JP5182956B2 - 標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、2002年7月12日に出願された表題「Methods of Using Substituted Tetracyclines to Treat Inflammatory Process Associated States」の米国仮特許出願第60/XXX、XXX号、および2001年7月13日に出願された表題「Methods of Using Substituted Tetracyclines to Treat Inflammatory Process Associated States」の米国仮特許出願第60/305,546号に対する優先権を主張する。上述したそれぞれの出願の全ての内容は、これらの全体が参照として本明細書に組み入れたものとする。
発明の背景
炎症は、傷害および感染に対する体の反応である。炎症性プロセスに含まれる主要なイベントは、傷害されたまたは感染した領域に対する血液供給の増大；内皮細胞の退縮によって可能になる毛細管透過性の増大；並びに毛細管からのおよび周囲の組織への白血球の移動を含む(Roittら、Immunology, Grower Medical Publishing, New York, 1989(非特許文献１))。
毛細管透過性の増大により、より大きい分子および細胞が、通常は横切ることができない内皮を横切ることができ、これにより免疫性の可溶性メディエータおよび白血球が傷害された、または感染した部位に到達することができる。白血球、主に好中球多形体(多型核透明白血球、好中球、またはPMNSとしても知られる)およびマクロファージは、走化性として知られるプロセスによって傷害された部位に移動する。炎症部位では、組織損傷および補体活性化により、C5aなどの走化性のペプチドの放出が引き起こされる。また、補体活性化産物は、食細胞、肥満細胞、および好塩基球の脱顆粒、平滑筋収縮、並びに血管透過の増大を引き起こす原因である(Mulliganら、1991 J. Immunol. 148: 1479-1485(非特許文献２))。
炎症または免疫反応における血流から血管外部位への白血球の移動は、複雑であるが、協調した一連のイベントを含む。血管外の感染または組織傷害の部位では、細菌内毒素、活性化された補体断片、またはインターロイキン1(IL-1)、インターロイキン6(IL-6)、および腫瘍壊死因子(TNF)などの炎症誘発性のサイトカインなどのシグナルが産生され、白血球および／または内皮細胞を活性化して、これらの細胞タイプの一方または両方を接着性にする原因となる。最初に、細胞は一過性に接着性になり(ローリングによって現れる)、その後、このような細胞は、確実に接着性になる(固着によって現れる)。接着性の白血球は、内皮細胞表面を横切って移動し、内皮細胞間を血管外遊出し、内皮下のマトリックスを介して炎症または免疫反応の部位に遊走する(Harlanら、Adhesion-Its role in Inflammatory Disease, W. H. Freeman & Co., New York, 1992(非特許文献３))。
白血球の血管外組織への血管壁横断は、外来の抗原および生物に対する宿主防御のために必要であるが、白血球−内皮細胞の相互作用は、宿主に対して有害な結果を有することが多い。たとえば、接着および経内皮遊走プロセスの間、白血球は、直接内皮に損傷を与え、または内皮細胞の機能障害を引き起こすオキシダント、プロテアーゼ、およびサイトカインを放出する。いったん血管外部位において、遊出した白血球は、様々な炎症性のメディエータを放出することによってさらに組織損傷に寄与する。さらに、白血球の毛細管内腔内での単一白血球の固着または大きな血管内での凝集は、微小血管の閉塞および虚血の原因である。白血球を媒介した血管および組織の傷害は、急性および慢性の同種移植拒絶反応、脈管炎、リウマチ性およびその他の形態の炎症に基づいた関節炎、炎症性の皮膚病、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞などの虚血再潅流症候群、ショック、脳卒中、臓器移植、圧挫傷害、および肢再移植などの多種多様な臨床的疾患の発病に関係していた。
その他の多くの重篤な臨床症状には、ヒトにおける基本的な炎症性プロセスが関与する。たとえば、多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の炎症性疾患である。MSにおいて、循環白血球は、炎症性の脳内皮に浸潤し、ミエリンを損傷し、障害性の神経伝導および麻痺を生じる(Yednockら、1992 Nature 366: 63-66(非特許文献４))。
炎症細胞、特に好酸球性、好中球、およびTリンパ球による気道の浸潤は、アトピー性またはアレルギー性の喘息の特徴である(Cotranら、Pathological Basis of Disease, W. B. Saunders, Philadelphia, 1994(非特許文献５))。膵臓の細胞浸潤は、β島細胞の破壊を生じ、インスリン依存型真性糖尿病に関連した基本的な病因である(Burklyら、1994 Diabetes 43: 529-534(非特許文献６))。炎症細胞の活性化では、その産物が組織傷害を引き起こし、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の病態の基礎をなす。好中球、好酸球性、肥満細胞、リンパ球、およびマクロファージは、炎症性反応に寄与する。
基本的な炎症性プロセスに関与する症状を治療するために、現在種々の抗炎症薬を利用することができる。しかし、これらの有効性は、非常に変化しやすく、まだ対処されていない有意な臨床的要求が残っている。これは、利用できる治療法が限られた有効性であるか、または望まれない副作用プロフィールを伴うかのいずれかである上述した疾患に特にあてはまる。
Roittら、Immunology, Grower Medical Publishing, New York, 1989 Mulliganら、1991 J. Immunol. 148: 1479-1485 Harlanら、Adhesion-Its role in Inflammatory Disease, W. H. Freeman & Co., New York, 1992 Yednockら、1992 Nature 366: 63-66 Cotranら、Pathological Basis of Disease, W. B. Saunders, Philadelphia, 1994 Burklyら、1994 Diabetes 43: 529-534
概要
１つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾患を治療するための方法に関する。本方法は、疾患が治療されるように、被検者に標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む。
さらなる態様において、テトラサイクリン化合物は、式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーである:
Figure 0005182956
式中、
R2、R2'、R4'、およびR4”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり；
R2'、R3、R10、R11およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR8fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
EはCR8dR8e、S、NR8bまたはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7bまたはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9bまたはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fである。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも一部において、テトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することにより、被検者における炎症性のプロセスに関連した状態を治療するための方法に関する。
ある態様において、テトラサイクリンは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13位で置換される。さらなる態様において、置換されたテトラサイクリン化合物は、3、7、9、および／または10置換されている。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも一部において、被検者におけるIPASが治療されるように、テトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することにより、被検者における炎症プロセスに関連した状態(IPAS)を治療するための方法に関する。IPASの例は、糖尿病合併症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、その他を含むが、これにら限定されない。
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、被検者の組織創傷を治療するための方法に関する。本方法は、テトラサイクリン化合物の有効な量と被検者の創傷を接触させることを含む。
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、被検者における虚血または脳卒中を治療するための方法にも関する。本方法は、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む。
もう１つの態様において、さらに、本発明は、少なくとも一部において、被検者におけるドライアイを治療するための方法にも関する。本方法は、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む。
もう１つの態様において、本発明は、被検者における急性肺傷害を治療するための方法であって、該被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む方法にも関する。
さらなる態様において、本発明は、被検者における神経疾患が治療されるように、テトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することにより、被検者における神経疾患を治療するための方法に関する。神経疾患の例は、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、神経損傷、運動ニューロン疾患、その他を含むが、これらに限定されるないい。
さらなるもう１つの態様において、本発明は、癌が治療されるように、テトラサイクリンの有効な量を被検者に投与することにより、被検者における癌を治療するための方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、第二の薬剤、たとえば化学療法剤、神経保護剤、および／または抗感染剤と組み合わせて置換されたテトラサイクリン化合物を含む薬学的組成物に関する。
また、本発明は、少なくとも一部において、疾患を治療するためのパックされた組成物に関する。パックされた組成物は、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物および疾患の治療のためにこれを使用するための指示を含む。
また、本発明は、本願明細書に開示されたテトラサイクリン化合物、並びに本質的にテトラサイクリン化合物を含む薬学的組成物に関する。
発明の詳細な説明
１．標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾病を治療するための方法
１つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾病を治療するための方法に関する。本方法は、疾病が治療されるように、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することを含む。
「標的治療活性」(「TTA」)という用語は、抗細菌性および／または抗感染性な活性と異なるか、または抗細菌性および／または抗感染性な活性に加え、本明細書に記載されたとおりの疾病の治療を生じる、被検者におけるテトラサイクリン化合物の活性を含む。テトラサイクリン化合物は、抗細菌性および／または抗感染性の活性を有し得るが、疾病の治療は、異なるおよび／またはさらなる標的治療活性を介して生じることは理解されるべきである。標的治療活性の例は、炎症性プロセスに関連した状態(IPAS)、神経疾患(たとえば、神経変性疾患、精神神経性疾患、その他)、癌、および本発明のテトラサイクリン化合物で治療され得るその他の疾患の治療を治療することができる活性を含む。特定のTTAsの例は、以下および実施例においてさらに詳細に記載してある。本発明のテトラサイクリン化合物は、1つまたは複数のTTAsを有していてもよい。
「テトラサイクリン化合物」という用語には、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、またはテトラサイクリンを含まない。本用語は、置換されたテトラサイクリン化合物またはテトラサイクリンと同様の環構造を有する化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例は:クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン(chelocardin)、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン；クロモサイクリン、ガメサイクリン(guamecycline)、メグルサイクリン(meglucycline)、メフィルサイクリン(mepylcycline)、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、ピパサイクリン(pipacycline)、エタモサイクリン(etamocycline)、ペニモサイクリン(penimocycline)、その他を含む。また、同様の4環構造を含むその他の誘導体および類似体が含まれる(Rogalski、「テトラサイクリンの化学修飾」を参照されたい、この全ての内容は、参照として本明細書に組み入れるものとする)。表1は、既知のその他のいくつかのテトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体を表す。
Figure 0005182956
本発明の方法を使用して修飾してもよいその他のテトラサイクリン化合物は、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノ-ピラゾール；7-クロロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；12α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；5-ヒドロキシ-6α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-デジメチルアミノ-12α-デオキシ無水テトラサイクリン；7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノニトリル；4-オキソ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン4,6-ヘミケタール；4-オキソ-1la Cl-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4,6-ヘミケタール；5a,6-無水-4-ヒドラゾン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノ 5a,6-アンヒドロテトラサイクリン；4-アミノ-4デジメチルアミノ-5a,6-アンヒドロテトラサイクリン；4-メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドラゾノ-11a-クロロ-6-デオキシ-6-デメチル-6-メチレン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン四級アンモニウム化合物；アンヒドロテトラサイクリンベタイン；4-ヒドロキシ-6-メチルプレテトラミド(pretetramides)；4-ケトテトラサイクリン；5-ケトテトラサイクリン；5a,1laデヒドロテトラサイクリン；lla Cl-6,12ヘミケタールテトラサイクリン；1la Cl-6-メチレンテトラサイクリン；6,13ジオールテトラサイクリン；6-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン；7,11a-ジクロロ-6-フルオロ-メチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ(α)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ(β)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-αアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；6-βアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；7,13-エピチオテトラサイクリン；オキシテトラサイクリン；ピラゾロテトラサイクリン；テトラサイクリンの11aハロゲン；テトラサイクリンの12aホルミルおよびその他のエステル；テトラサイクリンの5,12aエステル；テトラサイクリンの10,12a-ジエステル；イソテトラサイクリン；12-a-デオキシアンヒドロテトラサイクリン；6-デメチル-12a-デオキシ-7-クロロアンヒドロテトラサイクリン；B-ノルテトラサイクリン；7-メトキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-デメチル-6-デオキシ-5a-エピテトラサイクリン；8-ヒドロキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；モナルデン(monardene)；クロモサイクリン；5aメチル-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-オキサテトラサイクリン、および6チア(thia)テトラサイクリンを含むが、これらに限定されない。
「テトラサイクリン化合物」という用語は、以下で定義されるとおりの、並びに明細書に、式Iに、表2に、および／または表3に記載したとおりの置換されたテトラサイクリンを含む。テトラサイクリン化合物は、抗細菌性または抗感染性の活性を有していても、有していなくてもよい。本発明のある態様において、テトラサイクリン化合物は、抗感染性および／または抗菌性の活性を有する。本発明のその他の態様において、テトラサイクリン化合物は、有意な抗感染性または抗菌治療活性を有していない。
「被験者」という用語は、IPAS、神経疾患、および癌などの(しかし、これらに限定されない)標的疾患に罹患することがある(または現在罹患している)動物(たとえば、哺乳類、たとえば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類(たとえば、チンパンジー、ゴリラ、およびヒト))を含む。
テトラサイクリン化合物の「有効な量」という用語は、本発明の標的疾患、たとえば被検者におけるIPAS、神経疾患、もしくは癌を治療または予防するのに、たとえば特定の疾患における種々の形態学的および体細胞性の症状を予防するのに必要なまたは十分な量である。有効な量は、被検者の大きさおよび重量、疾患のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物などの因子に依存して変化し得る。たとえば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効な量」の構成に影響を及ぼし得る。当業者であれば、過度の実験をすることなく、前述の要因を研究し、テトラサイクリン化合物の有効な量に関して決定することができるであろう。
投与法は、有効な量の構成に影響を及ぼし得る。テトラサイクリン化合物は、治療できる疾患の発症期の前に、または後に被検者に投与することができる。さらに、いくつかに分けた用量、並びに用量をずらして、毎日もしくは順番に投与することもでき、または用量を連続的に注入すること、経口的に投与すること、吸入によって投与することができ、または大量瞬時投与することもできる。さらに、テトラサイクリン化合物(類)の用量は、治療のまたは予防の状況の緊急性によって、示したとおりに比例して増減することもできる。
「標的疾患」という用語は、標的治療活性を有する化合物テトラサイクリンの投与によって治療されおよび／または予防されるであろう疾病または疾患を含む。標的疾患の例は、IPAS、神経疾患、および癌を含むが、これらに限定されない。
「治療される」、「治療すること」、または「治療」という用語は、治療的および／または予防的な治療を含む。治療は、治療される状態、疾病、もしくは疾患に関連するか、またはこれらによって引き起こされる少なくとも1つの症状の減少または軽減を含む。たとえば、治療は、1つもしくはいくつかの疾病の症状の減少または疾病の完全な根絶であり得る。
１つの態様において、本発明は、被検者における疾病(たとえば、IPAS、神経疾患、癌、その他)を治療するための方法であって、該疾病が治療されるように、該被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することによる方法に関する。
１つの態様において、本方法のいずれかにおいて使用されるテトラサイクリン化合物は、抗感染性および／または抗菌性である。もう一つには、上記した方法のいずれか一つにおいて使用されるテトラサイクリン化合物は、抗感染性および／または抗菌性ではない。
「抗感染性」という用語は、テトラサイクリン化合物の抗細菌性の、抗菌性の、抗真菌性の、駆虫性の、抗生性の、および抗ウイルス性の活性を含む。たとえば、抗感染性なテトラサイクリン化合物は、微生物が宿主に感染する能力を減少するか、または微生物が環境において伝染力を増すか、もしくは感染力を持ったままにする能力を減少させる化合物を含む。抗感染性のテトラサイクリン化合物は、微生物に対して静止性または致死性の化合物、たとえば微生物の増殖および／または生存率を阻害する抗菌性化合物を含む。抗感染性のテトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン化合物またはその他の、たとえば抗生性、または微生物の感染性もしくは病原性を減少させる薬剤に対する微生物の感受性を増大する化合物を含む。本発明のテトラサイクリン化合物の抗感染性の性質は、当業者に既知のアッセイ法、並びに本明細書に記載されたアッセイ法を使用することによって決定することができる。
もう１つの態様において、本発明は、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物の有効な量を、第二の薬剤と組み合わせて投与することにより、標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物で疾患を治療するための方法に関する。
第二の薬剤または治療「と組み合わせて」という文言は、テトラサイクリン化合物を第二の薬剤または治療とともに同時投与すること、第一のテトラサイクリン化合物に続いて第二の薬剤または治療を投与すること、および最初の第二の薬剤または治療に続いてテトラサイクリン化合物を投与することを含む。第二の薬剤は、当該分野において既知である、たとえば、IPAS、神経疾患、癌、その他などの標的疾患の症状を治療する、防止する、または減少するどのような薬剤であってもよい。さらに、第二の薬剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されるときに、患者に対して有益などのような薬剤でであってもよい。第二の薬剤の例は、下記のような、化学療法剤、神経保護剤、および抗感染剤を含む。
A.状態に関連した炎症性のプロセス
１つの態様において、本発明は、被検者における炎症性のプロセスに関連した状態(IPAS)を治療するための方法に関する。本方法は、炎症性のプロセスに関連した状態が治療されるように、式(I)のテトラサイクリン化合物の有効な量を被検者に投与することを含む。
「状態に関連した炎症性のプロセス」または「IPAS」という用語は、炎症または炎症性の因子(たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、酸化窒素(NO)、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞の防御系、サイトカイン、脂質代謝産物、プロテアーゼ、毒性のラジカル、ミトコンドリア、アポトーシス、接着分子、その他)に関与するか、または異常な量、たとえば被検者に有益なように変化させるのに有利な量で存在する領域に存在する状態を含む。炎症性のプロセスは、損傷に対する生組織の反応である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織ネクローシス、癌、またはその他の薬剤によるものであってもよい。急性の炎症は、持続が短く、およびほんの数日だけ続く。しかし、より長く持続する場合、これは慢性の炎症と称してもよい。
理論によって限定されないが、テトラサイクリン化合物は、MMPs、酸化窒素(NO)、腫瘍壊死因子(TNF)、および／または炎症性のプロセスと関連したその他の因子を直接阻害するか、またはこれらの分泌の産生を阻害することによって、被検者における炎症性の疾患を治療するであろうと考えられる。炎症性の疾患は、急性の炎症性疾患、慢性の炎症性疾患、および再発性の炎症性疾患を含む。急性の炎症性疾患は、一般に比較的短い期間であり、約2、3分から約1〜2日間続くが、数週間続くかも知れない。急性の炎症性疾患の主な特徴は、血流量の増大、体液および血漿タンパク質の浸出(水腫)、並びに好中球などの白血球の遊出を含む。慢性の炎症性疾患は、一般に、より長い期間、たとえば週から月〜年、またはより長く、リンパ球およびマクロファージの存在と、および血筋および結合組織の増殖と、組織学的に関連する。再発性の炎症性疾患は、しばらくして繰り返される、または周期的な発症を有する疾患を含む。再発性の炎症性疾患の例は、喘息および多発性硬化症を含む。一部の疾患は、1つまたは複数のカテゴリーに該当してもよい。
炎症性の疾患は、一般に熱、発赤、膨潤、疼痛、および機能喪失によって特徴づけられる。炎症性の疾患の原因の例は、微生物の感染(たとえば、細菌性の、ウイルス性の、および真菌性の感染)、物理的因子(たとえば、熱傷、照射、および傷害)、化学的薬剤(たとえば、毒素および腐食薬物質)、組織ネクローシス、および様々なタイプの免疫反応を含むが、これらに限定されない。NOは、このような脳卒中に対する免疫性および炎症性の反応において産生される多くの反応産物のうちの1つであると考えられる。特に、慢性の炎症に共通の高いレベルのNO産生は、このような症状においてしばしば見られる非特異的な組織破壊の寄与者である可能性がある。
炎症性の疾患の例は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性および慢性の感染(細菌性の、ウイルス性の、および真菌性の)；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含むその他の呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性呼吸不全症候群；嚢胞性繊維症；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎(心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎)；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷(熱的な、化学的な、電気的なもの)；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
「NOに関連した状態」という用語は、一酸化窒素(NO)または誘導性の一酸化窒素シンターゼ(iNOS)に関与または関連した状態を含む。NOに関連した状態は、異常な量のNOおよび／またはiNOSによって特徴づけられる状態を含む。好ましくは、NOに関連した状態は、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば式Iの化合物を投与することによって治療することができる。ある態様において、本発明は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1la、12、12a、および／または13置換されたテトラサイクリン化合物を含む。その他の態様において、米国特許第6,231,894号；6,015,804号；および5,789,395号に記載された化合物は含まれない。これらの特許のそれぞれの全ての内容は、参照として本明細書に組み入れられる。その他の態様において、ミノサイクリンは含まれない。
NOに関連した状態のその他の例は、マラリア、老化、糖尿、血管発作、神経変性疾患(たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、その他)、心臓病(たとえば、梗塞形成後の再灌流に関連した傷害)、若年型糖尿病、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性および慢性の感染症(たとえば、細菌性の、ウイルス性の、および真菌性のもの)；再狭窄；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含むその他の呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；肝炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎(心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎)；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷(熱的な、化学的な、電気的なもの)；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
また、「炎症性プロセスに関連した状態」という用語は、たとえばマトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態(MMPAS)を含む。MMPASは、異常な量のMMPsまたはMMP活性によって特徴づけられる状態を含む。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP')は、炎症性のおよび／または免疫性の反応、並びに癌細胞侵襲および転移などのその他の疾患プロセスの合併症として、被検者の結合組織および基底膜に損傷を与えると考えられる。MMP'sは、基質タンパク質の加水分解切断について、一般に亜鉛およびカルシウム依存性であり、多形核好中球(PMN')、マクロファージ、骨細胞、上皮細胞、および繊維芽細胞などの様々な宿主細胞によって分泌され、または放出される。
また、MMP'は、傷の修復、生殖、組織増殖、およびリモデリングなどの生理学的なプロセスの間に発現される。マトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態(「MMPAS'」)の例は、動脈硬化、角膜の潰瘍形成、気腫、骨関節炎、多発性硬化症(Liedtkeら、Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46； Chandlerら、J. Neuroimmunol. 1997, 72: 155-71)、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺閉塞性疾患、皮膚および目の疾病、歯周炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、嚢胞性繊維症、炎症性疾患、腫瘍増殖、および浸潤(Stetler-Stevensonら、Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9: 541-73； Tryggvasonら、Biochim. Biophys. Acta 1987, 907: 191-217； Liら、Mol. Carcinog. 1998, 22: 84-89)、転移、急性肺傷害、脳卒中、虚血、糖尿、大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、および軟骨の分解(Greenwaldら、Bone 1998, 22: 33-38； Ryanら、Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8； 238-247)を含むが、これらに限定されない。
１つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,459,135号；5,321,017号；5,308,839号；5,258,371号；4,935,412号；4,704,383号；4,666,897号、およびRE34,656号に記載されたものを含まず、参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
もう１つの態様において、IPASは、糖尿病または糖尿病合併症、たとえば若年型糖尿病、真正糖尿病、タイプI糖尿病、タイプII糖尿病、または糖尿病性潰瘍などの上述した状態のいずれかと関連した合併症である。さらなる態様において、タンパク質グリコシル化は、テトラサイクリン化合物の投与による影響を受けない。もう１つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インシュリン療法(しかし、これに限定されない)などの標準的な糖尿病患者の治療法と組み合わせて投与される。さらなる態様において、使用されるテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,929,055号；および5,532,227号に記載された糖尿病を治療するための化合物を含まず、参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
もう１つの態様において、IPAS疾患は、骨質量疾患である。骨質量疾患は、被検者の骨が、骨の形成、修復、またはリモデリングが有利である疾患および状態である疾患を含む。たとえば、骨質量疾患は、骨粗鬆症(たとえば、骨強度および密度の減少)、骨折、外科的手順に関連した骨生成(たとえば、顔の再構成)、骨形成不全症(脆弱な骨の疾患)、低フォスファターゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および原発性上皮小体機能亢進症に関連するものなどの骨におけるカルシウムの欠乏を含む。骨質量疾患は、骨の形成、修復、またはリモデリングが被検者に有利である全ての状態、並びに本発明のテトラサイクリン化合物で治療することができる被検者の骨または骨格系と関連したその他の全ての疾患を含む。
さらなる態様において、骨質量疾患を治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,459,135号、5,231,017号；5,998,390号；5,770,588号；RE34,656号；5,308,839号；4,925,833号；3,304,227号；および4,666,897号に記載されたものを含まない(これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる)。
もう１つの態様において、IPAS疾患は、急性の肺傷害である。急性の肺傷害は、急性呼吸不全症候群(ARDS)、成人呼吸困難症候群、ポスト-ポンプ症候群(PPS)、および外傷を含む。外傷は、外因性の薬剤またはイベントによって引き起こされる生組織に対するあらゆる傷害を含む。外傷の例としては、挫滅傷害、硬い表面との接触、または切断もしくはその他の肺損傷を含むが、これらに限定されるない。
また、本発明は、テトラサイクリン化合物(たとえばa1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1la、12、12a、および／または13置換されたテトラサイクリン化合物)を投与することによって急性の肺傷害を治療するための方法に関する。
また、本発明は、本明細書において記載されたものなどのテトラサイクリン化合物を投与することによって慢性肺疾患を治療するための方法を含む。本方法は、慢性肺疾患が治療されるように、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む。慢性肺疾患の例は、喘息、嚢胞性繊維症、および気腫を含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、急性および／または慢性の肺疾患を治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,977,091号；6,043,231号；5,523,297号；および5,773,430号に記載されたものを含まず、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
もう１つの態様において、さらに、IPAS疾患は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。また、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物(たとえばa1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、1la、12、12a、および／または13の置換されたテトラサイクリン化合物)の有効な量を投与することにより、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するための方法に関する。さらなる態様において、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するために使用されるテトラサイクリン化合物は、ミノサイクリンまたは米国特許第6,231,894号；5,773,430号；5,919,775号、または5,789,395号に記載された化合物を含まず、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
もう１つの態様において、IPASは、皮膚創傷である。本方法は、少なくとも一部において、急性の外傷傷害(たとえば、切断、熱傷、掻爬、その他)に対する上皮化された組織(たとえば、皮膚、粘膜)の治癒反応を改善するための方法に関する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物(これは、抗菌活性を有していてもよく、または有していなくてもよい)を使用して、急性の創傷を治癒するように上皮化された組織の能力を改善することを含んでもよい。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大させるであろう。また、本方法は、MMPsのコラーゲン分解活性および／またはゲラチン融解活性を減少させることにより、上皮化された組織のタンパク分解活性を減少させてもよい。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の表面に(たとえば、局所的に)投与される。
さらなる態様において、皮膚創傷を治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,827,840号；4,704,383号；4,935,412号；5,258,371号；5,308,8391号；5,459,135号；5,532,227号；または6,015,804号；に記載されたものを含まず、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。さらなる態様において、テトラサイクリン化合物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13位で置換される。
さらにもう１つの態様において、IPASは、被検者(たとえば、大動脈のもしくは血管の動脈瘤その他を有するか、またはリスクを有する被検者、)の血管組織における大動脈のまたは血管の動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管の動脈瘤の大きさを減少させることに有効であってもよく、動脈瘤が防止されるように、動脈瘤の発症前に被検者に投与されてもよい。１つの態様において、血管組織は、動脈、たとえば大動脈、たとえば腹大動脈である。さらなる態様において、大動脈の血管動脈瘤を治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,043,225号または5,834,449号に記載されていないものであり、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
さらにもう１つの態様において、本発明は、テトラサイクリン化合物、たとえば式Iの化合物、たとえば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13で置換されたテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、被検者におけるドライアイまたはその他の眼疾患を治療するための方法に関する。さらなる態様において、ドライアイを治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,308,6245号、5,698,533号に記載されていないものであり、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
IPASに関連した疾患を治療するためのテトラサイクリン化合物の能力は、当業者に既知のアッセイ法およびスクリーニング法の使用を介して決定することができる。たとえば、D'Agostino, Pら、Int Immunopharmacol. 2001 Sep； 1 (9-10): 1765-76に記載されている一酸化窒素およびIL-12合成の阻害によって生じる抗炎症性効果を決定するためのインビトロにおける方法が、当業者に認識されている。実施例4に記載されたLSMAアッセイ法を使用してもよい。本発明の１つの態様において、本アッセイ法によって決定されるものとして、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物は、ドキシサイクリンよりも、酸化窒素合成をよく阻害する。さらなる態様において、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物は、ドキシサイクリンよりも10%以上、25%以上、30%以上、35%以上、40%以上、45%以上、50%以上、55%以上、60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、または100%以上、一酸化窒素合成をよく阻害する。
さらなる態様において、IPASは、肝炎(たとえば、ウイルス性肝炎)または静脈洞炎(たとえば、慢性副鼻腔炎)などの感染に関連した状態である。本発明の方法は、本発明のテトラサイクリン化合物を抗感染剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。抗感染剤は、抗感染性のテトラサイクリン、またはウイルスの、真菌の、寄生虫の、もしくは細菌の感染を治療するための当業者に既知の別の抗感染性薬剤であってもよい。
また、本発明の化合物は、インビボにおいてIPAS疾患の治療を試験されてもよい。本発明の置換されたテトラサイクリン化合物は、多くの既知のアッセイ法およびモデルを使用するIPAS疾患の治療における使用のために試験されてもよい。
たとえば、本発明のテトラサイクリン化合物は、当該技術分野において認識される技術を使用して大動脈の動脈瘤(たとえば、Curciら、J. Vasc. Surg. 2000； 31: 326-342に記載されたモデルもしくはも実施例17に記載されたモデルを使用して)；糖尿病合併症(たとえば、Ryanら、Curr. Med. Chem. 2001； 8 (3): 305-316に記載されたモデルもしくは実施例18に記載されたモデルを使用して)；アテローム性動脈硬化などの動脈硬化(たとえば、Bendeckら、Amer. J. Path. 2001: 160 (3): 1089-1095に記載されたモデルもしくは実施例19に記載されたモデルを使用して)；急性呼吸不全症候群(ARDS、たとえば、Carneyら、Circulation. 1999 Jul 27； 100 (4): 400-6に記載されたモデルもしくは実施例20に記載されるアッセイ法を使用して)；敗血症性ショック(たとえば、Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan； 41 (1): 117-21、 Shapiraら、Infect Immun. 1996 Mar； 64 (3): 825-8に記載されたモデル、もしくは実施例21に記載されたモデルを使用して)；創傷治癒(たとえば、Pirilaら、Curr. Med. Chem. 2001； 8: 281-294に記載されたモデルもしくは実施例22に記載されたモデルを使用して)、関節炎、骨粗鬆症(たとえば、Ramamurthyら、Curr. Med Chem. 2001； 8: 295-303に記載されたモデルもしくは実施例24に記載されたモデルを使用して)、またはその他のIPAS疾患を治療するための有効性をインビトロにおいて試験してもよい。ドライアイ症候群の治療のための本発明の化合物の有効性は、Solomonら、Invest. Opthamol. & Visual Science. 2000: 41 (9)； 2544-2557； Sobrinら、 Invest. Opthamol. & Visual Science. 2000: 41 (7): 1703-1709に概略された手順を使用して、試験することができる。
さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、一覧を示すモデルもしくはアッセイ法のうちの1つを使用して、または有効性を決定するために当業者に既知のその他の技術を使用することにより、上述した疾患の少なくとも1つを治療するために有効であることが見出される。
B.神経疾患および神経保護
１つの態様において、本発明は、標的活性を有するテトラサイクリン化合物を使用する神経疾患を治療するための方法に関する。本方法は、神経疾患が治療されるように、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することを含む。
神経疾患の例は、アルツハイマー病、アルツハイマー病(ピック病など)に関連した痴呆、パーキンソン病、およびその他のレビ散在性小体疾患などの精神神経性並びに神経変性疾患の両方、老人性痴呆、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、進行性核上性麻痺、癲癇、およびクロイツフェルト‐ヤコブ病；高血圧および睡眠疾患などの自律神経機能疾患、並びにうつ病、精神分裂症、分裂情動性疾患、コルサコフ精神病、躁病、不安症疾患、または恐怖症疾患などの精神神経性疾患；学習障害または記憶障害、たとえば健忘症もしくは加齢に関連した記憶喪失、注意欠陥障害、情緒異常疾患、主要な抑うつ性疾患、躁病、強迫神経障害、精神賦活性物質の使用による疾患、不安症、恐怖症、恐慌性障害、並びに二極性情動障害、たとえば重篤な二極性感情(気分)疾患(BP-1)、二極性感情神経疾患、たとえば片頭痛および肥満症、並びに外傷性脳傷害を含むが、これらに限定されない。さらなる神経疾患は、たとえば精神障害(DSM)であり、アメリカ精神医学連合の診断上および統計学的マニュアルに一覧を示したものを含み、最新のバージョンのものは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
１つの態様において、神経疾患を治療するために使用される本発明のテトラサイクリン化合物は、置換されたテトラサイクリン化合物を含み、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13位でさらに置換されてもよい。
本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて投与することができる神経疾患を治療するための神経保護剤の例は、タンパク質増強剤(たとえば、ゲルダナマイシン)、抗炎症剤(たとえば、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症剤(たとえば、イブプロフェン、アスピリン、その他)、オメガ-3脂肪酸(たとえば、EPA、DHA、その他)、ミノサイクリン、デキサナビオノール(dexanabionol)、その他)、細胞が利用できるエネルギーを増大する化合物(たとえば、クレアチン、クレアチンリン酸、ジクロロ酢酸塩、ニコチンアミド、リボフラビン、カルニチン、その他)、抗酸化剤を除去する化合物(たとえば、植物抽出物(たとえばイチョウ・ビロバ(gingko biloba))、補酵素Q-10、ビタミンE(アルファトコフェロール)、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンA(βカロチン)、セレニウム、リポ酸、セレジン(selegine)、その他)、抗グルタミン酸治療薬(たとえば、レマセミド(remacemide)、リルゾール(riluzole)、ラモトリジン(lamotrigine)、ギャバペンチン(gabapentin)、その他)、GABA性治療薬(たとえば、バクロフェン、ムシモール、その他)、遺伝子転写調節因子(たとえば、グルココルチコイド、レチノイン酸、その他)、EPO、TNF-αアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト、オピオイド(opiod)アンタゴニスト、ニューロン膜安定剤(たとえば、CDPコリン、その他)、カルシウムおよびナトリウムチャネル遮断薬、プレドニソン、その他を含むが、これらに限定されない。
神経保護活性を有するテトラサイクリンを同定するために使用されるインビトロモデルの例は、実施例6に記載されたNSNAを含む。使用することができるその他のアッセイは、Shukla Cら、Neuropathol Appl Neurobiol. 2002 Mar； 28 (2): 169 および Zhu Sら、Nature 2002 May 2； 417 (6884): 74-8に記載されたものを含む。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、NSNCLアッセイ法によって測定されたとおり、神経保護活性を有することが見出されている。
インビトロのモデルのもう一つの例は、テトラサイクリン化合物によるNMDA曝露によって誘導される興奮毒性傷害に由来する培養された皮質ニューロンの保護を測定するNEアッセイ(NMDA曝露アッセイ)法である。このアッセイは、実施例5に記載されており、同様のモデルが、Tikka, TMら、J Immunol. 2001 Jun 15； 166 (12): 7527-33に記載されている。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、NEアッセイ法によって決定されたとおり、培養された皮質ニューロンを保護することが見出された。
テトラサイクリン化合物がドーパミン作動性細胞を保護する能力は、実施例7に記載されたアッセイ法(インビトロにおけるパーキンソン病のアッセイ法)、またはLe, Wら、J Neurosci. 2001 Nov 1； 21 (21): 8447-55を使用することによって決定することができる。このアッセイは、テトラサイクリン化合物がパーキンソン病を治療する能力を決定するために使用することができる。ミクログリア活性化および酸性ストレスは、パーキンソン病(PD)の病態の成分である。テトラサイクリン化合物の神経保護の質は、黒質傷害のインビトロモデルを使用して評価することができる。このモデルにおいて、リポ多糖で誘導されたミクログリア活性化は、ドーパミン作動性細胞株(MES 23.5細胞)および初代中脳細胞培養におけるドーパミン作動性ニューロンの傷害を引き起こす。ある態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インビトロにおけるパーキンソン病のアッセイ法で試験したとおり、ドーパミン作動性細胞を保護することができる。
また、本発明のテトラサイクリン化合物は、シトクロムC放出(CCRアッセイ)の阻害についてのインビトロモデルで試験されてもよい。このようなアッセイ法の例は、実施例8に、および文献(たとえばZhu S.ら、Nature. 2002 May 2； 417 (6884): 74-8)に記載されている。さらなる態様において、CCRアッセイ法によって測定されるものとして、本発明のテトラサイクリン化合物により、シトクロムC放出を阻害することが決定される。特定の状態を治療するための本発明のテトラサイクリン化合物の有効性を試験するために使用することができるその他のインビトロにおけるアッセイ法は、実施例25に記載されたモーターニューロン疾患アッセイ法またはTikkaら、Brain. 2002: 125 (4): 722-731に記載されたアッセイ法を含む。
また、テトラサイクリン化合物が、神経保護およびインビボにおける神経系疾患を治療する能力を試験することができる。たとえば、テトラサイクリン化合物の神経疾患を治療する能力は、筋萎縮性側索硬化症(たとえば、実施例9もしくはZhu Sら、Nature. 2002 May 2； 417 (6884): 74-8に記載されたもの)、ハンチントン病(たとえば、実施例10、もしくはChen, M.ら、Nat Med. 2000 Jul ； 6 (7) : 797-801に記載されたもの)；パーキンソン病(たとえば、実施例11、もしくはWu, D.C.ら、J Neurosci. 2002 Mar 1； 22 (5): 1763-71；または、Du, Y.ら、PNAS 2001 Dec 4； 98 (25): 14669-74に記載されたもの)；多発性硬化症(たとえば、実施例12、もしくはBrundula V.ら、Brain. 2002 Jun； 125 (Pt 6): 1297-308またはPopovic N.ら、Ann Neurol. 2002 Feb； 51 (2): 215-23に記載されたもの)；脳卒中(たとえば、実施例13、もしくはYrjanheikki, J.ら、PNAS 1998 Dec 22； 95 (26): 15769-74またはYrjanheikki, J.ら、PNAS 1999 Nov 9； 96 (23): 13496-500に記載されたもの)；または外傷性脳傷害(たとえば、実施例23、もしくはMeijiaら、Neurosurgery. 2001: 48 (6): 1393-1399に記載されたもの)のインビボにおけるモデルを使用して、決定することができる。さらなる態様において、本発明は、上記の参照したモデルのうちの少なくとも1つの治療に有効であることが見出されている本発明のテトラサイクリン化合物に関する。
１つの態様において、神経疾患の治療のためのテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,277,393号；国際公開公報第02/20022号；国際公開公報第99/30720号；または米国特許第6,319,910号に記載されていないものである。もう１つの態様において、テトラサイクリン化合物は、神経疾患がアルツハイマー病であるときは、米国特許第20010014670号に記載されていない化合物である。さらなる態様において、テトラサイクリン化合物は、神経疾患が多発性硬化症であるときは、米国特許第20020022608A1号に記載されていない化合物である。これらの参照のそれぞれの内容は、参照として本明細書に組み入れられる。もう１つの態様において、テトラサイクリン化合物は、ミノサイクリンではない。
さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、一覧を示したモデルまたはアッセイ法のうちの1つを使用して、または有効性を決定するために当業者に既知のその他の技術を使用することにより、上述した疾患の少なくとも1つを治療するために有効であることが見出される。
C.癌および関連疾患
もう１つの態様において、標的疾患は、癌である。ある態様において、本発明は、少なくとも一部において、被検者における癌を治療するための方法であって、該被検者における癌が治療されるように、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することによる方法に関する。
本発明のテトラサイクリン化合物が治療するために有用であろう癌の例は、全ての固体腫瘍、すなわち癌腫、たとえば腺癌および肉腫を含む。腺癌は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識できる腺構造を形成する癌腫である。肉腫は、その細胞が原繊維または同種体様の胚性結合組織に包埋されている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して治療してもよい癌腫の例は、前立腺癌、胸部、卵巣、精巣、肺、大腸、および胸部の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、あらゆる器官系に由来するどのような固体腫瘍にも及ぶ。治療可能な癌の例は、大腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺癌、肺癌、およびその他の様々な癌も含むが、これらに限定されない。また、本発明の方法は、たとえば前立腺、胸部、腎臓、卵巣、精巣、および大腸のものなどの腺癌における癌の増殖の阻害を引き起こす。
ある態様において、本発明は、癌細胞増殖の阻害が起こるように、すなわち、細胞の増殖、侵襲性、転移、または腫瘍発生率が減少される、遅くなる、または停止するように、テトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、癌に罹患しているか、または罹患する危険のある被検者を治療するための方法に関する。阻害は、炎症性のプロセスの阻害、炎症性のプロセスのダウンレギュレーション、いくつかのその他の機構、または機構の組み合わせから生じてもよい。または、テトラサイクリン化合物は、癌再発を防止するために、たとえば外科的切除もしくは放射線療法後の残留する癌を治療するために有用であってもよい。さらなる態様において、本発明の化合物は、化学療法剤および放射線療法(これらに限定されない)などの標準的な癌治療法と組み合わせて投与してもよい。
「化学療法剤」という用語は、細胞もしくは組織の増殖が望ましくない、このような細胞もしくは組織の増殖を阻害するか、またはそうでなければ、このような増殖の少なくとも1つの生じた症状を治療する化学的試薬を含むことを企図する。化学療法剤は、当該技術分野において周知であり(たとえば、Gilman A.G.ら、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Sec 12: 1202-1263 (1990)を参照されたい)、典型的には腫瘍疾患を治療するために使用される。化学療法剤の例は:ブレオマイシン、ドセタキセル(タキソテール)、ドキソルビシン、エダトレキサート(edatrexate)、エトポシド、フィナステリド(プロスカー:Proscar)、フルタミド(オイラキシン:Eulexin)、ゲミシタビン(gemcitabine)(ゲムザー:Gemzar)、酢酸ゴセレリン(ゾラデックス)、グラニセトロン(カイトリル)、イリノテカン(カンプト／カンプトサー)、オンダンセトロン(ゾフラン)、パクリタキセル(タキソール)、ペガスパルターゼ(pegaspargase)(オンカスパー:Oncaspar)、塩酸ピロカルピン(サラゲン:Salagen)、ポルフィマーナトリウム(フォトフリン:Photofrin)、インターロイキン-2(プロロイキン:Proleukin)、リタキシマブ(rituximab)(リタキサン)、トポテカン(ヒカンチン:Hycamtin)、トラスツマブ(ハーセプチン)、トレチノイン(レチン-A)、トリアピン(Triapine)、ビンクリスチン、および酒石酸ビノレルビン(vinorelbine)(ナベルビン)を含む。
化学療法剤のその他の例は、ナイトロジェンマスタード(たとえば、メクロレタミンアミン(HN2)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン(L-サルコリシン)、クロランブシル、その他)などのアルキル化薬；エチレンイミン、メチルメラミン(たとえば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、その他)；スルホン酸アルキル(たとえば、ブスルファン、その他)、ニトロソ尿素(たとえば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン(Semustine)(メチルCCNU)、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン)、その他)、トリアジン(たとえば、デカルバジン(Decarbazine)(DTIC；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキシアミド))、アルキル化剤(たとえば(シス-ジアミンジクロロ白金II(CDDP))、その他を含む。
化学療法剤のその他の例は、葉酸類似体(たとえば、メトトレキセート(アメトプテリン))などの代謝拮抗剤；ピリミジン類似体(たとえば、フルオロウラシル(‘5-フルオロウラシル；5-FU)；フロクスウリジン(フルオロデオキシウリジン)；FUdr；シタラビン(シオシンアラビノシド)、その他)；プリン類似体(たとえば、メルカプトプリン(6‐メルカプトプリン；6-MP)；チオグアニン(6-チオグアニン；TG)；およびペントスタチン(2'-デオキシコホルマイシン))、その他を含む。
また、化学療法剤のその他の例は、ビンカアルカロイド(たとえば、ビンブラスチン(VLB)およびビンクリスチン)；トポイソメラーゼ阻害剤(たとえば、エトポシド、テニポシド(Teniposide)、カンプトセシン、トポテカン、9-アミノ-カンポトテシン(campotothecin)CPT-11、その他)；抗生物質(たとえば、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(plicamycin)(ミトラマイシン)、マイトマイシン(マイトマイシンC)、タキソール、タキソテール、その他)；酵素(たとえば、L-アスパラギナーゼ)；および生体応答調節剤(たとえば、インターフェロン-；インターロイキン2、その他)を含む。その他の化学療法剤は、シス-ジアミンジクロロ白金II(CDDP)；カルボプラチン；アントラセンジオン(たとえば、ミトキサントロン)；ヒドロキシ尿素；プロカルバジン(N-メチルヒドラジン)；および副腎皮質抑止剤(たとえば、ミトタン、アミノグルテチミド、その他)を含む。
その他の化学療法剤は、副腎皮質ステロイド(たとえば、プレドニゾン)；プロゲスチン(たとえば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン；酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、その他)；エストロゲン(たとえば、ジエチルスチルベストロール；エテニルエストラジオール、その他)；抗エストロゲン(たとえば、タモキシフェン、その他)；アンドロゲン(たとえば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン、その他)；抗男性ホルモン(たとえば、フルタミド)；およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体(たとえば、ロイプロリド)を含む。
「放射線療法」という用語は、癌またはその他の望ましくない細胞増殖と関連した症候または症状を阻害する、減少する、または防止するために、被検者に対して、局在性および非局在性の両者での遺伝的におよび体細胞的に安全なレベルのx線の適用を含む。「x線」の用語は、臨床的に許容される放射性元素およびその同位元素、並びにその放射性発光形態を含む。発光タイプの例は、α線、ハードβを含むβ線、高エネルギー電子、およびγ線を含む。放射線療法は、当該技術分野において周知であり(たとえば、Fishbach, F., Laboratory Diagnostic Tests, 3rd Ed., Ch. 10: 581-644 (1988)を参照されたい)、典型的には、腫瘍疾患を治療するために使用される。
１つの態様において、癌を治療するためのテトラサイクリン化合物は、たとえば、米国特許第6,100,248号；5,843,925号；5,837,696号；5,668,122号；国際公開公報第98/31224号；米国特許第20020045603号；国際公開公報第99/49871号；国際公開公報第01/87823号；国際公開公報第00/28983号；米国特許第5,574,026号；に記載されたテトラサイクリン化合物を含まず、参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、被検者、たとえば哺乳類における癌性の腫瘍(たとえば、腫瘍)と関連した、コラゲナーゼまたはゼラチナーゼ(たとえば、ゼラチナーゼAまたはゼラチナーゼB)などの少なくとも1つのマトリックスメタロプロテイナーゼの酵素活性を阻害するために有効な用量において投与される。
さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実施例14に記載したウサギ角膜血管形成モデルによって決定されるものとして、血管形成を調整することが見出された。本発明の試験テトラサイクリン化合物の血管形成を阻害する能力の能力を決定するために使用することができるその他のインビトロにおけるアッセイ法は、Tamargo R.J.ら、Cancer Res. 1991 Jan 15； 51 (2): 672-5およびMasumoriNら、Adv Dent Res. 1998 Nov； 12 (2): 111-3に記載されたものを含む。試験化合物の望まれていない細胞増殖を調整する能力を決定するために使用することができるインビトロにおけるもう一つのアッセイ法は、たとえば実施例15に記載されたインビトロ癌アッセイ法を含む。もう１つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インビトロ癌アッセイ法によって決定されるものとして、管形成を阻害すること、または減少させることが見出されている。
もう１つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、新生腫瘍増殖を障害する、または防止することが見出されている。本発明のテトラサイクリン化合物の新生腫瘍増殖を障害する、または防止する能力は、たとえば実施例16に記載されたアッセイ法によって、またはたとえば、Parangi S.ら、PNAS 1996 Mar 5； 93 (5): 2002-7 もしくはSeftor REら、Clin Exp Metastasis. 1998 Apr； 16 (3): 217-25などの文献に記載されたアッセイ法を使用することによって決定することができる。
2.置換されたテトラサイクリン化合物およびこれらの合成の方法
「置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、たとえば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、もしくは13位で、または本発明の置換されたテトラサイクリン化合物が、その目的とした機能、たとえばIPAS、神経疾患、および癌などの標的疾患の治療を行うことができるその他の位置に1つまたは複数のさらなる置換基を有するテトラサイクリン化合物を含む。
置換されたテトラサイクリン化合物の例は、たとえば米国特許第6,165,999号；5,834,450号；5,886,175号；5,567,697号；5,567,692号；5,530,557号；5,512,553号；5,430,162号に記載された化合物を含み、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。置換されたテトラサイクリン化合物のその他の例は、たとえば、国際公開公報第99/37307号、国際公開公報第02/12170号、国際公開公報第02/04407号、国際公開公報第02/04406号、国際公開公報第02/04404号、国際公開公報第01/98260号、国際公開公報第01/98259号、国際公開公報第01/98236号、国際公開公報第01/87824号、国際公開公報第01/74761号、国際公開公報第01/52858号、国際公開公報第01/19784号、国際公開公報第84/01,895号、米国特許出願第60/367,050号、米国特許出願第09/895,797号、米国特許出願第60/305,546号、米国特許出願第60/346,930号、米国特許出願第60/346,929号、米国特許出願第60/347,065号、米国特許出願第60/346,956号、米国特許出願第60/367,049号、米国特許出願第10/097,095号、米国特許出願第10/097,135号、米国特許出願第60/362,654号、米国特許出願第60/367,045号、米国特許出願第60/366,915号、および米国特許出願第60/367,048号に記載されたものを含む。置換されたテトラサイクリン化合物のその他の例は、欧州特許第0582810B1号；欧州特許第0536515B1号；欧州特許第0582789B1号；欧州特許第0582829B1号；欧州特許第0582788B1号；米国特許第5,530,117号；米国特許第5,495,030号；米国特許第5,495,018号；米国特許第5,494,903号；米国特許第5,466,684号；欧州特許第0535346B1号；米国特許第5,457,096号；米国特許第5,442,059号；米国特許第5,430,162号；米国特許第5,420,272号；米国特許第5,401,863号；米国特許第5,401,729号；米国特許第5,386,041号；米国特許第5,380,888；米国特許第5,371,076号；欧州特許第618190号；米国特許第5,326,759号；欧州特許第582829号；欧州特許第528810号；欧州特許第582790号；欧州特許第582789号；欧州特許第582788号；米国特許第5,281,628号；欧州特許第536515号；欧州特許第535346号；国際公開公報第96/34852号；国際公開公報第95/22529A1号；米国特許第4,066,694号；米国特許第3,862,225号；米国特許第3,622,627号；国際公開公報第01/87823A1号；および国際公開公報第00/28983A1号に記載されている。これらの上述した出願および特許のそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。さらに、本発明は、表2および3に示されるそれぞれの化合物、それぞれの化合物を使用する方法、およびそれぞれの化合物を含む薬学的組成物に関する。
本発明の方法に使用することができるその他の置換されたテトラサイクリンは、式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、エステル、およびエナンチオマーである。
Figure 0005182956
式中、
R2、R2'、R4'、およびR4”は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4”、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族化合物、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環式、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR8fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族化合物、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8bまたはOであり；
E'はO、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7bまたはOであり；
W'はO、NR7f、またはSであり；
Xは、CHC(R13Y'Y)、C=CR13Y、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9bまたはOであり；
Z'はO、S、またはNR9fである。
さらなる態様において、R2、R2'、R8、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素であり、XはCR6R6'であり、並びにR4は、NR4'R4”であって、式中R4'およびR4"は、それぞれメチルである。もう１つの態様において、R4は水素である。また、R9は、水素であってもよい。
ある態様において、本発明の方法および組成物において使用される置換されたテトラサイクリン化合物は、たとえば置換基で、たとえばメタサイクリンの場合2、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13位において置換されたサンサイクリン化合物である。本発明の置換されたサンサイクリン化合物において、R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；R4'およびR4”は、それぞれアルキルであり(たとえば低級アルキル、たとえばメチル)；Xは、CR6R6'であり；並びにR2、R5、R6、R6'、およびR8は、一般にそれぞれ水素である。ある態様において、置換されたテトラサイクリン化合物は、置換されたテトラサイクリンである(たとえば一般に、式中R4は、NR4'R4”であって、R4'およびR4”は、メチルであり、R5は、水素であり、並びにXは、CR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、R6'は、ヒドロキシである)；置換されたドキシサイクリン(たとえば、式中R4は、NR4'R4”であり、R4'およびR4”は、メチルであり、R5は、ヒドロキシルであり、並びにXは、CR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、R6'は、水素である)；置換されたミノサイクリン(たとえば、式中R4は、NR4'R4”であり、R4'およびR4”は、メチルであり；R5は、水素であり、並びにXは、CR6R6'であって、式中R6およびR6'は、水素原子であり、R7はジメチルアミノである)、または置換されたサンサイクリン(式中R4は、NR4'R4”であり、R4'およびR4”は、メチルであり；R5は、水素であり、並びにXは、CR6R6'であって、式中R6およびR6'は、水素原子である)。
ある態様において、R7は、置換されたか、または非置換のアリールである。アリール基は、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物部分などの1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。１つの態様において、アリールR7は、少なくとも1つのアミノ基またはその他の官能基で置換されている。
また、R7は、置換されたか、または非置換の複素環であってもよい。複素環の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフタリジン(naphthridine)、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、その他を含む。複素環R7基に対する置換基の例は、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含む。さらなる態様において、複素環R7基は、アミノ基または別の官能基で置換されている。
もう１つの態様において、R7は置換されたか、もしくは非置換のアルケニルであるか、または置換されたか、もしくは非置換のアルキニルである。R7アルキニル基に対して起こりうる置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含むが、これらに限定されない。
もう１つの態様において、さらに、R7は、置換されたか、または非置換のアルキルである。アルキルR7基の置換基の例は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物部分を含むが、これらに限定されない。ある態様において、R7は、アリール基、カルボニル基、およびアミノ基(-NH2基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、ジアルケニルアミノ基、アリールアミノ基、その他)で置換されている。
さらにもう一つの態様において、R7は、-CH2NR7cC(=W')WR7aである。ある態様において、R7cは、水素であり、WおよびW'は、それぞれ酸素である。その他の態様において、R7は、-NR7cC(=W')WR7aである。ある態様において、R7cは水素であり、WおよびW'は、それぞれ酸素である。
もう１つの態様において、R7は、アシル、アミノ、オキシミル、または二量体部分である。これらの置換基のそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物部分などの置換基(しかし、これらに限定されない)でさらに置換されてもよい。
もう１つの態様において、さらに、R7は、水素またはジメチルアミノである。さらなる態様において、R9は、アミノである(たとえば、-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、その他)。もう１つの態様において、R9は、置換されたか、または非置換のアルキルである。アルキル基の置換基の例は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族化合物部分を含むが、これらに限定されない。ある態様において、アルキルR9基は、アミノまたはアミド基で置換されている。アミノ基は、たとえばアルキルアミノ基または上記したその他の基でさらに置換されてもいてよい。
もう１つの態様において、R9は、置換されたか、または非置換のアリールである。アリール基は、複素環(ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフタリジン(naphthridine)、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、もしくはデアザプリン)または炭素環(たとえば、フェニル、その他)であってもよい。アリールR9基の置換基の例は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含むが、これらに限定されない。さらなる態様において、アリール基はフェニルであってアミノ基で置換されている。
もう１つの態様において、R9は、置換されたか、または非置換のアルキニルである。さらなる態様において、R9は、-CH2NR9cC(=Z')ZR9aである。R9cの例は、水素を含む。Z'およびZの例は、酸素および窒素を含む。もう１つの態様において、R9cは、水素であり、Z'およびZは、それぞれ酸素である。
さらにもう一つの態様において、R9は、-NR9cC(=Z')ZR9aである。ある態様において、R9cは、水素であり、Z'は、酸素であり、およびZは窒素である。
さらなる態様において、R9は、置換されたか、または非置換のアルキルまたはアルキルアミノである。R9の置換基の例は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含むが、これらに限定されない。さらなる態様において、R9は、アルキルで置換されていてもよく、たとえば、R9は、アルキルアミノアルキルであってもよい。さらに、R7は、置換されたか、または非置換のアルキル、アルキニル、または複素環であってもよい。また、R7は、アミノで置換されていてもよい。
さらなる態様において、R9は、-NR9cC(=Z')ZR9aであり、R9cは、水素であり、Z'は、酸素であり、およびZは酸素である。
さらなるもう１つの態様において、さらに、Xは、C=CRl3Yであり、R13は、置換されたか、または非置換のアリールであり、およびYは、水素である。R13の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部を含むが、これらに限定されない。
その他の態様において、本発明の化合物は、R2がアルキル(たとえば、2-アルキルドキシサイクリン化合物)であるテトラサイクリン化合物を含む。また、その他の化合物は、R5がエステルまたはプロドラッグ部分である化合物を含む。本発明のその他の化合物は、R10がアルキルである化合物を含む。
本発明の置換されたテトラサイクリン化合物の例は、表2および3の化合物、以下に示した化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、および塩を含む。
Figure 0005182956
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本発明のその他のテトラサイクリン化合物は、表2および3に示してある。
ある態様において、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物は、グラム+および／またはグラム-細菌に対して抗菌活性を有する。ある態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、グラム+および／またはグラム-細菌に対して抗菌活性を有していない。MICアッセイ法(実施例3に記載したもの)は、グラム+およびグラム-細菌の両方についての抗細菌性の結果を表3に示してある。図示する目的で、限定的に解釈されないが、表3において、4μg/mlより少ないか、または等しいMICを有する化合物を**で示され、4μg/mlを超えるMICを有する化合物は*で示される。
その他の態様において、グラム+および／またはグラム-細菌について、約2μg/mlより多く、約3μg/mlより多く、約4μg/mlより多く、約5μg/mlより多く、約6μg/mlより多く、約8μg/mlより多く、約9μg/mlより多く、約10μg/mlより多く、約11μg/mlより多く、約12μg/mlより多く、約13μg/mlより多く、約14μg/mlより多く、約15μg/mlより多く、約16μg/mlより多く、約17μg/mlより多く、約18μg/mlより多く、約19μg/mlより多く、約20μg/mlより多く、約25μg/mlより多く、約30μg/mlより多く、約40μg/mlより多く、または約50μg/mlより多くのMICを有する化合物が、抗細菌活性を有していないとみなされる。
その他の態様において、グラム+および／またはグラム-細菌について、約50μg/mlより少ない、約40μg/mlより少ない、約30μg/mlより少ない、約25μg/mlより少ない、約20μg/mlより少ない、約15μg/mlより少ない、約14μg/mlより少ない、約13μg/mlより少ない、約12μg/mlより少ない、約11μg/mlより少ない、約10μg/mlより少ない、約9μg/mlより少ない、約8μg/mlより少ない、約6μg/mlより少ない、約5μg/mlより少ない、約4μg/mlより少ない、約3μg/mlより少ない、約2μg/mlより少ない、約1μg/mlより少ない、または約0.5μg/mlより少ないMICを有する化合物が、抗細菌活性を有しているとみなされる。
１つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性、抗細菌性、もしくは抗菌活性を保持してもよく、これは減少された抗菌性、抗細菌性、もしくは抗菌活性を有していてもよく、または、これは少しのもしくは全く、抗菌性、抗細菌性、または抗菌活性を有していなくてもよい。ある態様において、置換されたテトラサイクリン化合物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a、12、12a、および／または13位で置換されている。ある態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、7および／または9置換、たとえば7および／または9-置換されたテトラサイクリン化合物である(たとえば、R7および／またはR9は、両方水素ではない化合物)。さらなる態様において、さらに、本発明のテトラサイクリン化合物は、7および／または9置換されたサンサイクリン化合物である。本発明の方法に使用してもよいテトラサイクリン化合物のその他の例は、下記の表2および3に示したもの、または別に本明細書に記載されもしくは参照として組み入れたものを含む。
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本発明の置換されたテトラサイクリン化合物は、実施例1に記載した方法を使用して、以下のスキームで、および／または当該技術分野において認識された技術を使用することによって合成することができる。本明細書に記載された全ての新規の置換されたテトラサイクリン化合物は、化合物として本発明に含まれる。
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9-および7-置換されたテトラサイクリンは、スキーム1に示した方法によって合成することができる。スキーム1に示したとおり、9-および7-置換されたテトラサイクリン化合物は、硫酸ナトリウムおよび硝酸ナトリウムでテトラサイクリン化合物を処理することによって合成することができる(たとえば、ドキシサイクリン、1A)。生じた生成物は、7-ニトロおよび9-ニトロ異性体の混合物である(それぞれ、1Bおよび1C)。7-ニトロ(1B)および9-ニトロ(1C)誘導体を水素ガスおよび白金触媒を使用する水素化によって処理し、アミン1Dおよび1Eを得る。このとき、従来法によって異性体を分離する。7-または9-置換されたアルケニル誘導体を合成するためには、7-または9-アミノテトラサイクリン化合物(それぞれ、1Eおよび1F)を、HONOで処理して、ジアゾニウム塩(1Gおよび1H)を得る。塩(1Gおよび1H)を適切な反応試薬で処理して、所望の化合物を得る(たとえば、スキーム1では、7-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1H)および9-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン(1I))。
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スキーム2に示したとおり、R7がカルバメートまたは尿素誘導体である本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のプロトコルを使用して合成することができる。サンサイクリン(2A)を酸性条件下でNaNO2で処理して、位置異性体の混合物で7-ニトロサンサイクリン(2B)を形成させる。次いで、7-ニトロサンサイクリン(2B)をH2気体および白金触媒で処理して、7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)を形成する。尿素誘導体(2E)を形成するためには、イソシアネート(2D)を7-アミノサンサイクリン誘導体(2C)と反応させる。カルバメート(2G)を形成するためには、適切な酸クロリドエステル(2F)を2Cと反応させる。
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スキーム3に示したとおり、R7が複素環置換されたアミノ基(すなわちチアゾール)である本発明のテトラサイクリン化合物は、上記のプロトコルを使用して合成することができる。7-アミノサンサイクリン(3A)をFmoc-イソチオシアネート(3B)と反応させて、被保護チオ尿素(3C)を産生する。次いで、被保護チオ尿素(3C)を脱保護して、活性なサンサイクリンチオ尿素(3D)化合物を得る。サンサイクリンチオ尿素(3D)をα-ハロケトン(3E)と反応させて、チアゾール置換された7-アミノサンサイクリン(3F)を産生する。
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7-アルキニルサンサイクリン(4A)および7-アルケニルサンサイクリン(4B)などの7-アルケニルテトラサイクリン化合物を水素化して、7-アルキル置換されたテトラサイクリン化合物を形成させることができる(たとえば、7-アルキルサンサイクリン、4C)。スキーム4は、圧力下のパラジウム／炭素触媒での飽和したメタノールおよび塩酸溶液中における7-位の二重または三重結合の選択的水素化によって生成物を得ることを表す。
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スキーム5では、7-位アリール誘導体を合成するための一般的な合成スキームを示す。ヨードサンサイクリン化合物とアリールボロン酸のスズキ・カップリングを示す。ヨードサンサイクリン化合物(5B)は、酸性条件下でサンサイクリン(5A)を少なくとも１当量のN-ヨードスクシンイミド(NIS)で処理することによって、サンサイクリンから合成することができる。反応を停止し、次いで、生じた7-ヨードサンサイクリン(5B)を当該技術分野において既知の標準的な技術を使用して精製することができる。アリール誘導体を形成させるためには、7-ヨードサンサイクリン(5B)を、塩基水溶液(たとえば、Na2CO3)および適切なボロン酸(5C)で、不活性雰囲気下で処理する。反応は、パラジウム触媒で触媒される(たとえば、Pd(OAc)2)。産物(5D)は、当該技術分野において既知の(HPLCなどの)方法によって精製することができる。その他の7-アリール、アルケニル、およびアルキニルテトラサイクリン化合物は、同様のプロトコルを使用して合成することができる。
また、本発明の7-置換されたテトラサイクリン化合物は、Stille交叉カップリングを使用して合成することができる。Stille交叉カップリングは、適切なスズ試薬(たとえば、R-SnBu3)およびハロゲン化されたテトラサイクリン化合物(たとえば、7-ヨードサンサイクリン)を使用して行うことができる。スズ試薬およびヨードサンサイクリン化合物を、パラジウム触媒で(たとえば、Pd(PPh3)2Cl2またはPd(AsPh3)2Cl2)、および選択的に、さらなる銅の塩で、たとえばCuIで処理することができる。次いで、生じた化合物を当該技術分野において既知の技術を使用して精製することができる。
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また、本発明の化合物は、Heck-型交叉カップリング反応を使用して合成することができる。スキーム6に示したとおり、ハロゲン化されたテトラサイクリン化合物(たとえば、7-ヨードサンサイクリン、6A)および適切なパラジウムまたはその他の遷移金属触媒(たとえば、Pd(OAc)2およびCuI)を、適切な溶媒(たとえば、脱ガスしたアセトニトリル)に懸濁することによってHeck-型交差カップリングを行うことができる。次いで、基質の反応性アルケン(6B)またはアルキン(6d)、およびトリエチルアミンを添加し、混合物を数時間加熱した後、室温に冷却する。次いで、生じた7-置換されたアルケニル(6C)、または7-置換されたアルキニル(6E)テトラサイクリン化合物を当該技術分野において既知の技術を使用して精製することができる。
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7-(2'-クロロ-アルケニル)-テトラサイクリン化合物を調製するためには、適切な7-(アルケニル)-サンサイクリン(7A)を飽和メタノールおよび塩酸に溶解して、撹拌する。次いで、溶媒を除去して生成物(7B)を得る。
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スキーム8に図示したとおり、9-置換されたテトラサイクリン化合物の5-エステルは、9-置換化合物(8A)を強酸(たとえば、HF、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸)に溶解し、適切なカルボン酸を添加して対応するエステル(8B)を得ることによって形成させることができる。
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スキーム9に示したとおり、メタサイクリン(9A)をPd(OAc)2などのパラジウム触媒の存在下においてフェニルホウ酸と反応させて、13アリール置換されたメタサイクリン化合物を形成させることができる。次いで、生じた化合物を、分取HPLCなどの当該技術分野において既知の技術を使用して精製して、特徴づけることができる。
下記のスキーム10に示したとおり、7および9アミノメチルテトラサイクリンは、ヒドロキシメチル-カルバミン酸ベンジルエステルなどの試薬を使用して合成してもよい。
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3、10、または12a位で置換された、置換されたテトラサイクリン化合物は、塩基とテトラサイクリン化合物を接触させて、水酸基を脱プロトン化することによって合成することができる。使用することができる塩基の例は、水素化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。次いで、ハロゲン化物および当該技術分野において既知のその他の反応種を使用することにより、テトラサイクリンをさらに誘導体化することができる。
化学合成のその他の例は、2002年7月12日に出願された表題「アミノ-メチル置換されたテトラサイクリン化合物」、「3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物」、並びに「置換されたテトラサイクリン化合物」の仮特許出願に記載されており、これらのそれぞれの完全な内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基(たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、その他)、分枝鎖アルキル基(たとえば、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、その他)、シクロアルキル(脂環式)基(たとえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。アルキルの用語は、炭化水素バックボーンの1つもしくは複数の炭素の酸素、窒素、硫黄、または亜リン酸原子置換をさらに含み得るアルキル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、そのバックボーンに20以下、より好ましくは4以下の炭素原子を有する(たとえば、直鎖についてはC1-C20、分枝鎖についてはC3-C20)。シクロアルキルは、それらの環構造に3〜8炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5または6炭素を有していてもよい。用語C1-C6は、1〜6炭素原子を含むアルキル基を含む。
さらに、アルキルという用語は、「非置換アルキル」および「置換されたアルキル」の両者を含み、後者は、炭化水素バックボーンの1つまたは複数の炭素に水素を置換する置換基を有するアルキル部分をいう。このような置換基は、たとえばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含み得る。シクロアルキルは、たとえば上記した置換基でさらに置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリール(たとえば、フェニルメチル(ベンジル))で置換されているアルキルである。また、「アルキル」の用語は、天然のおよび非天然のアミノ酸の側鎖を含む。
「アリール」という用語は、０から4つのヘテロ原子を含む5-および6-員の単環の芳香族基、たとえばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。さらに、「アリール」の用語は、多環アリール基、たとえば二環、三環の、たとえば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキソフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフタリジン(naphthridine)、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。また、環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族化合物」ともいわれるであろう。芳香環は、1つまたは複数の環部位にこのような上記の通りの置換基で、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分で置換することもできる。また、アリール基は、多環(たとえば、テトラリン)を形成させるために、芳香族ではない脂環式もしくは複素環式の環と融合または架橋することができる。
「アルケニル」という用語は、長さ中に不飽和の脂肪族基類似体を含み、上記したアルキルに置換することができるが、少なくとも1つの二重結合を含む。
たとえば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(たとえば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、その他)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキル、またはアルケニル置換されたシクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換されたアルケニル基を含む。アルケニルの用語は、炭化水素バックボーンの1つもしくは複数の炭素を置換する酸素、窒素、イオウ、または亜リン酸原子を含むアルケニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、そのバックボーンに20以下の炭素原子を有する(たとえば、直鎖についてはC2-C20、分枝鎖についてはC3-C20)。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造に3〜8炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5または6炭素を有していてもよい。C2-C20の用語は、2〜20の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
さらに、アルケニルという用語は、「非置換アルケニル」および「置換されたアルケニル」の両者を含み、後者は、炭化水素バックボーンの1つまたは複数の炭素の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分をいう。このような置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含む。
「アルキニル」という用語は、長さ中に不飽和の脂肪族基類似体を含み、上記したアルキルに置換することができるが、少なくとも1つの三重結合を含む。
たとえば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基(たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、その他)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換されたアルキニル基を含む。アルキニルの用語は、炭化水素バックボーンの1つもしくは複数の炭素を置換する酸素、窒素、イオウ、または亜リン酸原子を含むアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、そのバックボーンに20以下の炭素原子を有する(たとえば、直鎖についてはC2-C20、分枝鎖についてはC3-C20)。C2-C6の用語は、2〜6の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
さらに、アルキニルという用語は、「非置換アルキニル」および「置換されたアルキニル」の両者を含み、後者は、炭化水素バックボーンの1つまたは複数の炭素の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分をいう。このような置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(たとえば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分を含む。
炭素数が別途指定されない限り、本明細書において用いられる「低級アルキル」は、上記の通りのアルキル基であるが、そのバックボーン構造に1〜5炭素原子を有するものを意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、たとえば2〜5炭素原子の鎖長を有する。
「アシル」という用語は、アシルラジカル(CH3CO-)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。「置換されたアシル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が、たとえば、アルキル基、アルケニル、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分によって置換されたアシル基を含む。
「アシルアミノ」という用語は、アミノ基に接着したアシル部分である部分を含む。たとえば、本用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
「アルコキシ」という用語は、共有結合で酸素原子と結合された、置換されたおよび非置換のアルキル基、アルケニル基、並びにアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基を含む。置換されたアルコキシ基の例は、ハロゲン化されたアルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分などの基で置換され得る。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、その他を含むが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」という用語は、上記記載されたとおりのアルキル基を含み、これは、炭化水素バックボーンの1つもしくは複数の炭素を置換する酸素、窒素、または硫黄原子、たとえば酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニルもしくはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を含む化合物または部分を含む。本用語は、カルボキシ基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。これは、カルボニルもしくはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」の用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が、それぞれ窒素原子に結合され、次にカルボニル基の炭素に結合された部分を含む。
「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子に共有結合で結合した化合物を含む。「アルキルアミノ」の用語は、窒素が少なくとも1つのさらなるアルキル基に結合された基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」の用語は、窒素原子が少なくとも2つのさらなるアルキル基に結合した基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」の用語は、それぞれ窒素が少なくとも1つまたは2つのアリール基で結合された基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」の用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合されたアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」の用語は、窒素原子に結合し、アルキル基にも結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう。
「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合したアリールまたは複素環芳香族化合物部分を有する化合物および部分を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ、その他を含む。
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、酸素原子に二重結合で結合した炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物、その他を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。「エステル」の用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、その他などのアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、上記定義したとおりである。
「エーテル」という用語は、2つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。たとえば、本用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは共有結合で別のアルキル基に結合された酸素原子に共有結合で結合されたアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、その他を含む。「過ハロゲン化された」という用語は、一般的に全ての水素がハロゲン原子によって置換された部分をいう。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびリンである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OHまたはX+が対イオンである-O-X+を有する基を含む。
「多環の」または「多環ラジカル」という用語は、2つ以上の炭素が隣接する二つの環に共通である、2つ以上の環式の環(たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル)をいい、環は、たとえば「縮合環」である。隣接しない原子を介して結合された環は、「架橋された」環と命名する。多環のそれぞれの環は、上記の通りの置換基など、たとえばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環芳香族化合物部分で置換することもできる。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に連結された二重結合を有する炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、2つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合された硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は、アルカチオアルキル(alkthioalkyls)、アルカチオアルケニル(alkthioalkenyls)、およびアルカチオアルキニル(alkthioalkynyls)を含むが、これらに限定されない。「アルカチオアルキル」の用語は、アルキル基に結合された硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルカチオアルケニル」および「アルカチオアルキニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が共有結合でアルキニル基に結合した硫黄原子に結合した化合物または部分をいう。
「オキシミル」という用語は、オキシム基を含む部分を含む。
「二量体部分」という用語は、二級テトラサイクリンの4環構造を含む部分を含む。二量体部分は、1〜30原子の鎖を介して置換されたテトラサイクリンに結合されてもよい。鎖は、一重、二重、および三重結合を介した共有結合で共に結合された原子に含まれていてもよい。二量体部分のテトラサイクリン環構造は、さらに置換されてもよく、または非置換であってもよい。これは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、lla、12、12a、および／または13位で結合されてもよい。二量体部分で置換されたテトラサイクリン化合物の例は、表2および3に示してある。
「プロドラッグ部分」という用語は、インビボで代謝され得る部分を含む。通常、プロドラッグ部分は、インビボでエステラーゼによって、またはその他の機構によって、水酸基もしくはその他の有利な基に代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該技術分野において周知である(たとえばBergeら、(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照されたい)。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチューで、または精製した化合物を適切なエステル化剤で遊離酸形態もしくはヒドロキシルに反応させることにより調製することができる。水酸基は、カルボン酸での処理を経てエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例は、置換されたおよび非置換の、分岐または分岐していない低級アルキルエステル部分、(たとえば、プロピオン酸エステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル(たとえば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル(たとえば、アセチルオキシメチルエステル)、アシロキシ低級アルキルエステル(たとえば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(たとえば、ベンジルエステル)、置換された(たとえば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。また、インビボにおいてその他の機構を介して活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。
本発明の方法および組成物に使用される置換されたテトラサイクリン化合物の構造のいくつかは、不斉炭素原子を含む。キラル原子から生じる異性体(たとえば、全てのエナンチオマー、およびジアステレオマー)は、別に示さない限り、本発明の範囲内に含まれる。このような異性体は、古典的な分離技術によって、および立体化学的に管理された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において議論した構造およびその他の化合物および部分は、その全ての互変異性体を含む。
3.本発明の薬学的組成物
ある態様において、本発明は、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物(または、その薬学的に許容される塩)の有効な量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。有効な量は、たとえばIPAS、神経疾患、または癌などの上記した疾病のいずれか1つを治療するために有効であってもよい。薬学的組成物は、上記の通りの神経保護剤または化学療法剤をさらに含んでいてもよい。
「薬学的組成物」という用語は、哺乳類、たとえばヒトに投与するために適切な標品を含む。本発明の化合物は、医薬として哺乳類、たとえばヒトに投与される場合、これらは、それ自体とまたはたとえば0.1〜99.5%(より好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物として与えることができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、当該技術分野において認識され、哺乳類に本発明の化合物を投与するために適した薬学的に許容される物質、組成物、または媒体を含む。担体は、体の一器官もしくは部分から、体の別の器官もしくは部分への被検薬剤の運搬もしくは輸送に関与する液体または固体充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒、またはカプセル化された物質を含む。それぞれの担体は、製剤のその他の成分との適合性を有しており、かつ患者に有害でないという意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例は:ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラガカンタ；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ろうなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸エステルなどのエステル；アガー；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝作用薬剤；アルギン酸；発熱性物質を伴わない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに薬学的製剤に使用されるその他の非毒性の適合性を有する物質を含む。
また、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、調味剤、および芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤は、組成物に存在することもできる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、その他同種のものなどの水溶性の抗酸化剤；アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルオキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール、その他同種のものなどの油溶性抗酸化剤；並びにクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸、その他同種のものなどの金属キレート剤が含まれる。
本発明の製剤は、経口の、鼻の、局所の、経皮的な、バッカルの、舌下の、直腸の、膣の、肺の、および／または非経口的な投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で便利に提示されてもよく、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一の剤形を生産することができる有効成分の量は、一般に治療的な効果を生じる化合物の量であると考えられる。通常、100パーセント以外では、この量は有効成分の、約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲であると考えられる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体および選択的に、1つまたは複数の付属成分と、本発明の化合物を結合させる工程を含む。一般に、製剤は一様に、および個々に、液体担体もしくは細かく割った固体担体または両方と、本発明の化合物を結合させ、次いで、必要に応じて生成物を形成することによって調製される。
経口投与のために適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル、タブレット、ロゼンジ(香味づけた基礎、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカンタを使用する)、粉末、顆粒の形態で、または水性のもしくは非水性の溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水型液状エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または錠剤(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの非活性の基礎を使用する)として、および／または口内洗剤などとしてあってもよく、それぞれが、有効成分として本発明の化合物の予め定められた量を含む。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与してもよい。
経口投与(カプセル、タブレット、ピル、糖衣丸、粉末、顆粒など)のための本発明の固体剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウムまたリン酸二カルシウムなどの1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される:デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；天草、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはクズデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液緩染剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤；並びに着色剤。また、カプセル、タブレット、およびピルの場合、薬学的組成物は、緩衝作用剤を含んでいてもよい。また、同様のタイプの固体組成物は、このような賦形剤をラクトースもしくは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟らかいおよび硬い充填されたゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
タブレットは、選択的に1つまたは複数の付属成分とともに、圧縮または鋳造によって作製されてもよい。圧縮タブレットは、結合剤(たとえば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈液、防腐剤、崩壊剤(たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤、または分散剤を使用して調製してもよい。鋳造タブレットは、不活性の液状希釈液で湿らせた、粉末化合物の混合物を適切な機械で鋳造することによって作製してもよい。
糖衣丸、カプセル、ピル、および顆粒などの本発明の薬学的組成物のタブレットおよびその他の固体剤形は、選択的に、腸溶被覆および薬学的製剤の分野において周知の技術その他の被覆などの、被覆およびシェルで刻み目を入れても、または調製してもよい。また、これらは、使用するその中の活性成分の緩徐性または徐放性を提供するために、たとえば、所望の放出プロフィールを提供するために比率を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して処方してもよい。これらは、たとえば、細菌を保持するフィルターを介して濾過することによって、または使用する直前に滅菌水にもしくはその他の滅菌の注射可能な一部の培地に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で殺菌した薬剤を取り込むことによって滅菌してもよい。また、これらの組成物は、選択的に乳白剤を含んでいてもよく、これらが活性成分(類)のみを放出する組成物であってもよく、または好ましくは胃腸管の一定部分に、選択的には遅延性の方法であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、多因子物質およびろうを含む。また、活性成分は、適切であるならば、一つまたは複数の上記賦形剤と共に、マイクロカプセル化した形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液状剤形には、たとえば水またはその他の溶媒などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚、オリーブ、キャスタ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの溶解剤および乳化剤、並びにこれらの混合物を含んでいてもよい。
不活性稀釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、調味剤、着色剤、芳香剤、並びに防腐剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、沈澱防止剤、たとえばエトキシ化されたイソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、天草、およびトラガカンタ、並びにこれらの混合物を含んでもよい。
直腸のまたは膣の投与のための、本発明の薬学的組成物の製剤は、坐薬として提供されてもよく、これは、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐薬ろう、またはサリチル酸塩を含む1つまたは複数の適切な刺激のない賦形剤もしくは担体と、1つまたは複数の本発明の化合物を混合することによって調製されてもよく、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する。
膣の投与のために適した本発明の製剤は、当該技術分野において適切であることが既知である担体などを含む、ペッサール、綿球、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤を含む。
本発明の化合物の局所的または経皮的な投与のための剤形は、粉末、スプレー、傷薬、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入薬を含む。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、および必要であろう任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカンタ、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛酸化物、またはこれらの混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミドの粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、加えて、クロロフルオロハイドロカーボン並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素などの慣習的噴射剤を含むことができる。また、スプレーは、機械的、電気的に、または当業者に既知のその他の方法によって送達することができる。
経皮的なパッチは、体に本発明の化合物の徐放性デリバリーを提供するというさらなる効果がある。このような剤形は、適当な培地に化合物を溶解するか、または分散させることによって作製することができる。また、皮膚を越える化合物の流入を増大させるために、吸収促進薬を使用することもできる。このようなフラックスの割合は、速度制御膜を提供すること、または高分子マトリックスまたはゲルに活性化合物を分散させることによって制御することができる。
また、眼の製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液などは、本発明の範囲内であることが想定される。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される無菌の等張水性もしくは非水性の溶液、分散、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射可能な溶液もしくは分散剤に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて、1つまたは複数の本発明の化合物を含み、これらには、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、目的としたレシピエントの血液と等張にさせる溶液、または懸濁剤もしくは肥厚剤を含むであろう。
本発明の薬学的組成物に使用してもよい適切な水性および非水性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、その他同種のものなど)、およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適当な液性は、たとえばレシチンなどの被服材料の使用によって、分散の場合には、必須の粒径を維持することによって、界面活性剤の使用によって、維持することができる。
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌性、駆虫剤、および抗真菌因子、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、その他同種のものを含有する物によって保証されてもよい。また、組成物中に糖、塩化ナトリウム、その他同種のものなどの等張剤を含むことが望ましいであろう。さらに、注射可能な剤形の、遅延性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことによってもたらされてもよい。
一部の場合において、薬剤の効果を長くするために、皮下または筋内の注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、乏しい水溶解性を有する結晶性または非結晶性の物質の液状懸濁液の使用によって成し遂げられてもよい。次いで、薬剤の吸収速度は、その溶解速度、順に結晶の大きさ、および結晶の形態に依存するであろう。または、非経口投与された薬剤形態の遅延性吸収は、油媒体に薬剤を溶解または懸濁することによって達成されてもよい。また、組成物は、当業者に既知の方法によってその排除が遅延されるように処方されてもよい。
注射可能なデポー製剤形態は、ポリ乳酸-ポリグリコライドなどの生体分解性のポリマーに本化合物のマイクロカプセル基盤を形成することによって作製される。ポリマーに対する薬剤の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。その他の生体分解性のポリマーの例は、ポリ(オルソエステル)およびポリ(無水物)を含む。また、デポー製剤の注射可能な製剤は、身体組織に適合性のあるリポソームにまたはマイクロカプセルに薬剤を包含することによって調製される。
本発明の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸に与えられてもよい。もちろん、これらは、それぞれの投与経路に適した形態によって与えられる。たとえば、これらは、注射、吸入、点眼剤、傷薬、坐薬、その他によってタブレットまたはカプセル形態、注射、注入液または吸入による投与；ローションまたは傷薬によって局所に；および坐薬によって直腸に投与される。経口投与または吸入を経た投与が好ましい。
本明細書において使用されるものとして、「非経口投与」および「非経口で投与」という用語は、通常は注射による経腸の、および局所の投与以外の投与の型式を意味し、静脈内の、筋肉内の、動脈内の、くも膜下腔内の、嚢内の、眼窩内の、心臓内の、皮内の、腹腔内の、気管内の、皮下の、表皮下の、関節内の、被膜下の、くも膜下の、脊髄内の、並びに線条体内の注射および注入液を含むが、限定されない。
「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、および「末梢に投与」という用語は、本明細書において使用されるものとして、患者の系に入るように直接以外で化合物、薬剤、またはその他の物質を中枢神経系に投与し、たとえば皮下投与し、したがって代謝および同様のプロセスに供されることを意味する。
これらの化合物は、いずれかの適切な経路によって治療のためにヒトおよびその他の動物に投与されてもよく、たとえばスプレーによって経口的に、鼻に、粉末、軟膏、または液滴によるものとして直腸に、腟内に、非経口的に、大槽内に、および局所的に、頬におよび舌下に投与することを含む。投与のためのその他の方法は、経吸入を含む。
また、本発明のテトラサイクリン化合物は、ステントを経て被検者に投与してもよい。化合物は、ステントを介して投与してもよく、またはステントに含浸してもよい。
選択される投与の経路に関係なく、本発明の化合物は、適切な水和物の形態および／または本発明の薬学的組成物で使用してもよく、当業者に既知の従来法によって薬学的に許容される剤形に処方される。
本発明記載の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対して、患者に対して毒性を伴わずに所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るために、組成物および投与方法を変化してもよい。
選択される用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、使用した特定の化合物と組み合わせて使用される他剤、化合物、および／または物質、年齢、性別、重量、症状、治療される患者の一般的な健康および以前の既往歴、並びに医学の分野において周知の因子を含む様々な因子に依存するであろう。
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要な薬学的組成物の有効な量を容易に決定することができ、かつ処方することができる。たとえば、医師または獣医は、薬学的組成物に使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療的効果を達成するために必要なレベル未満で開始して、所望の効果が達成されるまで段階的に用量を増大することができるであろう。
一般に、本発明の化合物の適切な１日量は、治療的効果を生じるために有効な最も低い用量の化合物の量であると考えられる。このような有効な用量は、一般に上記した因子に依存すると考えられる。通常、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、1日あたり約0.0001〜約100mg/kg体重、より好ましくは1日あたり約0.01〜約50mg/kg、より好ましくは、1日あたり約1.0〜約100mg/kgの範囲であると考えられる。有効な量は、たとえば、IPAS、神経疾患、または癌などの標的疾患を治療する量である。
必要に応じて、活性化合物の有効な１日量は、1日にわたって適切な間隔で、2、3、4、5、6以上のサブ用量に分けて投与されるものとして、選択的に単位用量形態で、投与されてもよい。
本発明の化合物を単独で投与することもできるが、化合物を薬学的組成物として投与することが好ましい。
上記のとおり、本化合物のある態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含むことができ、したがって薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」の用語は、当業者に認識され、かつ本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩を含む。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または本発明の精製した化合物をその遊離塩基形態で適切な有機もしくは無機の酸と別に反応させて、このように形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩は、水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオナート、およびラウリル硫酸塩などを含む。(たとえばBergeら、(1977)"Pharmaceutical Salts" J. Farm. SCI. 66:1-19を参照されたい)。
その他の場合には、本発明の化合物は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでいてもよく、したがって薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」の用語は、これらの例においては、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機の塩基付加塩を含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューにおいて、または生成された化合物をその遊離酸形態で、水酸化物、薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機1級、2級、もしくは3級アミンと別に反応させることによって、同様に調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、エステル化された産物をいう。これらのエステルは、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または、精製した化合物を適切なその遊離酸形態またはヒドロキシルで、エステル化剤と別に反応させることによって調製することができる。カルボン酸は、触媒の存在下においてアルコールでの処理を介してエステルに変換することができる。ヒドロキシルは、ハロゲン化アルカノイルなどのエステル化剤での処理を介してエステルに変換することができる。また、本用語は、生理学的条件下で溶媒和することができる低級炭化水素基、たとえばアルキルエステル、メチル、エチル、およびプロピルエステルを含む(たとえば、上記Bergeらを参照されたい)。
また、本発明は、少なくとも一部において、本発明のテトラサイクリン化合物を含むパックされた組成物および標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物の投与によって治療できる疾患の治療のための該化合物を使用するための説明書を含むものに関する
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、これはさらなる限定として解釈されるべきでない。本出願の全体にわたって引用した全ての参照、係属中の特許出願、および公開された特許の内容は、参照として本明細書に明白に組み入れられる。本明細書に記載された炎症性のプロセスに関連した状態のための技術認識される動物モデルまたはインビトロにおけるアッセイ法は、IPAS、神経疾患、または癌などの標的疾患に対する特定のテトラサイクリン化合物の有効性を決定するために使用される。
本発明の例示:
実施例1:テトラサイクリン化合物の合成
以下の実施例は、本発明のテトラサイクリン化合物を合成する方法を議論する。本発明のその他の化合物は、本出願において議論された技術を使用して、および／または技術認識される方法を使用することによって合成することができる。
実験
融点は、Mel-Tempキャピラリー融点装置で測り、訂正していない。核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、Bruker Avance分光計において300MHzで記録した。化学シフト値は、溶媒としてCDCl3、DMSO-d6、またはMeOH-d4を使用して、内部標準または外部標準のいずれかとしてのテトラメチルシランまたは3-(トリメチルシリル)-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩と比較して、δの値(ppm)で表してある。カラムクロマトグラフィーは、使用前にNa2EDTAの飽和溶液で処理し、水で洗浄し、濾過して130℃の乾燥器で3時間乾燥させたBaker「flash」等級のシリカゲル(40μm)を使用して、Stillの方法によって行った。分析的TLC分離は、Na2EDTAの飽和溶液へ5分間浸し、130℃で3時間再活性化して処理したJ.T. Baker Chemical Co., Phillipsburg, NJから得られる蛍光指標と共に0.25mmのシリカゲルプレートを使用した。使用した溶媒系は、以下の通りであった:50:50:5、CHCl3/MeOH/5%のNa2EDTA(低層)(I)、65:20:5、CHCl3/MeOH/Na2EDTA(低層)(II)。TLCの可視化は、0.5%の水性Fast Blue BB塩により、130℃で5分間加熱して達成した。分析的HPLCは、Waters Bondapak C18逆相カラムで、2つのVarian SD 100 HPLCポンプをソフトウェアによって1.6mL/分の流速に制御して使用することによって行った。検出は、Model 441吸光度検出器を280nmで作動して、UV吸収によって行った。使用した移動相は、1.6mL/分の流速で30分にわたって30%から100%のメタノールへ直線勾配で、続いてMeOHでアイソクラチック溶出によって行った:溶媒系A:H3PO3でpH4.5に調整した0.02MのNa2HPO4+0.001MのNa2EDTA；溶媒系B:100%のMeOH。準分取HPLC分離は、6.4mL/分の流速で、ウォーターズ準分取C18逆相カラムを使用した。低分解能および高分解能質量スペクトルは、PEMariner分光計で行った(Nelsonら、J Med. Chem. (1993) 36 (3): 374)。
7-ヨード-サンサイクリン
1グラムのサンサイクリンを25mLのTFA(トリフルオロ酢酸)に溶解し、0℃(氷上)に冷却した。1.2当量のN-ヨードスクシンイミド(NIS)を反応液に添加して40分間反応させた。反応液を氷浴から取りだして、さらに5時間室温で反応させた。次いで、混合物をHPLCおよびTLCによって分析し、NISの段階的添加によって完全に行った。反応の完了後、TFAを真空内で除去し、3mLのMeOHを添加して残渣を溶解した。メタノール溶液を、迅速に撹拌しているジエチルエーテル溶液にゆっくりと添加して、緑がかった褐色の沈降物を形成させた。活性炭で7-ヨウ化生成物を処理してサンサイクリンの7-ヨウ化異性体を精製し、セライトを通して濾過し、その後真空内で溶媒を除去して7-異性体化合物を75%の収率で純粋な黄色の固体として生成した。
MS(M+H)(ギ酸溶媒)541.3。
＼Rt:Hypersil C18 BDSカラム、11.73
Figure 0005182956
13-(4'-トリフルオロメチルフェニル)メタサイクリン
メタサイクリン(1.0mmol)、PdCl2(.14mmol)、およびCucCl2(.90mmol)を20mlのMeOH溶液に溶解して、窒素雰囲気下で加熱した。1時間後、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2.0mmol)をこれに添加して、さらに反応液を6〜10時間加熱した。反応は、TLC、および分析的HPLCによってモニターした。次いで、反応混合液を室温に冷却してセライトのベッドを通過させた。溶媒の蒸発により、黄褐色の固体を得て、これを分取HPLCを使用して精製した(CH3CN:MeOH:H2O)。画分からの溶媒の蒸発では、期待される生成物の正しいピークが黄色の固体を与えることを示し、これを再びMeOHに溶解してHCl気体でパージした。MeOHを蒸発した後、黄色の物質を減圧下で数時間乾燥した。
7-(3',4'-ジメトキシ-フェニル)サンサイクリン
7-ヨードサンサイクリン(0.28mM)、Pd(OAc)2、および10mLのMeOHを撹拌棒を有するフラスコに添加して、アルゴンを使用して系を3×脱ガスした。水に溶解し、かつアルゴンで脱ガスしたNa2CO3(0.8mM)を注射器で添加し、脱ガスした2,5-ジメトキシフェニルホウ酸(0.55mM)のMeOH溶液と共に添加した。反応に続いて2時間HPLCを行い、室温に冷却した。溶液を濾過して乾燥し、未精製の混合物を生成した。固体をジメチルホルムアミドに溶解して、C18逆相シリカを使用する分取HPLC系に注入した。溶媒を真空内で除去して、生成物プラス塩を得た。塩を50:25:25の水、ブタノール、酢酸エチル抽出することによって除去し、真空内で乾燥した。この固体をMeOHに溶解し、HCl気体に通気することによってHCl塩を作製した。
7-(3'-アミノフェニル)サンサイクリン
200mgの7-(3-ニトロフェニル)サンサイクリンの50mLのメタノール溶液に、木炭触媒において10mgの10%パラジウムを添加した。反応混合液を40psi水素圧力下で2時間振盪し、次いで濃縮によって濾過した。残渣を分取HPLCによってさらに精製した。35mgをHCl塩として単離し、NMRおよびLC-MSにより、構造が7-(3-アミノフェニル)サンサイクリンであることが判明した。
1,8-ジ-7-サンサイクリニル-1,8-ヘプチン(化合物FM)
フラスコを、7-ヨードサンサイクリン(3.0g、4.57mmol)とPd(OAc)2(0.102g、0.46mmol)、CuI(0.044g、0.23mmol)、およびP(o-Tol)3(0.278g、0.91mmol)で満たして、内容物を無水アセトニトリルに懸濁した。この混合物を60℃(浴温度)において窒素でパージした後、1,7-オクタジイン(0.305mL、2.29mmol)をこれに添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。暗い有色溶液を60℃で3時間撹拌し、セライトのベッドを通して濾過して乾燥した。生成物(9C)のメタノール:DMF:TFA(90:8:2)溶液を分取HPLCカラムで精製した。化合物をHPLC、MS、および1HNMR分光法によって同定した。
7-(2',4'-ジフルオロフェニル)サンサイクリン
7-ヨードサンサイクリン(0.3mM)、Pd(OAc)2、および10mLのMeOHを、撹拌棒を有するフラスコに添加して、3xアルゴンを使用して系を脱ガスした。水に溶解し、かつアルゴンで脱ガスしたNa2CO3(1.1mM)を注射器で添加し、脱ガスした2,4-ジフルオロ-フェニルホウ酸(0.7mM)のMeOH溶液と共に添加した。反応に続いて20分間HPLCを行い、室温に冷却した。溶液を濾過して乾燥し、未精製の混合物を生成させた。固体をジメチルホルムアミドに溶解してC18逆相シリカを使用する分取HPLC系に注入した。溶媒を真空内で除去して、生成物プラス塩を得た。塩を50:25:25の水、ブタノール、酢酸エチル抽出することによって除去し、真空内で乾燥した。この固体をMeOHに溶解し、HCl気体に通気することによってHCl塩を作製した。溶媒を除去して産物を生成させた。
9-シクロヘキセニルエチニル-ミノサイクリン
9-ヨウ化-ミノサイクリン(1.13mmol)、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノ-パラデート、50mgのヨウ化銅(I)、10mgの酢酸パラジウム、および3mlのトリエチルアミンの溶液に、0.1mlのシクロヘキセニル-アセチレンを添加した。反応混合液を60℃において1時間撹拌し、セライトベッドを通して濾過して濃縮した。乾燥状態物質をメタノールに溶解して濾過した。次いで、溶液を濃縮して、分取液体クロマトグラフィーを使用して精製した。分取液体クロマトグラフィーでは、溶出剤A:0.1%のTFA水溶液および溶出剤B:0.1%のTFAのアセトニトリル溶液でC18固定相を使用した。化合物は、標準的な技術によって同定した。
7-(プロピニル)-サンサイクリン
Figure 0005182956
7-I-サンサイクリン(1gm、1.86mmol)を25mLアセトニトリルに取り入れ、窒素で脱ガスおよびパージした(3回)。この懸濁液に、Pd(OAc)2(20mg、.089mmol)、CuI(10mg、.053mmol)、(o-トリル)3P(56mg、0.183mmol)を添加して、数分間窒素でパージした。プロピン(3.72mmol)、およびトリエチルアミン(1mL)を懸濁液に添加した。これは、Et3Nの添加により茶色の溶液に変化した。次いで反応混合液を70℃において3時間加熱した。反応の進行は、HPLCによってモニターした。次いで、これを室温に冷却して、セライトを通して濾過した。溶媒の蒸発により茶色の固体を得て、次いでこれを分取HPLCで精製して黄色の固体を得た。この化合物の構造を1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
7-(2-メチルフェニルエチル)-サンサイクリン
Figure 0005182956
7-(2-メチルフェニルエチニル)-サンサイクリン(1mmol)をMeOH/HClの飽和溶液に取り入れた。この溶液に10%のPd/Cを添加して12時間50psiで水素化に供した。次いで、これをセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色の粉末を得た。最後に、これをMeOH/ジエチルエーテルから沈殿させた。この化合物の構造は、1H NMR、HPLCおよびMSを使用して特徴づけた。
9-(4'-アセチルフェニル)ミノサイクリン
きれいな乾燥した反応容器に、9-ヨードミノサイクリン(0.762mmol)ビスHCl塩、酢酸パラジウム(II)(0.076mmol)を10mlの試薬等級メタノールと共に配置した。溶液を直ちに、撹拌しながら、アルゴンガス流で約5分間パージした。反応容器を還流に持ってきて、注射器を経て2M炭酸カリウム溶液、続いてp-アセチルフェニルボロン酸(1.53mmol)の5mlの試薬DMF溶液を順番に添加した。これらの溶液は、両方とも事前にアルゴンガスで約5分間脱ガスしてあった。反応を45分間加熱し、進行を逆相HPLCを経てモニターした。反応は珪藻土のパッドを通して吸引濾過し、パッドをDMFで洗浄した。ろ液を減圧下で油に減少させ、残渣をt-ブチルメチルエーテルで処理した。未精製物質を、水およびメタノール／1.0%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの勾配を利用するDVBにおける逆相HPLCを経て精製した。
7-(n-プロピル)-サンサイクリン
7-プロピニルサンサイクリンを飽和メタノール塩酸溶媒に溶解した。混合物を水素化装置内の50psi水素圧力下に配置した。反応は、8時間で完了した。触媒を濾過して取り除き、生じた溶液を濃縮した。未精製産物を、溶出剤A:0.1%のTFA水溶液および溶出剤B:0.1%のTFAのアセトニトリル溶液でC18固定相を使用する分取液体クロマトグラフィーによって精製した。合わせたきれいな画分を濃縮し、塩酸飽和イソプロパノールを添加する。純粋な生成物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させて、濾過で取り除く。
N-ベンジル-9'-ミノシクリニルグアニジン
30mLの9-アミノミノサイクリン(1.6mmol)のアセトニトリルの撹拌した溶液に、ベンジルシアニミド(6.0mmol)を一部に添加した。反応混合液をまず加熱して60℃で数時間還流し、室温で4〜5日間続けた。その後、グアニジノ生成物を単離して、MS、NMR、およびHPLCを使用して同定した。
7-(パラ-tert-ブチルフェニル)-9-アミノメチルサンサイクリン
7-パラ-tert-ブチルフェニルサンサイクリン(5.0g)をトリフルオロ酢酸(300mL)に溶解した。3当量のHMBCを添加して、反応を室温で撹拌した。72時間後、HPLCにより、反応が完全であることが示された。反応混合液を濾過して茶色の液体を得て、その後メタノールに溶解してジエチルエーテル中に沈殿させた。次いで、HPLCを使用して固体を精製し、NMRおよび質量スペクトルを使用して生成物を同定した。
7-フラニルサンサイクリン
7-ヨードサンサイクリン(1.3mg)およびPd(OAc)2を100mLのメタノールに取り入れ、70℃において5分間アルゴンでパージした。この溶液に炭酸ナトリウム(44mg)の水溶液(事前に、アルゴンでパージした)を添加した。黄色の沈降物が得られ、混合物をさらに10分間加熱した。次いで、3-フラニルボロン酸(333mg、DMF溶液、アルゴンでパージ)を添加して、混合物をさらに2時間70℃で加熱した。反応は、HPLC/MSでモニターした。反応が完了したときに、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去して未精製物質を得た。未精製物質は、エーテル(200ml)でこれを沈殿させることによって精製した。黄色の沈降物を濾過して、分取HPLCを使用して精製した。MeOH/HClに物質を溶解して蒸発し乾燥することによって、塩酸塩を作製した。生じた固体の同定は、HPLC、MS、およびNMRを使用して確認した。
9-(2'フェニルエチルアミノメチル)-ドキシサイクリン
N2雰囲気下で、撹拌した9-アミノメチルドキシサイクリンジヒドロクロリド(1.21g、2.21mmol)のDMF(10mL)溶液をInCl3(0.076g、0.34mmol)およびフェニルアセトアルデヒド(0.511mL、4.4mmol)で処理した。反応のHPLCおよびLC-MSモニタリングでは、12時間経過にわたって開始物質の完全な消費を示し；生成物は、モノ-(主要)およびビス-(微量)置換アミノメチルドキシサイクリンの両方であった。メタノール(10mL)を添加してこの反応を停止させた。反応混合液をセライトのベッドを通して濾過した。その後、セライトベッドを5mLのメタノールで二回洗浄した。混合有機洗浄液を約7〜8mLに濃縮してエーテルで希釈した。生じた非晶形の固体を濾過して、エーテル(6×15mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して赤い粉末を産出し、これを分取HPLCによって精製した。最終産物の化合物RRを、HPLC、MS、および1HNMR分光法によって特徴づけた。MS(m/z):Theor. 577.24；Found:578.17(M+1)。
7-エチル-9-(イソ-ブチルアミノ)サンサイクリン
7-エチル-9-アミノサンサイクリン(390mg)を10mLのDMFに溶解した。次いで、トリエチルアミン(237μL)、イソブチルアルデヒド(77μL)、およびInCl3(19mg)を添加し、反応混合液を数分間室温で撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(360mg)を添加し、室温で反応を続けた。LC-MSでは、反応が2時間後に完了したことを示した。メタノールで反応を停止させて、乾燥した。生じた固体をメタノールに再融解して精製した。次いで、生成物をHCl塩に変換した。生成物の同定は、NMR、HPLC、およびMSを使用して確認した。
7-フラニル-9-ニトロ-サンサイクリン
500ミリグラムの9-NO2サンサイクリンを20mLのTFA溶液に取り入れて、氷浴中で冷却した。この溶液に、NIS(300mg)を一部添加して、3時間室温で撹拌した。一旦反応を完了させて、7-ヨード-9-NO2サンサイクリンをジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、黄色の粉末を濾過して、真空内で乾燥した。
7-ヨード-9-ニトロ-サンサイクリン(585mg)およびPd(OAc)2(22mg)を20mLのメタノールに取り入れ、5分間アルゴンでパージした。この溶液に、Na2CO3(420mg、5mLのH2O溶液、アルゴンでパージした)を添加し、黄色の沈降物を得た。溶液を5分間55〜60℃で撹拌した。この溶液に、3-フラニルボロン酸(160mg、5mLのDMF溶液、アルゴンでパージした)を添加し、反応混合液を70℃で3時間加熱した。次いで、反応混合液をセライトを通過させた。溶媒の蒸発により、茶色の固体を得て、次いで、メタノールおよびエーテルの混合物を使用して再結晶させて、7-フラニル9-ニトロサンサイクリンを得た。
7-フラニル9-ニトロサンサイクリン(500mg)を30mlのメタノールに取り入れた。この溶液にPtO2(15mg)を添加して、40psiで3時間水素化させた。次いで、これをセライトを通して濾過した。未精製物質を分取HPLCを使用して精製し、7-フラニル9-アミノサンサイクリンを得た。
9-ミノサイクリンメチルエステル
Parr装置に以下のものを配置した:9-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩(0.8g、1.17mmol)、NaOAc(0.64g、4当量)、Pd(dppf)2Cl2、およびCH2Cl2(48mg、5%)。装置を閉じて、COでパージし、次いで450psi下のCOで満たした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで、TFAで酸性化して真空内で濃縮した。生成物をHPLCによって精製した。3:1の混合物エピマーが得られた。収量は、188mgの生成物であった。
7-シアノサンサイクリン
7-ヨードサンサイクリン(1.3g)をNMP(15mL)に溶解し、CuCN(344mg)を添加した。反応混合液を80℃で15/16時間、一晩撹拌した。反応混合液をメタノールで希釈して、遠心して灰白色の沈殿を得た。次いで、反応混合液をセライトを通過させて、さらにメタノールで洗浄した。次いで、ろ液を濃縮してエーテルで沈殿させた。次いで、得られた固体を分取HPLCを使用して精製し、エピマーの50/50混合物で7-シアノサンサイクリンを得た。生成物の構造は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
9-(N-ピペリジニル)-ミノサイクリン
濃H2SO4(2mL)を、撹拌したグルタルアルデヒド(1mL)の溶液にゆっくり添加した。水(0.8g)を添加して室温で18時間撹拌し、70℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。次いで、溶液を9-アミノミノサイクリンのDMF(5ml)溶液へ移して、HPLCによって示されるものとして全ての開始物質が消費されるまで、2日間室温で撹拌した。生成物を単離して標準的な技術を使用して精製した。生成物の構造は、NMRおよび質量スペックによって確認した。
2-[4-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール
Na2C03(0.64g)水溶液(5mL)を9-ヨード-ミノサイクリンヒドロクロリド(1g)およびPd(OAc)2(100mg)のメタノール(10mL)溶液の脱ガスした溶液に添加した。反応を5分間60℃で撹拌した。次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸(0.3g)のメタノール溶液(10mL)に添加して、反応を4時間進行させた。次いで、混合物を濾過して濃縮し、茶色の固体(9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン)を得た。
茶色の固体(9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン、1g)を20mLのメタノールおよび酢酸(2mL)に溶解し、ヒドロキシエチルピペラジン(1mL)を添加して、室温で10分間撹拌した。反応をエーテル(200mL)で停止させて、次いで有機層を洗浄し、濃縮して茶色の油を得た。茶色の油をメタノール(10mL)および水に溶解した。混合物をCH3CN勾配使用して色層分析し、生成物2-[4-(9-ミノサイクリン-2-イル-フラン2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノールを得た。生成物は、MS、NMR、およびHPLCを使用して確認した。
9-N-モルホリニルミノサイクリン
NaCNBH3(200mg)を9-アミノミノサイクリンH2SO4(1g)の撹拌したメタノール(4.9mL)および酢酸(91mL)溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。(2-オキソ-エトキシ)-アセトアルデヒド(10mL)を滴下して、室温で15分間撹拌した。反応混合物を加熱せずに濃縮し、残渣を20mLのメタノールおよびTFA(0.5mL)に溶解した。生成物を分取HPLCを使用して得て、HCl塩に変換した。生成物は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
N-ベンジル-N',N'-ジメチル-N-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)エタン-1,2-ジアミン
Na2CO3(0.64g)水溶液を(5mL)、9-ヨード-ミノサイクリンヒドロクロリド(1g)およびPd(OAc)2(100mg)のメタノール(10mL)溶液の脱ガスした溶液に添加した。反応を60℃で5分間撹拌した。次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸(0.3g)のメタノール(10mL)溶液を添加し、反応を4時間進行させた。次いで、混合物を濾過して濃縮し、茶色の固体(9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン)を得た。
茶色の固体(9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン、1g)を20mLのメタノールおよび酢酸(2mL)溶液に溶解し、並びにN'-ベンジル-N,N-ジメチルエチレンジアミン(1mL)を添加して、室温で10分間撹拌した。反応を、エーテル(200mL)で停止し、次いで有機層を洗浄して、濃縮して茶色の油を得た。茶色の油をメタノール(10mL)および水に溶解した。混合物をCH3CN勾配使用して色層分析し、生成物N-ベンジル-N',N'-ジメチル-N-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミンを得た。生成物は、MS、NMR、およびHPLCを使用して確認した。
3-ベンジルオキシサンサイクリン
60%のNaHの鉱油分散(100mg、2.5mmol)を、撹拌したサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で小部分添加した。生じた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.143mL、1.2mmol)を添加して60℃で16時間加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷却してエーテル(100mL)で停止させた。エーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を分取HPLCによって精製して、HCl塩に変換し、明るい黄色の固体として3-ベンジルオキシサンサイクリンを得た。
3,10-ジベンジルオキシサンサイクリン
60%のNaHの鉱油分散(192mg、4.8mmol)を、撹拌したサンサイクリン(0.5g、1.20mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で小部分添加した。生じた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.43mL、3.6mmol)を添加して60℃で1時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷却してエーテル(100mL)で停止させた。エーテルをデカントによって除去して、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を分取HPLCによって精製して、HCl塩に変換し、明るい黄色の固体として3,10-ジベンジルオキシサンサイクリンを得た。
10-ブチルオキシミノサイクリン
鉱油分散(152mg、3.8mmol)60%のNaHを撹拌したミノサイクリンHCl塩(0.5g、0.95mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で小部分添加した。生じた懸濁液を室温で5分間撹拌した。ヨードブタン(0.325mL、2.85mmol)を添加して60℃で1時間加熱した。反応混合液を室温に冷却してエーテル(100mL)で停止させた。続いてエーテルをデカントし、残った固体をMeOH/水に溶解した。生成物を分取HPLCによって精製して、HCl塩に変換し、オリーブグリーンの固体として10-ブチルオキシミノサイクリンを得た。
3-ベンジルオキシ-7-ヨードサンサイクリン
60%のNaH(121mg、3.04mmol)を、撹拌した7-ヨードサンサイクリンTFA塩(0.5g、0.76mmol)のDMF溶液(10mL)に、室温で小部分添加した。生じた懸濁液を室温で5分間撹拌した。臭化ベンジル(0.277mL、2.28mmol)を添加して、60℃で30分間加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷却してエーテル(100mL)で停止させた。エーテルをデカントし、残った固体をMeOHに溶解した。生成物を分取HPLCによって精製して、HCl塩に変換し、黄色の固体として3-ベンジルオキシ-7-ヨードサンサイクリンを得た。
3-ベンジルオキシ-7-(3'-トリフルオロメチルフェニル)サンサイクリン
炭酸ナトリウム(670mg、6.32mmol)水溶液(5mL)を、窒素下で60℃において、7-ヨード-3-ベンジルオキシサンサイクリン(1.00g、1.58mmol)およびPd(OAc)2(100mg、0.44mmol)のメタノール溶液(10mL)の撹拌懸濁液に添加した。生じた懸濁液を60℃で10分間撹拌した。次いで、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.6g、3.16mmol)のメタノール溶液(10mL)を添加し、反応混合液を60℃で3時間窒素下で加熱した。暖かい反応混合液を濾過して濃縮した。未精製生成物を分取HPLCによって精製して、HCl塩に変換し、淡い褐色固体として3-ベンジルオキシ-7-(3'-トリフルオロメチルフェニル)サンサイクリンを得た。
実施例2:哺乳類の細胞毒性アッセイ法
COS-1およびCHO-K1細胞懸濁液を調製し、96ウェルの黒壁処理したマイクロタイタープレート組織培養をまき(細胞株によって決定した密度)、5%のCO2および約95%の湿度において37℃で一晩インキュベートした。次の日、階段希釈した薬剤を調製して、無菌条件下で細胞プレートに移した。細胞／薬剤プレートを上記の条件下で24時間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地／薬剤を吸引し、50μlのレサズリン(Resazurin)(0.042mg/mlのPBSw/CaおよびMg溶液)を添加した。次いで、プレートを上記の条件下で2時間、次いで暗闇で室温においてさらに30分間インキュベートした。蛍光測定を(535nm励起、590nm放射で)得た。次いで、IC50(50%の増殖阻害を引き起こす薬剤の濃度)を算出した。非置換のミノサイクリンおよびドキシサイクリンの細胞毒性は、25より大きいことが見出された。表3に示したそれぞれの化合物では、許容される細胞毒性を有することが見出された。
実施例3:インビトロにおける抗細菌性活性アッセイ法
グラム陽性(S. aureus RN450)およびグラム陰性(大腸菌ML308225)細菌に対するテトラサイクリン化合物の効率を決定するために、以下のアッセイ法を使用した。2mgのそれぞれの化合物を100μlのDMSOに溶解した。次いで、溶液をカチオン調整したミュラーヒントンブロース(CAMHB)に添加し、これにより200μg/mlの最終的な化合物濃度にした。テトラサイクリン化合物溶液を50μLの体積に、0.98μg/mlの試験化合物濃度で希釈した。光学濃度(OD)測定は、試験株の新鮮な対数期ブロース培養から行った。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度を達成するように行った。OD=1において、種々の属の細胞密度は、およそ:
大腸菌 1×109 CFU/ml
S. aureus 5×108 CFU/ml
であった。
50μlの細胞懸濁液をマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに添加した。最終細胞密度は、約、5×105 CFU/mlであった。これらのプレートを、大気インキュベーターにおいて35℃で約18時間インキュベートした。プレートをマイクロプレートリーダーで読み込んで、必要に応じて視覚的に調べた。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最も低い濃度として定義した。図示する目的で、および限定するものとはみなされないが、表3には、4μg/mlを超えるMICを有する化合物を*と示してあり、および4μg/ml以下のMICを有する化合物を**と示してある。
実施例4:インビトロにおける抗炎症性アッセイ法:マクロファージのリポポリサッカリド刺激アッセイ法(LSMアッセイ法)
本アッセイ法は、文献の手順(D'Agostino, P.ら、Int Immunopharmacol. 2001 Sep； 1 (9-10): 1765-76)に従って、J774細胞株における一酸化窒素、インターロイキン-10、およびインターロイキン-12の合成の調整を決定することによって、本発明のテトラサイクリン化合物の抗炎症効果を決定するために使用した。J774.2細胞を100ng/mlのリポポリサッカリド(LPS)で刺激した。一酸化窒素の自発的分解生成物の亜硝酸塩は、Greiss反応を使用して細胞上澄中で測定する。本実験的条件では、試験テトラサイクリン化合物は、LPS刺激の30分前に添加した。細胞毒性は、リザズリン代謝を使用して決定する。第一日目に、96ウェルの黒壁プレート(底列を除く)に100μlの2.5×106細胞/ml懸濁液をまいて、37℃および5% CO2において2時間インキュベートした。2時間のインキュベーション期間の最後に、試験化合物を、細胞に添加する準備ができている2.5×濃度の1.25%のDMSO中に、139μg/mlの濃度で調製した。
2時間のインキュベーション期間の最後に、80μlのそれぞれの試験テトラサイクリン化合物溶液を、56μg/mlの終濃度を作製するために細胞プレートに添加した。次に、80μlの1.25%のDMSOの培地を、陰性対照ウェルに添加した。次いで、80μlの培地を陽性対照ウェルに添加した。次いで、プレートを37℃、5%のCO2において30分間インキュベートした。10×LPSの使用液は、1μg/mlのLPS濃度で調製した。
30分間のインキュベーション期間の後、20μlの培地中のLPS(1μg/ml)を試験ウェルおよび対照ウェルの半分に添加して、100ng/mlの終濃度にした。次に、20μlの培地をウェルの他方の半分に添加した。次いで、プレートを37℃、5%のCO2において24時間インキュベートした。それぞれのウェルからの100μlの上澄を、亜硝酸塩試験のために回収した。60μlの上澄を、酵素結合免疫測定法を使用するサイトカイン試験のために回収した。次いで、プレートをシーラーで被覆して凍結した後、貯蔵する。
毒性試験のために、残った培地を細胞プレートからブロットし、50μlのレサズリン(0.042mg/mlのPBS w/CaおよびMg溶液)をそれぞれのウェルに添加した。次いで、プレートを37℃、5%のCO2において45分間、および室温で30分間インキュベートした。次いで、レサズリン蛍光についてプレートを読み込んだ。
50μl/ウェルのスルファニルアミド溶液(1%のスルファニルアミドの5%のH2PO4溶液)を上澄プレートに添加した。次いで、プレートを室温で10分間、暗闇においてインキュベートした。次に、50μl/ウェルNED溶液(0.1%のN-1-ナフチルエチレンジアミンジヒドロクロリドの水溶液)を添加して、暗闇において室温で10分間インキュベートした。次いで、プレートを亜硝酸塩測定のために読み込んで、対照ウェルから作製した標準曲線と比較する。
一酸化窒素アッセイの阻害からのデータは、表3に示してある。表3において、非常に良好に一酸化窒素合成阻害をする化合物は、***と示し、良好な阻害をするものは、**と示し、一酸化窒素合成の十分な阻害をするものは、*と示し、56μg/mlより高い濃度で一部の阻害をするものは、「o」と示してある。
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実施例5:インビトロにおける神経保護アッセイ法:NMDAによって誘導される興奮毒性傷害からの培養皮質ニューロンの保護(NEアッセイ法)
本アッセイ法は、テトラサイクリン誘導体が、NMDA照射によって誘導される興奮毒性傷害から培養したマウス皮質ニューロンを保護する能力を示す。
文献の手順に記載されたとおり(Tikka, TMら、J Immunol. 2001 Jun 15； 166 (12): 7527-33)、初代皮質星状細胞培養を、1日齢マウスから調製した。断頭後、前脳皮質を回収し、髄膜から掃除して細かく切り刻んだ後に、パパイン/Dnase溶液中でインキュベーションし、続いて摩砕することによって分離した。分離した細胞を熱不活性化した10%のウシ胎児血清およびグルタミン(2mM)を含むイーグル最小必須培地(MEM)からなる培地中に懸濁して、75cm2細胞培養フラスコにまいた。培地は、7日で新しい培地と交換した。コンフルエント(12〜15日)において、星状細胞をトリプシン処理して、24ウェルの培養容器に再びまいた。7〜8日において、これらのコンフルエントな状態の星状細胞単層上でニューロンを培養した。
皮質ニューロン
皮質ニューロン懸濁液は、胎齢17日のマウスから調製した。皮質を回収し、髄膜を除去した。組織を小片に細かく切り刻んで、トリプシン溶液中でインキュベートした。ピペットを使用して組織を懸濁して遠心後に再懸濁し、20mMのグルコース、2mMのグルタミン、10%のウシ胎児血清、および熱不活性化した10%のウマ血清(HS)を補ったイーグル最小必須培地(MEM、イーグルの塩)中に24ウェル培養容器に、星状細胞培養上に250,000細胞/ウェルの密度でまいた。5日後、20mMのグルコース、2mMのグルタミン、および10%のHS、並びに細胞分裂を阻害するシトシンアラビノシド(終濃度10μM)を含むMEMに培地を交換して、2日間インキュベートした。その後、培養は、20mMのグルコース、2mMのグルタミン、および10%のHSを補ったMEMを毎週二回与えて、12〜15日使用した。
興奮毒性
実験の日、培地を1)MEM、2)試験テトラサイクリン化合物を含むMEMと交換した。陽性対照薬剤は、10μMのMK-801(Sigma)を含んでいた。30分後、NMDA(62.5μMの終濃度)をウェルに添加した(50〜75%の細胞死を引き起こす)。全ニューロン死に対する対照として、500μMのNMDAとの24時間のインキュベーションを使用した(100%の細胞死対照)。
細胞死および結果の評価
細胞生存率は、暴露開始後24時間において、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を測定することによって評価した。培地へのLDH放出は、補助因子としてNADHを使用し、乳酸からピルベートへの変換の速度測定を使用するSigma LDH試薬を使用して、無細胞培地から測定した。340nmの吸光度の増大速度は、試料におけるLDHの活性に正比例し、Labsystems Multiskan ELISAリーダーで測定した。
本アッセイ法において良好な神経保護を示した化合物は、表2からの化合物C、D、G、H、M、Q、BP、CD、CW、EV、IE、JC、JD、KF、LJ、およびOMを含む。
実施例6:インビトロにおける神経保護アッセイ法:SH-SY5Y神経芽腫細胞株(NSNアッセイ法)
本実施例では、テトラサイクリン化合物が、酸化ストレスからヒト神経芽腫細胞を保護する能力を決定する。
ヒトSH-SY5Y神経芽腫細胞は、文献の手順に従って、10%のウシ胎児血清および2%のペニシリン-ストレプトマイシンを補ったダルベッコ改変イーグル培地において維持し、37℃で湿雰囲気において、5%のCO2でインキュベートした(Zhu, Sら、Nature. 2002 May 2； 417 (6884): 74-8)。トリプシン-EDTA 0.05%の溶液を使用して、細胞をルーチンで二次培養する。細胞を96ウェルプレートに103細胞／ウェルでまいて、それぞれのウェルが75〜80%コンフルエントな状態まで培養する。細胞に対する慢性傷害のモデルを提供するスクリーニングの用量を同定するために、オキシダント傷害を誘導するために、SHSY-5Y細胞を種々の用量の過酸化水素と24時間インキュベートする。至適投与量では、24時間後において、対照と比べて細胞生存の約70%の減少を生じるはずである。本アッセイ法に使用するためのH2O2の終濃度は、300μM未満であると考えられる。
SH-SY5Y細胞死のテトラサイクリン化合物阻害のためには、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞を薬剤を含む培地と37℃で24時間プレインキュベートした後、6mMのH2O2に4時間暴露する。次いで、細胞をカルセイン-AM(1mM、Molecular Probes)のPBS溶液と37℃で40分間インキュベートする。蛍光リーダーを使用して細胞生存率を決定する。生存率を細胞死亡率に変換する。細胞は、タプシガルジン(THG)などのその他の薬剤に暴露して、細胞死を誘導することもできる。たとえば、細胞をテトラサイクリンと1時間プレインキュベートし、次いで15mMのTHGに暴露することができる。12時間後、MTTアッセイ法によって、または上記の通りにカルセイン-AMを使用することによって、細胞死を評価する。
実施例7:インビトロにおけるパーキンソン病アッセイ法:ドーパミン作動性細胞アッセイ法(PDCアッセイ法)
本実施例では、本発明のテトラサイクリン化合物が、ドーパミン作動性細胞を保護する能力を、テトラサイクリン化合物がパーキンソン病を治療する能力を予測するために使用する。
種々の群のテトラサイクリン化合物を、ドーパミン作動性ニューロン傷害のインビトロモデルにおいて試験し、文献の手順に従って、MES23.5細胞または胎児ラット中脳の初代培養を、精製したラットミクログリアと共に培養して、リポポリサッカリド、PD IgG、またはドーパキノン修飾MES23.5細胞膜で処理し、ミクログリアを媒介した傷害を誘導する(Le W.ら、J Neurosci. 2001 Nov 1； 21 (21) : 8447-55)。テトラサイクリン誘導体処理の詳細な用量および一過性反応によって行う。神経保護は、チロシン水酸化酵素(TH)陽性細胞の数を定量的に計数することによって、または盲検におけるTH活性の生化学的測定によって培養を検査する。それぞれの化合物は、3回の方法で3回試験される。試験したテトラサイクリン誘導体のミクログリアに対する阻害効果を決定するために、培地をミクログリアから放出されるTNF-α(ミクログリア活性化の生化学マーカー)のレベルを測定するために回収する。観察された生物学的活性、ドーパミン作動性細胞の神経保護、およびミクログリア活性化の阻害を、構造活性相関(SAR)を開発するために使用する。
実施例8:インビトロにおける神経保護アッセイ法:シトクロムC放出アッセイ法(CCRアッセイ法)
本実施例は、本発明のテトラサイクリン化合物が、シトクロムC放出を阻害する能力を示す。
マウス肝臓ミトコンドリアを、Luoら(Cell 94, 481-490(1998))に記載されたとおりに調製し、文献の手順に従って(Zhu S.ら、Nature. 2002 May 2； 417 (6884): 74-8)、MRM緩衝液(250mMのスクロース、10mMのHEPES、pH7.5、1mMのATP、5mMのコハク酸ナトリウム、80mMのADP、2mMのK2HPO4)に0.5mg/mLの濃度で再懸濁する。ラット肝臓ミトコンドリアは、記載されたとおりの分画遠心分離により、4〜6月齢フィッシャー344XブラウンノルウェーF1ラットから単離する。非シナプトソームラット脳ミトコンドリアは、8週齢のラットの前脳からフィコール勾配精製によって調製する。
シトクロムC放出に対するテトラサイクリン化合物の効果をアッセイするために、0.5mg/mLミトコンドリア抽出物標品の25μlの一定分量をMRM緩衝液中で試験置換テトラサイクリン化合物と5分間プレインキュベートする。これに、CaCl2または精製したBidタンパク質などのその他のシトクロムC放出のインデューサーを添加する。混合物を37℃において30分間〜1時間インキュベートする。次いで、混合物を、4℃において10分間、10,000gで遠心分離し、上清をウエスタンブロットによるシトクロムCの放出について、評価する。
実施例9:インビボにおける筋萎縮性側索硬化症マウスモデル
この実施例では、マウスモデルを使用する筋萎縮性側索硬化症の治療について、本発明のテトラサイクリン化合物をインビボにおいて試験する。
ALSマウス(Jackson Laboratories)には、文献の手順に従って(Zhu Sら、Nature. 2002 May 2； 417 (6884): 74-8)、対照として生理食塩水または試験テトラサイクリン化合物を腹膜内に毎日注射する。テトラサイクリン化合物は、経口投与を含むその他の経路によって与えられてもよい。強度および協調を、標準的なロータロッド試験によって毎週評価する。疾患は、マウスがロータロッド上に15r.p.mで10分間残ることができない最初の日として定義する。死亡率は、死亡の年齢またはマウスが30秒以内に自身を直すことができないときの年齢としてスコアする。動物由来の組織を、ウエスタンブロットおよび組織化学的染色を使用して、シトクロムC放出、カスパーゼ活性化、およびiNOSタンパク質レベルについて評価することもできる。さらに、転写生成物レベルを検出する方法(すなわち、ノーザンブロット、定量的PCR、またはマイクロアレイ)が、メッセージレベルを評価するために使用される。
実施例10:インビボにおけるハンチントン病マウスモデル
この実施例では、マウスモデルを使用するハンチントン病の治療について、本発明のテトラサイクリン化合物をインビボにおいて試験する。
R6/2マウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine)を、文献の手順に従って(Chen Mら、Nat Med. 2000 Jul； 6 (7): 797-801)、3群にランダムに割り当てる。6週齢において、マウスを試験テトラサイクリン化合物で処理する。試験テトラサイクリン化合物は、多くの経路によって与えることができる。運動行為は、5〜13週までの毎週、ロータロッドにおいて5および15rpmで評価する。マウスが10分間ロッド上に残っている場合、試験を完了して10分としてスコアした。動物からの組織を、ウエスタンブロットおよび組織化学的染色を使用して、シトクロムC放出、カスパーゼ活性化、およびiNOSタンパク質レベルについて評価する。さらに、転写生成物レベルを検出する方法(すなわち、ノーザンブロット、定量的PCR、またはマイクロアレイ)を、メッセージレベルを評価するために使用される。
実施例11:インビボにおけるパーキンソン病モデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物のパーキンソン病の治療に対する能力を決定するために、マウスモデルを使用する。使用することができるその他のモデルは、Wu D. C.ら、J Neurosci. 2002 Mar 1； 22 (5): 1763-71およびDu Y.ら、PNAS 2001 Dec 4； 98 (25): 14669-74に記載されている。
8週齢の雄C57BLy6を実施例に使用する。マウス(群あたり5〜7匹)には、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)投与の前、中、および後に経口強制栄養を含むいずれかの数または経路で試験テトラサイクリン化合物を投与する。非処理の対照群およびMPTP-のみの群が含まれる。MPTP処理群には、一日に2時間間隔で(合計4注射)MPTP-HCl(20mg/kg、i.p.)の生理食塩水を4注射受けさせて、最後の注射の7日後に屠殺する。それぞれの動物からの組織を、ウエスタンブロットおよび組織化学的染色を使用して、シトクロムC放出、カスパーゼ活性化、チロシン水酸化酵素、およびiNOSタンパク質レベルについて評価する。さらに、ノーザンブロット、定量的PCR、またはマイクロアレイなどの転写生成物レベルを検出する方法が、メッセージレベルを評価するために使用される。
実施例12:インビボにおける多発性硬化症のラットモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が多発性硬化症を治療する能力を決定するためにラットモデルを使用する。使用することができるその他のモデルは、Brundula V.ら、Brain 2002 Jun； 125 (Pt 6): 1297-308およびPopovic N.ら、Ann Neurol. 2002 Feb； 51 (2): 215-23に記載されている。
この実施例は、6〜8週齢の雌DAラットにおいて行われる。ミエリン乏突起膠細胞タンパク質(MOG)の組換え細胞外の免疫グロブリンドメインを大腸菌から発現して精製する。ラットには、100μlの総体積で、完全フロインドアジュバント中の10μg MOGまたは不完全フロイントアジュバント中に乳化した100μg MOGのいずれかを尾基部の皮下(s.c.)に免疫する。動物を計量して、実験的な自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の臨床徴候について毎日検査する。試験テトラサイクリン化合物を蒸留水またはリン酸塩緩衝食塩水(PBS)に新たに溶解して、45mg/kgラット体重の用量で腹腔内(i.p.)注射によって毎日投与する。後肢麻痺について標準的な分析法によって動物をスコアする。それぞれの動物由来の組織を、ウエスタンブロットおよび組織化学的染色を使用して、脱髄、シトクロムC放出、カスパーゼ活性化、チロシン水酸化酵素、およびiNOSタンパク質レベルについて評価する。さらに、ノーザンブロット、定量的PCR、またはマイクロアレイなどの転写生成物レベルを検出する方法が、メッセージレベルを評価するために使用される。
実施例13:インビボにおける脳卒中ラットモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が脳卒中を治療する能力を決定するために、ラットモデルを使用する。使用することができるその他のモデルは、Yrjanheikki J.ら、PNAS 1998 Dec 22； 95 (26): 15769-74およびYrjanheikki Jら、PNAS 1999 Nov 9； 96 (23): 13496-500に記載されている。
210〜250グラムの重さの雄Sprague-Dawleyラットを、標準的な温度で、光制御した環境において、食物および水へ自由にアクセスさせて収容する。動物をランダムにテトラサイクリン処理群および対照群に分ける。局所的な脳虚血は、腔内ナイロン針の導入によって引き起こす。
ラットには、5%の(vol/vol)イソフルラン(70%のN2O/30%のO2)で麻酔をかけ；手術の間は、イソフルラン濃度を0.5%まで減少した。直腸温を電気パッドで37℃および37.5℃の間で維持する。右頚動脈を暴露し、外部頸動脈をつなげる。紙ヤスリで先端を平にした0.25mmのモノフィラメントナイロン針(Kuusamo Uis-tin, Kuusamo, Finland)を、内頸動脈内にMCAまで22〜23mm挿入する。虚血の90分後、針を除去することによってMCA血流量を回復する。
生理学的変量を記録するために、ポリエチレンカテーテルを大腿動脈に挿入する。虚血の際、および15分後に、動脈血圧、PO2、PCO2、pH、および血漿グルコースを測定する。梗塞の大きさを決定するために、脳組織の断面を評価する。それぞれの動物からの組織を、ウエスタンブロットおよび組織化学的染色を使用して脱髄、シトクロムC放出、カスパーゼ活性化、チロシン水酸化酵素、およびiNOSタンパク質レベルについて評価する。さらに、ノーザンブロット、定量的PCR、またはマイクロアレイなどの転写生成物レベルを検出する方法が、メッセージレベルを評価するために使用される。
実施例14:インビボにおけるウサギ角膜血管形成モデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が癌を治療する能力を決定するために、ウサギ角膜を使用する。角膜は、血管を増殖し、定量することができる無血管性のマトリックスを提供する。使用することができるその他のモデルは、Tamargo RJら、Cancer Res. 1991 Jan 15； 51 (2): 672-5およびMasumori N.ら、Adv Dent Res. 1998 Nov； 12 (2): 111-3に記載されている。
麻酔をかけたニュージーランド白ウサギの角膜を連続的に移植可能な動物と同系の腫瘍に移植する。試験テトラサイクリン化合物を、経口的に、静脈内に、腹膜内に、または徐放性ポリマーを使用することによって投与する。移植した腫瘍物質の血管形成反応を、両方の血管の長さ、血管の数、および血管のスパンを測定することによって定量する。
実施例15:インビトロにおける癌アッセイ法:血管形成モデルとしてのマトリゲル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が癌を治療する能力を決定するために、マトリゲルを使用する。
この実施例では、基底タンパク質の固体ゲルをEngelbreth Holm-Swarm(EHS)マウス腫瘍から調製する。96ウェル組織培養プレートに配置したときに、ゲルはインビトロにおける基底膜の類似体を形成する。内皮細胞を溶液中でゲル上に配置し、細胞に、倒立光学顕微鏡下で観察される管様構造を整列および形成させる。管形成は、細胞接着、移動、分化、および増殖を含む多段階の過程である。試験テトラサイクリン化合物をマトリゲルに添加する。試験テトラサイクリン化合物が、細胞の接着、移動、分化、および増殖を変化させる能力は、マトリゲルの細胞に対する化合物の効果を観察することによって決定する。
実施例16:インビボにおける癌マウスモデル:免疫抑制性マウスにおける転移
この実施例では、テトラサイクリン化合物が癌を治療する能力を決定するために、免疫抑制性マウスを使用する。使用することができるその他のモデルは、Parangi S.ら、PNAS 1996 Mar 5； 93 (5): 2002-7およびSeftor R.E.ら、Clin Exp Metastasis. 1998 Apr； 16 (3): 217-25に記載されている。
免疫抑制性マウス(scid/scid雌)には、尾静脈を介してC8161細胞を注射し、これにより、多数の肺転位を生じる。試験テトラサイクリン化合物を静脈内に、腹膜内に、または経口的に投与する。24日後、動物を屠殺して肺への転移数を定量する。
実施例17:インビボにおける大動脈瘤モデル
この実施例では、置換されたテトラサイクリン化合物が大動脈瘤に対して有効な薬剤であるかどうかを決定するために、Prall,ら、J. Vasc. Surg. 2002: 35: 923-929に記載されたとおりのマウスを使用する。使用することができるその他のモデルは、Curci,ら、J Vasc. Surg. 2000； 31: 326-342に記載されている。
C57BL/6系統のマウスには、大動脈瘤を誘導する前に7週齢で開始し、置換したテトラサイクリン化合物を与える。別々の群のマウスには、大動脈瘤の誘導後、直ちに置換されたテトラサイクリン化合物を与える。テトラサイクリン化合物をマウスの飲料水に溶解し、C57BL/6マウスの平均体重およびマウスの一日の水の平均摂取に基づいて評価した濃度に調製する。
大動脈瘤を、上記Prallらに記載された手順に従って8週齢のマウスに誘導する。簡潔には、マウスを麻酔して、全ての腎臓下腹大動脈を周囲の後腹膜構造から単離する。大動脈の直径は、ビデオマイクロメーターを使用して最も近いマイクロメーターで測定する。直径測定は、最大の大動脈直径で行う。動脈瘤は、0.25mol/LのCaCl2で大動脈を15分間浸し、次いで0.9%のNaClでリンスすることによって誘導する。対照マウスは、NaClに浸すだけである。手術の5および10週後、血液試料をマウスから採取して、置換されたテトラサイクリン化合物のレベルを評価する。
手術の10週後、開腹をもう一度行い、腎臓下大動脈を単離して測定する。最初および最終的な大動脈の直径を比較する。大動脈瘤の存在は、もとの直径の50%よりも大きな大動脈直径の増大として定義される。次いで、置換されたテトラサイクリン化合物が大動脈瘤を抑制することができるどうかを決定するために、大動脈瘤からのデータおよび置換されたテトラサイクリン化合物の決定された血清レベルを、実験群および対照群の間で比較する。
実施例18:インビボにおける糖尿病合併症のラットモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が糖尿病合併症を治療するために使用することができる有効な薬剤であるかどうかを決定するために、ラットを使用する。使用することができるその他のモデルは、Ryanら、Curr. Med. Chem. 2001； 8 (3): 305-316に記載されている。
ウイルスフリーの成体雄Sprague-Dawleyラットを9群に、それぞれの群に5〜7ラットで分ける。糖尿病は、それぞれのラットにストレプトゾトシン(70mg/kg体重)のI.V.投与によって誘導する。それぞれのラットの糖尿病の状態を決定するために、グルコース試験細片(Tes-Tape, Eli Lilly)を含む毎週の診断試験がなされる。糖尿病誘導の1週後、糖尿病ラットには、15mg/kgのテトラサイクリン化合物を含む(しかし、これに限定されない)経口用量を毎日、3週間の期間与える。
3週間後、ペントバルビタールで麻酔をかけたラットを屠殺して、心臓穿刺によってこれらの血液を回収する。次いで、回収した血液からの血清試料を、グルコースオキシダーゼ(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を使用してグルコース濃度について解析する。屠殺において、さらなる研究のためにラットの皮膚も除去する。皮膚試料をホモジナイズし、当該技術分野において既知の標準的なプロトコルによって、組織からのタンパク質抽出物を除去する。
テトラサイクリン化合物が糖尿病ラットにおけるMMP活性の減少および／または阻害に有効かどうかを決定するために、糖尿病ラットの皮膚からのタンパク質抽出物を、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ活性について検査する。コラゲナーゼ活性は、Golubら、J. Peridontal Res, 1983: 18: 23に記載されたとおりの標準的なコラーゲン解析アッセイ法によって決定することができる。ゼラチナーゼ活性は、McCroskeyら、Biochem J. 1975； 152: 131に記載されたものを含む標準的な析法によって決定することができる。
実施例19:インビボにおける動脈硬化症のラットモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が動脈硬化を治療するために使用することができる有効な薬剤であるかどうかを決定するために、ラットを使用する。使用することができるその他のモデルは、Bendeck,ら、Amer. J. Path. 2001: 160 (3): 1089-1095に記載されている。
Sprague-Dawleyラット(3〜4月齢)には、キシラジンおよびケタミンの腹腔内注射によって麻酔をかける。左総頚動脈のバルーンカテーテル傷害は、Bendeckら、Cire. Res. 1994: 75: 539-545に記載されたとおりに行う。テトラサイクリン化合物は、それらの飲料水を介して30mg/kgの用量でラットに投与され、上記した手術の24時間前に開始する。
次いで、傷害応答の速度を決定した以前の研究に基づいて、ラットを種々の時点で手術後に屠殺する。内側平滑筋細胞(SMC)の増殖を、Clowesら、Lab. Invest. 1983: 49: 327-333において測定されたとおりに、培地(2、4、7、および14日)並びに内膜(7および14日)において決定する。培地から内膜への細胞の移動およびMMP活性は、4日(Bendeckら、1994、上記)において測定する。上記Bendeckら、2002、に従って50mgの5-ブロモ-2'デオキシウリジンのペレットを使用して、細胞をラベルする。
SMC複製は、上記Straussら、J. Ciin. Invest. l992: 90: 2044-2049に記載されたとおりに、屠殺後に、BrdUに対する頸動脈横断切片の免疫染色してBrdU-ラベルされた細胞の割合を決定することによって決定する。SMC移動は、上記Bendeckら、2002に記載されたとおりに決定する。MMP活性は、上記Bendeckら、1994に記載されたとおりに、ゼラチン酵素電気泳動法によって測定する。
実施例20:インビボにおける急性呼吸窮迫症候群のブタモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物がARDSを治療する能力を決定するために、ブタハイブリッドを使用する。使用することができるその他のモデルは、Carney D.E.ら、Circulation, 1999 Jul 27； 100 (4): 400-6に記載されている。
ヨークシャーハイブリッドブタ(15〜20kg)には、ペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、臭化パンクロニウムを大量瞬時注入する。CPBを惹起するための技術は、文献に記載されている(たとえば、Picone A.L.ら、Ann Thorac Surg. 1999； 67: 978-985)。リポポリサッカリド(LPS)を受けるブタには、500mLの生理食塩水に混合した1mg/kgの大腸菌リポポリサッカリドを注いで、容積測定インフュージョンポンプを介して1時間にわたって送達した。LPSにさらされない腕をランダム化したブタには、偽のLPS(500mLの塩類媒体のみ)を受けさせた。試験テトラサイクリン化合物を適切な媒体に溶解して静脈内に投与する。血液酸素化レベルを動物においてモニターする。動物由来の組織および液を、MMPレベル、エラスターゼレベル、NOレベル、および好中球浸潤などのARDSマーカーについてさらにアッセイする。
実施例21:インビボにおける敗血症ショックのマウスモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が、内毒素ショックを治療する能力を決定するために、マウスを使用する。使用することができるその他のモデルは、Milano S.ら、Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan； 41 (1) : 117-21およびShapira L.ら、Infect Immun. 1996 Mar； 64 (3): 825-8に記載されている。
サブラマウスには、内毒素ショックのモデルとして、サルモネラ・チフス(Salmonella thphosa)リポポリサッカリド(LPS)を静脈内に注射する。LPSを滅菌した発熱性物質フリーの生理食塩水に溶解し、簡単な音波処理によって分散させる。実験動物には、静脈内のLPS注射前に、20分の強制栄養によってテトラサイクリン化合物を含む溶液を与える。しかし、テトラサイクリン化合物は、その他の経路によって与えられてもよい。薬物投与は、LPS注射の6および24時間後に、もとの用量の半分でもう一度行う。対照動物には、生理食塩水を受けさせる。マウス死亡率を毎日2回、72時間モニターし、一部の実験においては、毎日1回、3週間まで継続的にモニターする。
血清中のTNF-αレベルを決定するために、マウスには、静脈内に500mgのLPSを投与する。同時に、試験テトラサイクリン化合物を含む1mlの溶液を強制栄養によって実験動物に与え、一方で、対照動物には、生理食塩水を受けさせる。動物では、眼窩下神経叢からLPS投与の2時間後に採血し、抗マウスTNF-α抗体での2部位酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によって、血清中のTNF-αレベルを決定する。NOなどの炎症のさらなるマーカーも、標準的な技術を使用してアッセイする。
実施例22:インビボにおける創傷治癒のラットモデル
この実施例では、置換したテトラサイクリン化合物が、創傷治癒を補助するために使用することができる有効な薬剤であるかどうかを決定するために、ラットを使用する。使用することができるその他のモデルは、Pirila,ら、Curr. Med. Chem. 2001； 8: 281-294に記載されている。
Sprague-Dawleyラット(6月齢)には、偽操作または卵巣切除を行った。120日後、対照および卵巣切除したものを、キシラジンおよびケタミンで麻酔する。背側の皮膚を剃って75%のアルコール溶液でふき、0.9%の生理食塩水で洗浄する。6mmの直径の円形の生検パンチを使用して8カ所に完全な皮膚の厚さの創傷を背側の胸郭に作製する。創傷を治癒させる。生検パンチが皮筋に達するまで皮膚を中心から切り離すことによって、創傷生検を標準化させる。傷害直後、およびその後の7日間毎日に、創傷に白石油を直接適用する。
操作したラットの試験群には、強制栄養によって経口的に、テトラサイクリン化合物の１日量を15mg/kg体重で受けさせる。手術の7日後、ラットには麻酔をかけて血液試料を回収し、4つの創傷を含む皮膚を組織解析のために切り取る。コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ活性は、Golubら、Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994: 732: 96に記載された方法に従って切り取った創傷から測定する。また、セクショニング目的のために、創傷組織を無菌条件下で除去する。次いで、上記Pirilaらに記載されたとおりに、免疫組織化学およびインサイチューハイブリッド形成を断面に対して行う。
実施例23:インビボにおける外傷性脳傷害のマウスモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が、脳傷害を治療するために使用することができる有効な薬剤であるかどうかを決定するために、マウスを使用する。使用することができるその他のモデルは、Meijia,ら、Neurosurgery. 2001: 48 (6): 1393-1399に記載されている。
外傷性脳傷害に対するテトラサイクリン化合物の前処理の効果を研究するために、手術の12時間前に、成体C57BL/6マウスには、腹膜内に45mg/kg体重の用量でテトラサイクリン化合物を注射する。外傷性脳傷害の手術を行うために、成体C57BL/6マウスには、70%のN2Oおよび30%のO2のイソフルランで麻酔をかける。次いで、マウスには、非外傷性開頭術を行い、右頭頂骨を冠状に、側を矢状に除去し、および前を頭蓋骨縫合(lamboid suture)する。側方に、側頭筋挿入まで開頭を広げる。次いで、20g重量を150mmの高さからピストンのシリンダ内部へ垂下させ、開頭窓を通じて配置する。マウスの前処理および処置後の試験群には、手術の30分後に開始して、傷害後の最初の24時間では90mg/kg体重の用量で、次いで、その後にマウスを屠殺するまでは45mg/kg体重で、12時間毎にテトラサイクリン化合物の用量をマウスに受けさせる。
屠殺後、マウスには4%のパラホルムアルデヒドで灌流し、これらの脳を除去して、30%のスクロースで凍結保護した後に冷却イソペンタン中で凍結させる。切片を調製し、カスパーゼ-1およびカスパーゼ-3に対して特異的な抗体を使用して、これらにおいて免疫組織化学を行う。
実施例24:インビボにおける関節炎−骨粗鬆症のラットモデル
この実施例では、テトラサイクリン化合物が関節炎−骨粗鬆症を治療するために使用することができる有効な薬剤であるかどうかを決定するために、ラットを使用する。使用することができるモデルは、Ramamurthy,ら、Curr. Med. Chem. 2001； 8: 295-303に記載されている。
成熟した雌ラットには、偽操作または卵巣切除のいずれかを行い、これにより骨代謝回転の全体的な増大が引き起こされることにより、骨吸収が骨生成を上回る。ラットを実験群および対照群に分ける。指定した群には、経口投与を介して2mg/日でテトラサイクリン化合物を受けさせる。最初のテトラサイクリン化合物の投与の90日後、ラットをケタミンおよびロンパン(rompun)の混合物で麻酔をかけて、これらの血液を抜き、これらは犠牲にする。それぞれのラットからの一方の大腿骨を回収し、液体窒素中で無菌条件下で凍結して、RNA調製のために貯蔵する。また、それぞれのラットから脛骨を除去して、骨膜に解剖し、長さを測定して、その後それぞれを70%のエタノール中で貯蔵する。
RNAを標準的な方法に従って大腿骨から抽出する。タイプIコラーゲン、オステオポンチン、およびコラゲナーゼを含む既知の骨転写生成物に対するプローブを使用するノーザンブロット解析を行うことによって、抽出したmRNAを解析する。RNAのレベルは、ドットブロット解析によって定量する。レベルは、実験群および対照群の間で比較する。
対照群および実験群の間の骨ミネラル密度(BMD)を、関節表面近傍および骨幹中間点の間で等距離の部位の脛骨近傍の骨幹端領域において決定する。脛骨幹の長軸に対して垂直な、単一の0.5mmの切片を回収して解析する。BMCおよびBMD領域の性質は、本分野において利用できるソフトウェアを使用して決定する。また、骨を切断し、これらの組織を、上記Ramamurthyらの方法に従って研究する。
実施例25:インビトロにおける運動ニューロン疾患アッセイ法
この実施例では、Tikkaら、Brain. 2002: 125 (4): 722-731に記載されたとおりに、テトラサイクリン化合物がアポトーシスのニューロン死およびミクログリアの活性化を減少させる能力を試験するために、脊髄培養を使用する。
脊髄の細胞培養は、当業者に既知の方法に従って14日齢のマウス胚から調製する。初代脊髄細胞の培養は、テトラサイクリン化合物の存在下および非共存下の両方において培養する。次いで、初代脊髄の細胞培養を、運動ニューロン疾患(MND)に罹患している患者に由来する神経毒性大脳の脊髄液(CSF)に曝露する。7日目に、脊髄培養をCSF試料(25%のCSFのDMEM溶液および1%のHS-HIUを含む培地)に24時間曝露する。曝露後、脊髄培養を4%のパラホルムアルデヒドで固定し、0.1Mのリン酸塩緩衝食塩水でリンスして、核結合色素のビスベンジミドと5分間インキュベートする。この核色素は、アポトーシス死を経た細胞を示す。また、染色された培養では、神経フィラメントに対する抗体を使用する神経フィラメントのリン酸化の免疫組織化学解析を行う。細胞の対照群およびテトラサイクリン化合物と共にインキュベートした細胞との間で結果を比較する。
等価物
当業者であれば、ルーチン実験を使用するだけで、本明細書に記載された特定の態様および方法に対する多くの等価物を認識する、または確認できる。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
本明細書において引用された全ての特許、特許出願、および参考文献は、参照として本明細書に明白に組み入れられる。

Claims (7)

  1. 下記の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0005182956
  2. 該化合物が
    Figure 0005182956

    である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳類における急性または慢性の感染を治療するための薬学的組成物。
  4. 前記哺乳類が、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、およびクマからなる群から選択される、請求項３記載の薬学的組成物。
  5. 前記化合物が、第二の薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項３または４記載の薬学的組成物。
  6. 前記第二の薬剤が、抗感染剤である、請求項５記載の薬学的組成物。
  7. 担体と組み合わせて、請求項１または２記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効な量を含む、薬学的組成物。
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