(inverted fluorescence microscope)을 이용하여 쵤영하였다.
상기 결과로부터, γ-Glu-Tyr의 농도가 증가함에 따라, 필터 막(filter membrane)을 가로질러 이동하는 크리스탈 바이올렛으로 염색된 세포의 수가 감소하는 것을 확인하였으며(도 4B), 염색된 세포의 수를 정량한 결과, 100 μM γ-Glu-Tyr 처리시, MDA-MB-231 세포의 이동이 최대 30%까지 감소함을 확인하였다(도 4C).
즉, γ-Glu-Tyr 처리를 통해 암의 전이를 감소시킬 수 있다는 것을 확인하였다
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[제형예 1] 의약용 정제
본 발명을 통해 제조한 약제학적 조성물 100 mg, 갈락토올리고당 250 mg, 유당 70 mg 및 맥아당 150 mg을 혼합하고, 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 후, 당 에스테르(sugar ester) 6 mg을 첨가한 후, 타정기로 타정하여 정제 의약품으로 제조하였다. 이 때 1정의 최종 중량은 650 mg으로 일정하게 하였다.
[제형예 2] 건강기능성 드링크 음료
본 발명을 통해 제조한 약제학적 조성물 100 mg, 포도당 15 mg, 구연산 0.65 g 및 액상 올리고당 30g을 혼합한 후, 정제수 400 mL을 가하여 드링크용 병에 220 mL씩 되도록 충진하였다.
충진이 완료된 후, 140℃에서 4 내지 5초간 살균한 후 봉인하여 건강기능성 드링크 음료를 제조하였다.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 HDAC2(histone deacetylase 2)의 기능을 억제하는 것인, 암 치료 또는 예방용 약제학적 조성물. - 하기 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 암 개선 또는 예방용 식품 조성물.
[화학식 II]
γ-Glu-Tyr
[화학식 III]
- 삭제
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SOGA ET AL., JOURNAL OF HEPATOLOGY., 55(4), 896~905, 2011.02.18 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230009189A (ko) | 2023-01-17 |
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