JP5281730B2 - インドール化合物の製造方法 - Google Patents
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- 0 *C(C(*)=O)c1ccccc1[N+]([O-])=O Chemical compound *C(C(*)=O)c1ccccc1[N+]([O-])=O 0.000 description 1
Description
アニリンをトリス(2−ヒドロキシプロピル)アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィン存在下180℃で反応させて収率64%で2−メチルインド−ルを得ているが、収率が低い(非特許文献5)。
また一酸化炭素を用いて還元的に環化し対応するインドール化合物を得ている報告としては、原料として2−ニトロスチレン類を用いた例(例えば、非特許文献7や非特許文献8)が散見されるが、前者は特殊で実用性に欠けるセレンを触媒として用いており、また後者ではPd(TMB)2TMPhen(TMBは2,4,6−トリメチル安息香酸アニオンを、またTMPhenは3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリンを意味する)という、特殊な触媒系を用いたときに反応は良好に進むが、反応温度180℃、一酸化炭素圧60気圧という過酷な条件を用いない場合、スチレンα−位での2量化による副生物の生成が避けられず収率の低下が見られるとしている。
また、o−ニトロスチレン化合物を還元条件下、一酸化炭素存在下で環化してインドールを製造する方法も知られている(特許文献3)
一方で、従来より、ベンジルカルボニル化合物はファインケミカルズ製造の重要中間体として種々の化合物や製造方法が開発されている。2−ニトロベンジルカルボニル化合物は分子内にニトロ基、カルボニル基の2種の官能基を有するために種々の複素環化合物製造における重要中間体である。特にこの化合物群から誘導されるインドール化合物は古くより生理活性化合物を中心として種々の化合物が合成されている。
ところが実際に4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒存在下水素ガスで還元すると、6−フルオロ−2−メチルインドリンが副生するために6−フルオロ−2−メチルインドールの収率は約70%である。これは、反応中間体として生成する1−ヒドロキシ−2−メチルインドールが2−メチルインドレニン N−オキシドと互変異性の関係にあり、この2−メチルインドレニン N−オキシドがさらに還元されて6−フルオロ−2−メチルインドリンを生成するためである。2−ニトロベンジルカルボニル化合物を用いた貴金属触媒による接触水素添加による還元的環化反応の場合、通常この副反応は避けることが困難なものである。
また上記のような貴金属担持触媒をもちいた接触的な水素添加還元反応では、基質である2−ニトロベンジルカルボニル化合物のベンゼン環上に塩素、臭素などのハロゲン原子およびベンジルオキシ基などの置換基を有する場合、該置換基の脱離や切断が容易に起こり、目的とする還元的環化反応のみを優先的に進行させることは極めて困難である。
従って、2−ニトロベンジルカルボニル化合物を原料とする2−置換インドール化合物の簡便かつ収率・選択性・一般適用性に優れた製造方法が求められている。
〔1〕 式(1)
で表される2−ニトロベンジルカルボニル化合物を周期律表第VIII族金属触媒存在下還元する際に、一酸化炭素を用いることを特徴とする、式(2)
で表されるインドール化合物の製造方法。
〔2〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔3〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔4〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が一酸化炭素配位の鉄またはルテニウム錯体触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔5〕 前記周期律表第VIII族金属触媒がホスフィン系配位子配位のパラジウム触媒または白金触媒である〔1〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔6〕 R1およびR2がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、R3が置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、nが0または4の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔4〕または〔5〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔7〕 R1がメチル基を表し、R2が水素原子、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、R3がハロゲン原子を表し、nが0または1の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔4〕または〔5〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔8〕 R1がメチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がフッ素原子を表し、nが0または1の整数を表す〔1〕、〔2〕、〔3〕、〔4〕または〔5〕記載のインドール化合物の製造方法。
コバルト触媒としては、ラネーコバルト、またはオクタカルボニルジコバルト、ドデカカルボニルテトラコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、シクロペンタジエニルジカルボニルコバルト、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)コバルト、コバルトセン等の錯体触媒、酢酸コバルト、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コバルト、硝酸コバルト等の塩類が挙げられる。
また反応には必要に応じて、添加物を共存させることもできる。
添加物としては例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス(パラトリル)ホスフィン、トリス(2,6−ジメチルフェニル)ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−3−スルホン酸ナトリウム、ビス(3−スルホナートフェニル)ホスフィノベンゼンナトリウム塩、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,1‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリス(3−スルホナートフェニル)ホスフィンナトリウム塩等の単座および多座の3級ホスフィン類、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリス(2,6−ジメチルフェニル)ホスファイト等の亜リン酸エステル類、トリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルアリルホスホニウムヨージド、トリフェニルアリルホスホニウムブロミド、トリフェニルアリルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロライド等のホスホニウム塩類、リン酸トリフェニル、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリアリル等のリン酸エステル類、ベンゾニトリル、アセトニトリル等のニトリル類、アセチルアセトン等のケトン類、シクロペンタジエン、ペンタメチルシクロペンタジエン、1,5−シクロオクタジエン、ノルボルナジエン等の不飽和炭化水素類、ピリジン、2−ピコリン、3−ピコリン、4−ピコリン、2,2−ビピリジル、ターピリジン、1,10−フェナントロリン、8−ヒドロキシキノリン、ビスオキサゾリニルピリジン(Pybox)、1,4−ジメチルピラゾール、1,3,5−トリメチルピラゾール、ピリミジン、ピラジン等の含窒素複素環系化合物類、塩化第一スズ、塩化第一銅、臭化第一銅、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機物等が挙げられる。
添加物の添加量としては、その目的・用途によりさまざまであるが、基質の2−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して、0.001〜500モル%までが好ましく、0.01〜200モル%が更に好ましい。
一酸化炭素の使用量としては、反応に使用される量論量を最終的に供給すれば良いが、反応実施の上では、反応系内の全圧が0.5〜300kgf/cm2、一酸化炭素分圧が0.2〜100kgf/cm2の範囲で行うことが好ましい。
全圧と一酸化炭素分圧の差圧分は、溶媒自生圧または反応に不活性な窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素などのガスで補うことが可能である。
2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル(2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−オキソブタン酸メチルエステル)の製造
粉末炭酸カリウム19.0g、2,5−ジフルオロニトロベンゼン10.0g及びN,N−ジメチルホルムアミド50mLの混合懸濁液を50℃に加温した後に、アセト酢酸メチルエステル8.39gを加えた。その後、窒素雰囲気下、49−51℃で19時間撹拌したのちに22℃まで放冷した。反応混合物にトルエン150mLを加えて撹拌し、このものを10℃の冷水300mL中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン150mLを加えての抽出操作を2回行なった。得られたトルエン相を纏めて150mLの水で3回洗浄を行なった後に、5%水酸化ナトリウム水溶液150mLを加えて水相への抽出操作を行った(2回)。 得られた水相に35%塩酸35mLを加えてpHを3とし、トルエン150mLで2回抽出操作を行った。得られたトルエン溶液を200mLの水で3回洗浄した後、液相分離濾紙により濾過、20mLのトルエンで濾紙上を洗浄及び溶媒を留去、乾燥することで、2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル(2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−オキソブタン酸メチルエステル)を12.1g(収率:76%)得た(CDCl3中においてケト体:エノ−ル体=1:9)。
1−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕アセトンの製造(2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル(2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−オキソブタン酸メチルエステル)からの製造)
2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル(2−〔4―フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−オキソブタン酸メチルエステル)18.1gに酢酸110gを室温にて加え、続いて50%硫酸水溶液を26.0g加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で4.7時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン100mLを加えたのちに水100mL中に徐々に投入した。トルエン相を分離後、水相にトルエン100mLを加えて、再びトルエン相を分離した。得られたトルエン相を水100mLにて4回洗浄後、セライト濾過した。溶媒を減圧下に留去し、n−ヘキサン100mLを加えてスラリ−としたのちに、濾過して得た結晶を減圧乾燥することで1−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕アセトンを12.8g得た(収率92%)。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度120℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンはほぼ完全に消失しており、6−フルオロ−2−メチルインドール0.64g(収率95.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム178mg(5モル%)、塩化第一スズ0.48g、1,4−ジオキサン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(20kgf/cm2)し、温度120℃で9時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンは98%が消費されており、6−フルオロ−2−メチルインドール0.61g(収率91.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
前記実施例2において、触媒をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムをテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム295mg(5モル%)に換えた以外は全く同様に反応、処理を行った。4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は100%で、6−フルオロ−2−メチルインドール0.60g(収率89.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、トリルテニウムドデカカルボニル130mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度180℃で4時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は91%であり、6−フルオロ−2−メチルインドール0.53g(収率79.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、トリルテニウムドデカカルボニル130mg(4モル%)、2,2’−ビピリジル397mg、トルエン40gを仕込み、前記実施例4と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は100%であり、6−フルオロ−2−メチルインドール0.65g(収率97.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、トリルテニウムドデカカルボニル130mg(4モル%)、1,10−フェナントロリン7mg、トルエン40gを仕込み、前記実施例4と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は100%であり、6−フルオロ−2−メチルインドール0.63g(収率94.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)白金102.5mg(4モル%)、塩化第一スズ0.48g、1,4−ジオキサン30gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度120℃で8時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は92%であり、6−フルオロ−2−メチルインドール0.29g(収率44.0%)の生成を確認した。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.0g(5.1ミリモル)、活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.05g、塩化第一スズ0.48g、トリフェニルホスフィン0.20g、1,4−ジオキサン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(20kgf/cm2)し、温度120℃で4時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は33%であり、6−フルオロ−2−メチルインドール0.07g(収率10.0%)の生成を確認した。
2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で2−ニトロフェニルアセトン0.91g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、2−ニトロフェニルアセトンは3%が残存しており、2−メチルインドール0.60g(収率89.0%)の生成を確認した。
5−クロル−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で5−クロル−2−ニトロフェニルアセトン1.09g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の分析を行なったところ、5−クロル−2−ニトロフェニルアセトンは完全に消失していた。その後、後処理を行ない、主生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離したところ、6−フルオロ−2−メチルインドール0.79g(収率94.0%)が得られた。
実施例11.
6−ブロム−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で4−ブロム−2−ニトロフェニルアセトン1.31g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、5−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンは完全に消失していた。上記と同様に単離操作を行なった結果、6−ブロム−2−メチルインドール1.00g(収率93.0%)が得られた。
実施例12.
2−メチル−6−トリフルオロメチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニルアセトン1.26g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、5−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンは完全に消失しており、2−メチル−6−トリフルオロメチルインドール0.87g(収率86.0%)の生成を確認した。
実施例13.
2−メチル−6−ニトロインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で2,4−ジニトロフェニルアセトン1.14g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度150℃で3時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、2,4−ジニトロフェニルアセトンの転化率は52%であり、主生成物として2−メチル−6−ニトロインドールが22%の収率で得られており、6−アミノ−2−メチルインドールは全く生成していなかった。
実施例14.
6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル1.30g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度150℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステルは転化率が84.2%であり、約45%が原料が脱メトキシカルボニル化または脱アセチル化した生成物であった。インドール誘導体として、6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−2−メチルインドール0.26g(収率25.0%)および3−アセチル−6−フルオロ−2−メトキシインドール0.15g(収率14.0%)の生成を確認した。
実施例15.
6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステル1.30g(5.1ミリモル)、トリルテニウムドデカカルボニル触媒130mg(4モル%)、トルエン20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(50kgf/cm2)し、温度180℃で5時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の2−〔4−フルオロ−2−ニトロフェニル〕−3−ヒドロキシ−2−ブテン酸メチルエステルは完全に消失しており、6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−2−メチルインドール0.75g(収率71.0%)、6−フルオロ−2−メチルインドール0.11g(収率16%)の生成を確認した。
実施例16.
3−アセチル−6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ペンテン−2−オン1.22g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン40gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(60kgf/cm2)し、温度120℃で5時間、さらに温度を上げて170℃で2時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の3−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ペンテン−2−オンは完全に消失しており、3−アセチル−6−フルオロ−2−メチルインドール0.11g(収率11%)および6−フルオロ−2−メチルインドール0.07g(収率10%)の生成を確認した。
実施例17.
2,3−ジメチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で1−メチル−1−(о−ニトロフェニル)アセトン0.99g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン20gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で8時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、1−メチル−1−(o−ニトロフェニル)アセトンの転化率は100%であり、2,3−ジメチルインドールが0.67g(収率:91%)で得られていた。
実施例18.
5−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
内容量100mlのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で5−ベンジルオキシ−4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.55g(5.1ミリモル)、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄(2量体)72mg(4モル%)、トルエン26gを仕込み、反応器内部を窒素ガス(10kgf/cm2)で3回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入(30kgf/cm2)し、温度120℃で5時間30分反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、5−ベンジルオキシ−4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの転化率は100%であり、主生成物として5−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチルインドールが1.07g(収率:82%)で得られていた。
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.00g(5.1ミリモル)、2−エトキシエタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.05gを入れ、20℃で水素ガスを常圧で供給して24時間反応させた。液体クロマトグラフィーで4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、6−フルオロ−2−メチルインドール0.13g(収率17%)の生成を確認し、その他として6−フルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルインドールが55%、6−フルオロ−2−メチルインドリンが11%生成していた。
比較例2.
6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.00g(5.1ミリモル)、1−ブタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.05gを入れ、100℃で水素ガスを常圧で供給して24時間反応させた。液体クロマトグラフィーで4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、6−フルオロ−2−メチルインドール0.53g(収率70%)の生成を確認し、その他として6−フルオロ−1−ヒドロキシ−2−メチルインドールが3%、6−フルオロ−2−メチルインドリンが25%生成していた。
比較例3.
5−クロル−2−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに5−クロル−2−ニトロフェニルアセトン1.09g(5.1ミリモル)、1−ブタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.054gを入れ、90℃で水素ガスを常圧で供給して5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで5−クロル−2−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、5−クロル−2−メチルインドールは全く得られておらず、塩素原子の脱離した2−メチルインドール他、多くの生成物の混合物が得られた。
比較例4.
6−ブロム−2−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに4−ブロム−2−ニトロフェニルアセトン1.31g(5.1ミリモル)、1−ブタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.065gを入れ、90℃で水素ガスを常圧で供給して5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで4−ブロム−2−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、6−ブロム−2−メチルインドールは全く得られておらず、臭素原子の脱離した2−メチルインドール他、多くの生成物の混合物が得られた。
比較例5.
2−メチル−6−ニトロインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに2,4−ジニトロフェニルアセトン1.14g(5.1ミリモル)、1−ブタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.057gを入れ、90℃で水素ガスを常圧で供給して5時間反応させた。液体クロマトグラフィーで2,4−ジニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、2−メチル−6−ニトロインドールは全く得られておらず、ニトロ基が還元された6−アミノ−2−メチルインドールが75%と主生成物として得られた。
比較例6.
5−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに5−ベンジルオキシ−4−フルオロ−2−ニトロフェニルアセトン1.55g(5.1ミリモル)、1−ブタノール10gおよび活性炭担持5%パラジウム〔NEケムキャット社製(50%含水品)〕0.078gを入れ、90℃で水素ガスを常圧で供給し、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、反応を停止させた。冷却後、窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、5−ベンジルオキシ−6−フルオロ−2−メチルインドールは得られておらず、ベンジル基の脱離した6−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチルインドールが主生成物として得られた。
Claims (4)
- 式(1)
で表される2−ニトロベンジルカルボニル化合物を一酸化炭素配位の鉄、一酸化炭素配位のルテニウム錯体触媒、ホスフィン系配位子配位のパラジウム触媒及びホスフィン系配位子配位の白金触媒から選ばれる周期律表第VIII族金属触媒存在下還元する際に、一酸化炭素を用いることを特徴とする、式(2)
(式中、R1、R2、R3およびnは前記と同じ意味を表す。)
で表されるインドール化合物の製造方法。 - R1およびR2がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、R3が置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、nが0から4の整数を表す請求項1記載のインドール化合物の製造方法。
- R1がメチル基を表し、R2が水素原子、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、R3がハロゲン原子を表し、nが0または1の整数を表す請求項1記載のインドール化合物の製造方法。
- R1がメチル基を表し、R2が水素原子を表し、R3がフッ素原子を表し、nが0または1の整数を表す請求項1記載のインドール化合物の製造方法。
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