JP5191884B2 - キトサンおよびシクロデキストリンを含んでなるナノ粒子 - Google Patents
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Description
本発明は、生物学的に活性な分子の放出用に設計されたナノ粒子の系に関する。特に、それは、生物学的に活性な分子が配置された、ポリマーキトサンおよびシクロデキストリンの混合物から構成されるナノ粒子系と、それを得るための方法に関する。
ポリマーナノ粒子は、安定性を向上させ、体の特定領域への薬物の輸送および制御的放出を促し、上皮バリアの限定された透過性に伴う問題を克服しうる可能性があることから、特に注目されている。生分解性ポリマー中において、キトサンは粘膜接着剤(C.-M.Lehr,J.A.Bouwstra,E.H.Schacht and H.E.Junginger,Int.J.Pharm.,1992,78,43-48)および吸収プロモーター(P.Artursson,T.Lindmark,S.S.Davis and L.Illum,Pharm.Res.,1994,11,1358-1361)としてのその性質のため、近年非常に注目されている。更に、動物栄養補給向けの添加剤としてFDAにより既に承認された(J.D.McCurdy,Advances in Chitin and Chitosan,Elsevier Applied Science,London,1992,pp.757-764)、許容しうる毒物学的特性をもつ物質として、キトサンは科学的研究により支持されている(S.B.Rao and C.P.Sharma,J.Biomed.Mater.Res.,1997,34,21-28)。キトサン〔α(1‐4)2‐アミノ‐2‐デオキシ‐β‐D‐グルカン〕は、キチンの脱アセチル化から得られる天然多糖である。しかしながら、実際には、栄養サプリメントとしてまたは医療向けに用いられるキトサンは、アセチル化および脱アセチル化モノマーのランダムポリマーである。
a.キトサンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b.シクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液、場合により架橋剤を含む溶液の調製、および
c.キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に得られる、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合
または、場合により:
a.キトサンまたはその誘導体およびシクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b.架橋剤の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
c.キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に得られる、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合
を含んでなる、前記生物学的活性分子の放出用に設計された系を得るための方法である。
キトサンは、キチン(ポリ‐N‐アセチル‐D‐グルコサミン)から誘導される天然ポリマーであり、N‐アセチル基の相当部分を加水分解により除去する。脱アセチル化の程度は好ましくは30〜95%、更に好ましくは50〜95%の範囲内であり、後者はアミノ基の5%〜50%がアセチル化されていることを示す。したがって、それはアミノ多糖構造とカチオン性とを示す。それは下記式(I)のモノマー単位の繰返しを含んでなる:
シクロデキストリンは、α、β、またはγと各々称される、α(1‐4)グリコシド結合によって結ばれた6、7、または8単位のD‐グルコピラノシルからなる構造である。これらオリゴ糖の最も安定な三次元立体配置は、一級および二級ヒドロキシル基が溶媒の方向へ向いた環状体である。この立体配置において、環状体内で形成された空洞は高い疎水性を示し、これはファンデルワールス力と水素橋とが一緒になり、シクロデキストリンと薬物との包接複合体の形成に関与する。
a)キトサンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b)シクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液、場合により架橋剤を含む溶液の調製、および
c)キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に形成される、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合、
または、場合により:
a.キトサンまたはその誘導体およびシクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b.架橋剤の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
c.キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に形成される、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合
を含んでなる、前記のキトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子の製造のための方法に関する。
キトサンの種類およびTPPの濃度の関数としてキトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子の特徴の評価
ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン(HPβCD)の一定濃度(6.29mM)溶液(3mL)を異なるキトサン(CS)(0.2%w/w)により調製した。これらの溶液を磁気攪拌下において24時間インキュベートし、次いで0.45μmフィルターにより濾過し、4:1のキトサン/トリポリリン酸質量比が常に維持されるように、1.25mg/mLまたは2mg/mLの濃度において異なる容量のトリポリリン酸の添加により架橋させた。ナノ粒子を16000×gで遠心により単離し、水に再懸濁させた。ナノ粒子のサイズは光子相関分光法(PCS)により調べた。用いられたキトサンの分子量および架橋剤として用いられたトリポリリン酸の濃度の関数としてナノ粒子の平均サイズおよび多分散指数に関する結果を表1に示す。
シクロデキストリンの種類および濃度の関数としてキトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子の特徴の評価(TPPの濃度=2mg/mL)
キトサン、特に塩酸キトサン(Protasan Cl110)の0.2%(w/w)溶液(3mL)を異なる量のヒドロキシプロピルシクロデキストリン(α‐またはβ‐)(0〜25mM)により調製した。溶液を磁気攪拌下において24時間インキュベートし、次いで0.45μm孔径により濾過し、2mg/mLの濃度において0.75mLのトリポリリン酸の添加により架橋させた。ナノ粒子を16000×gで遠心により単離し、水に再懸濁させた。得られた粒子のサイズおよびその多分散性は光子相関分光法(PCS)により、ゼータ電位はレーザー‐ドップラー風力測定により明らかにし、生産収率は単離されたナノ粒子の試料の乾燥残留物を秤量して求めた。結果を表2に示す。
シクロデキストリンの種類および濃度の関数として、キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子の特徴の評価(TPPの濃度=1.25mg/mL)
キトサン(Protasan Cl110)の0.2%(w/w)溶液(3mL)を異なる量のヒドロキシプロピルシクロデキストリン(α‐またはβ‐)(0〜25mM)により調製した。溶液を磁気攪拌下において24時間インキュベートし、次いで溶液を0.45μm孔径により濾過し、1.25mg/mLの濃度において1.2mLのトリポリリン酸の添加により架橋させた。ナノ粒子を16000×gで遠心により単離し、水に再懸濁させた。得られた粒子のサイズおよびその多分散性は光子相関分光法(PCS)により、ゼータ電位はレーザー‐ドップラー風力測定により明らかにし、生産収率は単離されたナノ粒子の試料の乾燥残留物を秤量して求めた。結果を表3に示す。
他方、シクロデキストリンの濃度が増すと、生産収率は有意に増加する。
細胞培養物中におけるキトサンおよびシクロデキストリンのナノ粒子の安定性
異成分間の比率が:
CS/SBE‐CD/TPP:(4/3/0.25)
CS/CM‐CD/TPP:(4/4/0.25)
となるように、架橋剤TPPの存在下において磁気攪拌しながら、スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリン(SBE‐CD)またはカルボキシメチル‐β‐シクロデキストリン(CM‐CD)の水溶液をキトサン(CS)の水溶液と混合することにより、キトサンのナノ粒子を二種類のシクロデキストリンにより調製した。
人工腸液中におけるキトサンおよびシクロデキストリンのナノ粒子の安定性
キトサンおよびカルボキシメチル‐β‐CDのナノ粒子を、TPPの存在下および非在下において、実施例4において記載されたようにイオン性ゲル化により製造した。これらナノ粒子の安定性は、pH=6.6および37℃において人工腸液中において評価した。この媒体は小腸の条件を再現しているが、鼻粘膜上におけるナノ粒子の安定性も反映しうる。該ナノ粒子は、図4において示されるように、4時間にわたり安定であることが証明され、こうした理由からそれらは異なる投与経路に適した系であるらしい。
キトサンおよびシクロデキストリンのナノ粒子中インスリンの封入能の評価
キトサンおよびカルボキシメチル‐β‐CDのナノ粒子を、異なる濃度のシクロデキストリンおよびTPPを用いて、一部の場合には、初期水溶液に0.24%濃度のインスリンを配合して、実施例4または5において記載されたように製造した。次いで、ナノ粒子を遠心により単離した。表4は、インスリンにより負荷されたまたは負荷されていない、ナノ粒子の物理化学的特徴を示す。
シクロデキストリンの種類および濃度の関数としてトリクロサンの溶解度、ナノ粒子中におけるその封入効率、および負荷率の評価
キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子を実施例2において記載された方法に従い得たが、但し溶液を過飽和させるために十分量の薬物トリクロサンを初期溶液へ加えた。シクロデキストリンポリマー混合物に溶解されなかった薬物は、イオン移動による架橋によるポリマーの架橋前に行われた濾過工程(0.45μm)により捨てた(実施例2参照)。表6は、粒子の形成に用いられた初期溶液でトリクロサンに関して得られる溶解度、ナノ粒子中トリクロサンの封入効率、およびこれらのナノ粒子で得られるトリクロサンの負荷率を示す。トリクロサンは分光光度法により測定した(λ=280nm)。
シクロデキストリンの種類および濃度の関数としてフロセミドの溶解度、ナノ粒子中におけるその封入効率、および負荷率の評価
キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子を実施例3において記載された方法に従い製造したが、但し溶液を過飽和させるために十分量の薬物フロセミドを初期溶液へ加えた。シクロデキストリンポリマー混合物に溶解されなかった薬物は、ポリマーを架橋させる前に行われた濾過工程(0.45μm)により捨てた(実施例3参照)。表7は、粒子の形成に用いられた初期溶液でフロセミドに関して得られる溶解度、ナノ粒子中フロセミドの封入効率、およびこれらのナノ粒子で得られるフロセミドの負荷率を示す。フロセミドは分光光度法により測定した(λ=230nm)。封入されたフロセミドの量を求めるために、粒子の上澄中におけるトリクロサンの量(非会合量)をその単離後に調べ、その差を計算した。
キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子からの薬物トリクロサンまたはフロセミドの放出
キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子をトリクロサンおよびフロセミドにより製造した。トリクロサンにより処方物を製造するために、実施例7に記載の工程に従い(25mMのHPCDαまたはβにより処方)、フロセミドの処方物の場合は実施例8に記載の方法に従った(25mMのHPCDαまたはβにより処方)。ナノ粒子を単離し、酢酸緩衝液(pH6.0、低イオン強度)に再懸濁した。ナノ粒子をこの媒体中において水平攪拌下(100rpm)、37℃においてインキュベートした。様々な時点(0.5、1.5、および4.5時間)において、試料をインキュベート媒体から採取し、薬物を溶液から単離し(200000×gで30分間の遠心)、実施例7および8に記載の分光光度法により評価した。製造された処方物の薬物放出特性を図6に示す。
シクロデキストリンの種類および濃度の関数としてトリクロサンの溶解度、ナノ粒子中その封入効率、および負荷率の評価
80%水および20%エタノールの混合液中において、キトサン(Protasan Cl110、0.2%)、HPβCD(0、1.28、および2.56mM)、およびトリクロサンの溶液(3mL)を該溶液を過飽和させる十分量により調製した。これらの溶液を磁気攪拌下において24時間インキュベートし、次いで0.45μmフィルターにより濾過し、1.25mg/mLの濃度において80%水および20%エタノールの混合液に溶解された1.2mLのトリポリリン酸の添加により架橋させた。ナノ粒子を16000×gで遠心により単離し、水に再懸濁させた。得られた粒子のサイズおよびその多分散性を、光子相関分光法(PCS)により明らかにした。封入された薬物の量を酵素キトサナーゼ(Chitosanase-RD,Pias Co.,日本)による再懸濁ナノ粒子の分解により調べ、評価を分光光度法により行った(λ=280nm)。結果を表8に示す。
シクロデキストリンの種類の関数としてプラスミドDNA含有または非含有キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子のサイズおよび多分散性の評価
次の溶液を調製した:(A)メチル‐β‐シクロデキストリン(Me‐β‐CD)(7.4mM)、トリポリリン酸(1.25mg/mL)、および緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミド(pGFP)(0.5mg/mL)並びに(B)スルホブチル‐β‐シクロデキストリン(0.18mM)(SB‐β‐CD)および緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミド(pGFP)(0.5mg/mL)。両溶液を攪拌下において1時間インキュベートした。0.24mL容量の溶液AまたはBを磁気攪拌下において0.1%(w/w)キトサン1.2mLへ加え、ナノ粒子を形成させた。得られた粒子のサイズおよび多分散性を光子相関分光法(PCS)によって明らかにした。結果を表9に示す。
細胞培養物のトランスフェクション効率のインビトロ研究
実施例11に記載のナノ粒子の処方物を製造した。該処方物を遠心(16000×g、30分間)により単離し、低イオン強度pH6.0緩衝液に再懸濁した。1または2μgのDNAを含有したある量の処方物を細胞培養物とインキュベートした。得られた細胞トランスフェクションの結果を図8に示す。蛍光像は、ナノ粒子‐pGFP系によるトランスフェクションの結果として、緑色蛍光タンパク質を発現する細胞コロニーを示す。担体の無いプラスミドは細胞をトランスフェクトしうる能力を示さず、即ち蛍光細胞コロニーが観察されなかった。
ナノ粒子系の最終組成中におけるシクロデキストリンの種類とキトサン、シクロデキストリン、およびトリポリリン酸間の質量比の効果
キトサン‐HPβCDおよびキトサン‐SBβCDのナノ粒子を実施例3および11の場合のように各々製造した。ナノ粒子を製造するために用いられる初期溶液において、異なる量のシクロデキストリンを用いた。単離後におけるナノ粒子の真の組成(キトサン%、シクロデキストリン%、対イオン%)を元素分析技術により調べた(窒素‐炭素または窒素‐イオウ比を考慮する)。試料の水分を熱重量分析により調べた。
ラットの鼻粘膜を介するキトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子の輸送の研究
薬物の投与用に設計された担体として本発明のナノ粒子系の可能性を評価するために、鼻上皮を通過しうる該ナノ粒子の能力を試験した。この研究は、異なる割合の諸成分を用いて、キトサン/スルホブチルエチル‐β‐シクロデキストリン(CS/SBE‐β‐CD)およびキトサン/カルボキシメチル‐β‐シクロデキストリン(CS/CM‐β‐CD)の二種の特定処方物により行った。キトサンはフルオレセインにより予め標識した(FI‐CS)。標識工程は、Pharm.Res.,2004,21,803-10において記載されているように、カルボジイミドとEDACとの反応により行い、キトサン分子へ蛍光標識を共有結合させた。表11はフルオレセインにより標識された評価ナノ粒子の物理化学的特徴を示す。
Claims (27)
- 生物学的活性分子を放出するためのナノ粒子を含んでなる系であって、
該ナノ粒子が、a)少なくとも40重量%のキトサンと、b)60重量%未満のシクロデキストリンまたはその誘導体が天然シクロデキストリン(アルファ、ベータ、またはガンマ)、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、カルボキシメチルシクロデキストリン、スルホブチルシクロデキストリン、アミノシクロデキストリン、ジメチルシクロデキストリン、リン酸シクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、アセチルシクロデキストリン、エチルシクロデキストリン、トリメチルシクロデキストリン、カルボキシエチルシクロデキストリン、グルコシルシクロデキストリン、6‐O‐α‐マルトシルシクロデキストリン、ブチルシクロデキストリン、硫酸化シクロデキストリン、N,N‐ジエチルアミノエチルシクロデキストリン、tert‐ブチルシリルシクロデキストリン、シリル〔(6‐O‐tert‐ブチルジメチル)‐2,3‐ジ‐O‐アセチル〕シクロデキストリン、サクシニル‐(2‐ヒドロキシプロピル)シクロデキストリン、サクシニルシクロデキストリン、およびスルホプロピルシクロデキストリンから選択されるものであり、かつ両成分a)およびb)がそれらの間において共有結合せずに混合されていることを特徴とする、系。 - 前記ナノ粒子が、キトサンをナノメートル構造の形態にイオン性架橋しうるアニオン塩を更に含んでなる、請求項1に記載の系。
- 前記キトサンの割合が少なくとも40%〜95.5重量%である、請求項1または2に記載の系。
- シクロデキストリンまたはその誘導体の割合が0.5%〜60重量%未満である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンの重合度、即ちキトサンを形成するモノマー単位の数が5〜5000である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンの重合度、即ちキトサンを形成するモノマー単位の数が30〜600である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンが1〜2000kDaの分子量を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンが5〜500kDaの分子量を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンが5〜200kDaの分子量を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンが30%〜95%の脱アセチル化度を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の系。
- 前記キトサンが50%〜95%の脱アセチル化度を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の系。
- 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル‐α‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、スルホブチルエチル‐β‐シクロデキストリン、またはそれらの混合物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の系。
- 前記シクロデキストリンが4.2〜7の平均置換度を示す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の系。
- 低分子量薬物、多糖、タンパク質、ペプチド、脂質、オリゴヌクレオチド、核酸、およびそれらの組合せにより形成される群から選択される生物学的に活性な分子を更に含んでなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の系。
- 前記架橋剤がポリリン酸塩である、請求項2に記載の系。
- 前記架橋剤がトリポリリン酸ナトリウムである、請求項15に記載の系。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の系と、病気を予防、軽減、または治癒しうる生物学的に活性な分子とを含んでなる、医薬組成物。
- 前記生物学的に活性な分子が、トリクロサン、フロセミド、インスリン、ヘパリン、または核酸から構成される分子である、請求項17に記載の組成物。
- 請求項1〜13、15、および16のいずれか一項に記載の系と、化粧上活性な分子とを含んでなる、化粧用組成物。
- 前記化粧上活性な分子が、抗にきび剤、抗真菌剤、酸化防止剤、脱臭剤、制汗剤、フケ防止剤、スキンホワイトナー、日焼けローション、UV光吸収剤、酵素、および化粧用殺菌剤から選択される、請求項19に記載の化粧用組成物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の生物学的に活性な分子の放出用の系と、抗原とを含んでなる、ワクチン。
- 前記抗原が、タンパク質、多糖、およびDNA分子から選択される、請求項21に記載のワクチン。
- a)キトサンの、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b)シクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、および
c)キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に得られる、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合
を含んでなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の生物学的に活性な分子の制御的放出用に設計された系を得るための方法。 - 工程b)がシクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液および架橋剤を含む溶液の調製を含む、請求項23に記載の方法。
- a)キトサンおよびシクロデキストリンまたはその誘導体の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
b)架橋剤の、水性媒体または水と極性溶媒との混合物中溶液の調製、
c)キトサン‐シクロデキストリンのナノ粒子が自発的に得られる、工程a)およびb)の溶液の攪拌による混合
を含んでなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の生物学的に活性な分子の制御的放出用に設計された系を得るための方法。 - 前記生物学的に活性な分子が、予め工程a)もしくはb)において、またはa)もしくはb)へ加えられる他の水または有機相において溶解される、請求項23に記載の方法。
- 遺伝子治療薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の系の使用。
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