JP5249947B2

JP5249947B2 - ノイラミン酸誘導体の製造方法

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Publication number: JP5249947B2
Application number: JP2009544071A
Authority: JP
Inventors: 嘉孝中村; 正行村上; 誠山岡; 雅一若山; 和寛梅尾
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2007-04-11
Filing date: 2008-04-11
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2028-04-11
Also published as: IL224944A; US9303008B2; CN102850311A; WO2008126943A3; CN101679339B; CN102617295A; EP2132191A2; TWI546306B; KR101551585B1; CN102850311B; JP5807983B2; EP2360151A1; EP2132191B1; CA2783620A1; IL201264A0; CA2783587A1; US20150376155A1; US20140018417A1; TWI549956B; JP2010523472A

Description

本発明は、ノイラミニダーゼ阻害作用を有するノイラミン酸誘導体の製造方法、ならびに、ノイラミン酸誘導体の合成中間体およびその製造方法に関する。また、本発明は、高純度のノイラミン酸誘導体に関する。

式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている（特許文献１または２）。

式（ＩＩＩ）

を有する化合物のトリフルオロ酢酸塩は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている（非特許文献１または２）。

式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩に包含される式（Ｉａ）を有する化合物［以下、「化合物（Ｉａ）」ともいう；他の式についても同様である］の製造方法として、Ｗ法が知られている（特許文献１）。Ｗ法において、ｎ−Ｈｅｐは、１−ヘプチル基を示す。

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩に包含される化合物（Ｉｂ）の製造方法として、Ｘ法が知られている（特許文献２）。化合物（ＩＶｋ）は、Ｗ法の合成中間体である。Ｘ法において、ｎ−Ｈｅｐは、１−ヘプチル基を示す。

化合物（ＩＩＩ）のトリフルオロ酢酸塩である化合物（ＩＩＩａ）の製造方法として、Ｙ法が知られている（非特許文献１）。Ｙ法における化合物（ＩＶｃ）から化合物（ＩＶｅ）まで、および、化合物（ＩＶｆ）から化合物（ＩＶｈ）までの工程は、Ｗ法と同様である。

化合物（ＩＩＩ）のトリフルオロ酢酸塩である化合物（ＩＩＩａ）の製造方法として、Ｚ法が知られている（非特許文献２）。Ｚ法における化合物（ＩＶｆ）から化合物（ＩＶｈ）までの工程は、Ｗ法と同様であり、化合物（ＩＶｈ）から化合物（ＩＩＩａ）までの工程は、Ｙ法と同様である。

上記Ｗ法、Ｙ法、または、Ｚ法は、工業的製法の観点からは例えば以下のような改善され得る点を有する：
［Ｗ法］
（１）収率の低い工程が含まれるため通算収率が低い［化合物（Ｉａ）の通算収率：０.２％］；
（２）ヒドロキシ基のメチル化反応において副反応としてアセトアミド基のＮ−メチル化が起こる［化合物（ＩＶｂ）の製造工程］；
（３）効率の悪い酵素反応を含む［化合物（ＩＶｄ）の製造工程］；
（４）危険性の高い高温でのアジド化反応を含む［化合物（ＩＶｇ）の製造工程］；または、
（５）アシル化反応において、（ａ）カルボキシル基の保護が必要である、（ｂ）２,３−ジアシル体が副生する、および、（ｃ）試薬由来のオクタン酸を除去するためにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要である［化合物（ＩＶｋ）の製造工程］；
［Ｙ法］
（１）収率の低い工程が含まれるため通算収率が低い［化合物（Ｖａ）の収率：３４％、および、化合物（Ｖａ）から化合物（ＩＩＩａ）までの通算収率：１０乃至２３％；計３乃至８％］；
（２）効率の悪い酵素反応を含む［化合物（ＩＶｄ）の製造工程］；または、
（３）危険性の高い高温でのアジド化反応を含む［化合物（ＩＶｇ）の製造工程］；
［Ｚ法］
（１）収率の低い工程が含まれるため通算収率が低い［化合物（ＶＩａ）の収率：３５％，および、化合物（ＶＩａ）から化合物（ＩＩＩａ）までの通算収率：１乃至３３％；計０.４乃至１２％］；
（２）高価なシリル保護基を用いる；
（３）ヒドロキシ基のメチル化反応において副反応としてアセトアミド基のＮ−メチル化が起こる［化合物（ＶＩｂ）の製造工程］；または、
（４）危険性の高い高温でのアジド化反応を含む［化合物（ＩＶｇ）の製造工程］。

米国特許第６３４０７０２号明細書（対応する日本特許：特許第３２０９９４６号）米国特許第６８４４３６３号明細書（対応する日本特許出願：特開２００２−０１２５９０）

T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002年，p.1921-1924 T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2002年，p.1925-1928

本発明者らは、ノイラミン酸誘導体の製造方法について鋭意研究を行い、本発明の新規な合成中間体を経由するノイラミン酸誘導体の新規な製造方法は、公知の製造方法に比較して工業的観点から優れること、および、本製造方法により高純度のノイラミン酸誘導体が高収率で得られることを見出した。本発明は、上記知見に基づいて完成された。

本発明は、ノイラミニダーゼ阻害作用を有するノイラミン酸誘導体の製造方法、ならびに、ノイラミン酸誘導体の合成中間体およびその製造方法を提供する。また、本発明は、高純度のノイラミン酸誘導体を提供する。

本発明は、下記Ａ法に示されるノイラミン酸誘導体の製造方法を提供する。

上記Ａ法において、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ³、Ｒ⁶、および、Ｒ⁷は、互いに独立してＣ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する［ただし、化合物（６）におけるＲ⁴およびＲ⁵は、オキソ基を形成しない。なお、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｂｏｃは、tert−ブトキシカルボニル基を示し、Ｐｈは、フェニル基を示す。これらの３つの基について、以下同様である。］。

本発明は、一つの側面において、
［１］式（４）

［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物を、式（５）

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成し、Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物、または、式（６）

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、または、ペンタメチレン基を形成する。］を有する化合物と反応させることによる、式（７）

［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］を有する化合物の製造方法であって、化合物（６）を用いる場合には、化合物（７）におけるＲ⁴およびＲ⁵は、一緒となってオキソ基を形成することはないものとする方法、
［２］式（４）を有する化合物を、式（５）を有する化合物と反応させることによる、式（７）を有する化合物の製造方法であって、Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成し、式（５）を有する化合物が、ジメチルカルボナートである［１］に記載された製造方法、
［３］式（７）

［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］を有する化合物、
［４］Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成する［３］に記載された化合物、
［５］式（８）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］を有する化合物を、ルイス酸の存在下にてトリメチルシリルアジドと反応させることによる、式（９）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］を有する化合物の製造方法、
［６］Ｒ²が、メチル基であり、Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成し、ルイス酸が、チタン(ＩＶ)イソプロポキシドである［５］に記載された製造方法、
［７］式（１２）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、水と反応させることによる、式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物の製造方法、
［８］Ｒ²が、メチル基である［７］に記載された製造方法、
［９］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物、
［１０］Ｒ²が、メチル基である［９］に記載された化合物、
［１１］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩と反応させることによる、式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩の製造方法、
［１２］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基であり、Ｒ⁷が、メチル基である［１１］に記載された製造方法、
［１３］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式（１５）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ_４、または、ＮＯ_３を示す］を有する化合物、および、式Ｒ⁷−ＯＨ［式中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物と反応させることによる、
式（Ｉ）

［式中、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩の製造方法、
［１４］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基であり、Ｒ⁷が、メチル基であり、Ｘが、Ｃｌである［１３］に記載された製造方法、
［１５］［２］、［６］、および、［８］のいずれかに記載された製造方法の少なくとも一つを反応工程の一部に含む、式（Ｉｂ）

［式中、Ｍｅは、メチル基を示し（以下、同様である）、式（Ｉｂ）を有する化合物は、式（ＩＩｂ）

を有する化合物を含有してもよい］を有する化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法、
［１６］［４］および［１０］のいずれかに記載された化合物の少なくとも一つを経由する、式（Ｉｂ）

［式（Ｉｂ）を有する化合物は、式（ＩＩｂ）

を有する化合物を含有してもよい］を有する化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法、
［１７］化学純度が９７重量％以上である式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］、［ここで、式（ＩＩ）を有する化合物を含有する場合には、式（Ｉ）を有する化合物および式（ＩＩ）を有する化合物の混合物の化学純度が９７重量％以上である］またはその薬理上許容される塩、
［１８］化学純度が９９重量％以上である［１７］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［１９］化学純度が９９.５重量％以上である［１７］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［２０］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［１７］乃至［１９］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［２１］式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物の含有率が０．５重量％以下である式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［２２］式（ＶＩＩ）を有する化合物を、０．３重量％以下の量で含む［２１］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［２３］式（ＶＩＩ）を有する化合物を、０．１重量％以下の量で含む［２１］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［２４］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［２１］乃至［２３］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［２５］式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示す］を有する化合物を０．５重量％以下の量で含む、式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［２６］式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０．３重量％以下の量で含む［２５］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［２７］式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０．１重量％以下の量で含む［２５］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［２８］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［２５］乃至［２７］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［２９］式（１３）

［式中、Ｒ^２は、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基を示す］を有する化合物を０．５重量％以下の量で含む式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［３０］式（１３）を有する化合物を０．３重量％以下の量で含む［２９］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［３１］式（１３）を有する化合物を０．１重量％以下の量で含む［２９］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［３２］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［２９］乃至［３１］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［３３］式（Ｉ）を有する化合物および式（ＩＩ）を有する化合物の組成比が、重量比で９０：１０乃至１００：０である［１７］乃至［３２］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［３４］式（I）を有する化合物および式（II）を有する化合物の組成比が、重量比で９２：８乃至１００：０である［１７］乃至［３２］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［３５］式（Ｉ）を有する化合物および式（ＩＩ）を有する化合物の組成比が、重量比で９５：５乃至１００：０である［１７］乃至［３２］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［３６］式（１５）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ_４、または、ＮＯ_３を示す］を有する化合物を、二層系を形成する溶媒中で、式Ｒ⁷−ＯＨ［式中、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物と反応させることによる、
式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃
［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物の製造方法、
［３７］二層系を形成する溶媒が、炭化水素類である［３６］に記載された製造方法、
［３８］二層系を形成する溶媒が、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンである［３６］に記載された製造方法、または、
［３９］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ⁷が、メチル基であり、Ｘが、Ｃｌである［３６］乃至［３８］のいずれかに記載された製造方法、
［４０］［１７］乃至［３５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するインフルエンザの治療及または予防用組成物、
［４１］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物またはその薬理上許容される塩と反応させることにより製造される、化学純度が９７重量％以上である式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］、［ここで、式（ＩＩ）を有する化合物を含有する場合には、式（Ｉ）を有する化合物および式（ＩＩ）を有する化合物の混合物の化学純度が９７重量％以上である］またはその薬理上許容される塩、
［４２］化学純度が９９重量％以上である、［４１］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［４３］化学純度が９９．５重量％以上である、［４１］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［４４］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［４１］乃至［４３］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［４５］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物と反応させることにより製造される、式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を０．５重量％以下の量で含む式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［４６］式（ＶＩＩ）を有する化合物を０．３重量％以下の量で含む［４５］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［４７］式（ＶＩＩ）を有する化合物を０．１重量％以下の量で含む［４５］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［４８］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［４５］乃至［４７］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［４９］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物と反応させることにより製造される、式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示す］を有する化合物を０．５重量％以下の量で含む式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義を示す］を有する化合物［ただし、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹は、式（ＶＩＩＩ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［５０］式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０．３重量％以下の量で含む［４９］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［５１］式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を０．１重量％以下の量で含む［４９］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［５２］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［４９］乃至［５１］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物、
［５３］式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を、式Ｒ¹Ｃ(ＯＲ⁷)₃［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基を示し、Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］を有する化合物と反応させることにより製造され、残存する原料化合物である式（１３）

［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示す］を有する化合物を０．５重量％以下の量で含む式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、式（Ｉ）におけるものと同意義を示し、Ｒ²は、式（１３）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩、
［５４］式（１３）を有する化合物を０．３重量％以下に量で含む［５３］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、
［５５］式（１３）を有する化合物を０．１重量％以下の量で含む［５３］に記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩、または
［５６］Ｒ¹が、１−ヘプチル基であり、Ｒ²が、メチル基である［５３］乃至［５５］のいずれかに記載された式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい式（Ｉ）を有する化合物
を提供する。

本発明において、Ｒ¹における「Ｃ₁−Ｃ₁₉アルキル基」は、１乃至１９個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基、ウンデカニル基、ドデカニル基、トリデカニル基、テトラデカニル基、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基、ヘプタデカニル基、オクタデカニル基、または、ノナデカニル基であり得、好適には、Ｃ₅−Ｃ₁₉アルキル基であり、より好適には、Ｃ₅−Ｃ₁₇アルキル基であり、さらに好適には、ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基、ウンデカニル基、トリデカニル基、ペンタデカニル基、または、ヘプタデカニル基であり、さらにより好適には、１−ペンチル基、１−ヘプチル基、１−ノニル基、１−ウンデカニル基、１−トリデカニル基、１−ペンタデカニル基、または、１−ヘプタデカニル基であり、最も好適には、１−ヘプチル基である。

Ｒ²における「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、または、ブチル基であり得、好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。

Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、および、Ｒ⁷における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基であり得、好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、より好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。

Ｒ⁴およびＲ⁵は、好適には、水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、より好適には、メチル基またはエチル基であり、最も好適には、メチル基である。Ｒ⁴およびＲ⁵は、好適には、同一である。また、Ｒ⁴およびＲ⁵は、好適には、一緒となってオキソ基を形成する。

本発明において、「薬理上許容される塩」は、例えば、フッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；または、アンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロカイン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩のような有機アミン塩もしくは有機アンモニウム塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸塩または有機酸塩であり、より好適には、トリフルオロ酢酸塩である。

本発明の化合物は、大気中に放置する、または、水もしくは有機溶媒と混和すること等により、水和物または溶媒和物を形成し得る。これらの水和物または溶媒和物は、本発明の化合物に包含される。化合物（Ｉｂ）および化合物（ＩＩｂ）は、その無水物および水和物を包含する。化合物（Ｉｂ）の水和物および化合物（ＩＩｂ）の水和物は、好適には、一水和物である。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が存在する。これらの立体異性体およびそれらの任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）は、本発明の化合物に包含される。

化合物（Ｉ）は、温血動物に投与されたとき、側鎖の３位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、生成した化合物（ＩＩＩ）が薬理活性を示すことが知られている（特許文献１等）。また、化合物（ＩＩ）が温血動物に投与されたとき、側鎖の２位のアシルオキシ基が加水分解等の代謝反応によりヒドロキシル基に変換され、同様に化合物（ＩＩＩ）が生成する。温血動物の生体内では、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）はいずれも活性代謝物である同一の化合物（ＩＩＩ）へ変換されることから、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物を医薬として使用する観点からは、いずれの化合物もが有効成分であると考えることができる。一方で、医薬は常に一定の薬理作用、ならびに、物理的および化学的安定性を示すことが求められるため、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物の医薬としての品質の観点からは、それらの化合物の組成比が一定であることが好ましい。

本発明において、化合物の化学純度、不純物としての化合物の含有率、または、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物における組成比は、有機化学の分野において周知の方法（例えば、高速液体クロマトグラフィー、重量％等）、好適には、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣともいう）におけるピーク面積比率により決定され得る。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択され得るが、好適には、下記に示されるものである。

ＨＰＬＣ測定条件（１）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５cm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構製）
カラム温度：３０℃
測定波長：２１０nm
移動相：
Ａ：０．１％ＰＩＣＢ−７（Low UV、Waters社製）水溶液／アセトニトリル（９／１、ｖ／ｖ）
Ｂ：０．１mol/l リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（７／３、ｖ／ｖ）
［ただし、０．１mol/l リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）は、０．１mol/l リン酸二水素カリウム水溶液に、０．１mol/l リン酸を加え、ｐＨを３．０に調製した緩衝液を示す］
グラジエント条件：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
時間（分）移動相Ａ（％）移動相Ｂ（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
０−３１０００
３−２３１００→００→１００
２３−９００１００
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
流速：１ml／分
試料濃度：約１ｇ／l
注入量：２０μl
ピークを検出する範囲：０分から化合物（Ｉ）の保持時間の約１．２倍の時間まで

ＨＰＬＣ測定条件（２）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５cm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構製）
カラム温度：３０℃
測定波長：２１０nm
移動相：０．１mol/l リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（２３／１７、ｖ／ｖ）
［ただし、０．１mol/l リン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）は、０．１mol/l リン酸二水素カリウム水溶液に、０．１mol/l リン酸を加え、ｐＨを３．０に調製した緩衝液を示す］
流速：１ml／分
試料濃度：約１g／l
注入量：２０μl
ピークを検出する範囲：化合物（Ｉ）の保持時間の約１．２倍の時間から約１８倍の時間まで

ＨＰＬＣ測定条件（１）では、０分から化合物（Ｉ）の保持時間の約１．２倍の時間までに検出される化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、および、不純物としての化合物のピーク面積比率が測定される。ＨＰＬＣ測定条件（２）では、化合物（Ｉ）の保持時間の約１．２倍の時間から約１８倍の時間までに検出される不純物としての化合物のピーク面積比率が測定される。ここで不純物としての化合物のピークは、０．０１％以上として検出される全てのピークから、化合物（Ｉ）のピーク、化合物（ＩＩ）のピーク、および、溶媒のみを注入した際に検出されるピーク［例えば、溶媒のピーク、ノイズに由来するピーク等］を除いたものを示す。

化合物（Ｉ）の化学純度（％）は、下記式にしたがって算出することができる。
化合物（Ｉ）の化学純度
＝１００−不純物としての化合物のピーク面積比率（％）の和
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を含有してもよく、化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩ）を含有する場合は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物として化学純度が算出される。

化合物（ＶＩＩ）の含有率は、ＨＰＬＣ測定条件（２）におけるピーク面積比率として算出することができる。化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（１３）の含有率は、ＨＰＬＣ測定条件（１）におけるピーク面積比率として算出することができる。

化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のピーク面積比率は、上記ＨＰＬＣ測定条件（１）にしたがって測定することができる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の混合物の組成比（％）は下記式にしたがって算出することができる。
化合物（Ｉ）の組成比
＝［化合物（Ｉ）のピーク面積比率／［化合物（Ｉ）のピーク面積比率＋化合物（ＩＩ）のピーク面積比率］］×１００
化合物（ＩＩ）の組成比
＝［化合物（ＩＩ）のピーク面積比率／［化合物（Ｉ）のピーク面積比率＋化合物（ＩＩ）のピーク面積比率］］×１００

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩の重量による化学純度は、好適には、９５％以上であり、より好適には、９７％以上であり、さらに好適には、９８％以上であり、さらにより好適には、９９％以上であり、最も好適には、９９．５％以上である。化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を含有してもよく、化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩ）を含有する場合は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のいずれをも有効成分として化学純度が算出される。化合物（Ｉ）［および化合物（ＩＩ）］またはその薬理上許容される塩以外の化合物の含有量が検出限界以下であることが、より好適である。

化合物（ＩＩ）を含有してもよい化合物（Ｉ）において化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の重量による組成比は、好適には、８５：１５乃至１００：０であり、より好適には、９０：１０乃至１００：０であり、さらに好適には、９２：８乃至１００：０であり、最も好適には、９５：５乃至１００：０である。式（ＩＩ）を有する化合物の含有量が検出限界以下であってもよい。

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩において、化合物（ＶＩＩ）の重量による含有率は、好適には、２％以下であり、より好適には、１％以下であり、さらに好適には、０．５％以下であり、さらにより好適には、０．３％以下であり、最も好適には、０．１％以下である。化合物（ＶＩＩ）の含有量が検出限界以下であることが、より好適である。

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩において、化合物（ＶＩＩＩ）の重量による含有率は、好適には、２％以下であり、より好適には、１％以下であり、さらに好適には、０．５％以下であり、さらにより好適には、０．３％以下であり、最も好適には、０．１％以下である。化合物（ＶＩＩＩ）の含有量が検出限界以下であることが、より好適である。

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩において、化合物（１３）の重量による含有率は、好適には、２％以下であり、より好適には、１％以下であり、さらに好適には、０．５％以下であり、さらにより好適には、０．３％以下であり、最も好適には、０．１％以下である。化合物（１３）の含有量が検出限界以下であることが、より好適である。

Ａ法に示される本発明は、公知の製造方法または合成中間体と比較して、例えば下記のような優れた点を有する。

（ｉ）Ｗ法の化合物（ＩＶｂ）、および、Ｚ法の化合物（ＶＩｂ）の製造工程においては、原料である化合物（ＩＶａ）および化合物（ＶＩａ）にアセタミド基が存在するため、副反応としてＮ−メチル化が起こる。例えば、化合物（ＶＩａ）においては、Ｎ−メチル化された化合物が約１２％生成する（比較例１に記載の化合物（ＶＩａ）のＮ−メチル化体のデータを参照）。

これに対して、化合物（７）は、側鎖１位のヒドロキシル基以外にメチル化を受ける官能基がなく、化合物（７）のメチル化反応においては、副反応としてＮ−メチル化が起こらない。また、化合物（７）のオキサゾリジン環は、Ｎ−メチル化を防ぐ保護基、および、Ａ−６工程において５位のアセタミド基へ変換される部分構造としての役割を同時に果たしている。また、化合物（７）は、結晶状の固体であるため、再結晶により簡便に精製することができる。したがって、化合物（７）は、側鎖１位のヒドロキシル基の効率的なメチル化、および、Ａ法における工程数削減を達成することにより、Ａ法における通算収率の向上に寄与している。

（ｉｉ）Ｗ法、Ｙ法、および、Ｚ法における化合物（ＩＶｇ）の製造工程においては、約６モルのアジ化ナトリウムを使用して、８０℃以上の高温で反応を行っているため、アジド化合物の爆発性を考慮すると、特に工業的観点からは危険性が高い。また、４位における反応の立体選択性も十分なものではなく、化合物（ＩＶｇ）および化合物（ＩＶｇ）のアジド基が逆の配置を有する目的としない立体異性体の生成比は、約７：１である（比較例２を参照）。

これに対して、化合物（８）のアジド化反応においては、ルイス酸を使用することによりアジド化試薬の使用量が約１．５乃至２当量へ削減され、０乃至３０℃という非常に緩和な条件で反応が進行する。また、４位における反応の立体選択性が向上し、化合物（９）および目的としない立体異性体の生成比は、１５：１へ改善される。（実施例１のＡ-６工程に記載のデータを参照）。

したがって、化合物（８）から化合物（９）の製造方法は、アジド化反応における安全性の向上、および、目的とする異性体の立体選択的な製造を達成することにより、Ａ法の工業的観点からの実用性を向上させている。

（ｉｉｉ）Ｙ法およびＺ法における化合物（ＩＩＩａ）は、腐食性のあるトリフルオロ酢酸の塩であり、また、アモルファス状の固体であるため、再結晶により簡便に精製することができない。

これに対して、化合物（１３）は、化合物（１２）から緩和な条件下で水のみとの反応により製造され、また、結晶状の固体であるため、再結晶により簡便に精製することができる。工業的観点からすると、高純度の目的化合物を得るためには、製造の最終工程において可能な限り高純度の出発原料を使用することがきわめて重要である。したがって、化合物（１３）は、最終工程における高純度の出発原料を提供することにより、高純度の化合物（Ｉ）の製造に寄与している。

（ｉｖ）Ｗ法の化合物（ＩＶｋ）および化合物(Ｉａ)の製造工程においては、（ａ）カルボキシル基の保護が必要であり、（ｂ）２,３−ジアシル体が副生し、また、（ｃ）試薬由来のオクタン酸を除去するためにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要である。一方、オルトエステルを用いたヒドロキシル基のアシル化反応として、以下の反応が知られている（Carbohydrate Research、1987年、第167巻、p.77-86）。Ｒ^aは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基等を示す。下記反応において、反応性の官能基はヒドロキシル基のみである。

これに対して、より反応性の高いと考えられる窒素官能基（グアニジル基）の存在下での同様のアシル反応は知られていない。化合物（１３）から化合物（Ｉ）の製造工程において、グアニジル基の存在下にてアシル化反応が収率よく進行する。本工程においては、（ａ’）カルボキシル基の保護が不要であり、（ｂ’）選択的なモノアシル化が進行するため２,３−ジアシル体がほとんど副生せず、また、（ｃ’）試薬由来の副生物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる除去が不要である。したがって、化合物（１３）から化合物（Ｉ）の製造方法は、高純度の化合物（Ｉ）の製造に大きく寄与している。

（ｖ）イミノエステルを用いたヒドロキシル基のアシル化反応は、これまで知られていない。化合物（１３）から化合物（Ｉ）の製造工程は、オルトエステルである化合物（１４）の代わりに、イミノエステルである化合物（１５）、および、式Ｒ⁷−ＯＨを有する化合物を使用することによっても行うことができる。公知の方法による化合物（１４）の製造は収率が非常に低い［下記（ｖｉｉ）参照］。化合物（１５）を直接使用することにより、効率の悪い化合物（１５）から化合物（１４）の製造工程を省略することができる。

（ｖｉ）Ｗ法の化合物（ＩＶｋ）および化合物（Ｉａ）の製造工程においては、２,３−ジアシル体である化合物（ＶＩＩ）が副生し、高純度の化合物（Ｉａ）を得るためには化合物（ＶＩＩ）の含有量の低減が必要である（比較例３を参照）。

化合物（１３）から化合物（Ｉ）の製造工程において、化合物（１４）または化合物（１５）を使用することにより選択的なモノアシル化反応が達成され、化合物（ＶＩＩ）の含有量が実用的な程度に少ない化合物（Ｉ）を製造することができる（実施例１のＡ-１０工程参照）。

したがって、化合物（１３）から化合物（Ｉ）の製造方法は、高純度の化合物（Ｉ）の製造に大きく寄与している。

（ｖｉｉ）化合物（１４）の製造において、公知の方法（Journal of American Chemical Society、1942年、第64巻、p.1825-1827）にしたがって、式Ｒ⁷−ＯＨを有する化合物を試薬および溶媒として用いて化合物（１５）を反応させた場合、化合物（１４）の収率は約３５乃至５０％である（比較例４を参照）。

これに対して、化合物（１５）を、二層系を形成する溶媒中で式Ｒ⁷−ＯＨを有する化合物と反応させた場合、化合物（１４）の収率は約８０乃至８５％へ飛躍的に向上する（実施例９を参照）。したがって、化合物（１５）から化合物（１４）の製造方法は、化合物（Ｉ）の製造に用いられる化合物（１４）の効率よい製造方法を提供することにより、Ａ法における通算収率の向上に寄与している。

本発明における新規な合成中間体を経由するノイラミン酸誘導体の新規な製造方法は、公知の製造方法に比較して工業的観点から優れる。また、本製造方法により高純度のノイラミン酸誘導体が高収率で得られる。

本発明において、ノイラミン酸誘導体の製造方法は、下記Ａ法からＧ法にしたがって行うことができる。

Ａ法からＧ法において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、および、Ｘは、上記と同意義を示す。

Ａ法からＧ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；水；および、これらの混合物からなる。

Ａ法からＧ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。

Ａ法からＧ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を除去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

（Ａ法）
Ａ法は、式（Ｉ）を有する化合物［ただし、式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい］またはその薬理上許容される塩の製造方法を示す。

（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、公知の化合物（１）を酸の存在下にて、式Ｒ³ＯＨを有するアルコール類と反応させて、化合物（２）を製造する工程である。式Ｒ³ＯＨを有するアルコール類は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができ、好適には、メタノールである。

使用される酸は、アルコール類を用いたカルボキシル基のエステル化反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、沃化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。

Ａ−１工程において、反応を促進するために式ＨＣ(ＯＲ³)₃を有する化合物を用いることができる。式ＨＣ(ＯＲ³)₃を有する化合物は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。式ＨＣ(ＯＲ³)₃を有する化合物は、好適には、オルトギ酸トリメチル［ＨＣ(ＯＭe)₃］である。式ＨＣ(ＯＲ³)₃を有する化合物におけるＲ³は、好適には、式Ｒ³ＯＨを有するアルコール類におけるＲ³と同一である。

使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、式Ｒ³ＯＨを有するアルコール類であり、より好適には、式Ｒ³ＯＨを有するアルコール類であり、最も好適には、メタノールである。

反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃であり、より好適には、２０乃至６０℃である。

反応時間は、好適には、３０分間乃至４０時間であり、より好適には、１乃至１０時間である。

（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（２）を酸の存在下にて、無水酢酸と反応させて、化合物（３）を製造する工程である。

使用される酸は、テトラヒドロピラン環の２および３位における脱酢酸による炭素―炭素二重結合の形成、テトラヒドロピラン環の４および５位におけるオキサゾリン環の形成、ならびに、側鎖の１、２および３位におけるヒドロキシル基のアセチル化を進行させるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、沃化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、無機酸であり、最も好適には、硫酸である。

使用される溶媒は、好適には、炭化水素類であり、最も好適には、１−ヘプタンである。Ａ−２工程は、溶媒非存在下にて行うことも好適である。

反応温度は、好適には、−２０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至６０℃である。

反応時間は、好適には、３０分間乃至６０時間であり、より好適には、１乃至２０時間である。

（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、化合物（３）を式ＮaＯＲ³を有する化合物と反応させて、化合物（４）を製造する工程である。

Ａ−３工程において、式ＮaＯＲ³を有する化合物は、好適には、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり、最も好適には、ナトリウムメトキシドである。Ａ−３工程において、式ＮaＯＲ³を有する化合物の代わりに、式ＬiＯＲ³もしくはＫＯＲ³を有する化合物を使用することもできる。式ＮaＯＲ³、ＬiＯＲ³もしくはＫＯＲ³を有する化合物におけるＲ³は、好適には、化合物（３）におけるＲ³と同一である。

使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはエタノールであり、最も好適には、メタノールである。使用される溶媒は、好適には、式Ｒ³ＯＨ［式中、Ｒ³は、式ＮaＯＲ³を有する化合物におけるＲ³と同一である］を有するアルコール類である。

反応温度は、好適には、−２０乃至７０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。

反応時間は、好適には、１分間乃至５時間であり、より好適には、５分間乃至１時間である。

（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（４）を化合物（５）または化合物（６）と反応させて、化合物（７）を製造する工程である。化合物（５）または化合物（６）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。

Ａ−４工程において、化合物（５）または化合物（６）は、好適には、化合物（５）が使用され、より好適には、ジメチルカルボナート［(ＭeＯ)₂ＣＯ］、または、ジエチルカルボナートであり、最も好適には、ジメチルカルボナートである。

Ａ−４工程において、化合物（５）におけるＲ⁴とＲ⁵が一緒となってオキソ基を形成する化合物［(Ｒ⁶Ｏ)₂ＣＯ］が使用される場合、好適には、さらに塩基が使用され得る。このような塩基は、１,２−ジオールの環状カルボナートへの変換反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチウムシリルアミド；または、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２,６−ジ(tert−ブチル)−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、または、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、最も好適には、ナトリウムメトキシドである。

Ａ−４工程において、化合物（５）［ただし、式(Ｒ⁶Ｏ)₂ＣＯを有する化合物を除く］または化合物（６）が使用される場合、好適には、さらに酸が使用され得る。このような酸は、１,２−ジオールの環状アセタールまたは環状ケタールへの変換反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、沃化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得る。

Ａ−４工程において、化合物（５）におけるＲ⁴とＲ⁵が一緒となってオキソ基を形成する化合物［(Ｒ⁶Ｏ)₂ＣＯ］が使用される場合、使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールまたはエタノールであり、最も好適には、メタノールである。化合物（５）が使用される場合、使用される溶媒は、好適には、式Ｒ⁶ＯＨ［式中、Ｒ⁶は、化合物（５）におけるＲ⁶と同一である］を有するアルコール類である。また、使用される溶媒は、好適には、式Ｒ⁶ＯＨ［式中、Ｒ⁶は、化合物（５）におけるＲ⁶と同一である］を有するアルコール類である。

Ａ−４工程において、化合物（５）［ただし、式(Ｒ⁶Ｏ)₂ＣＯを有する化合物を除く］または化合物（６）が使用される場合、使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、または、ケトン類であり、より好適には、ケトン類であり、最も好適には、アセトンである。化合物（５）［ただし、式(Ｒ⁶Ｏ)₂ＣＯを有する化合物を除く］が使用され、使用される溶媒がケトン類である場合は、その溶媒は、好適には、式（６）を有するケトン類である。

反応温度は、好適には、−３０乃至８０℃であり、より好適には、０乃至５０℃である。

（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（７）を塩基の存在下にて、式(Ｒ²Ｏ)₂ＳＯ₂を有する化合物と反応させて、化合物（８）を製造する工程である。式(Ｒ²Ｏ)₂ＳＯ₂を有する化合物は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。

Ａ−５工程において、式(Ｒ²Ｏ)₂ＳＯ₂を有する化合物は、好適には、ジメチル硫酸［(ＭeＯ)₂ＳＯ₂］である。

使用される塩基は、ヒドロキシル基のアルキル化に使用されるものであれば限定はなく、例えば、Ａ−４工程で示された塩基であり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。

使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アミド類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である。

反応温度は、好適には、−５０乃至８０℃であり、より好適には、−２０乃至５０℃である。

反応時間は、好適には、１０分間乃至２０時間であり、より好適には、３０分間乃至１０時間である。

（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（８）をルイス酸の存在下にて、トリメチルシリルアジドと反応させて、化合物（９）を製造する工程である。

使用されるルイス酸は、オキサゾリジン環の開環を伴うアジド化反応を進行させるものであれば限定はなく、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛類；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素のような三ハロゲン化ホウ素類、および、エーテル類またはチオエーテル類の錯体類；チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド、チタン（ＩＶ）２-エチルヘキソキシドのようなチタン(ＩＶ)アルコキシド類；ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシドイソプロパノール錯体、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）tert-ブトキシドのようなジルコニウム（ＩＶ）アルコキシド類；スカンジウム（ＩＩＩ）イソプロポキシドのようなスカンジウム（ＩＩＩ）アルコキシド類；スカンジウムトリフルオロメタンスルホナートのようなスカンジウム塩類；イットリウム（ＩＩＩ）イソプロポキシドのようなイットリウム（ＩＩＩ）アルコキシド類；イットリウムトリフルオロメタンスルホナートのようなイットリウム塩類；ガドリニウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、イッテルビウム（ＩＩＩ）イソプロポキシド、エルビウム（ＩＩＩ）イソプロポキシドのようなランタノイドイソプロポキシド類；アルミニウムエトキシド、アルミニウムブトキシド、アルミニウムsec−ブトキシド、アルミニウムtert−ブトキシドのようなアルミニウムアルコキシド類であり得、好適には、チタン（ＩＶ）アルコキシド類であり、最も好適には、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである。

使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、またはこれらの混合物であり、より好適には、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、トルエン、またはこれらの混合物であり、最も好適には、２−メチル−２−プロパノールとトルエンの混合物である。

反応温度は、好適には、−２０乃至６０℃であり、より好適には、０乃至３０℃である。

反応時間は、好適には、１乃至１００時間であり、より好適には、５乃至３０時間である。

（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、（Ａ−７ａ工程）化合物（９）をトリフェニルホスフィンで処理する工程；および、（Ａ−７ｂ工程）Ａ−７ａ工程で得られた化合物を塩基および水で処理する工程を含む。

（Ａ−７ａ工程）
使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはエステル類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルであり、最も好適には、テトラヒドロフランである。

反応温度は、好適には、−３０乃至１００℃であり、より好適には、０乃至７０℃である。

反応時間は、好適には、１分乃至２０時間であり、より好適には、５分乃至５時間である。

（Ａ−７ｂ工程）
使用される塩基は、エステル基の加水分解反応および環状カルボナート基の除去反応を進行させるものであれば限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；または、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。

使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノールであり、最も好適には、テトラヒドロフランである。

反応時間は、好適には、１０分乃至２０時間であり、より好適には、３０乃至１０時間である。

化合物（９）の１，２−ジオールの保護基が環状アセタール、または環状ケタールの場合、Ａ−７ａ工程で得られた化合物を塩基および水で処理後、反応混合物のｐＨを酸性側へ調整することによって、１，２−ジオール保護基の脱保護が行われる。

（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、化合物（１０）を化合物（１１）と反応させて、化合物（１２）を製造する工程である。化合物（１１）は、Ｆ法にしたがって製造することができる。

使用される溶媒は、好適には、水、アミド類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、水とアルコール類の混合物であり、最も好適には、水とメタノールの混合物である。

反応時間は、好適には、１乃至１６０時間であり、より好適には、５乃至８０時間である。

（Ａ−９工程）
Ａ−９工程は、化合物（１２）を水と反応させて、化合物（１３）を製造する工程である。

使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、メタノール、水、または、これらの混合物であり、最も好適には、水である。

反応温度は、好適には、０乃至１６０℃であり、より好適には、５０乃至１１０℃である。

反応時間は、好適には、３０分乃至２０時間であり、より好適には、１乃至１０時間である。

Ａ−８工程およびＡ−９工程においては、化合物（１０）を式（２３）

を有する化合物またはその塩と反応させて、化合物（１３）を製造することもできる。化合物（２３）またはその塩は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。

本工程において、化合物（２３）またはその塩は、好適には、化合物（２３）の塩酸塩である。本工程において、反応中のｐＨを制御する目的で、さらに塩基（好適には、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、より好適には、アルカリ金属水酸化物）が使用され得る。

使用される溶媒は、好適には、アルコール類、水、またはこれらの混合物であり、最も好適には、メタノールと水の混合物である。

反応時間は、好適には、１乃至２００時間であり、より好適には、１０乃至１００時間である。

反応中のｐＨは、好適には、７乃至１０であり、より好適には、７乃至９である。

（Ａ−１０工程）
Ａ−１０工程は、化合物（１３）を酸の存在下にて、化合物（１４）と反応させて、化合物（Ｉ）［ただし、式（ＩＩ）を有する化合物を含有してもよい］を製造する工程である。化合物（１４）は、Ｇ法にしたがって製造することができる。

Ａ−１０工程において、化合物（１４）は、好適には、オルトオクタン酸トリアルキル［Ｃ₇Ｈ₁₅Ｃ(ＯＲ^７)₃］であり、より好適には、オルトオクタン酸トリメチルである。

使用される酸は、オルトエステルを用いたヒドロキシル基のアシル化反応を進行させるものであれば限定はなく、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、沃化水素、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸であり得、好適には、有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、または塩化水素であり、最も好適には、塩化水素である。

使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。使用される溶媒は、好適には、式Ｒ⁷ＯＨ［式中、Ｒ⁷は、化合物（１４）におけるＲ⁷と同一である］を有するアルコール類である。

反応時間は、好適には、５分乃至２０時間であり、より好適には、１０分乃至５時間である。

Ａ−１０工程においては、化合物（１３）を酸の存在下にて、化合物（１５）、および、式Ｒ⁷−ＯＨを有する化合物と反応させることにより、化合物（Ｉ）［ただし、式（ＩＩ）］を有する化合物を含有してもよい］を製造することもできる。化合物（１５）は、Ｇ法にしたがって製造することができる。

本工程において、化合物（１５）は、好適には、式（１５ａ）

を有する化合物である。

使用される酸は、本反応を進行させるものであれば限定はなく、好適には、上記の有機スルホン酸または無機酸であり、より好適には、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸または塩化水素であり、最も好適には、塩化水素である。

使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。使用される溶媒は、好適には、式Ｒ⁷ＯＨ［式中、Ｒ⁷は、化合物（１５）におけるＲ⁷と同一である］を有するアルコール類である。

（Ｂ法）
Ａ法における化合物（９）から化合物（１２）の製造は、Ｂ法にしたがって行うこともできる。

（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、化合物（９）をトリフェニルホスフィンおよび水を用いて還元して、化合物（１６）を製造する工程である。

使用される溶媒は、好適には、エーテル類またはエステル類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルであり、最も好適には、酢酸エチルである。

反応温度は、好適には、２０乃至１２０℃であり、より好適には、５０乃至９０℃であ
る。

反応時間は、好適には、１０分乃至２０時間であり、より好適には、３０分乃至５時間である。

（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、化合物（１６）を化合物（１１）と反応させて、化合物（１７）を製造する工程である。

反応時間は、好適には、１乃至８０時間であり、より好適には、５乃至４０時間である。

（Ｂ−３工程）
Ｂ−３工程は、化合物（１７）を塩基で処理して、化合物（１２）を製造する工程である。

使用される塩基は、環状カルボナート基の除去反応およびエステル基の加水分解反応を進行させるものであれば限定はなく、例えば、Ａ−７ｂ工程に示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または、アルカリ土類金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属水酸化物であり、より好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、最も好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。本工程において、水が存在することが好適である。

１，２−ジオールの保護基が環状アセタール、または環状ケタールの場合、化合物（１７）の塩基処理後、反応混合物のｐＨを酸性側へ調整することによって、１，２−ジオール保護基の脱保護が行われる。

（Ｃ法）
Ａ法における化合物（８）から化合物（１２）の製造は、Ｃ法にしたがって行うこともできる。

（Ｃ−１工程）
Ｃ−１工程は、化合物（８）を式ＮａＯＲ³を有する化合物と反応させて、化合物（１８）を製造する工程である。

Ｃ−１工程において、式ＮａＯＲ³を有する化合物は、好適には、ナトリウムメトキシドである。

Ｃ−１工程は、Ａ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｃ−２工程）
Ｃ−２工程は、化合物（１８）を酸または塩基の存在下にて、無水酢酸と反応させて、化合物（１９）を製造する工程である。

Ｃ−２工程において、酸を使用する場合は、Ａ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

Ｃ−２工程において、塩基を使用する場合、使用される塩基は、好適には、Ａ−４工程で示された有機塩基であり、より好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、またはこれらの混合物であり、最も好適には、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピリジンの混合物である。

使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エステル類、もしくは、これらの混合物であり、より好適には、エステル類であり、最も好適には、酢酸エチルである。

反応時間は、好適には、５分乃至１０時間であり、より好適には、１０分乃至５時間である。

（Ｃ−３工程）
Ｃ−３工程は、化合物（１９）をルイス酸の存在下にて、トリメチルシリルアジドと反応させて、化合物（２０）を製造する工程である。

Ｃ−３工程は、Ａ−６工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｃ−４工程）
Ｃ−４工程は、化合物（２０）をトリフェニルホスフィンおよび水を用いて還元して、化合物（２１）を製造する工程である。

Ｃ−４工程は、Ｂ−１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｃ−５工程）
Ｃ−５工程は、化合物（２１）を化合物（１１）と反応させて、化合物（２２）を製造する工程である。

Ｃ−５工程は、Ｂ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｃ−６工程）
Ｃ−６工程は、化合物（２２）を塩基で処理して、化合物（１２）を製造する工程である。

Ｃ−６工程は、Ｂ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｄ法）
Ａ法における化合物（９）から化合物（１３）の製造は、Ｄ法にしたがって行うこともできる。

（Ｄ−１工程）
Ｄ−１工程は、化合物（９）をトリフェニルホスフィンおよび水を用いて還元して、化合物（１６）を製造する工程である。

Ｄ−１工程は、Ｂ−１工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｄ−２工程）
Ｄ−２工程は、化合物（１６）を化合物（２３a）と反応させて、化合物（２４）を製造する工程である。

本工程において、反応中のｐＨを制御する目的で、さらに塩基（好適には、有機アミン、アルカリ金属水酸化物、より好適には、アルカリ金属水酸化物）が使用され得る。

（Ｄ−３工程）
Ｄ−３工程は、化合物（２４）を塩基で処理して、化合物（１３）を製造する工程である。

Ｄ−３工程は、Ｂ−３工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｅ法）
Ａ法における化合物（１０）から化合物（１３）の製造は、Ｅ法にしたがって行うこともできる。

（Ｅ−１工程）
Ｅ−１工程は、化合物（１０）を化合物（２３ａ）と反応させて、化合物（１３）を製造する工程である。

Ｅ−１工程は、Ｄ−２工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｆ法）
Ｆ法は、化合物（１１）の製造方法を示す。

（Ｆ−１工程）
Ｆ−１工程は、化合物（２３ａ）を塩基の存在下にて、ジ−t−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ_２Ｏ）と反応させて、化合物（２５）を製造する工程である。化合物（２３a）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。

使用される塩基は、アミノ基のtert−ブトキシカルボニル基による保護反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、Ａ−４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、または、有機アミンであり得、好適には、有機アミンであり、最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、最も好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

反応時間は、好適には、３０分乃至２０時間であり、より好適には、１乃至５時間である。

（Ｆ−２工程）
Ｆ−２工程は、化合物（２５）を塩基と反応させて化合物（２５）のアニオンを発生させ、次いでジ−t−ブチルジカルボナートと反応させて、化合物（１１）を製造する工程である。

使用される塩基は、イミノ基のtert−ブトキシカルボニル基による保護反応に使用されるものであれば限定はなく、例えば、Ａ−４工程において示されたアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、リチウムアルキルアミド、リチウムシリルアミド、または、有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。

使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。

化合物（２５）と塩基の反応温度は、好適には、−４０乃至１０℃であり、より好適には、−２０乃至５℃である。

化合物（２５）と塩基の反応時間は、好適には、１０分乃至５時間であり、より好適には、３０分乃至２時間である。

アニオンとジ−tert−ブチルジカルボナートの反応温度は、好適には、２０乃至１２０℃であり、より好適には、５０乃至９０℃である。

アニオンとジ−tert−ブチルジカルボナートの反応時間は、好適には、３０分乃至１０時間であり、より好適には、１乃至５時間である。

（Ｇ法）
Ｇ法は、化合物（１４）および化合物（１５）の製造方法を示す。

（Ｇ−１工程）
Ｇ−１工程は、化合物（２６）を式ＨＸを有する酸の存在下にて、式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物と反応させて、化合物（１５）を製造する工程である。化合物（２６）は、公知であるか、または、公知の化合物から容易に製造することができる。

Ｇ−１工程において、式ＨＸを有する酸は、好適には、塩化水素である。Ｇ−１工程において、式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物は、好適には、メタノールである。

使用される溶媒は、好適には、エステル類、脂肪族炭化水素類、または芳香族炭化水素類であり、より好適には、エステル類であり、最も好適には、酢酸メチルである。

反応温度は、好適には、−５０乃至５０℃であり、より好適には、−２０乃至２０℃である。

反応時間は、好適には、１乃至１００時間であり、より好適には、５乃至５０時間である。

（Ｇ−２工程）
Ｇ−２工程は、化合物（１５）を式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物と反応させて、化合物（１４）を製造する工程である。

Ｇ−２工程において、式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物は、好適には、メタノールである。式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物におけるＲ⁷は、好適には、化合物（１５）におけるＲ⁷と同一である。式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物の化合物（１５）に対する容量比は、好適には、０．５乃至５であり、より好適には、１乃至３である。

使用される溶媒は、好適には、二層系を形成する溶媒である。二層系を形成するとは、反応溶液中の式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物と溶媒が均一でない互いに分離した二つの層を形成し、反応溶液を適度に撹拌することにより、反応溶液中に存在する化合物がその脂溶性または水溶性に応じて、当該化合物をより溶解しやすい他方の層へ移動することができることをいう。使用される溶媒は、好適には、炭水化物類であり、より好適には、脂肪族炭水化物類または芳香族炭水化物類であり、さらに好適には、脂肪族炭水化物類であり、よりさらに好適には、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはエチルシクロヘキサンであり、特に好適には、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサンであり、最も好適には、メチルシクロヘキサンである。過剰量の式Ｒ⁷ＯＨを有する化合物を溶媒として使用することもできる。

メシルシクロヘキサンとメタノールの好適な混合比率（容量比）は、１０：１乃至１：２であり、より好適には、５：１乃至１：１である。

反応温度は、好適には、−２０乃至９０℃であり、より好適には、１０乃至６０℃である。

反応時間は、好適には、３０分乃至３０時間であり、より好適には、２乃至１５時間である。

本発明のノイラミン酸誘導体（Ｉ）は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有し、インフルエンザの治療薬または予防薬として有用であることが知られている（前述の特許文献１または２を参照）。

本発明のノイラミン酸誘導体（Ｉ）を医薬、特にインフルエンザの治療薬または予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、トローチ剤等として投与することができる。本発明の医薬は、経口的または非経口的に投与することができるが、有効成分である化合物（Ｉ）が肺または気道（口腔内及び鼻腔内を含む）へ直接送達され得る方法によって投与されることが好ましい。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、希釈剤、製剤用溶剤の添加物を用いて周知の方法で製造される。

その使用量は投与される者（温血動物、好ましくはヒト）の症状・体重・年齢等により異なるが、１日当たり下限０．１mg（好適には１mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、１日当り１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

（実施例１）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸［化合物（Ｉｂ）］の合成
Ａ−１工程：Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル
Ｎ−アセチルノイラミン酸（３４０．００ｇ）にオルトギ酸トリメチル（１１６．６７ｇ）、メタノール（２７２０ml）を加えて懸濁させ、撹拌下、懸濁液に濃硫酸（８．６３ｇ）を室温で加え、４０℃で３時間撹拌した。液量が約１５３０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、反応液にジブチルエーテル（４４２０ml）を３０℃で加え、同温度で１時撹拌した。さらに０℃で１時間撹拌後、結晶をろ過した。メタノール（１７０ml）とジブチルエーテル（５１０ml）の混液で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（３４２．１１ｇ、収率９６．３％）。
MS (FAB): m/z 324 [M+H]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₁₂H₂₂NO₉ [M+H]⁺ 324.12946, Found 324.12966
IR (KBr): 3340, 2938, 1741, 1638, 1553, 1438, 1375, 1279, 1127, 1033 cm^-1
¹H NMR (D₂O, 500 MHz): 1.80 (1H, dd, J = 12.1, 12.9 Hz), 1.94 (3H, s), 2.20 (1H, dd, J = 5.0, 12.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 1.0, 9.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 6.2, 11.8 Hz), 3.62 (1H, ddd, J = 2.8, 6.2, 9.2 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 2.8, 11.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J= 10.2, 10.2 Hz), 3.95 (1H, ddd, J = 5.0, 10.2, 12.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 1.0, 10.2 Hz).
¹³C NMR (D₂O, 125 MHz): 22.2, 38.7, 52.1, 53.6, 63.2, 66.7, 68.3, 70.2, 70.4, 95.4, 171.5, 174.9。

Ａ−２工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリアセトキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−１工程で得られた化合物（３００．００ｇ）にヘプタン（６００ml）と無水酢酸（８１４．７０ｇ）を加えて懸濁させ、０℃に冷却し、撹拌下、濃硫酸（２０９．３２ｇ）を４０℃以下で滴下した。４０℃で４時間撹拌後、懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４３１．９３ｇ）を４０℃以下で滴下した。０℃に冷却した水（１８００ml）、２６％アンモニア水（９１６．７９ｇ）とトルエン（４５００ml）の混液に撹拌下、反応液を４０℃以下で滴下し、２５℃で１時間撹拌した。反応液を静置後、有機層を分離し、液量が約９００mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ａ−３工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−２工程で得られた化合物のトルエン溶液にメタノール（１８００ml）と２５．４％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１５．７９ｇ）を室温で加え、反応液を２５℃で１５分撹拌した。反応液を液量が約９００mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のメタノール溶液を得た。

Ａ−４工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−３工程で得られた化合物のメタノール溶液にジメチルカルボナート（９６１．２６ｇ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌し、さらに５５℃で５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、同温度で５分間撹拌し、結晶をろ過した。メタノール（６００ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（２３４．３２ｇ、収率８０．６％）。
MS (FAB): m/z 314 [M+H]⁺
Anal. calcd for C₁₃H₁₅NO₈: C, 49.84; H, 4.83; N, 4.47. Found C, 49.82; H, 4.58; N, 4.46.
IR (KBr): 3194, 1801, 1787, 1734, 1662, 1398, 1277, 1225, 1177, 1089, 988 cm^-1
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.89 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 2.0, 10.2 Hz), 3.72 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J = 2.0, 2.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 8.4, 10.2 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 7.2, 12.8 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 8.2, 12.8 Hz), 4.90 (1H, dd, J= 4.2, 8.4 Hz), 4.98 (1H, ddd, J = 2.9, 7.2, 8.2 Hz), 6.15 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 4.2 Hz).
¹³C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 14.3, 53.0, 61.0, 65.9, 67.5, 72.3, 78.3, 78.8, 108.1, 146.8, 155.3, 162.2, 166.3。

Ａ−５工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−４工程で得られた化合物（２０．００ｇ）にテトラヒドロフラン（８０ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２０ml）を加えて懸濁させ、懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。懸濁液に６０％水素化ナトリウム（３．３２ｇ）を加えて、０℃で１０分撹拌した後、硫酸ジメチル（１１．２７ｇ）を加え、１５℃で２．２５時間撹拌した。反応液に酢酸（３．８３ｇ）、トルエン（２００ml）を加え、混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）で洗浄し、有機層１と水層１を分離した。有機層１を水（１０ml）で洗浄し、有機層２と水層２を分離した。水層１と水層２を合致し、トルエン（２００ml）で抽出し有機層３を分離した。有機層２と有機層３を合致し、液量が約６０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ａ−６工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アジド−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ａ−５工程で得られた化合物に２-メチル-２-プロパノール（２０ml）とトリメチルシリルアジド（１４．７１ｇ）を室温で加えた後、チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド（５．４４ｇ）を１０℃で加え、混合物を２０℃で２０時間撹拌した（立体異性体比１５：１）。反応液を０℃に冷却後、同温度で１時撹拌し、結晶をろ過した。トルエン（４０ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を淡黄白色固体として得た（２０．７３ｇ、収率８７．７％、立体異性体比６６：１）。
MS (FAB): m/z 371 [M+H]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₁₄H₁₉N₄O₈ [M+H]⁺ 371.12029, Found 371.12018
IR (KBr): 3314, 2106, 1795, 1731, 1668, 1550, 1379, 1285, 1180, 1075 cm^-1
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.89 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 1.3, 2.0 Hz), 3.99 (1H, ddd, J = 8.9, 9.2, 10.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 1.3, 10.6 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 2.5, 9.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.9, 12.2 Hz), 4.56 (1H, dd, J= 7.9, 12.2 Hz), 5.06 (1H, ddd, J = 2.0, 7.9, 7.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.9 Hz).
¹³C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 23.4, 47.0, 53.0, 59.0, 61.7, 66.1, 76.7, 77.7, 79.1, 108.6, 144.7, 155.0, 161.7, 170.1.
標記化合物とその立体異性体のピーク面積比率は以下のＨＰＬＣ測定条件にて測定した。
ＨＰＬＣ測定条件（３）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５０mm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
測定波長：２５４nm
移動相：アセトニトリル：０．０２mol/l酢酸アンモニウム水溶液＝６５：３５
流速：１ml/分
標記化合物の保持時間：約６．３分
立体異性体の保持時間：約６．６分

Ａ−７工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ａ−６工程で得られた化合物（５．００ｇ）にトリフェニルホスフィン（３．９０ｇ）とテトラヒドロフラン（２０ml）を室温で加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。反応液に水（１２．５ml）と２５％水酸化ナトリウム水溶液（６．４８ｇ）を５０℃で加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、濃塩酸（２．７４ｇ）を加え、静置後水層を分離し、標記化合物の水溶液を得た。

Ａ−８工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ａ−７工程で得られた化合物の水溶液にtert−ブチル（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート（４．１９ｇ）とメタノール（４０ml）を室温で加え、混合物を同温度で４３時間撹拌した。反応液に水（１２．５ml）を加え、濃塩酸でｐＨを８．３５に調節した後、液量が約２５mlになるまで減圧下溶媒を留去した。得られた溶液を酢酸エチル（２５ml）で３度洗浄し、水層を分離した。水層のｐＨを２．７５に濃塩酸で調節した後、酢酸エチル（４５ml）で２度抽出した。有機層を合致し、液量が約２０mlになるまで、減圧下溶媒を留去した。濃縮液に水（２０ml）を加え、液量が約２０mlになるまで、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の水溶液を得た。

Ａ−９工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ａ−８工程で得られた化合物の水溶液を８０℃で３．７時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、メタノール（５０ml）を加え、混合物を同温度で１．２５時間撹拌後、結晶をろ過した。メタノール（１０ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（３．３４ｇ、収率７１．４％）。
MS (FAB): m/z 347[M+H]⁺
Anal. calcd for C₁₃H₂₂N₄O₇: C, 45.08; H, 6.40; N, 16.18. Found C, 44.85; H, 6.16; N, 16.09.
IR (KBr): 3440, 3375, 3256, 1699, 1653, 1587, 1401, 1329, 1284, 1171, 1087, 1029 cm^-1
¹H NMR (D₂O, 500 MHz): 1.94 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.6, 12.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 3.0, 12.0 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 3.0, 5.6, 8.6 Hz), 4.10 (1H, dd, J= 9.7, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 1.5, 9.7 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 2.2, 9.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).
¹³C NMR (D₂O, 125 MHz): 22.1, 47.7, 51.8, 60.5, 62.5, 69.6, 75.7, 77.8, 104.0, 149.4, 157.0, 169.0, 174.2。

Ａ−１０工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸［化合物（Ｉｂ）］
Ａ−９工程で得られた化合物（３．００ｇ）にメタノール（１５ml）とオルトオクタン酸トリメチル（５．３１ｇ）を加え、懸濁させ、室温で１mol/ｌ塩化水素メタノール溶液（９．３ml）を加えて、同温度で１時間撹拌した。液量が約１０．５mlになるまで減圧下溶媒を留去し、水（３０ml）を加え、酢酸エチル（１５ml）で２度洗浄した。水層を分離し、１６．５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節し、反応液を室温で１０分間撹拌後、１６．５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８．８に調節し、同ｐＨを維持しながら２時間撹拌した。次いで濃塩酸でｐＨを５．７に室温で調節し、同ｐＨを維持しながら反応液を０℃で１時間撹拌した後、結晶をろ過した。水（１２ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥した。空気雰囲気下、結晶を室温で５時間吸湿させ、粗製の標記化合物を白色結晶として得た（３．８９ｇ、収率９５．１％）。粗製の標記化合物（２．００ｇ）にメタノール（１２ml）を加え、３７℃で溶解させ、溶液にメタノール（２ml）と水（２８ml）を同温度で加え、２５℃で１時間撹拌した後、結晶をろ過した。メタノール（２ml）と水（４ml）の混液で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥した。空気雰囲気下、結晶を室温で５時間吸湿させ、標記化合物を白色結晶として得た（１．８４ｇ、収率９２．０％、化学純度：９９．７２％、化合物（Ｉｂ）：化合物（ＩＩｂ）＝９７：３、化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］の含有率：０．０２％、化合物（ＶＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^２＝メチル基］の含有率：０．０８％、化合物（ＶＩＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基］の含有率：０．０４％）。
MS (FAB): m/z 473[M+H]⁺
KF水分値: 3.9%
Anal. calcd for C₂₁H₃₆ N₄O₈.1.065H₂O: C, 51.29; H, 7.82; N, 11.39. Found C, 51.21; H, 7.82; N, 11.32.
IR (KBr): 3334, 3289, 2929, 1736, 1665, 1640, 1401, 1325, 1283, 1173, 1114 cm^-1
¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz): 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25 -1.34 (8H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.2, 7.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.38 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J= 2.5, 8.2 Hz), 4.09 -4.14 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 4.29 - 4.36 (3H, m), 5.55 (1H, d, J = 2.5 Hz).
¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz): 13.1, 21.5, 22.3, 24.7, 28.8, 28.9, 31.5, 33.7, 47.8, 51.4, 60.0, 65.5, 67.4, 76.1, 78.9, 102.3, 150.3, 157.6, 168.1, 172.2, 174.1。

（実施例２）
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル（化合物（７）［Ｒ^４，Ｒ^５＝オキソ基］）の合成
Ａ−１工程：Ｎ−アセチルノイラミン酸メチル
Ｎ−アセチルノイラミン酸（１）（１５．００ｇ）にオルトギ酸トリメチル（５．１４ｇ）、メタノール（１２０ml）を加えて懸濁させ、撹拌下、濃硫酸（０．３８ｇ）を室温で加え、反応液を４０℃で３時間撹拌した。反応終了後にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ml）を加え、液量が約４０mlになるまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液に水（７．５ml）と酢酸エチル（１５０ml）を２０℃で加え、混合物を３０℃で０．５時撹拌後、酢酸エチル（１５０ml）を加え、同温でさらに０．５時間撹拌した。０℃で２時間撹拌後、結晶をろ過し、０℃に冷却した酢酸エチル（３０ml）で結晶を洗浄し、標記化合物の湿品結晶（１５．６５ｇ）を得た。

Ａ−２工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−１，２，３−トリアセトキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−１工程で得られた湿品結晶（１０．０８ｇ）に無水酢酸（２５．７２ｇ）を加えて懸濁させ、撹拌下、濃硫酸（６．６１ｇ）を、４０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。４０℃で５時間撹拌後、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３．６４ｇ）を４０℃以下で滴下した。この反応溶液を、冷却した水（５０ml）、２８％アンモニア水（２７．２７ｇ）、トルエン（１４０ml）の混液へ、４０℃以下に保ちながら滴下し、さらに２５℃で１時間撹拌した。静置後、分離した有機層を、水（２０ml）で２回洗浄し、液量が約３０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ａ−３工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−２工程で得られた化合物のトルエン溶液に、メタノール（６０ml）と２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．４５ｇ）を室温で加え、混合物を２５℃で１５分撹拌した。次いで、反応液を液量が約３０mlになるまで減圧濃縮し、（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル（４）のメタノール溶液を得た。

Ａ−４工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ａ−３工程で得られた化合物のメタノール溶液にジメチルカルボナート（３０．３５ｇ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌し、さらに５５℃で５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、同温度で５分間撹拌し、結晶をろ過した。メタノール（２０ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（７．０６ｇ、収率７６．９％）。

（実施例３）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）の合成
Ｂ−１工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アミノ−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
実施例１のＡ−６工程で得られた化合物（１０．００ｇ）に酢酸エチル（４０ml）、トリフェニルホスフィン（７．７９ｇ）と水（１．９４ｇ）を室温で加えた後、７２℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、標記化合物の酢酸エチル溶液を得た。

Ｂ−２工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ｂ−１工程で得られた化合物の酢酸エチル溶液に室温でtert−ブチル（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート（８．８０ｇ）を加え、混合物を同温度で１７．５時間撹拌した。反応液の液量が約３０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、トルエン（１００ml）を加え、不溶物をろ過した。ろ液を水（３０ml）で２度洗浄し、分離した有機層の液量が約４０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ｂ−３工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ｂ−２工程で得られた化合物のトルエン溶液に室温でメタノール（５０ml）、水（２３ml）と炭酸カリウム（１１．２０ｇ）を加え、混合物を同温度で４時間撹拌した。反応液を５℃に冷却し、水（５０ml）を加えた後、７％塩酸でｐＨを８．３に調節した。溶液の液量が約１１０mlになるまで減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（５０ml）で３度洗浄し、水層を分離した。７％塩酸で水層のｐＨを２．７に調節した後、酢酸エチル（９０ml）で２度抽出した。有機層を合致し、液量が約４０mlになるまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液に水（４０ml）を加え、液量が約４０mlになるまで、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の水溶液を得た。

Ａ−９工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）
Ｂ−３工程で得られた化合物の水溶液を実施例１のＡ−９工程と同様の操作に付し、標記化合物をを白色固体として得た（６．７１ｇ、収率７１．８％）。

（実施例４）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）の合成
Ｃ−１工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル（４６．００ｇ）を実施例１のＡ−５工程に付して得られた化合物のトルエン溶液（約６７５ml）に、メタノール（４６０ml）と２５．４％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１４．３６ｇ）を室温で加え、混合物を同温度で３０分撹拌した。反応液の液量が約１３８mlになるまで減圧下溶媒を留去し、メタノール（４６０ml）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に酢酸（４．４１ｇ）を加え、液量が約１３８mlになるまで減圧下溶媒を留去した後に、トルエン（２３０ml）を加え、液量が１３８mlになるまで減圧下溶媒を再度留去し、標記化合物のトルエン懸濁液を得た。

Ｃ−２工程：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−１−メトキシプロピル］−２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−カルボン酸メチル
Ｃ−１工程で得られた化合物のトルエン懸濁液に酢酸エチル（１８４ml）を加え、室温で３０分撹拌し、トリエチルアミン（６６．６９ｇ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン（０．９０ｇ）と無水酢酸（３４．４７ｇ）を２０℃以下で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエン（４６０ml）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２３０ml）を加え、室温で１時間撹拌した。静置後分離した有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２３０ml）で洗浄した。有機層を分離し、液量が約２３０mlになるまで減圧下溶媒を留去後、不溶物をろ過した。残渣をトルエン１３８mlで洗浄し、ろ液と洗浄液を合致し、液量が約１３８mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ｃ−３工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アジド−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ｃ−２工程で得られた化合物のトルエン溶液に２-メチル-２-プロパノール（４７ml）を加え、混合物を冷却後、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（８．６８ｇ）とトリメチルシリルアジド（２３．９２ｇ）を加え、２０℃で４時間撹拌した。反応液に１０℃以下で亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム１４．３２ｇ、水３２９ml）と塩酸（濃塩酸２３．７７ｇ、水７４ml）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌後、液量が約４９４mlになるまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液を酢酸エチル（４７１ml）で抽出し、有機層１と水層１を分離した。水層１を酢酸エチル（４７１ml）で抽出し、有機層２を分離した。有機層１を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２３５ml）で２度洗浄し、有機層３を分離した。水層２と水層３を合致し、有機層２で抽出し、有機層４を分離した。有機層３と有機層４を合致し、酢酸エチル（８０ml）を加え、液量が約２４５mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物の酢酸エチル溶液を得た。

Ｃ−４工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アミノ−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ｃ−３工程で得られた化合物の酢酸エチル溶液にトリフェニルホスフィン（３５．２３ｇ）と水（８．８０ｇ）を０℃で加え、混合物を７２℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、標記化合物の酢酸エチル溶液を得た。

Ｃ−５工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ｃ−４工程で得られた化合物の酢酸エチル溶液に室温でtert−ブチル（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート（３９．７９ｇ）を加え、混合物を同温度で１時間撹拌し、１７時間静置した。反応液の液量が約１４１mlになるまで減圧下溶媒を留去後、トルエン（４７１ml）を加え、水（１４１ml）と１０％食塩水（１４１ml）で洗浄した。分離した有機層の液量が約１８８ mlになるまで減圧下溶媒を留去し、標記化合物のトルエン溶液を得た。

Ｃ−６工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ｃ−５工程で得られた化合物のトルエン溶液にメタノール（２３５ml）、水（１０８ml）と炭酸カリウム（５０．６３ｇ）を加え、混合液を室温で４．５時間撹拌した。３０℃以下で水（２３５ml）を加えた後、７％塩酸でｐＨを８．３に調節した。溶液の液量が約５１８mlになるまで減圧下溶媒を留去し、反応液を酢酸エチル（２３５ml）で３度洗浄し、水層を分離した。７％塩酸で水層のｐＨを２．７に調節した後、酢酸エチル（４２３ml）で２度抽出した。有機層を合致し、液量が約２８２mlになるまで減圧下溶媒を留去し、不溶物をろ過した。残渣を酢酸エチル（３７６ml）で洗浄し、ろ液と洗浄液を合致後、液量が約１８８mlになるまで減圧下溶媒を留去した。濃縮液に水（１８８ml）を加え、液量が約１８８mlになるまで、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の水溶液を得た。

Ａ−９工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）
Ｃ−６工程で得られた化合物の水溶液を実施例１のＡ−９工程と同様の操作に付し、標記化合物を白色固体として得た（３０．９７ｇ、収率６２．３％）。

（実施例５）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）の合成
Ｄ−１工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アミノ−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
実施例１のＡ−６工程で得られた化合物（１．００ｇ）に酢酸エチル（４ml）、水（０．１９４ｇ）とトリフェニルホスフィン（０．７８ｇ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、粗製の標記化合物を得た。

Ｄ−２工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアニジノ−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
Ｄ−１工程で得られた粗製の化合物に水（４ml）、メタノール（１ml）と１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．５２ｇ）を加え、混合物を室温で６５時間撹拌し、標記化合物の溶液を得た。

Ｄ−３工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）
Ｄ−２工程で得られた化合物にメタノール（１ml）と炭酸カリウム（０．７５ｇ）を加え、混合物を室温下、約２３時間撹拌後、標記化合物の生成量をＨＰＬＣにより測定した（生成量０．５９ｇ、生成率６３．３％）。

ＨＰＬＣ測定条件（４）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５０mm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
測定波長：２１０nm
移動相：０．０１M リン酸二水素カリウム緩衝液（ｐＨ３）／メタノール／ＰＩＣＢ−７（Low UV、Waters社製）（９５０／５０／１）
流速：１ml/分
標記化合物の保持時間：約４．１分

（実施例６）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］）の合成
Ｅ−１工程：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アジド−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ）をＡ−７工程と同様の操作に付して得られた化合物の水溶液に１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１．０１ｇ）を二分割して加え、ｐＨを７〜９に保持しながら混合物を室温下で約１００時間撹拌し、標記化合物の生成量をＨＰＬＣ測定条件（４）により測定した（生成量０．５３ｇ、収率５６．５％）。

（実施例７）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸［化合物（Ｉｂ）］の合成
オクタンイミド酸メチル塩酸塩（８．３９ｇ）にメタノール（２０ml）を加え、混合物を３５℃で３時間撹拌した後、実施例１のＡ−９工程で得られた化合物（５．００ｇ）とメタノール（５ml）を室温で加え、懸濁させた。これに１．６mol/l 塩化水素メタノール溶液（１０．４ml）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した。液量が約２０mlになるまで、減圧下溶媒を留去し、水（６０ml）を加え、酢酸エチル（２５ml）で２度洗浄した。水層を分離し、２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節した後、室温で５分間撹拌した。次いで２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８．７に調節し、反応液を１．５時間撹拌した後、結晶をろ過した。水（１０ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、粗製の標記化合物を白色結晶として得た（６．２１ｇ、収率９１．３％、化学純度：９９．５１％化合物（Ｉｂ）：化合物（ＩＩｂ）＝９５：５、化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］の含有率：＜０．０１％、化合物（ＶＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^２＝メチル基］の含有率：０．０６％、化合物（ＶＩＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基］の含有率：０．０９％）。

（実施例８）
tert−ブチル（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート［化合物（１１）］の合成
Ｆ−１工程：tert−ブチル（イミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１００ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ml）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５ml）を加えた後、ジtert-ブチルジカルボナート（１５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）溶液を室温で約４０分かけて加えた。同温度で２時間撹拌した後、水（５００ml）を加え、混合物をトルエン（５００ml）で抽出し、有機層１と水層１を分離した。有機層１をさらに水（３００ml）で２度洗浄し、有機層２を分離した。水層１をトルエン（５００ml）で抽出し有機層３を分離した。有機層２と有機層３を合致し、液量が約３００mlになるまで減圧下溶媒を留去した。得られた溶液にヘキサン（５００ml）を室温で加えて混合物を３０分撹拌後、氷冷下３０分撹拌し、結晶をろ過した。ヘキサン（１００ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を得た（１２０．３ｇ、収率８３．９％）。

Ｆ−２工程：tert−ブチル（tert−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イル−メチル）カルバマート［化合物（１１）］
６０％水素化ナトリウム（９．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）懸濁液に−５〜０℃を保持しながら、Ｂ−１工程で得られた化合物（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を１時間かけて加えた。混合物を同温度で３０分撹拌後、ジtert-ブチルジカルボナート（５７．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を−５から０℃を保持しながら加えた後、テトラヒドロフラン（２５０ml）を加えた。還流下、反応液を２時間撹拌した後、室温で酢酸（２０．４ml）を加え、液量が約１５０mlになるまで減圧下溶媒を留去した。得られた溶液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ml）を加え、混合物を酢酸エチル（５００ml）で抽出した。有機層を水（１５０ml）で洗浄し、液量が約７５mlになるまで減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサン（２００ml）を室温で加え、種晶を接種した。氷冷下で４０分撹拌後、結晶をろ過し、ヘキサン（５０ml）で結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、標記化合物を得た（５４．４７ｇ、収率７３．８％）。
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 1.49 (9H, s), 1.55 (9H, s), 6.41 (1H, dd, J = 1.5, 2.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 0.7, 1.5 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 0.7, 2.7 Hz), 8.93 (1H, brs)。
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 28.1, 28.2, 81.4, 83.4, 109.8, 129.0, 139.2, 142.8, 149.4, 157.4。

（実施例９）
オルトオクタン酸トリメチル（化合物（１４）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^７＝メチル基］）の合成
Ｇ−１工程：オクタンイミド酸メチル塩酸塩
オクタンニトリル（１０．００ｇ）にメタノール（２．８１ｇ）と酢酸メチル（３０ml）を加え、混合物を０℃に冷却し、塩化水素（７．５０ｇ）を加え、混合物を同温度で２５時間撹拌した。反応液にメチルシクロヘキサン（６０ml）を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメチルシクロヘキサン（２０ml）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した後、結晶をろ過した。メチルシクロヘキサンで結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（１４．４５ｇ、収率９３．４％）。
MS (FAB): m/z 158 [M+H]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₉H₂₀NO [M+H]⁺ 158.15449, Found 158.15433
IR (KBr): 3139, 3109, 2925, 2857, 1712, 1627, 1474, 1411, 1213, 1100 cm^-1
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0.82 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19 - 1.33 (8H, m), 1.67 (2H, tt, J = 7.5, 7.8 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.24 (3H, s), 11.52 (1H, brs), 12.46 (1H, brs).
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 14.1, 22.6, 25.7, 28.7, 28.8, 31.5, 32.9, 60.7, 180.5。

Ｇ−２工程：オルトオクタン酸トリメチル（化合物（１４）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^７＝メチル基］）
Ｇ−１工程で得られた化合物（４０．００ｇ）にメチルシクロヘキサン（２４０ml）とメタノール（８０ml）を加え、混合物を３５℃で６時間撹拌した。反応液を１０℃に冷却し、メチルシクロヘキサン（２０ml）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２８０ml）で洗浄した。更に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ml）で洗浄し、有機層を分離した。不溶物をろ過し、残渣をメチルシクロヘキサン（２０ml）で洗浄後、ろ液と洗浄液を合致し、減圧下溶媒を留去した。減圧蒸留（１．５−１．８torr、ｂ．ｐ．８５〜９０℃）により残渣を精製し、標記化合物を無色透明油状物として得た（３５．３７ｇ、収率８３．８％）。
MS (ESI): m/z 227 [M+Na]⁺
HRMS (ESI): Exact mass calcd for C₁₁H₂₄O₃Na [M+Na]⁺ 227.16231, Found 227.16138
IR (neat): 2955, 2928, 2854, 1466, 1241, 1153, 1078, 1047, 977 cm^-1
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.23 - 1.33 (8H, m), 1.67 - 1.71 (2H, m), 3.21 (9H, s).
¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): 14.1, 22.7, 22.8, 29.3, 29.5, 30.5, 31.9, 49.4, 116.0。

（比較例１）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メトキシ−６−｛（Ｓ）−メトキシ［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル［化合物（ＶＩｂ）］の合成
Ｚ法記載の化合物（ＶＩａ）（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を０℃で加えた。混合物を同温度で５分撹拌した後、硫酸ジメチル（０．３１ｇ）を０℃で加え、室温でさらに２時間撹拌した（標記化合物のピーク面積比率：４１．６％、Ｎ−メチル体のピーク面積比率：１２．２％）。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）と水（２ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で３度抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ml）で１度、水（１０ml）で２度洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル（２ml）を加え、混合物を室温で１０分撹拌し、更に０℃で３０分撹拌した後、結晶をろ過した。ジイソプロピルエーテル（２ml）で結晶を洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（０．２８ｇ、収率２７．３％、標記化合物のピーク面積比率：９７．２％、Ｎ−メチル体のピーク面積比率：０．３％）。

標記化合物とＮ−メチル体のピーク面積比率は以下のＨＰＬＣ測定条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件（４）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５０mm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
測定波長：１９５nm
移動相：アセトニトリル：０．０２M リン酸二水素カリウム水溶液＝６０：４０
流速：１ml/分
標記化合物の保持時間：約８．６分
Ｎ−メチル体の保持時間：約１５．４分

（比較例２）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−アジド−６−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−１−メトキシプロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル［化合物（ＩＶｇ）］の合成
Ｗ法、Ｙ法およびＺ法記載の化合物（ＩＶｆ）（１０．０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ml）、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ−Ｘ８（１０．０ｇ）とアジ化ナトリウム（１０．０ｇ）を加え、混合物を８０℃で７時間撹拌した（立体異性体比７：１）。反応液を室温に冷却し、イオン交換樹脂を通してろ過した。樹脂をメタノール（５０ml）で洗浄し、ろ液と合致後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にジクロロメタン（１００ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）と水（５０ml）を加え、撹拌後有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（１００ml）で洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、未精製の標記化合物を得た（１０．３４ｇ、立体異性体比６：１）。

標記化合物と立体異性体のピーク面積比率は以下のＨＰＬＣ測定条件で測定した。
ＨＰＬＣ測定条件（５）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５０mm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
測定波長：２５４nm
移動相：アセトニトリル：水＝６０：４０
流速：１ml/分
標記化合物の保持時間：約６．２分
立体異性体の保持時間：約６．６分

（比較例３）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−［２，３−ビス（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノ］−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸ジフェニルメチル［化合物（ＩＶｋ）］の合成
Ｗ法の化合物（ＩＶｊ）（０．５０ｇ）にジクロロメタン（２０ml）とトリエチルアミン（０．１０ｇ）を０℃で加え、同温度で塩化オクチル（０．１４ｇ）を滴下し、混合物を３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）と飽和食塩水（１０ml）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、未精製の標記化合物を得た（０．５７ｇ、収率９７．０％、標記化合物のピーク面積比率：６３．２％、ジアシル体のピーク面積比率：５．６％）。

標記化合物およびジアシル体のピーク面積比率は以下のＨＰＬＣ測定条件にて測定した。
ＨＰＬＣ測定条件（６）
カラム：L-column ODS（４．６mmID×２５０mm、粒子径５μm、化学物質評価研究機構）
カラム温度：４０℃
測定波長：２５４nm
移動相：アセトニトリル：０．０２mol/l 酢酸アンモニウム水溶液＝９０：１０
流速：１ml/分
標記化合物の保持時間：約６．８分
ジアシル体の保持時間：約２４．６分

（比較例４）
オルトオクタン酸トリメチル（化合物（１４）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^７＝メチル基］）の合成
実施例９のＧ−１工程にしたがって得られた化合物（１６０．４４ｇ）にメタノール（３３０ml）と石油エーテル（１l）を加え、混合物を還流下、１８時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、同温度で２時間静置した。不溶物をろ過後、減圧下溶媒を留去した。減圧蒸留（２．２torr、ｂ．ｐ．９３〜９６℃）により残渣を精製し、標記化合物を無色透明油状物として得た（７８．６０ｇ、収率４４．７％）。

（比較例５）
（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセタミド−４−グアジノ−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−（オクタノイルオキシ）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸［化合物（Ｉｂ）］
Ｚ法の化合物（Ｖｄ）を、Ｗ法のジフェニルメチルエステル化反応［化合物（ＩＶｉ）から化合物（ＩＶｊ）への変換工程の（３）番目の反応］により化合物（ＩＶｊ）へ誘導し、引き続きＷ法により化合物（Ｉａ）へ誘導し、次いで、特許文献２の実施例の方法に従い、化合物（Ｉａ）から標記化合物を合成した。合成した標記化合物の品質は、化学純度：９１．８８％、化合物（Ｉｂ）：化合物（ＩＩｂ）＝８５：１５、化合物（１３）［Ｒ^２＝メチル基］の含有率：３．５４％、化合物（ＶＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基、Ｒ^２＝メチル基］の含有率：０．５１％、化合物（ＶＩＩＩ）［Ｒ^１＝１−ヘプチル基］の含有率：０．９７％

（製剤例１）液剤１
製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、フェネチルアルコールが０．４０％（W/W）、精製水が８９．５６％（W/W）となるように液剤を調製する。

（製剤例２）液剤２
製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、ポリエチレングリコール４００が１０％（W/W）、プロピレングリコールが３０％（W/W）、精製水が４９．９６％（W/W）となるように液剤を調製する。

（製剤例３）散剤
製造例１の化合物が４０％（W/W）、ラクトースが６０％（W/W）となるように散剤を調製する。

（製剤例４）エアゾール剤
製造例１の化合物が１０％（W/W）、レシチンが０．５％（W/W）、フロン１１が３４．５％（W/W）、フロン１２が５５％（W/W）となるようにエアゾール剤を調製する。

本製造方法により得られる高純度のノイラミン酸誘導体は、優れたノイラミニダーゼ阻害活性を有するので、インフルエンザの予防剤及び治療剤として有用である。

Claims

式（４）
［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］で表される化合物を、式（５）
［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成し、Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示す］で表される化合物、または、式（６）
［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、または、ペンタメチレン基を形成する。］で表される化合物と反応させることによる、式（７）
［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］で表される化合物の製造方法であって、化合物（６）を用いる場合には、化合物（７）におけるＲ⁴およびＲ⁵は、一緒となってオキソ基を形成することはないものとする方法。
式（４）で表される化合物を、式（５）で表される化合物と反応させることによる、式（７）で表される化合物の製造方法であって、Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成し、式（５）で表される化合物がジメチルカルボナートである請求項１に記載された製造方法。
式（７）
［式中、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］で表される化合物。
Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成する請求項３に記載された化合物。
式（８）
［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成する］で表される化合物を、ルイス酸の存在下にてトリメチルシリルアジドと反応させることによる、式（９）
［式中、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、互いに独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、または、フェニル基を示し、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒となって、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、または、オキソ基を形成し、Ａｃは、アセチル基を示す。］で表される化合物の製造方法。
Ｒ²が、メチル基であり、Ｒ³が、メチル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒となって、オキソ基を形成し、ルイス酸が、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである請求項５に記載された製造方法。
請求項２又は請求項６に記載された製造方法の少なくとも一つを反応工程の一部に含む、式（Ｉｂ）
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［式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｍｅは、メチル基を示し、式（Ｉｂ）で表される化合物は、式（ＩＩｂ）
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［式（ＩＩｂ）中、Ａｃ及びＭｅは、式（Ｉｂ）におけるものと同意義を示す］で表される化合物を含有してもよい］で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
請求項４に記載された化合物を経由する、式（Ｉｂ）
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［式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、式（Ｉｂ）で表される化合物は、式（ＩＩｂ）
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［式（ＩＩｂ）中、Ａｃ及びＭｅは、式（Ｉｂ）におけるものと同意義を示す］を有する化合物を含有してもよい］で表される化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。