JP5284952B2 - シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンhcvns5b阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第60/801,125号(2006年5月17日出願); 第60/802,005号(2006年5月19日出願); 第60/852,084号(2006年10月16日出願); および第60/894,757号(2007年3月14日出願)の利益を主張する。
本発明の1つの態様は式I:
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2は
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1がCO2R5またはCONR6R7であり;
R2が
R3が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4がシクロアルキルであり;
R5が水素またはアルキルであり;
R6が水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7が水素またはアルキルであり;
R8が水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が水素またはアルキルであり; および
R10がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである;
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
該化合物は、下記の方法を含む当該技術分野において既知の方法によって調製しうる。いくつかの試薬および中間体は当該技術分野において既知である。他の試薬および中間体は、当該技術分野において既知の方法によって、容易に入手可能な物質を用いて調製することができる。該化合物の合成を記載するために用いられる可変基(例えば番号付けされた「R」置換基)は、調製方法を説明することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他のセクションで使用される可変基と混同されない。スキーム内で使用される略語は一般に当該技術分野で使用される慣習に従う。
該化合物は下記のHCV RdRpアッセイで測定されたとおりHCV NS5Bに対する活性を示した。
HCVのNS5Bタンパク質をコード化するcDNA、遺伝子型1bは、pET21a発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために18アミノ酸C末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新たなアンピシリンを50μg/mlの最終濃度まで加え、細胞を終夜20℃で培養した。
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Costar 3912)中60μLの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、20mM Hepes、pH 7.5、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6 U RNAse阻害剤(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2%グリセロールから構成される。すべての化合物はDMSO中に連続的に希釈し(3倍)、アッセイ中のDMSOの最終濃度が2%になるように、更に水に希釈した。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を、28nMの最終濃度で使用した。ポリAテンプレートを6nMで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−dT12プライマーを180nMの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3H-UTPを0.6μCi(0.29μM、全UTP)で使用した。反応を酵素の添加により開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4μg/μl、Amersham RPNQ 0007)を含む50mM EDTA(25μL)を加えて停止した。プレートは、室温での1時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)NXTで読み取った。
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外は標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した:プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で1時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴdT12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたSPAビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを20mM Hepesバッファー(pH 7.5)中に再懸濁し、20nMプライマーおよび0.67μg/μlビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序:酵素(14nM)を希釈した化合物加え、続いてテンプレート(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi、0.29μM)、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した(示した濃度は最終である)。反応は4時間30℃で続けた。
HCV FRETスクリーニングアッセイを行うために、96ウェル細胞培養プレートを用いた。FRETペプチド(アナスペック社)(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、EDANS、もう一方の末端付近にアクセプター、DABCYLを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移(RET)でクエンチするが、NS3プロテアーゼが該ペプチドを切断するため、生成物はRETクエンチングから免れ、ドナーの蛍光は明らかとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ(#E153A)から入手した5×の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をdH2Oで1×まで希釈し、NaClを加えて最終濃度150mMにし、FRETペプチドを2mM原液から20μM最終濃度に希釈した。
上述の試験化合物(FRETアッセイプレパレーション)の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液(Trek Diagnostics、#00-100)を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)4000装置(PEバイオシステムズ)に読み込んだ後、次いでプレートをPBSですすぎ、ついで上記のFRETペプチドアッセイ試薬(FRETアッセイプレパレーション)をウェルあたり30μl添加して、FRETアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) 4000装置中に置き、340 励起/490 発光、20サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも3倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まないDMEM(高グルコース)50μlを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
該化合物はHCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染の治療に有用であり得る。従って、別の本発明の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
他に特に定めのない限り、以下の中間体および実施例における分析に基づくLCMSデータは、以下のカラムと条件を用いて得られた。停止時間:グラジエント時間+1分;開始濃度:特に断りのない限り0%B;溶離液A:10 mM NH4OAc含有 5%CH3CN/95%H2O(カラムA、DおよびE);0.1%TFA含有 10%MeOH/90%H2O(カラムBおよびC);溶離液B:10 mM NH4OAc含有95%CH3CN/5%H2O(カラムA、DおよびE); 0.1% TFA含有90% MeOH/10% H2O(カラムBおよびC);カラムA:Phenomenex 10μ 4.6 x 50 mm C18;カラムB: Phenomenex C18 10μ 3.0 x 50 mm;カラムC:Phenomenex 4.6 x 50 mm C18 10μ;カラムD:Phenomenex Lina C18 5μ 3.0 x 50 mm;カラムE:Phenomenex 5μ 4.6 x 50 mm C18。
0.038 mmol)を、(+/-) 8-シクロヘキシル-N-((ベンジルアミノ)スルホニル)-1a-((3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)カルボニル)-11-(メチルオキシ)-1,1a,2,12b-テトラヒドロシクロプロプ[d]インドロ[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-5-カルボキサミド(+/-) (20 mg、0.028 mmol)/EtOH (10 mL)溶液に添加し、続いて、該反応混合物を真空処理(subjected)し、次いで、窒素で3回フラッシュし、その後、水素雰囲気(1 atm)下で処理した。該反応混合物を室温で2日間撹拌し、その後、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。該残留物をプレパラティブHPLC (アセトニトリル/TFA緩衝したH2O)により精製して、表題の化合物を白色膜状物として得た。ESI-MS m/e 632 (MH+)、1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 - 2.23 (m, 16 H) 2.48 - 3.11 (m, 9 H) 3.54 - 3.75 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.37 (m, 1 H) 4.62 (s, 1 H) 5.19 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 7.97 (m, 1 H) 7.99 - 8.12 (m, 1 H)。
Claims (13)
- 式I
R1はCO2R5またはCONR6R7であり;
R2は
R3は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R4はシクロアルキルであり;
R5は水素またはアルキルであり;
R6は水素、アルキル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり;
R7は水素またはアルキルであり;
R8は水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)カルボニル、(ジアルキルアミノ)カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり; および
R10はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、かつ0〜3個のアルキル置換基で置換される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R3が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R8が水素、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり;
R9が水素またはアルキルであり; および
R10がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルである、請求項1に記載の化合物。 - R1がCONR6R7であり; R6がアルキルSO2、シクロアルキルSO2、ハロアルキルSO2、(R9)2NSO2、または(R10)SO2であり; およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3がメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R4がシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がアルキルSO2、(R9)2NSO2または(R10)SO2である、請求項1に記載の化合物。
- 該塩が塩酸塩である、請求項11に記載の化合物。
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