JP5148038B2 - 安定化モノマー接着剤組成物 - Google Patents
安定化モノマー接着剤組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5148038B2 JP5148038B2 JP2002012634A JP2002012634A JP5148038B2 JP 5148038 B2 JP5148038 B2 JP 5148038B2 JP 2002012634 A JP2002012634 A JP 2002012634A JP 2002012634 A JP2002012634 A JP 2002012634A JP 5148038 B2 JP5148038 B2 JP 5148038B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- adhesive composition
- acid
- cyanoacrylate
- stabilizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J4/00—Adhesives based on organic non-macromolecular compounds having at least one polymerisable carbon-to-carbon unsaturated bond ; adhesives, based on monomers of macromolecular compounds of groups C09J183/00 - C09J183/16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、モノマー接着剤組成物及びポリマー接着剤組成物並びに産業用及び医療用用途にこれら組成物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノマー接着剤組成物及びポリマー接着剤組成物は、産業用（家庭用用途も含む）及び医療用用途の両方に用いられている。これらの接着剤には、α−シアノアクリレート等の１，１−二置換エチレンモノマー及びポリマーが含まれる。このようなモノマー及びポリマーが有する接着性が発見されて以来、硬化速度、これらのモノマー及びポリマーは、結果として形成される結合強度及びそれらの比較的簡単に使用できることにより広い用途を見出してきた。これらの特徴によって、α−シアノアクリレート接着剤が接着プラスチック、ゴム、ガラス、金属、木材及びより最近では生物組織等の多大な用途にまず第１に選択されるようになっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
１，１−１−二置換エチレン接着剤組成物を工業的に製造することを最適化する工程を通じて速い硬化速度でかつ高い結合強度を有する接着剤が得られるようになった。しかしながら、速い硬化速度でかつ高い結合強度を有する接着剤を提供する要望は、貯蔵寿命について問題を呈するに到った。これらの接着剤の貯蔵寿命は主に安定性（即ち、組成物の性質の恒常性）、未硬化時の物理的性質、接着剤の硬化速度ならびに組成物の最終硬化時の物性に関するものである。例えば、α−シアノアクリレートモノマー組成物の貯蔵寿命は、許容できないレベルで重合が生ずる前に組成物を貯蔵することが可能な時間に関連している。組成物が製造された用途についてのその有用性を減少させるような重合生成物のレベルによってこの許容できないレベルが示される。
【０００４】
α−シアノアクリレートのモノマー形態は、非常に反応性に富み、空気中或いは動物の細胞の湿った表面における湿気も含め、開始剤が微量でも存在すると急速に重合することが知られている。α−シアノアクリレートのモノマーは、アニオン重合可能、ラジカル重合可能あるいはzwitterions あるいはイオン対によって重合可能でそれによってポリマーを形成する。一旦重合が開始すると、硬化速度は非常に早くなる可能性がある。従って、長期間の貯蔵寿命を有するα−シアノアクリレートモノマー組成物を得るためには、しばしばアニオン系安定剤及びラジカル系安定化剤等の重合阻止剤を組成物に加えることが行われている。しかしながら、このような安定化剤を加えることは、組成物の硬化速度をかなり遅くすることになる可能性があるので、工業的にα−シアノアクリレート接着剤を製造する際には、添加する安定化剤の量を最小限として硬化速度に悪影響が出ないようにしている。
【０００５】
これまで使用されてきたアニオン系安定化剤のひとつに二酸化硫黄がある。残念ながら、この安定化剤は安定化効果をもたらすが、組成物が加齢するにつれて硬化速度を減少させる。このことは、二酸化硫黄が継続して酸化され同じくアニオン系安定化剤である硫酸となることによる。組成物中の硫酸の濃度が増大するにつれて、組成物の硬化速度は減少する。この影響は、しばしば「速度低下」と言われるが、工業的にα−シアノアクリレート接着剤を製造し、貯蔵する際に生ずる重大な問題である。極端な場合には、硫酸のレベルが高くなってモノマー組成物が硬化できなくなるという場合もある。さらに、二酸化硫黄が硫酸に変化することによって気相の二酸化硫黄の量が減少し、これが最終的に容器のヘッド空間（気相）内でポリマーが形成されることにもなる。容器内でこのように重合すると、さらに組成物の貯蔵寿命が短縮することにもなる。
【０００６】
これら接着剤を工業的に用いることに加え、１，１−二置換エチレン接着剤は医療用とでも用いられてきた。これらの用途としては、傷を閉止する場合の外科的縫合及びステープルの代替品あるいは補助品として用いられたり、また裂傷、擦過傷、やけど、口内炎、炎症及び他の開口性表面傷等の表面性傷を被覆保護するために用いられている。医療用途で用いるシアノアクリレート接着剤は、少なくとも２ヶ月の貯蔵寿命を有することが好ましい。有益な貯蔵寿命を得るため、アニオン系安定化剤やラジカル安定化剤がモノマー組成物に加えられている。
【０００７】
例えば、Banitt et alの米国特許明細書Ｎo.３，５５９，６５２およびＬｅｕｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許明細書Ｎｏ．５，５８２，８３４に開示されているように、医療用で用いられるアルファーシアノアクリレート組成物に適する安定化剤としては、二酸化硫黄、酸化窒素及び三弗化ホウ素等のルイス酸及びハイドロキノン、モノメチルエーテルハイドロキノン、ニトロハイドロキノン、カテコール及びモノエチルエーテルハイドロキノン等のラジカル安定化剤等がある。アニオン系安定化剤である二酸化硫黄及びスルホン酸とを組み合わせることも知られており、例えば英国特許出願ＧＢ２１０７３２８Ａに開示されている。しかしながら、このような２つの安定化剤を組み合わせて使用することによってもたの１，１−二置換エチレン接着剤組成物に見られる「速度低下」の問題を解決することにはならない。
【０００８】
貯蔵寿命を延ばすことに加えて，医療用途で用いるシアノアクリレート組成物は無菌状態である必要がある。これらの組成物を無菌性としその状態を保つことが重要であるので、アニオン系殺菌剤あるいはラジカル系殺菌剤等の添加剤をα−シアノアクリレート組成物に加える場合、殺菌をする前に加えるべきである。しかしながら、添加剤のタイプ及び数とに関わらず、α−シアノアクリレート接着剤組成物を殺菌することはしばしば困難なことがある。例えば、加熱殺菌やイオン放射等の広く行われている殺菌方法はシアノアクリレートモノマー組成物で使用するのに適していない場合がしばしばある。安定化剤が存在する場合でも、殺菌工程中にモノマーが重合するために問題が生ずる。多くの場合、殺菌によって引き起こされる重合が進みすぎ、結果として得られる生成物が使用できなくなることもある。さらに、殺菌した製品がなお使用可能であるとしても、室温での貯蔵寿命が製品が商業化には不適切な程度まで短くなってしまう場合もあり。
【０００９】
現在α−シアノアクリレート接着剤組成物をパッキングして殺菌するために用いられている方法は効能及び生産性を上げるために、パッキング工程及び殺菌工程をすばやく連続的に行うべきであるとの認識の下に開発されてきたものである。しかしながら、これらの方法では、全てのパッキング材料において接着剤組成物の所望の貯蔵寿命を得ることはできなかった。
【００１０】
さらに、殺菌工程中、多くのあるいは全ての殺菌剤は消費されあるいは他の化合物に変化する可能性がある。ＭｃＤｏｎｎｅｌ等の米国特許明細書Ｎｏ．５，５３０，０３７には、低いレベルの二酸化硫黄を使用してシアノアクリレートを殺菌する場合には、殺菌工程中に全ての二酸化硫黄が硫酸に変わることが開示されている。低いレベルの二酸化硫黄を使用することによって殺菌工程中での重合化を最小限とすることが出来るとともに殺菌したα−シアノアクリレート接着剤組成物の貯蔵寿命を延ばすことができるが、最初の組成物中に二酸化硫黄を増量して存在させておくことによって貯蔵寿命を伸ばすことができるかもしれない。しかし残念ながら、当初安定化剤のレベルが高いと、接着剤の一般的特性が害される可能性があり、得られる貯蔵寿命は希望するものより短くなってしまう。
【００１１】
ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ等の特許には、興味深いことに、１００ｐｐｍ（最終濃度）の二酸化硫黄と組み合わせてラジカル安定化剤ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とを用いても、これらのものが実質的に１０００ｐｐｍ以上の濃度で存在しなければガンマ放射により殺菌する際にα−シアノアクリレート接着剤組成物を安定化するのに有効ではないことが開示されている（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ等の特許の実施例４参照）。
従って、産業上の用途及び医療用途の両方において接着剤の性能を犠牲にすることなく貯蔵寿命がより長い改良されたα−シアノアクリレート接着剤モノマー組成物に対する需要が存在している。
【００１２】
【課題を解決する手段】
本発明は、改良した接着剤組成物、該接着剤組成物を製造する方法並びに該接着剤組成物を殺菌する方法を提供することを目的とする。この改良した組成物は、安定化剤を新規に組み合わせることによって得られる。
【００１３】
本発明は、重合性α−シアノアクリレートモノマーと、蒸気状態（本明細書では“気相アニオン系安定化剤”としても言及する）を安定化する少なくとも１つの安定化剤と、液状態（本明細書では“液相”としても言及する）を安定化する少なくとも１つの別の安定化剤とからなるモノマー含有接着剤組成物を提供する。本明細書で用いるように、安定化剤は、重合性１，１−二置換エチレンモノマーの重合が開始するのをブロックあるいは阻止しあるいは重合性１，１−二置換エチレンモノマーを含む組成物の全体の重合化率を低減する物質をいう。重合において、開始時あるいは鎖の延長が阻止される。実施態様としては、液相安定化剤は強酸であり、極めて強い酸が好ましい。
【００１４】
本発明によって重合性モノマーと少なくとも１つのガス相安定化剤と少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることによって、これらのいずれかの安定化剤あるいは両方の安定化剤も欠く類似のα−シアノアクリレートモノマー組成物に比較して貯蔵寿命が改善・延長されたモノマー接着剤組成物が得られる。モノマー接着剤組成物に重合阻止剤（安定化剤）を加えることは知られているが、本発明のように単一のモノマー接着剤組成物と少なくとも１つの蒸気安定化剤と少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることは今までに認識されていなかった。α−シアノアクリレートモノマーは分子量が小さいので、モノマーの一部は蒸気相に存在する。このことは熱が加えられたりあるいは発生したりする殺菌工程では特に当てはまる。理由は、熱によって蒸気相中のモノマーの量が増加するからである。蒸気相中の不安定なモノマーは、例えば容器の壁で重合する。従って、モノマーが希望に反して重合する現象を最小限に抑えかつ貯蔵寿命を向上するために蒸気相及び液相を安定化することが必要である。
【００１５】
また、本発明はこのように安定化した組成物を製造する方法も包含する。該安定化組成物の製造方法は、モノマーと安定化剤とを組み合わせる工程を含み、またさらにモノマー含有接着剤組成物をパッキングして殺菌する工程も含むことができる。本発明によって製造されパッキングされた組成物は、先行技術のα―シアノアクリレートモノマー接着剤組成物に比較して、貯蔵寿命がより長く、従ってその有用性がより拡大されている。
【００１６】
本発明は、さらに少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを含むモノマー含有接着剤組成物の殺菌方法を含む。許容されないレベルの重合反応を生ずることなくモノマー性組成物を殺菌することができる。従って、本発明は従来の方法で製造された組成物よりも貯蔵寿命が長くかつポリマーに対するモノマーの比率の高い殺菌性モノマー含有接着剤組成物をも提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明では、少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを両方をモノマー接着剤を含む組成物に加えることによって安定なモノマー性接着剤組成物を製造する。本発明に従って少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることによって、従来技術の組成物で達成されたよりも高い程度に組成物のモノマーが重合するのを阻止する。
【００１８】
アニオン系気相安定化剤は、限定されるものではないが、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素を含む既知の安定化剤の中から選択することができる。モノマー組成物に添加されるアニオン系気相安定化剤の量は、それと組み合わせて選択する液相安定化剤、安定化すべきモノマー並びに組成粒に対して用いるパッキング材料による。殺菌工程を完了した後にも気相に存在するモノマーを安定化するために少なくとも若干のアニオン系気相安定化剤が気相に残存するに十分な量のアニオン系気相安定化剤を加える。好ましくは、２００ｐｐｍの濃度となるように各アニオン系気相安定化剤を加えることが好ましい。好ましい実施例では、各アニオン系気相安定化剤は約１乃至２００ｐｐｍ、より好ましくは約１０乃至７５ｐｐｍ、さらに好ましくは約１０乃至５０ｐｐｍ、最も好ましくは約１０乃至２０ｐｐｍで存在させる。過大な実験をすることなく既知の技法を用いれば当業者は、使用量を決定できるであろう。
【００１９】
実施例では、気相は、特に、二酸化硫黄のアニオン系安定化剤を含んでいる。別の実施例では、特に、サン弗化ホウ素あるいは弗化水素の安定化剤を含んでいる。二酸化硫黄及び三弗化ホウ素あるいは弗化水素を組み合わせることが好ましい実施例もある。
【００２０】
実施例によっては、液相アニオン系安定化剤が極めて強い酸である。本明細書で用いるように、極めて強い酸とは水性ｐＫaが１．０未満である酸をいう。適当な極めて強い酸性安定化剤には、限定することは意図しないが、極めて強い鉱酸及び／又は酸素化酸がある。このような極めて強い酸のれいとしては、限定することは意図しないが、硫酸（ｐＫa−３．０）、過塩化酸（ｐＫa−５．０）、塩酸（ｐＫa−７．０）、臭酸（ｐＫa−９．０）、弗化スルホン酸（ｐＫa＜―１０．０）、塩化スルホン酸（ｐＫa−１０．０）がある。実施例としては、最終濃度が１−２００ｐｐｍとなるように極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤を添加する。好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤を約５乃至８０ｐｐｍ、より好ましくは約１０乃至４０ｐｐｍの濃度で存在させる。当業者であれば、使用する極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤の量は、過大な実験をすることなく既知の技法を用いれば決定できるであろう。
【００２１】
好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤は、硫酸、過塩素酸あるいは塩化スルホン酸である。さらに好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤は硫酸である。
【００２２】
実施例では、二酸化硫黄を気相アニオン系安定化剤として用い、硫酸を液相アニオン系安定化剤として用いている。
【００２３】
好ましい実施形態としては、三弗化ホウ素及び／又は弗化水素と極めて強い酸性安定化剤とを組み合わせて用いることもできる。このような組み合わせは、プラスチック製容器に関してはでは特に有益であり、また、本発明の全てのモノマー接着剤組成物に対して適用可能ではあるが、産業上の用途に対するモノマー接着剤組成物に特に適合する。三弗化ホウ素及び弗化水素も酸化されて液相アニオン系安定化剤とはならないので、気相アニオン系安定化剤として三弗化ホウ素及び／又は弗化水素を用いることによって組成物の「速度ロス」を回避できる。従って、これらの気相アニオン系安定化剤を用いることによって特に貯蔵寿命が延びた組成物が得られる。
【００２４】
好ましい実施例として、三弗化ホウ素及び／又は弗化水素と二酸化硫黄及び極めて強い酸のアニオン系安定化剤とを組み合わせて用いるものもある。例えば、酸弗化ホウ素、二酸化硫黄及び硫酸とを組み合わせて用いることもできる。この組み合わせでは、二酸化硫黄及び極めて強い酸のアニオン系安定化剤との関連では少量の三弗化ホウ素或いは弗化水素を含みます。また、この組み合わせは多くのモノマー接着組成物及びパッキング材料と一緒に用いることも出来ます。三弗化ホウ素及び／または弗化水素とはパッキング材料上の表面に存在する不安定化物質を除去する働きをする可能性があり、それによってパッキング組成物の貯蔵寿命を短くする可能性のある重合開始剤を除去することができる。使用する三弗化ホウ素及び／または弗化水素の量は容器に許容できない損傷を与えることなく貯蔵寿命を向上させるよう選択すべきである。このような量は、組成物及び容器をいかに選択するか及びそれらの体積に依存するが、当業者であれば過大な実験をすることなく決定することができるであろう。
【００２５】
本実施例において、液相アニオン系安定化剤は強酸性である。ここで用いている強酸は、２以下の水溶性のｐＫａを有する酸である。したがって、強酸には、上述したような極めて強い酸が含まれる。
【００２６】
強酸としては強無機酸及び強有機酸が好ましいが、これらに限られるものではない。このような酸としては、メタンスルホン酸などのスルホン酸を例示することができるが、これに限られるものではない。本実施例において、液相強酸安定化剤は、最終的な濃度が２００ｐｐｍ以下、好ましくは５〜８０ｐｐｍ、さらに好ましくは、１０〜４０ｐｐｍとなるように添加する。本実施例における強酸液相アニオン系安定化剤は有機スルホン酸である。
【００２７】
また、組成物中には、重合を防止するために、適宜少なくとも１種の他のアニオン系安定化剤を含ませることもできる。ここで、これらの他の安定化剤は、前記の強酸又は極めて強い酸性の液相アニオン系安定化剤と対比させて、２次アニオン系安定化剤と呼ぶことにする。一方、前記の強酸又は極めて強い酸性の液相アニオン系安定化剤は、１次アニオン系安定化剤と呼ぶことにする。２次アニオン系安定化剤は、例えば、接着剤組成物の架橋速度を調節するために、前記組成物中に含ませることもできる。
【００２８】
２次アニオン系安定化剤は、通常１次アニオン系安定化剤よりも高いｐＫaを有する。そして、架橋接着剤の分子量同様に、接着剤の架橋速度と安定性をより正確に調節するために用いることもできる。組成物の化学的特性が望ましい特性から外れず、組成物の望ましい重合を妨害しない限りにおいて、１次アニオン系安定化剤と２次アニオン系安定化剤のいかなる混合物をも使用することができる。さらに、医学的用途において、前記混合物は毒性の許容範囲を越えてはいけない。
【００２９】
上記２次アニオン系安定化剤としては、２〜８の範囲のおける水溶性のｐＫaイオン定数を有しているものが好ましく、さらには２〜６の範囲にあるイオン定数を有しているものが好ましく、特には２〜５の範囲にあるイオン定数を有しているものが好ましい。２次アニオン系安定化剤としては、リン酸（ｐＫa＝２．２）、酢酸（ｐＫa＝４．８）、安息香酸（ｐＫa＝４．２）、クロロ酢酸（ｐＫa＝２．９）、シアノ酢酸及びこれらの混合物などの有機酸が好ましいが、これらに限定されるものはない。中でも、酢酸や安息香酸などの有機酸がこれらの２次アニオン系安定化剤として特に好ましい。本実施例における酢酸及び又は安息香酸の量は、２５〜５００ｐｐｍである。酢酸の代表的な濃度は５０〜４００ｐｐｍであり、好ましくは７５〜３００ｐｐｍであり、さらに好ましくは１００〜２００ｐｐｍである。リン酸などの比較的強い酸を用いる場合は、その酸の濃度は２０〜１００ｐｐｍであり、好ましくは３０〜８０ｐｐｍであり、さらに好ましくは４０〜６０ｐｐｍである。
【００３０】
強酸液相アニオン系安定化剤としてアニオン系液相安定化剤のみを用いた本実施例においては、組成物が気相アニオン系安定化剤として三フッ化硼素又はフッ化水素のどちらか一方、若しくはこれら両方を含有していることが好ましい。これらの実施例において、前記の強酸液相アニオン系安定化剤に加え、三フッ化硼素及び／又はフッ化水素を使用することにより、「速度低下（ｓｐｅｅｄ ｌｏｓｓ）」を防止することができ、これによって組成物の貯蔵寿命（気相アニオン系安定化剤として二酸化硫黄を使用した場合に比べて）を向上させることができる。三フッ化硼素及びフッ化水素の両方とも、液相安定化剤に加える時間の全体にわたって酸化されることがないため、モノマー状態の接着剤組成物が重合に要する時間の増加は、組成物の生成過程において実質的に見られない。三フッ化硼素及び／又はフッ化水素が気相安定化剤としてのみ使用される実施例においては、コンテナはガラス製でないことが好ましい。しかしながら、ガラス製のコンテナの状態に、重大な影響を与えないような極めて少ない量の気相アニオン系安定化剤が用いられる実施例も存在する。
【００３１】
少なくとも１種の気相安定化剤と少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤との混合物を用いることもできる。例えば、二酸化硫黄と硫酸との混合物、二酸化硫黄と過塩素酸との混合物、二酸化硫黄とクロロスルホン酸との混合物、三フッ化硼素と硫酸との混合物、三フッ化硫黄と過塩素酸との混合物、三フッ化硼素とクロロスルホン酸との混合物、三フッ化硼素とメタンスルホン酸との混合物、フッ化水素と硫酸との混合物、フッ化水素と過塩素酸との混合物、フッ化水素と硫酸との混合物、又はフッ化水素とメタンスルホン酸との混合物を使用することができる。さらには、三フッ化硼素、二酸化硫黄、及び硫酸を混合したものを用いることもできる。パッキング材及び組成物を製造・パッキングするために使用した装置と適合することに加えて、選択された接着剤組成物及び互いがともに適合するようにして、２種類のアニオン系安定化剤が選択される。換言すれば、パッキング後において、安定かつ実質的に重合していない接着剤組成物が得られるように、気相安定化剤、液相安定化剤、及びモノマーを選択して混合物を形成すべきである。
【００３２】
本発明は、少なくとも１種の遊離基の安定化剤を含有した接着剤組成物（これはまた、遊離基の停止剤又は酸化防止剤として知れらている）に添加された少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤と少なくとも１種のアニオン系安定化剤を具えた接着剤組成物を提供することである。α−シアノアクリレート組成物に遊離基の安定化剤を添加することはよく知られているが、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤と、少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤と、遊離基の安定化剤との混合物を添加することによって得られる利点については、過去において認識されていなかった。本発明の組成物は、上述のような態様を有するため、貯蔵寿命が向上する。加えて、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤を安定化剤を具えた組成物に添加することによって、貯蔵寿命が改善された安定かつ無菌の組成物が得られるように無菌化される。
【００３３】
本発明の組成物はまた、薬剤を具えている。薬剤を有している組成物は、医薬用途として好ましい場合が度々ある。薬剤は充填に先立ってモノマーを含有した接着剤組成物に添加するか、若しくはモノマーを含有した接着剤組成物に適用する以前に、組織に適用する。薬剤は、その薬剤としての機能の他に、モノマー組成物の重合を開始及び／又は加速する作用を有する。
【００３４】
薬剤としては、抗生物質、抗菌物質、防腐剤、バクテリオシン、精菌、抗感染薬、ステロイド、麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、成長促進剤、及びこれらの化合物などを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
代表的な薬剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロライドなどの第４級アンモニウムハライドと、クロロヘキサンサルフェート（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）と，ゲンタマイシンサルフェートと、過酸化水素と、キノロンと、チオ尿素と、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、クエン酸銀、ヨウ化銀、及び硫酸銀（これらに限定されない）を含んだ銀塩と、次亜塩素酸ナトリウムと、銀、ナトリウム、及び亜鉛の塩（これらに限定されない）を含んだサルファサラジンの塩と、これらの混合物とを例示することができるが、これらに限定されるものではない。好ましい薬剤は、アニオン系、又はラジカルの発生を助長するもの、さらには、イオン対、ラジカルなどである。
【００３５】
実施例においては、６〜１８個の炭素原子を含んだアルキルを有するアルカリベンジルジメチルアンモニウムクロライド（塩化ベンザルコニウム：ＢＡＣ）、その純粋な化合物、又はこれらの混合物などの第４級アンモニウムハライド、あるいは銀、ナトリウム、亜鉛の塩などのサルファラジンの塩などが薬剤として好ましい。
【００３６】
薬剤は、これが適用された箇所において（すなわち、薬剤が適用された組織において）、薬学的な効果を発揮することができる。あるいは、体系的な効果（体系的とは、患者の身体全体のみではなく、薬剤が適用された箇所以外の部分をも意味する）を発揮することができる。薬剤が薬学的効果を発揮するに十分な量が用いられた実施例においては、薬剤は吸収、輸送され、若しくは薬学的活性が望まれている患者の箇所、例えば、心臓やリンパ系に分配される。薬剤は、粉末又は固形フィルムなどの固体の状態、あるいは水状、粘性状、ペースト状といった液体の状態で存在する。また、薬剤には、界面活性剤、乳化剤、ビヒクルなどの添加剤を加えることもできる。
【００３７】
他の実施例において、本発明は、表面的な裂傷、やけど、又は擦り傷などの皮膚の怪我、あるいは粘膜の傷を含んだ（これらに限定されるものではないが）表面的又は局所的な病理学を取り扱う方法をも含んでいる。この方法は、薬剤を含んだ接着剤組成物の製造、及びこの組成物を処置されるべき箇所に適用することを含んだものである。あるいは、（ａ）薬剤（重合開始剤又は重合促進剤）を組織部分に適用すること、（ｂ）重合可能なモノマー含有接着剤組成物を前記薬剤に適用すること、（ｃ）前記組成物を重合すること、（ｄ）適宜前記組成物を少なくとも１回同じ箇所に適用すること、を含んでいる。
【００３８】
局所的な適用に対して適切なフィルムの膜厚は、好ましくは１〜１０，０００μｍであり、例えば、１〜１０００μｍである。実施例においては、少なくとも５ｍｍＨｇ、好ましくは５〜４００ｍｍＨｇ、さらに好ましくは５０〜４００ｍｍＨｇのフィルム強度を持つように前記フィルムを形成する。
【００３９】
実施例において、本発明は、薬剤を組織に輸送する方法を提供する。この方法は、薬剤を含有した組成物を製造すること、組成物をある箇所に適用すること、前記組成物を重合すること、及び前記薬剤が目的とする箇所に輸送するに十分な時間、前記箇所に接触した状態で前記重合した組成物を保持すること、を含んでいる。または、（ａ）薬剤（重合開始剤及び／又は重合促進剤）をある箇所（例えば、組織に直接）に適用すること、（ｂ）重合されるモノマー含有組成物を前記薬剤に適用すること、（ｃ）適宜、前記組成物を少なくとも１回は前記箇所に適用すること、を含んでいる。フィルムの厚さ及び強度としては、上述したようなものが好ましい。
【００４０】
実施例において、前記薬剤は前記犯された組織と接触している時間の全体を通じて、一定の割合、又は一定に近い割合で組織に投与される。
また、本発明は、本発明の組成物をユーザに提供するためのキットを提供する。本実施例において、本発明は、薬剤を患者に届けるためのキットを提供する。この実施例において、前記キットは、シアノアクリレート接着剤などの重合可能なモノマー組成物を有するコンテナを具えている。また、前記キットは、薬剤を有する他のコンテナを具えている。あるいは、前記キットは、接着剤と薬剤との双方を有する組成物を保持する１つのコンテナを具えることもできる。実施例において、前記キットは多数のコンテナを具えている。各々のコンテナは、１以上の重合可能なモノマー、及び１以上の薬剤を保持している。コンテナのいくつかは、接着剤と薬剤との混合物を保持することもできる。
【００４１】
共通に包装された重合可能なモノマー組成物が結合した状態において、前記モノマーの重合を開始させる、又は高分子接着剤を形成するためのモノマーの重合速度を改良（すなわち、加速する）機能を有するように、前記薬剤を選択する。薬剤と、これに適合した重合可能なモノマーとは、当業者から容易に決定される。前記薬剤は、局所的（すなわち、組織に直接）に適用した場合に、薬学的な効果を発揮するような量だけ前記キットに供給する。
【００４２】
本発明の組成物は、極めて少ない量だけ製造し、殺菌することができる。代表的には、無菌化α−シアノアクリレート組成物は、大容量（すなわち、１．５ｍＬ）の状態において殺菌されなければならない。医学的な用途に適用する場合、最初の使用において、前記組成物に不純物が混入する恐れがあるため、前記組成物の多くを廃棄されることから、前記のような大容量は好ましくない。したがって、少ない容量において、無菌化されたα−シアノアクリレートを提供することが好ましい。本発明にしたがい、遊離基安定化剤と結合させて、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤、及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤を用いることにより、１ｍＬ以下の接着剤合成剤の殺菌が可能になる。したがって、本発明における上記のような態様の無菌化された組成物は、現在使用されている無菌組成物を改善するものである。
【００４３】
好ましくは、パッキング（すなわち、コンテナ）毎の接着剤組成物の容量が１ｍＬ以下となるように、本発明の組成物を包装する。より好ましくは、接着剤組成物の容量が０．６ｍＬ以下となるように包装する。本発明の組成物は、特に限定されるものではないが、乾燥加熱殺菌、ガンマ線照射、マイクロ波照射、及び電子線照射などの適切な手段によって殺菌される。
【００４４】
実施例において、本発明の接着剤組成物は殺菌される。組成物が医学的用途に使用される実施例において、無菌化された組成物は、その有効寿命の間を通じて、活動している組織に与える毒性が低いレベル似あることが必要である。本発明によれば、少なくとも１種の気相及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤は、モノマーの重合（すなわち、組成物の重合）を十分に禁止することができる。また、無菌化は、重合のレベルが好ましくない段階に達することなく、または、従来の技術で開示したような方法から生じる過渡の安定化による架橋速度を増加させることなく達成することができる。例えば、本発明の実施例にしたがった無菌化された組成物は、殺菌の結果として粘度が３００％以下の範囲で増加した。粘度レベルは公知の方法によって決定される。例えば、スピンドルサイズＣＰ−４０を具えたブルックフィールド・コーン・プレート粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅ−Ｐｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）を用いて、室温（約２１〜２５℃）において測定される。この装置は、粘度参照基準（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ）を用いて、テストサンプルと同じ範囲内において標準化される。各試料は３回測定され、その平均値が記録される。
【００４５】
モノマー含有組成物は、特に限定されるものではないが、ガラス、プラスチック、金属パッケージ、及びフィルム状のパッケージを含んだ材料から形成された、適切なコンテナ中に包装される。前記組成物が分別され、コンテナ又はモノマー組成物の成分に好ましくないダメージや劣化を生じないようなコンテナを用いることが適切である。プラスチックは、乾燥加熱殺菌温度（代表的なものとしては、少なくとも、１６０℃）で使用した場合、その安定性を欠落してしまうので、このような乾燥加熱殺菌を使用する場合は、ガラスを用いることが好ましい。例えば、アンプル、水薬ビン、注射器、ピペットなど（これらに限定されるものではない）のコンテナを例示することができる。好ましい実施例においては、密封性のコンテナを具えている。コンテナは、いかなるサイズであってもよいが、実施例においては全容積が１ｍＬ以下のものを使用している。例えば、全容積が１ｍＬのコンテナには、０．６ｍＬのモノマー組成物が含まれている。
【００４６】
殺菌を考慮した場合、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト（ＳｏｙｂｅａｎＣａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ）媒体上において播種させ、３２〜３５℃で１４日温置させた後、バクテリアの成長がないことが必要である。ＵＳＰＸＸIII ＜１２１１＞の「Ｓｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ Ａｒｔｉｉｃｌｅｓ」にしたがって標準的な手順及び物質が選択する必要がある。
【００４７】
好ましい実施例においては、安定、無菌、そして実質的に重合していないα−シアノアクリレート組成物をガラスアンプル中に設ける。ガラスアンプル中のα−シアノアクリレート接着剤組成物を包装し殺菌するために、気相アニオン系安定化剤として二酸化硫黄を用い、液相アニオン系安定化剤として硫酸を用い、前記組成物を前記アンプル中に入れ、前記アンプルを密封した後、殺菌する以前に、予め決められた時間、例えば、１日以上放置することが特に好ましい。この方法は、殺菌工程中及び／又は直後において、組成物の好ましくない重合を減少させる結果をもたらす。このようにして得られた安定かつ無菌の接着剤組成物は、現在使用されている包装及び殺菌方法によって得られたものに比較して、多分散性が低く、好ましくない重合生成物に対するモノマーの割合が高い。このように処理された組成物は、殺菌中にモノマーが高分子に変換する割合が実質的に存在しない。モノマーを含有したガラスアンプルの殺菌は、乾燥加熱殺菌を含んだ種々の殺菌方法を用いて行うことができる。
【００４８】
本発明の実施例によれば、接着剤組成物の安定性、したがって貯蔵寿命をさらに向上させることができる。さらに、注意深いパッキング（すなわち、コンテナに分配し）、及び殺菌手順を踏むことによって、前記貯蔵寿命をさらに延ばすことができる。組成物の準備と殺菌のために要求される時間を最小にするための、上述したような好ましい態様とは反対に、組成物を包装する、特にガラス中に包装する時間と殺菌中及び殺菌直後の好ましくない高分子生成物の減少を生じさせる殺菌の時間との間隔を所定の時間空ける。この工程は、重合されるモノマーを含んだ液状の接着剤組成物をガラス製のコンテナに設置する時間と、それを殺菌する時間との間隔を最適な状態にする。ここで開示した新規な組成物と相俟って、この方法は、モノマーの好ましくない重合レベルを最小、あるいは除去する。
したがって、安定かつ無菌の接着剤組成物が提供される。
【００４９】
したがって、本発明は工業的または医学的用途において、包装方法とモノマー含有組成物の殺菌方法とを含むものである。実施例において、その方法は、
Ａ）モノマー含有接着剤組成物を適切なコンテナに分別すること、
Ｂ）前記モノマー含有接着剤組成物、及び前記コンテナを製造するために用いている材料に依存するとともに、殺菌中の前記組成物の安定性を向上させるように選択した所定の時間放置すること、
Ｃ）前記組成物を殺菌すること、
を具えている。
【００５０】
本発明の分別工程（工程Ａ）は、真空または空気中などの酸素含有雰囲気下において分別する（これらに限定されない）ことを含んだ当業者にとって公知の技術を用いて行うことができる。
【００５１】
さらに本発明は、コンテナを密封することを含んでいる。好ましくは、コンテナの密封は工程Ａと工程Ｂとの間（分別の後であって放置の前）、あるいは工程Ｃの後（殺菌後）に行う。しかしながら、工程Ｂの後（所定の時間の放置の後）のコンテナの密封も、本発明においては可能である。コンテナの密封を工程Ｃの後に行う場合は、組成物の無菌性が損なわれないように注意する必要がある。最も好ましくは、工程Ａと工程Ｂとの間にコンテナの密封を行うことが好ましい。
【００５２】
モノマー組成物を分別する時間と組成物殺菌する時間との間隔は、殺菌直後に、殺菌前の粘度に対して、１５〜２０％以下の範囲で粘度が上昇した組成物が得られるように調節することが好ましい。しかしながら、殺菌前の粘度に対して２００％までの粘度上昇が許容範囲である。さらには、無菌化された組成物は、殺菌以前の組成物に対して５０％以下の範囲の粘度上昇であることが好ましい。最も好ましくは、組成物の粘度が殺菌処理前後において変化しない（すなわち、２０％未満）ことである。モノマー接着剤組成物が適用される用途において高い実用性を有するためには、この組成物の殺菌後の粘度上昇が殺菌前の粘度に対して２００％以下であることが必要である。一般に、殺菌中の粘度増加はモノマー含有組成物の早期エージングと判断することができる。これは、その有用な貯蔵寿命を、特に温度が低い状態で保存されていない場合において、劣化させてしまう。加えて、粘度の変化は、一般的には好ましくない、モノマー含有組成物の反応性の変化の指標でもある。
【００５３】
前記所定の時間間隔は、モノマー、パッキング材料、及び使用する安定化剤の相性に依存する。ガラス製のコンテナを使用する場合、前記所定の時間間隔は、好ましくは少なくとも１日（２４時間）であり、代表的なものとしては約２日である。前記所定時間の上限は、ユーザの実用の観点及び利便性の観点からのみ決定される。
【００５４】
いかなる説明に対しても限定されないが、前記組成物を分別する時間と前記組成物を殺菌する時間との所定の時間間隔は、安定化剤、特に液相アニオン系安定化剤が、包装材料の表面中に存在している非安定材料と反応し除去するに十分な時間を提供する。例えば、ガラス製のコンテナを密封すると、清浄されたガラスが作製される。密封後に放置することによって、アニオン系安定化剤が新しいガラスと反応し、組成物に対して新たに晒されたアルカリ物質を除去するに十分な時間が提供される。
【００５５】
本発明の殺菌化工程（工程Ｃ）は当業者に公知の方法によって行われる。特に限定されるものではないが、物理的及び照射手段を用いた方法を含む方法によって行うことが好ましい。どのような方法を用いても構わないが、殺菌化されるべき組成物に適合したものであることが必要である。特に限定されるものではないが、物理的な方法として熱殺菌を例示することができる。照射手段を用いた方法としては、特に限定はされないが、ガンマ線照射、電子線照射、及びマイクロ波照射を例示することができる。熱殺菌を用いた方法が好ましい。最も好ましいのは、乾燥加熱殺菌である。
【００５６】
実施例において、本発明は、モノマー含有組成物を包装し殺菌する方法を提供する。ここにおいて、組成物は医学的用途としての接着剤をも含んでいる。好ましい実施例においては、モノマー液相接着剤組成物の重合は実質的に開始されない。このような重合は、殺菌工程によって引き起こされるモノマーの実用性に影響を及ぼす。無菌化された液相接着剤組成物は、良好な貯蔵寿命と優れた安定性とを示す。
【００５７】
実施例におけるモノマー組成物は、好ましくはモノマー接着剤組成物（プレポリマーを含む）である。実施例においては、前記モノマーは、１，１−二置換エチレンモノマー、例えば、α−シアノアクリレートである。本発明の好ましいモノマー組成物、及びそれから得られる重合体は、出血を止める、あるいは開いた傷口を覆うための組織接着剤、貼付剤として有効に用いることができる。さらには、他の吸収及び非吸収の生化学的な用途にも用いることができる。例えば、外科的な切開または外的に切り裂かれた組織に対して使用することができる。さらには、傷から流出する血液を遅延させたり、薬物輸送、やけどの手当、皮膚、または他の表層部分あるいは他の表面部分の傷（すり傷や生傷、及び／又は口内炎）の手当、ヘルニア治療、メニスカス治療、生きた組織の修正（ａｉｄｉｎｇ ｒｅｐａｉｒ）と再成長などに使用することができる。本発明の他の好ましいモノマー、及びそれから得られる重合体は、結合ゴム、プラスチック、木材、複合物、織物、他の天然及び合成材料などに使用することができる。
【００５８】
本発明で使用するモノマーは、直ちに重合される。例えば、アニオン重合、遊離基重合、または両性イオン、あるいはイオン対用いて重合することにより、重合体を形成する。このようなモノマーには、重合体を形成するものが含まれるが、これらが生分解性を有することは要求されない。このようなモノマーとしては、例えば、ルング（Ｌｅｕｎｇ）らによるＵＳＰ５，３２８，６８７に開示されているものを使用することができる。そこに記載されているモノマーは、総て本発明において使用することができる。本発明において有用な１，１−二置換エチレンモノマーは、特に限定されるものではないが、下式（Ｉ）で表されるモノマーを用いることが好ましい。
（Ｉ） ＨＲＣ＝ＣＸＹ
ここで、Ｘ及びＹは、各々強い電子吸引性基であり、ＲはＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｘ及びＹの双方がシアノ基である場合は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である。
【００５９】
式（Ｉ）に含まれるモノマーの例として、α−シアノアクリラート、ビニリデンシアニド、ビニリデンシアニドのＣ1〜Ｃ4のアルキル同族体、ジアルキルメチレンマロナート、アシルアクリロニトリル、ビニルスルフィナート、およびＣＨ2＝ＣＸ’Ｙ’のスルホン酸ビニル（ここで、Ｘ’は−ＳＯ2Ｒ’、または−ＳＯ3 Ｒ’であり、Ｙ’は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＣＨ3、−ＳＯ2Ｒ’、または−ＳＯ3Ｒ’であり、Ｒ’はＨ、またはヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）である。）を包含して列挙できる。
【００６０】
本発明において使用される式（Ｉ）の好ましいモノマーはα−シアノアクリラートである。これらのモノマーは当業者には知られており、［化１］の式（ＩＩ）（ここで、Ｒ2 は水素であり、Ｒ3はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基である。）、式−Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6を有する基（ここで、Ｒ4 は２〜４の炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ5は２〜４の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ6は１〜６の炭素原子を有するアルキル基である。）、または［化２］の式を有する基（ここで、Ｒ7は［化３］の式（ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１〜５の炭素原子、Ｒ8は有機成分である。）を有している。
【００６１】
【化１】
【化２】
【化３】
【００６２】
好適なヒドロカルビル基および置換ヒドロカルビル基の例としては、直鎖または分岐鎖の１〜１６の炭素原子を有するアルキル基；アシロキシ基置換直鎖または分岐鎖の１〜１６の炭素原子のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基；２〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基；２〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基；シクロアルキル基；アラルキル基；アルキルアリール基；およびアリール基を包含して列挙できる。
【００６３】
有機成分Ｒ8は置換されてもまたは被置換でもよく、直鎖、分岐鎖、または環式、飽和、不飽和、または芳香族でもよい。このような有機成分の例としては、１〜８の炭素原子のアルキル成分、２〜８の炭素原子のアルケニル成分、２〜８の炭素原子のアルキニル成分、３〜１２の炭素原子の環式脂肪族成分、フェニルおよび置換フェニルのようなアリール成分、ベンジル、メチルベンジルおよびフェニルエチルのようなアラルキル成分を包含して列挙できる。他の有機成分としてはハロゲン成分（例えば、クロロ−、フルオロ−、およびブロモ−置換炭化水素）、およびオキシ−置換炭化水素成分（例えば、アルコキシ置換炭化水素）のような置換炭化水素成分を含む。好ましい有機基は１〜約８の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、およびアニキニル成分、およびハロゲン−置換のこれらの誘導体である。特に好ましくは４〜６の炭素原子のアルキル成分である。
【００６４】
式（ＩＩ）のシアノアクリラートモノマーでは、Ｒ3は好ましくは１〜１０の炭素原子を有するアルキル基、または式−ＡＯＲ9（ここで、Ａは２〜８の炭素原子を有する２価の直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはオキシアルキレン成分であり、Ｒ9は１〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル成分である。）を有する基である。
【００６５】
式−ＡＯＲ9で表される基の例としては、１−メトキシ−２−プロピル、２−ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、および２−エトキシエチルを包含して列挙できる。
【００６６】
式（ＩＩ）のα−シアノアクリラートはこの技術分野で知られた方法により調製できる。Ｕ．Ｓ．特許第２７２１８５８号および第３２５４１１１号はα−シアノアクリラートの調製法を開示しており、この参照により全体を取り込む。例えば、α−シアノアクリラートはシアノ酢酸アルキルをホルムアルデヒドと非水有機溶媒中で塩基性触媒の存在下で反応させ、続いて、重合阻害剤の存在下で無水中間体ポリマーの熱分解により調製できる。低水分量で調製され、本質的に不純物のないα−シアノアクリラートモノマーは生物医学的な用途に適する。
【００６７】
式（ＩＩ）（Ｒ3は式Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6を有する基である。）のα−シアノアクリラートはＵ．Ｓ．特許第４３６４８７６号、キムラ他において開示された方法に従い調製できる。この参照により全体を取り込む。このキムラ他の方法では、α−シアノアクリラートはシアノ酢酸をアルコールでエステル化することによりシアノ酢酸エステルをつくり、またはシアノ酢酸アルキルとアルコールをエステル交換し；シアノ酢酸エステルとホルムアルデヒドまたはパラ−ホルムアルデヒドとを触媒の存在下で０．５〜１．５：１、好ましくは０．８〜１．２：１のモル比で縮合して縮合物を得；縮合反応混合物を直ちにまたは縮合触媒を除去した後解重合して粗シアノアクリラートを得；そして粗シアノアクリラートを蒸留して、高純度のシアノアクリチートを得ることにより調製される。
【００６８】
式（ＩＩ）（ここで、Ｒ3は［化４］の式を基を有する基である。）のα−シアノアクリラートはＵ．Ｓ．特許第３９９５６４１号、Ｋｒｏｎｅｎｔｈａｌ他に記載された手順に従って調製でき、この参照により全体を取り込む。Ｋｒｏｎｅｎｔｈａｌ他の方法では、このようなα−シアノアクリラートモノマーはα−シアノアクリル酸のアルキルエステルを環式１，３−ジエンと反応させてディールス・アルダー付加物を形成し、その後、これをアルカリ加水分解し、酸性化して相当するα−シアノアクリル酸付加物を形成することにより調製される。α−シアノアクリル酸付加物は好ましくはブロモ酢酸アルキルによりエステル化されて、相当するカルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物を形成する。あるいは、α−シアノアクリル酸付加物を塩化チオニルと反応させてα−シアノアクリルハロゲン化物付加物に転化してもよい。その後、α−シアノアクリルハロゲン化物付加物をヒドロキシ酢酸アルキルまたはメチル置換ヒドロキシ酢酸アルキルと反応させて相当するカルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物またはカルバルクオキシアルキルα−シアノアクリラート付加物をそれぞれ得る。環式１，３−ジエンブロッキング基は最終的に除去され、カルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物またはカルバルクオキシアルキルα−シアノアクリラート付加物はわずかに不足する無水マレイン酸の存在下でその付加物を加熱することにより相当するα−シアノアクリル酸カルバルクオキシアルキルに転化される。
【化４】
【００６９】
式（ＩＩ）のモノマーの例として、シアノペンタジエン酸エステルおよび［化５］の式（ＩＩＩ）（ここで、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ3 は上記のとおりである。）のα−シアノアクリラートを包含して列挙できる。式（ＩＩＩ）のモノマー（ここで、Ｒ3 は１〜１０の炭素原子のアルキル基である。すなわち、２−シアノペンタ−２，４−ジエン酸エステル）は適切な２−シアノ酢酸エステルをアクロレインと塩化亜鉛のような触媒の存在下で反応させることにより調製できる。２−シアノペンタ−２，４−ジエン酸エステルのこの調製法は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第３５５４９９０号に記載されており、この参照により全体を取り込む。
【化５】
【００７０】
本発明で使用される好ましいα−シアノアクリラートは２−オクチルシアノアクリラートのようなシアノアクリル酸オクチルを含むα−シアノアクリル酸アルキル；シアノアクリル酸ドデシル；シアノアクリル酸エチルヘキシル；シアノアクリル酸メトキシエチル；シアノアクリル酸２−エトキシエチル；シアノアクリル酸ｎ−ブチルのようなシアノアクリル酸ブチル；シアノアクリル酸エチル；シアノアクリル酸メチル；シアノアクリル酸３−メトキシブチル；シアノアクリル酸２−ブトキシエチル；シアノアクリル酸２−シソプロポキシエチル；およびシアノアクリル酸１−メトキシ−２−プロピルである。より好ましいモノマーはα−シアノアクリル酸エチル、α−シアノアクリル酸ｎ−ブチルおよびα−シアノアクリル酸２−オクチルである。本発明の医学的目的に使用されるモノマーは非常に純粋であり、不純物をほとんど含まないことが求められる（例えば、外科的用途の程度に）。産業的目的で使用されるモノマーはそのように純粋である必要はない。
【００７１】
この組成物は、可塑化剤、チキソトロープ剤、天然ゴムまたは合成ゴム等の添加剤を任意に含むことができる。このような添加剤は当業者には周知である。一般に、このような添加剤が接着剤組成物中に含まれる場合には、この組成物は不安定になり、例えば、貯蔵寿命が短くなったりまたは硬化速度に逆効果であったりする。しかし、本発明の組成物は、これらの既知の添加剤を含む場合に、先行技術にみられるようなレベルの逆効果を示さない。こうして、本発明は現在出回っている組成物を超えて改良するものである。
【００７２】
本組成物はモノマーから形成されたポリマーに可撓性を与える少なくとも１つの可塑化剤を任意に含むことかできる。可塑化剤は好ましくはほとんどまたは全く水分を含まず、モノマーの安定性や重合にあまり影響を与えないことが必要である。このような可塑剤は重合された組成物において、創傷、切り口、擦傷、ただれを閉じたり覆ったりするのに、あるいは接着剤の可撓性が望まれるその他の用途に使用するのに役立つ。
【００７３】
好適な可塑剤の例としては、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメチル、りん酸トリエチル、りん酸トリ（２−エチルヘキシル）、りん酸トリ（ｐ−クレシル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、トリオクチルトリメリタート（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、グルタル酸ジオクチル、およびこれらの混合物を包含して列挙できる。好ましい可塑剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチルトリブチルである。具体的には、好適な可塑化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルおよびキャップされた（ｃａｐｐｅｄ）ＰＥＧエステルまたはエーテル、グルタル酸ポリエステルおよびアジピン酸ポリエステルのような重合性可塑剤である。
【００７４】
６０重量％まで、好ましくは５０重量％まで、より好ましくは３０重量％まで、もっとも好ましくは１０重量％までの量で可塑化剤を添加することにより、可塑化剤を添加していない重合されたモノマーを超えて重合されたモノマーのフィルム強度（例えば、粘り強さ）が増す。
【００７５】
また、本組成物は少なくとも１つのチキソトロープ剤を任意に含むことができる。好適なチキソトロープ剤は当業者に知られており、シリルイソシアナートで処理されたようなシリカゲル等を包含して列挙できるが、これに限定されるものではない。好適なチキソトロープ剤の例としては、例えばＵ．Ｓ．特許第４７２０５１３号に開示されており、この参照により、全体を取り込む。
【００７６】
また、本組成物は、耐衝撃性を与えるために少なくとも１つの天然ゴムまたは合成ゴムを含むことができる。これは、本発明の組成物を特に産業的に使用する場合に好ましい。好適なゴムは当業者に知られている。このようなゴムはジエン、スチレン、アクリロニトリル、およびこれらの混合物を包含して列挙できるが、これに限定されない。好適なゴムの例は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４３１３８６５号および第４５６０７２３号に開示されており、この参照により、全体を取り込む。
【００７７】
本発明の組成物は少なくとも１つのラジカル安定剤を含んで構成される。好適なラジカル安定剤の例としては、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔ−ブチルヒドロキノン、およびこれらの混合物を包含して列挙できる。具体的には、ＢＨＡのような安定化剤の量は約１０００〜５０００ｐｐｍである。
【００７８】
また、本発明の医学的な用途に使用される組成物は、ポリマーをインビボで生物分解する間に生成される活性なホルムアルデヒドの濃度を下げるのに有効な生物学的適合性のある薬剤（「ホルムアルデヒド濃度低下剤」とする。）を少なくとも１つ含むことができる。好ましくは、この成分はホルムアルデヒド捕捉剤化合物である。本発明で役立つホルムアルデヒド捕捉剤化合物の例としては、亜硫酸塩；重亜硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）；亜硫酸塩と重亜硫酸塩の混合物；亜硫酸アモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；カルバメート；アルコール；メルカプタン；たんぱく質；アミン、アミドおよびたんぱく質の混合物；環式ケトンおよびｂ−ジカルボニル基を有する化合物のような活性メチレン化合物；およびカルボニル基を含まずＮＨ基を含み、窒素原子または炭素原子から形成されたヘテロ環式化合物（この環は不飽和であり、またはフェニル基に結合する場合は不飽和あるいは飽和であり、ＮＨ基は炭素原子または窒素原子に結合し、この原子は二重結合で別の炭素原子または窒素原子に直接結合する。）を包含して列挙できる。
【００７９】
本発明でホルムアルデヒド捕捉剤化合物として役立つ重亜硫酸塩および亜硫酸塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、例えば、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウム、重亜硫酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等である。
【００８０】
本発明で役立つアミンの例としては、例えば、アニリン、ベンジジン、アミノピリミジン、トルエン−ジアミン、トリエチレンジアミン、ジフェニルアミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジン、およびヒドラジドのような脂肪族および芳香族アミンを包含して列挙できる。
【００８１】
好適なたんぱく質はコラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆たんぱく質、野菜たんぱく質、およびケラチンを含む。本発明の使用において好ましいたんぱく質はカゼインである。
【００８２】
本発明の使用において好ましいアミドは尿素、シアナミド、アクリルアミド、ベンズアミド、およびアセトアミドを含む。好ましいアミドは尿素である。
【００８３】
好適なアルコールはフェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソルビトール、およびポリビニルアルコールを含む。
【００８４】
ｂ−ジカルボニル基を有する好適な化合物の例としては、マロン酸、アセチルアセトン、エチルアセトン、酢酸エステル、マロンアミド、マロン酸ジエチル、または別のマロン酸エステルを包含して列挙できる。
【００８５】
本発明の使用において好適な環式ケトンはシクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを含む。
【００８６】
本発明のホルムアルデヒド捕捉剤として使用するのに好適なヘテロ環式化合物の例は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４１２７３８２号、Ｐｅｒｒｙに開示され、この参照により、全体を取り込む。このようなヘテロ環式化合物は、例えば、ベンジミダゾール、５−メチルベンジミダゾール、２−メチルベンジミダゾール、インドール、ピロール、１，２，４−トリアゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等を含む。
【００８７】
本発明の使用において好ましいホルムアルデヒド捕捉剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
【００８８】
本発明の実施においては、ホルムアルデヒド濃度低下剤は、シアノアクリラートに効果的な量で添加される。「効果的な量」とは、続くインビボの重合性シアノアクリラートの生物分解の間に生成されるホルムアルデヒドの量を減少するのに十分な量をいう。この量は活性なホルムアルデヒド濃度低下剤の型に応じて決まり、当業者には難なく容易に決定できる。
【００８９】
ホルムアルデヒド濃度低下剤は本発明において使用できるが、その形態は自由な形態でもよく、マイクロカプセルに包まれた型でも使用される。マイクロカプセルに包まれた型の場合、ホルムアルデヒド濃度低下剤は、シアノアクリラートポリマーのインビボの生物分解の間中連続してマイクロカプセルから放出される。
【００９０】
本発明の目的のためには、ホルムアルデヒド濃度低下剤はマイクロカプセル化した型が好ましい。理由は、この例によるとホルムアルデヒド濃度低下剤によってシアノアクレラートモノマーの重合を阻害あるいは実質的に減少し、これより貯蔵寿命、使用中のモノマー組成物の取り扱いが容易になるからである。
【００９１】
ホルムアルデヒド捕捉剤のマイクロカプセル化は、知られた多くのマイクロカプセル化技術により達成できる。例えば、マイクロカプセル化は揮発溶剤（例えば、塩化メチレン）中にコーティングポリマーをポリマー濃度の約６重量％で溶解し；粒子状のホルムアルデヒド捕捉剤化合物を攪拌下にコーティングポリマー／溶剤溶液中に添加し、捕捉剤濃度を１８重量％にし；界面活性剤含有鉱油溶液を急速な攪拌下にポリマー溶液中にゆっくり添加し、揮発溶剤を攪拌下に蒸発させ；攪拌機を除去し；鉱油から固形物を分離し；マイクロ粒子を洗浄、乾燥することにより行われる。マイクロ粒子の大きさは、約０．００１〜約１０００ミクロンである。
【００９２】
ホルムアルデヒド濃度低下剤をマイクロカプセル化するためのコーティングポリマーは好ましくはモノマーにより形成されるシアノアクリラートポリマーと同じがそれより早い速度でインビボでバイオエロージョンされるポリマーである必要があり、低固有水分量である必要がある。このようなバイオエロージョンは、例えば、体液の存在下でカプセル材料が固体から溶質に通過することにより、または、体にある薬剤によりカプセル材料が生物分解されることにより、カプセル材料が物理的にあるいは化学的に破壊した結果として生じ得る。
【００９３】
ホルムアルデヒド濃度低下剤をマイクロカプセル化するのに使用できるコーティング材料の例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサラート、ポリカルボナート、ポリグリコール酸とポリ乳酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−ｂ−ヒドロキシブチラート、エプシロン−カプロラクトンとデルタ−バレロラクトンのコポリマー、エプシロン−カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドのコポリマー、およびポリエステルヒドロゲルのようなポリエステル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン；たんぱく質；コラーゲン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水物）；ポリ（アルキル−２−シアノアクリラート）；ポリ（ジヒドロピラン）；ポリ（アセタール）；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ウレタン）；ポリ（ジオキシノン）；セルロース；およびスターチを包含して列挙できる。
【００９４】
鉱油に添加できる界面活性剤の例としては、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００TM（ＲｏｈｍとＨａａｓ）、Ｔｗｅｅｎ２０TM（ＩＣＩアメリカ）およびＴｗｅｅｎ８０TM（ＩＣＩアメリカ）として表示されて市販されているものを包含して列挙できる。
【００９５】
また、本発明の組成物は任意に少なくとも１つの増粘化剤を含むことができる。好適な増粘化剤は、例えば、ポリシアノアクリラート、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサラート、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリ−３−ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリラート、アルキルアクリラートと酢酸ビニルのコポリマー、ポリアルキルメタクリラート、およびメタクリル酸アルキルとブタジエンのコポリマーを包含して列挙できる。アルキルメタクリラートとアルキルアクリラートの例としては、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリラート）およびポリ（２−エチルヘキシルアクリラート）、また、ポリ（ブチルメタクリラート）とポリ（ブチルアクリラート）、また、ポリ（ブチルメタクリラート−コ−メチルアクリラート）のような種々のアクリラートモノマーとメタクリラートモノマーのコポリマーを包含して列挙できる。
【００９６】
本発明の組成物から形成される接着剤の凝集強度を改良するために、ニ官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加できる。このような架橋剤は知られいてる。Ｕ．Ｓ．特許第３９４０３６２号、Ｏｖｅｒｈｕｌｔｓは、このような架橋剤を開示しており、この参照により、全体を取り込む。好適な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリラート）、トリアリルイソシアヌラート、アルキレンジアクリラート、アルキレンジメタクリラート、トリメチロールプロパントリアクリラート、およびアルキルビス（２−シアノアクリラート）を包含して列挙できる。アミン活性化フリーラジカル開始剤または速度調節剤の触媒量は重合を開始するためにあるいはシアノアクリラートモノマー／架橋剤ブレンドの重合速度を調節するために添加される。
【００９７】
本発明の組成物はさらに繊維補強材および染料、顔料、および顔料染料のような着色剤を含んでもよい。好適な繊維補強材の例としては、ＰＧＡマイクロフィブリル、コラーゲンマイクロフィブリル、セルロースマイクロフィブリル、およびオレフィンマイクロフィブリルを包含して列挙できる。好適な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニルアミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；6-ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホン酸のニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン、ニナトリウム塩、モノハイドレート（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリジン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）］銅を包含して列挙できる。
【００９８】
本発明が意図するその他の組成物および添加剤はＵ．Ｓ．特許第５６２４６６９号、第５５８２８３４号、第５５７５９９７号、第５５１４３７１号、第５５１４３７２号および第５２５９８３５号に、またＵ．Ｓ．出願第０８／７１４２８８に例示さており、この参照により、全体を取り込む。
【００９９】
【実施例】
実施例１
先行技術の２−オクチルシアノアクリラート組成物のガラス容器中への包入および殺菌。唯一のアニオン系安定化剤として二酸化硫黄を含む２−オクチルシアノアクリラート接着剤組成物を殺菌する前に所定時間待機する効果を表１に示す。表１のデータは次のようにして得られた。２−オクチルシアノアクリラート、２０〜４０ppmの二酸化硫黄、1500ppmのヒドロキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール、および150ppmの酢酸を含む組成物を調製する。半ミリリットル(0.5ml)の組成物をガラスビン(アンプル)に分散する。ビンの開口端をガラスが溶けるまで加熱して、封止する。封止ビンは所定時間(例えば、２時間あるいは120時間)室温(21〜25℃)に置く。この温度は臨界的ではないが、この間は、ビンを余計に加熱してはいけない。その後、封止したビンを１時間160℃で乾燥加熱殺菌する。得られた殺菌組成物を室温まで冷却する。
【０１００】
殺菌した２−オクチルシアノアクリラート組成物はビンから出され、前記の方法に従って粘度を試験する。
【０１０１】
同じ２−オクチルシアノアクリラート組成物の14の異なる調製物を調製してこの方法で試験した。各調製物の試料を分散と殺菌の間に２時間または120時間放置した。殺菌の前後の14の試料のセンチポイズの粘度を表１に示す。
【０１０２】
表１から、唯一のアニオン系安定化剤として二酸化硫黄で安定化された２−オクチルシアノアクリラート組成物が分散と殺菌の間に120時間置いた後でさえ、未殺菌組成物に対して少なくとも122％の粘度を示していることがわかる。平均は未殺菌組成物に対して約170％である。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
実施例２
本発明の組成物の所定時間待機することの粘度における効果。17.5ppmの硫酸(液相アニオン系安定化剤)、15ppm の二酸化硫黄( 気相アニオン系安定化剤)、1500ppmのヒドキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール(フリーラジカル安定化剤)および150ppmの酢酸を含む２−オクチルシアノアクリラート組成物をガラスアンプル中に分散し、アンプルを封止し、封止した接着剤組成物を表示した時間室温に放置した後、乾燥加熱により殺菌した。粘度を上記の方法に従って決定した。
【０１０５】
実験結果を表２に示す。所定時間待機してから本発明の組成物を殺菌すると、分散しガラスビンを封止した直後に組成物を殺菌するのに比べて、粘度が減少した。
【０１０６】
さらに、表１で得られた結果とくらべると、本発明の組成物は、ほんの46時間待ってから殺菌した後に、未殺菌組成物に対して多くてもほんの113 ％の粘度を示す。平均して、これらの組成物は殺菌後に、殺菌前のほんの107 ％の粘度を示した。したがって、本発明の組成物は、先行技術の組成物にくらべより安定していることを示す。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
実施例３
殺菌したシアノアクリラート組成物の安定化。表示した量の二酸化硫黄(気相アニオン系安定化剤) および硫酸(液相強酸アニオン系安定化剤)を含む2-オクチルシアノアクリラート組成物を調製した。これは、1500ppmのヒドキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール(フリーラジカル安定化剤として) および150ppmの酢酸(第２のアニオン系活性化剤として)を含む。これをガラスアンプルに分散し、その後、アンプルを封止し、室温で２日間放置した。その後パッケージした組成物を160℃で１時間乾燥加熱殺菌した。その後、試料を冷却して、各試料の１ビンからの組成物の粘度を実施例１および２と同様に測定した。
【０１０９】
各組成物の別のビンを12日80℃に加熱した。この処理により、周囲温度で２年間貯蔵した組成物における効果を容易にシュミレートできる。
【０１１０】
この結果を表３に示す。結果によると、少なくとも5ppmの硫酸と気相アニオン系安定化剤としての二酸化硫黄を含む2-シアノアクリラート組成物は、乾燥加熱殺菌の間またはその直後、粘度がほとんどあるいは全く増加していないことを示している。また、これらの組成物は長期の貯蔵期間にわたり、著しい安定性を示す。
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
以上、本発明を好ましい態様を参照して説明した。本発明は記載した特別の例に限定されず、本発明内で当業者により容易に他の例に改変できる。
なお、本発明の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１） 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤とからなり、該少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は水性pKaが1.0未満である酸であることを特徴とする未殺菌接着剤組成物。
（２） さらに少なくとも１つのラジカル安定剤を含む実施態様１に記載の接着剤組成物。
（３） 前記モノマーがｎ−ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、エトキシメチルシアノアクリレートおよびメトキシエチルシアノアクリレートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物であることを特徴とする実施態様１又は２に記載の接着剤組成物。
（４） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物からなる実施態様１乃至３のいずれかに記載の接着剤組成物。
（５） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄からなる実施態様１乃至４のいずれかに記載の接着剤組成物。
（６） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、三弗化ホウ素からなる実施態様１乃至５のいずれかに記載の接着剤組成物。
（７） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸、過塩素酸、フルオロスルホン酸及びクロロスルホン酸からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物からなる実施態様１乃至６のいずれかに記載の接着剤組成物。
（８） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸からなる実施態様１乃至７のいずれかに記載の接着剤組成物。
（９） さらに三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物を含む実施態様５に記載の接着剤組成物。
（１０） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、有機スルホン酸からなる実施態様１乃至８のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１１） 前記少なくとも１つのラジカル安定剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群から選択された化合物である実施態様４乃至１０のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１２） 三弗化ホウ素を含む実施態様１乃至１１のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１３） 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤、及び少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤からなる接着剤組成物であって、
前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、1.0未満の水性pKaを有する酸であり、かつ、前記組成物が殺菌されていることを特徴とする接着剤組成物。
（１４） 該組成物が、さらに2〜8の範囲における水溶性のpKaイオン定数を有する第二アニオン安定化剤を含むことを特徴とする実施態様１乃至１３のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１５） 前記第二アニオン安定化剤が、燐酸、酢酸、安息香酸、クロロ酢酸及びシアノ酢酸からなる群から選択された少なくとも1つの化合物からなることを特徴とする実施態様14に記載の接着剤組成物。
（１６） さらに、傷を治療する機能を有するか、又は薬学的な効果を有する、少なくとも１つの薬剤を含むことを特徴とする実施態様１乃至１５のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１７） 実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物を重合して得られる重合化組成物。
（１８） 少なくとも１つの重合性α−シアノアクリレートモノマー接着剤組成物を保持する容器と、傷を治療する機能を有するか又は薬学的な効果を有する、少なくとも１つの薬剤とを保持する容器とからなるキットであって、
前記接着剤組成物が実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物であるキット。
（１９） 実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物を殺菌する方法であって、該組成物を容器に分散し、該容器を封止し、該接着剤組成物及び該容器を殺菌することを請求する殺菌方法。
（２０） 乾燥加熱、ガンマ線放射、電子線放射あるいはマイクロウエーブ放射によって殺菌する実施態様１９に記載した殺菌方法。
（２１） 前記乾燥加熱によって殺菌する実施態様１９または２０に記載した殺菌方法。
（２２） ガンマ線放射によって殺菌する実施態様１９乃至２１のいずれかに記載した殺菌方法。
（２３） 前記容器に分散させた組成物の合計体積が１ミリリッター未満である実施態様１９乃至２２のいずれかに記載した殺菌方法。
（２４） 分散した前記組成物を殺菌する前に殺菌する間あるいは殺菌した後に直ちに前記モノマーの重合するのを阻止或いは除去するのに十分な所定の時間待機することを特徴とする実施態様１９乃至２３のいずれかに記載した殺菌方法。
（２５） 前記容器がガラス製であり、殺菌された組成物で前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は二酸化硫黄であり、かつ前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は硫酸からなることを特徴とする実施態様１９乃至２４のいずれかに記載した殺菌方法。
（２６） 前記所定の時間は、少なくとも２４時間であることを特徴とする実施態様２５に記載した殺菌方法。
（２７） 前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の３００％未満の粘度を有することを特徴とする実施態様１９乃至２６のいずれかに記載した殺菌方法。
（２８） 前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の１５０％未満の粘度を有することを特徴とする実施態様１９乃至２６のいずれかに記載した殺菌方法。
（２９） 実施態様１９乃至２８のいずれかに記載した殺菌方法によって製造した殺菌接着剤組成物。
（３０） 重合性αシアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤と、少なくとも１つのラジカル安定化剤とを組み合わせて接着剤組成物を製造することからなる実施態様1乃至16に記載の接着剤組成物の製造方法。
（３１） 前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、前記接着剤組成物に別々に加えられることを特徴とする実施態様1に記載の接着剤組成物。
（３２） 前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、前記殺菌工程の前後において前記組成物中に存在する実施態様19に記載の方法。
【発明の属する技術分野】
本発明は、モノマー接着剤組成物及びポリマー接着剤組成物並びに産業用及び医療用用途にこれら組成物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノマー接着剤組成物及びポリマー接着剤組成物は、産業用（家庭用用途も含む）及び医療用用途の両方に用いられている。これらの接着剤には、α−シアノアクリレート等の１，１−二置換エチレンモノマー及びポリマーが含まれる。このようなモノマー及びポリマーが有する接着性が発見されて以来、硬化速度、これらのモノマー及びポリマーは、結果として形成される結合強度及びそれらの比較的簡単に使用できることにより広い用途を見出してきた。これらの特徴によって、α−シアノアクリレート接着剤が接着プラスチック、ゴム、ガラス、金属、木材及びより最近では生物組織等の多大な用途にまず第１に選択されるようになっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
１，１−１−二置換エチレン接着剤組成物を工業的に製造することを最適化する工程を通じて速い硬化速度でかつ高い結合強度を有する接着剤が得られるようになった。しかしながら、速い硬化速度でかつ高い結合強度を有する接着剤を提供する要望は、貯蔵寿命について問題を呈するに到った。これらの接着剤の貯蔵寿命は主に安定性（即ち、組成物の性質の恒常性）、未硬化時の物理的性質、接着剤の硬化速度ならびに組成物の最終硬化時の物性に関するものである。例えば、α−シアノアクリレートモノマー組成物の貯蔵寿命は、許容できないレベルで重合が生ずる前に組成物を貯蔵することが可能な時間に関連している。組成物が製造された用途についてのその有用性を減少させるような重合生成物のレベルによってこの許容できないレベルが示される。
【０００４】
α−シアノアクリレートのモノマー形態は、非常に反応性に富み、空気中或いは動物の細胞の湿った表面における湿気も含め、開始剤が微量でも存在すると急速に重合することが知られている。α−シアノアクリレートのモノマーは、アニオン重合可能、ラジカル重合可能あるいはzwitterions あるいはイオン対によって重合可能でそれによってポリマーを形成する。一旦重合が開始すると、硬化速度は非常に早くなる可能性がある。従って、長期間の貯蔵寿命を有するα−シアノアクリレートモノマー組成物を得るためには、しばしばアニオン系安定剤及びラジカル系安定化剤等の重合阻止剤を組成物に加えることが行われている。しかしながら、このような安定化剤を加えることは、組成物の硬化速度をかなり遅くすることになる可能性があるので、工業的にα−シアノアクリレート接着剤を製造する際には、添加する安定化剤の量を最小限として硬化速度に悪影響が出ないようにしている。
【０００５】
これまで使用されてきたアニオン系安定化剤のひとつに二酸化硫黄がある。残念ながら、この安定化剤は安定化効果をもたらすが、組成物が加齢するにつれて硬化速度を減少させる。このことは、二酸化硫黄が継続して酸化され同じくアニオン系安定化剤である硫酸となることによる。組成物中の硫酸の濃度が増大するにつれて、組成物の硬化速度は減少する。この影響は、しばしば「速度低下」と言われるが、工業的にα−シアノアクリレート接着剤を製造し、貯蔵する際に生ずる重大な問題である。極端な場合には、硫酸のレベルが高くなってモノマー組成物が硬化できなくなるという場合もある。さらに、二酸化硫黄が硫酸に変化することによって気相の二酸化硫黄の量が減少し、これが最終的に容器のヘッド空間（気相）内でポリマーが形成されることにもなる。容器内でこのように重合すると、さらに組成物の貯蔵寿命が短縮することにもなる。
【０００６】
これら接着剤を工業的に用いることに加え、１，１−二置換エチレン接着剤は医療用とでも用いられてきた。これらの用途としては、傷を閉止する場合の外科的縫合及びステープルの代替品あるいは補助品として用いられたり、また裂傷、擦過傷、やけど、口内炎、炎症及び他の開口性表面傷等の表面性傷を被覆保護するために用いられている。医療用途で用いるシアノアクリレート接着剤は、少なくとも２ヶ月の貯蔵寿命を有することが好ましい。有益な貯蔵寿命を得るため、アニオン系安定化剤やラジカル安定化剤がモノマー組成物に加えられている。
【０００７】
例えば、Banitt et alの米国特許明細書Ｎo.３，５５９，６５２およびＬｅｕｎｇ ｅｔ ａｌの米国特許明細書Ｎｏ．５，５８２，８３４に開示されているように、医療用で用いられるアルファーシアノアクリレート組成物に適する安定化剤としては、二酸化硫黄、酸化窒素及び三弗化ホウ素等のルイス酸及びハイドロキノン、モノメチルエーテルハイドロキノン、ニトロハイドロキノン、カテコール及びモノエチルエーテルハイドロキノン等のラジカル安定化剤等がある。アニオン系安定化剤である二酸化硫黄及びスルホン酸とを組み合わせることも知られており、例えば英国特許出願ＧＢ２１０７３２８Ａに開示されている。しかしながら、このような２つの安定化剤を組み合わせて使用することによってもたの１，１−二置換エチレン接着剤組成物に見られる「速度低下」の問題を解決することにはならない。
【０００８】
貯蔵寿命を延ばすことに加えて，医療用途で用いるシアノアクリレート組成物は無菌状態である必要がある。これらの組成物を無菌性としその状態を保つことが重要であるので、アニオン系殺菌剤あるいはラジカル系殺菌剤等の添加剤をα−シアノアクリレート組成物に加える場合、殺菌をする前に加えるべきである。しかしながら、添加剤のタイプ及び数とに関わらず、α−シアノアクリレート接着剤組成物を殺菌することはしばしば困難なことがある。例えば、加熱殺菌やイオン放射等の広く行われている殺菌方法はシアノアクリレートモノマー組成物で使用するのに適していない場合がしばしばある。安定化剤が存在する場合でも、殺菌工程中にモノマーが重合するために問題が生ずる。多くの場合、殺菌によって引き起こされる重合が進みすぎ、結果として得られる生成物が使用できなくなることもある。さらに、殺菌した製品がなお使用可能であるとしても、室温での貯蔵寿命が製品が商業化には不適切な程度まで短くなってしまう場合もあり。
【０００９】
現在α−シアノアクリレート接着剤組成物をパッキングして殺菌するために用いられている方法は効能及び生産性を上げるために、パッキング工程及び殺菌工程をすばやく連続的に行うべきであるとの認識の下に開発されてきたものである。しかしながら、これらの方法では、全てのパッキング材料において接着剤組成物の所望の貯蔵寿命を得ることはできなかった。
【００１０】
さらに、殺菌工程中、多くのあるいは全ての殺菌剤は消費されあるいは他の化合物に変化する可能性がある。ＭｃＤｏｎｎｅｌ等の米国特許明細書Ｎｏ．５，５３０，０３７には、低いレベルの二酸化硫黄を使用してシアノアクリレートを殺菌する場合には、殺菌工程中に全ての二酸化硫黄が硫酸に変わることが開示されている。低いレベルの二酸化硫黄を使用することによって殺菌工程中での重合化を最小限とすることが出来るとともに殺菌したα−シアノアクリレート接着剤組成物の貯蔵寿命を延ばすことができるが、最初の組成物中に二酸化硫黄を増量して存在させておくことによって貯蔵寿命を伸ばすことができるかもしれない。しかし残念ながら、当初安定化剤のレベルが高いと、接着剤の一般的特性が害される可能性があり、得られる貯蔵寿命は希望するものより短くなってしまう。
【００１１】
ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ等の特許には、興味深いことに、１００ｐｐｍ（最終濃度）の二酸化硫黄と組み合わせてラジカル安定化剤ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とを用いても、これらのものが実質的に１０００ｐｐｍ以上の濃度で存在しなければガンマ放射により殺菌する際にα−シアノアクリレート接着剤組成物を安定化するのに有効ではないことが開示されている（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ等の特許の実施例４参照）。
従って、産業上の用途及び医療用途の両方において接着剤の性能を犠牲にすることなく貯蔵寿命がより長い改良されたα−シアノアクリレート接着剤モノマー組成物に対する需要が存在している。
【００１２】
【課題を解決する手段】
本発明は、改良した接着剤組成物、該接着剤組成物を製造する方法並びに該接着剤組成物を殺菌する方法を提供することを目的とする。この改良した組成物は、安定化剤を新規に組み合わせることによって得られる。
【００１３】
本発明は、重合性α−シアノアクリレートモノマーと、蒸気状態（本明細書では“気相アニオン系安定化剤”としても言及する）を安定化する少なくとも１つの安定化剤と、液状態（本明細書では“液相”としても言及する）を安定化する少なくとも１つの別の安定化剤とからなるモノマー含有接着剤組成物を提供する。本明細書で用いるように、安定化剤は、重合性１，１−二置換エチレンモノマーの重合が開始するのをブロックあるいは阻止しあるいは重合性１，１−二置換エチレンモノマーを含む組成物の全体の重合化率を低減する物質をいう。重合において、開始時あるいは鎖の延長が阻止される。実施態様としては、液相安定化剤は強酸であり、極めて強い酸が好ましい。
【００１４】
本発明によって重合性モノマーと少なくとも１つのガス相安定化剤と少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることによって、これらのいずれかの安定化剤あるいは両方の安定化剤も欠く類似のα−シアノアクリレートモノマー組成物に比較して貯蔵寿命が改善・延長されたモノマー接着剤組成物が得られる。モノマー接着剤組成物に重合阻止剤（安定化剤）を加えることは知られているが、本発明のように単一のモノマー接着剤組成物と少なくとも１つの蒸気安定化剤と少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることは今までに認識されていなかった。α−シアノアクリレートモノマーは分子量が小さいので、モノマーの一部は蒸気相に存在する。このことは熱が加えられたりあるいは発生したりする殺菌工程では特に当てはまる。理由は、熱によって蒸気相中のモノマーの量が増加するからである。蒸気相中の不安定なモノマーは、例えば容器の壁で重合する。従って、モノマーが希望に反して重合する現象を最小限に抑えかつ貯蔵寿命を向上するために蒸気相及び液相を安定化することが必要である。
【００１５】
また、本発明はこのように安定化した組成物を製造する方法も包含する。該安定化組成物の製造方法は、モノマーと安定化剤とを組み合わせる工程を含み、またさらにモノマー含有接着剤組成物をパッキングして殺菌する工程も含むことができる。本発明によって製造されパッキングされた組成物は、先行技術のα―シアノアクリレートモノマー接着剤組成物に比較して、貯蔵寿命がより長く、従ってその有用性がより拡大されている。
【００１６】
本発明は、さらに少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを含むモノマー含有接着剤組成物の殺菌方法を含む。許容されないレベルの重合反応を生ずることなくモノマー性組成物を殺菌することができる。従って、本発明は従来の方法で製造された組成物よりも貯蔵寿命が長くかつポリマーに対するモノマーの比率の高い殺菌性モノマー含有接着剤組成物をも提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明では、少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを両方をモノマー接着剤を含む組成物に加えることによって安定なモノマー性接着剤組成物を製造する。本発明に従って少なくとも１つの気相安定化剤及び少なくとも１つの液相安定化剤とを組み合わせることによって、従来技術の組成物で達成されたよりも高い程度に組成物のモノマーが重合するのを阻止する。
【００１８】
アニオン系気相安定化剤は、限定されるものではないが、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素を含む既知の安定化剤の中から選択することができる。モノマー組成物に添加されるアニオン系気相安定化剤の量は、それと組み合わせて選択する液相安定化剤、安定化すべきモノマー並びに組成粒に対して用いるパッキング材料による。殺菌工程を完了した後にも気相に存在するモノマーを安定化するために少なくとも若干のアニオン系気相安定化剤が気相に残存するに十分な量のアニオン系気相安定化剤を加える。好ましくは、２００ｐｐｍの濃度となるように各アニオン系気相安定化剤を加えることが好ましい。好ましい実施例では、各アニオン系気相安定化剤は約１乃至２００ｐｐｍ、より好ましくは約１０乃至７５ｐｐｍ、さらに好ましくは約１０乃至５０ｐｐｍ、最も好ましくは約１０乃至２０ｐｐｍで存在させる。過大な実験をすることなく既知の技法を用いれば当業者は、使用量を決定できるであろう。
【００１９】
実施例では、気相は、特に、二酸化硫黄のアニオン系安定化剤を含んでいる。別の実施例では、特に、サン弗化ホウ素あるいは弗化水素の安定化剤を含んでいる。二酸化硫黄及び三弗化ホウ素あるいは弗化水素を組み合わせることが好ましい実施例もある。
【００２０】
実施例によっては、液相アニオン系安定化剤が極めて強い酸である。本明細書で用いるように、極めて強い酸とは水性ｐＫaが１．０未満である酸をいう。適当な極めて強い酸性安定化剤には、限定することは意図しないが、極めて強い鉱酸及び／又は酸素化酸がある。このような極めて強い酸のれいとしては、限定することは意図しないが、硫酸（ｐＫa−３．０）、過塩化酸（ｐＫa−５．０）、塩酸（ｐＫa−７．０）、臭酸（ｐＫa−９．０）、弗化スルホン酸（ｐＫa＜―１０．０）、塩化スルホン酸（ｐＫa−１０．０）がある。実施例としては、最終濃度が１−２００ｐｐｍとなるように極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤を添加する。好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤を約５乃至８０ｐｐｍ、より好ましくは約１０乃至４０ｐｐｍの濃度で存在させる。当業者であれば、使用する極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤の量は、過大な実験をすることなく既知の技法を用いれば決定できるであろう。
【００２１】
好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤は、硫酸、過塩素酸あるいは塩化スルホン酸である。さらに好ましくは、極めて強い酸性液相アニオン系安定化剤は硫酸である。
【００２２】
実施例では、二酸化硫黄を気相アニオン系安定化剤として用い、硫酸を液相アニオン系安定化剤として用いている。
【００２３】
好ましい実施形態としては、三弗化ホウ素及び／又は弗化水素と極めて強い酸性安定化剤とを組み合わせて用いることもできる。このような組み合わせは、プラスチック製容器に関してはでは特に有益であり、また、本発明の全てのモノマー接着剤組成物に対して適用可能ではあるが、産業上の用途に対するモノマー接着剤組成物に特に適合する。三弗化ホウ素及び弗化水素も酸化されて液相アニオン系安定化剤とはならないので、気相アニオン系安定化剤として三弗化ホウ素及び／又は弗化水素を用いることによって組成物の「速度ロス」を回避できる。従って、これらの気相アニオン系安定化剤を用いることによって特に貯蔵寿命が延びた組成物が得られる。
【００２４】
好ましい実施例として、三弗化ホウ素及び／又は弗化水素と二酸化硫黄及び極めて強い酸のアニオン系安定化剤とを組み合わせて用いるものもある。例えば、酸弗化ホウ素、二酸化硫黄及び硫酸とを組み合わせて用いることもできる。この組み合わせでは、二酸化硫黄及び極めて強い酸のアニオン系安定化剤との関連では少量の三弗化ホウ素或いは弗化水素を含みます。また、この組み合わせは多くのモノマー接着組成物及びパッキング材料と一緒に用いることも出来ます。三弗化ホウ素及び／または弗化水素とはパッキング材料上の表面に存在する不安定化物質を除去する働きをする可能性があり、それによってパッキング組成物の貯蔵寿命を短くする可能性のある重合開始剤を除去することができる。使用する三弗化ホウ素及び／または弗化水素の量は容器に許容できない損傷を与えることなく貯蔵寿命を向上させるよう選択すべきである。このような量は、組成物及び容器をいかに選択するか及びそれらの体積に依存するが、当業者であれば過大な実験をすることなく決定することができるであろう。
【００２５】
本実施例において、液相アニオン系安定化剤は強酸性である。ここで用いている強酸は、２以下の水溶性のｐＫａを有する酸である。したがって、強酸には、上述したような極めて強い酸が含まれる。
【００２６】
強酸としては強無機酸及び強有機酸が好ましいが、これらに限られるものではない。このような酸としては、メタンスルホン酸などのスルホン酸を例示することができるが、これに限られるものではない。本実施例において、液相強酸安定化剤は、最終的な濃度が２００ｐｐｍ以下、好ましくは５〜８０ｐｐｍ、さらに好ましくは、１０〜４０ｐｐｍとなるように添加する。本実施例における強酸液相アニオン系安定化剤は有機スルホン酸である。
【００２７】
また、組成物中には、重合を防止するために、適宜少なくとも１種の他のアニオン系安定化剤を含ませることもできる。ここで、これらの他の安定化剤は、前記の強酸又は極めて強い酸性の液相アニオン系安定化剤と対比させて、２次アニオン系安定化剤と呼ぶことにする。一方、前記の強酸又は極めて強い酸性の液相アニオン系安定化剤は、１次アニオン系安定化剤と呼ぶことにする。２次アニオン系安定化剤は、例えば、接着剤組成物の架橋速度を調節するために、前記組成物中に含ませることもできる。
【００２８】
２次アニオン系安定化剤は、通常１次アニオン系安定化剤よりも高いｐＫaを有する。そして、架橋接着剤の分子量同様に、接着剤の架橋速度と安定性をより正確に調節するために用いることもできる。組成物の化学的特性が望ましい特性から外れず、組成物の望ましい重合を妨害しない限りにおいて、１次アニオン系安定化剤と２次アニオン系安定化剤のいかなる混合物をも使用することができる。さらに、医学的用途において、前記混合物は毒性の許容範囲を越えてはいけない。
【００２９】
上記２次アニオン系安定化剤としては、２〜８の範囲のおける水溶性のｐＫaイオン定数を有しているものが好ましく、さらには２〜６の範囲にあるイオン定数を有しているものが好ましく、特には２〜５の範囲にあるイオン定数を有しているものが好ましい。２次アニオン系安定化剤としては、リン酸（ｐＫa＝２．２）、酢酸（ｐＫa＝４．８）、安息香酸（ｐＫa＝４．２）、クロロ酢酸（ｐＫa＝２．９）、シアノ酢酸及びこれらの混合物などの有機酸が好ましいが、これらに限定されるものはない。中でも、酢酸や安息香酸などの有機酸がこれらの２次アニオン系安定化剤として特に好ましい。本実施例における酢酸及び又は安息香酸の量は、２５〜５００ｐｐｍである。酢酸の代表的な濃度は５０〜４００ｐｐｍであり、好ましくは７５〜３００ｐｐｍであり、さらに好ましくは１００〜２００ｐｐｍである。リン酸などの比較的強い酸を用いる場合は、その酸の濃度は２０〜１００ｐｐｍであり、好ましくは３０〜８０ｐｐｍであり、さらに好ましくは４０〜６０ｐｐｍである。
【００３０】
強酸液相アニオン系安定化剤としてアニオン系液相安定化剤のみを用いた本実施例においては、組成物が気相アニオン系安定化剤として三フッ化硼素又はフッ化水素のどちらか一方、若しくはこれら両方を含有していることが好ましい。これらの実施例において、前記の強酸液相アニオン系安定化剤に加え、三フッ化硼素及び／又はフッ化水素を使用することにより、「速度低下（ｓｐｅｅｄ ｌｏｓｓ）」を防止することができ、これによって組成物の貯蔵寿命（気相アニオン系安定化剤として二酸化硫黄を使用した場合に比べて）を向上させることができる。三フッ化硼素及びフッ化水素の両方とも、液相安定化剤に加える時間の全体にわたって酸化されることがないため、モノマー状態の接着剤組成物が重合に要する時間の増加は、組成物の生成過程において実質的に見られない。三フッ化硼素及び／又はフッ化水素が気相安定化剤としてのみ使用される実施例においては、コンテナはガラス製でないことが好ましい。しかしながら、ガラス製のコンテナの状態に、重大な影響を与えないような極めて少ない量の気相アニオン系安定化剤が用いられる実施例も存在する。
【００３１】
少なくとも１種の気相安定化剤と少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤との混合物を用いることもできる。例えば、二酸化硫黄と硫酸との混合物、二酸化硫黄と過塩素酸との混合物、二酸化硫黄とクロロスルホン酸との混合物、三フッ化硼素と硫酸との混合物、三フッ化硫黄と過塩素酸との混合物、三フッ化硼素とクロロスルホン酸との混合物、三フッ化硼素とメタンスルホン酸との混合物、フッ化水素と硫酸との混合物、フッ化水素と過塩素酸との混合物、フッ化水素と硫酸との混合物、又はフッ化水素とメタンスルホン酸との混合物を使用することができる。さらには、三フッ化硼素、二酸化硫黄、及び硫酸を混合したものを用いることもできる。パッキング材及び組成物を製造・パッキングするために使用した装置と適合することに加えて、選択された接着剤組成物及び互いがともに適合するようにして、２種類のアニオン系安定化剤が選択される。換言すれば、パッキング後において、安定かつ実質的に重合していない接着剤組成物が得られるように、気相安定化剤、液相安定化剤、及びモノマーを選択して混合物を形成すべきである。
【００３２】
本発明は、少なくとも１種の遊離基の安定化剤を含有した接着剤組成物（これはまた、遊離基の停止剤又は酸化防止剤として知れらている）に添加された少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤と少なくとも１種のアニオン系安定化剤を具えた接着剤組成物を提供することである。α−シアノアクリレート組成物に遊離基の安定化剤を添加することはよく知られているが、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤と、少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤と、遊離基の安定化剤との混合物を添加することによって得られる利点については、過去において認識されていなかった。本発明の組成物は、上述のような態様を有するため、貯蔵寿命が向上する。加えて、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤を安定化剤を具えた組成物に添加することによって、貯蔵寿命が改善された安定かつ無菌の組成物が得られるように無菌化される。
【００３３】
本発明の組成物はまた、薬剤を具えている。薬剤を有している組成物は、医薬用途として好ましい場合が度々ある。薬剤は充填に先立ってモノマーを含有した接着剤組成物に添加するか、若しくはモノマーを含有した接着剤組成物に適用する以前に、組織に適用する。薬剤は、その薬剤としての機能の他に、モノマー組成物の重合を開始及び／又は加速する作用を有する。
【００３４】
薬剤としては、抗生物質、抗菌物質、防腐剤、バクテリオシン、精菌、抗感染薬、ステロイド、麻酔剤、殺菌剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、成長促進剤、及びこれらの化合物などを例示することができるが、これらに限定されるものではない。
代表的な薬剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロライドなどの第４級アンモニウムハライドと、クロロヘキサンサルフェート（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ）と，ゲンタマイシンサルフェートと、過酸化水素と、キノロンと、チオ尿素と、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、クエン酸銀、ヨウ化銀、及び硫酸銀（これらに限定されない）を含んだ銀塩と、次亜塩素酸ナトリウムと、銀、ナトリウム、及び亜鉛の塩（これらに限定されない）を含んだサルファサラジンの塩と、これらの混合物とを例示することができるが、これらに限定されるものではない。好ましい薬剤は、アニオン系、又はラジカルの発生を助長するもの、さらには、イオン対、ラジカルなどである。
【００３５】
実施例においては、６〜１８個の炭素原子を含んだアルキルを有するアルカリベンジルジメチルアンモニウムクロライド（塩化ベンザルコニウム：ＢＡＣ）、その純粋な化合物、又はこれらの混合物などの第４級アンモニウムハライド、あるいは銀、ナトリウム、亜鉛の塩などのサルファラジンの塩などが薬剤として好ましい。
【００３６】
薬剤は、これが適用された箇所において（すなわち、薬剤が適用された組織において）、薬学的な効果を発揮することができる。あるいは、体系的な効果（体系的とは、患者の身体全体のみではなく、薬剤が適用された箇所以外の部分をも意味する）を発揮することができる。薬剤が薬学的効果を発揮するに十分な量が用いられた実施例においては、薬剤は吸収、輸送され、若しくは薬学的活性が望まれている患者の箇所、例えば、心臓やリンパ系に分配される。薬剤は、粉末又は固形フィルムなどの固体の状態、あるいは水状、粘性状、ペースト状といった液体の状態で存在する。また、薬剤には、界面活性剤、乳化剤、ビヒクルなどの添加剤を加えることもできる。
【００３７】
他の実施例において、本発明は、表面的な裂傷、やけど、又は擦り傷などの皮膚の怪我、あるいは粘膜の傷を含んだ（これらに限定されるものではないが）表面的又は局所的な病理学を取り扱う方法をも含んでいる。この方法は、薬剤を含んだ接着剤組成物の製造、及びこの組成物を処置されるべき箇所に適用することを含んだものである。あるいは、（ａ）薬剤（重合開始剤又は重合促進剤）を組織部分に適用すること、（ｂ）重合可能なモノマー含有接着剤組成物を前記薬剤に適用すること、（ｃ）前記組成物を重合すること、（ｄ）適宜前記組成物を少なくとも１回同じ箇所に適用すること、を含んでいる。
【００３８】
局所的な適用に対して適切なフィルムの膜厚は、好ましくは１〜１０，０００μｍであり、例えば、１〜１０００μｍである。実施例においては、少なくとも５ｍｍＨｇ、好ましくは５〜４００ｍｍＨｇ、さらに好ましくは５０〜４００ｍｍＨｇのフィルム強度を持つように前記フィルムを形成する。
【００３９】
実施例において、本発明は、薬剤を組織に輸送する方法を提供する。この方法は、薬剤を含有した組成物を製造すること、組成物をある箇所に適用すること、前記組成物を重合すること、及び前記薬剤が目的とする箇所に輸送するに十分な時間、前記箇所に接触した状態で前記重合した組成物を保持すること、を含んでいる。または、（ａ）薬剤（重合開始剤及び／又は重合促進剤）をある箇所（例えば、組織に直接）に適用すること、（ｂ）重合されるモノマー含有組成物を前記薬剤に適用すること、（ｃ）適宜、前記組成物を少なくとも１回は前記箇所に適用すること、を含んでいる。フィルムの厚さ及び強度としては、上述したようなものが好ましい。
【００４０】
実施例において、前記薬剤は前記犯された組織と接触している時間の全体を通じて、一定の割合、又は一定に近い割合で組織に投与される。
また、本発明は、本発明の組成物をユーザに提供するためのキットを提供する。本実施例において、本発明は、薬剤を患者に届けるためのキットを提供する。この実施例において、前記キットは、シアノアクリレート接着剤などの重合可能なモノマー組成物を有するコンテナを具えている。また、前記キットは、薬剤を有する他のコンテナを具えている。あるいは、前記キットは、接着剤と薬剤との双方を有する組成物を保持する１つのコンテナを具えることもできる。実施例において、前記キットは多数のコンテナを具えている。各々のコンテナは、１以上の重合可能なモノマー、及び１以上の薬剤を保持している。コンテナのいくつかは、接着剤と薬剤との混合物を保持することもできる。
【００４１】
共通に包装された重合可能なモノマー組成物が結合した状態において、前記モノマーの重合を開始させる、又は高分子接着剤を形成するためのモノマーの重合速度を改良（すなわち、加速する）機能を有するように、前記薬剤を選択する。薬剤と、これに適合した重合可能なモノマーとは、当業者から容易に決定される。前記薬剤は、局所的（すなわち、組織に直接）に適用した場合に、薬学的な効果を発揮するような量だけ前記キットに供給する。
【００４２】
本発明の組成物は、極めて少ない量だけ製造し、殺菌することができる。代表的には、無菌化α−シアノアクリレート組成物は、大容量（すなわち、１．５ｍＬ）の状態において殺菌されなければならない。医学的な用途に適用する場合、最初の使用において、前記組成物に不純物が混入する恐れがあるため、前記組成物の多くを廃棄されることから、前記のような大容量は好ましくない。したがって、少ない容量において、無菌化されたα−シアノアクリレートを提供することが好ましい。本発明にしたがい、遊離基安定化剤と結合させて、少なくとも１種の気相アニオン系安定化剤、及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤を用いることにより、１ｍＬ以下の接着剤合成剤の殺菌が可能になる。したがって、本発明における上記のような態様の無菌化された組成物は、現在使用されている無菌組成物を改善するものである。
【００４３】
好ましくは、パッキング（すなわち、コンテナ）毎の接着剤組成物の容量が１ｍＬ以下となるように、本発明の組成物を包装する。より好ましくは、接着剤組成物の容量が０．６ｍＬ以下となるように包装する。本発明の組成物は、特に限定されるものではないが、乾燥加熱殺菌、ガンマ線照射、マイクロ波照射、及び電子線照射などの適切な手段によって殺菌される。
【００４４】
実施例において、本発明の接着剤組成物は殺菌される。組成物が医学的用途に使用される実施例において、無菌化された組成物は、その有効寿命の間を通じて、活動している組織に与える毒性が低いレベル似あることが必要である。本発明によれば、少なくとも１種の気相及び少なくとも１種の液相アニオン系安定化剤は、モノマーの重合（すなわち、組成物の重合）を十分に禁止することができる。また、無菌化は、重合のレベルが好ましくない段階に達することなく、または、従来の技術で開示したような方法から生じる過渡の安定化による架橋速度を増加させることなく達成することができる。例えば、本発明の実施例にしたがった無菌化された組成物は、殺菌の結果として粘度が３００％以下の範囲で増加した。粘度レベルは公知の方法によって決定される。例えば、スピンドルサイズＣＰ−４０を具えたブルックフィールド・コーン・プレート粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ Ｃｏｎｅ−Ｐｌａｔｅ Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）を用いて、室温（約２１〜２５℃）において測定される。この装置は、粘度参照基準（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ）を用いて、テストサンプルと同じ範囲内において標準化される。各試料は３回測定され、その平均値が記録される。
【００４５】
モノマー含有組成物は、特に限定されるものではないが、ガラス、プラスチック、金属パッケージ、及びフィルム状のパッケージを含んだ材料から形成された、適切なコンテナ中に包装される。前記組成物が分別され、コンテナ又はモノマー組成物の成分に好ましくないダメージや劣化を生じないようなコンテナを用いることが適切である。プラスチックは、乾燥加熱殺菌温度（代表的なものとしては、少なくとも、１６０℃）で使用した場合、その安定性を欠落してしまうので、このような乾燥加熱殺菌を使用する場合は、ガラスを用いることが好ましい。例えば、アンプル、水薬ビン、注射器、ピペットなど（これらに限定されるものではない）のコンテナを例示することができる。好ましい実施例においては、密封性のコンテナを具えている。コンテナは、いかなるサイズであってもよいが、実施例においては全容積が１ｍＬ以下のものを使用している。例えば、全容積が１ｍＬのコンテナには、０．６ｍＬのモノマー組成物が含まれている。
【００４６】
殺菌を考慮した場合、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト（ＳｏｙｂｅａｎＣａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ）媒体上において播種させ、３２〜３５℃で１４日温置させた後、バクテリアの成長がないことが必要である。ＵＳＰＸＸIII ＜１２１１＞の「Ｓｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｏｆ Ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ Ａｒｔｉｉｃｌｅｓ」にしたがって標準的な手順及び物質が選択する必要がある。
【００４７】
好ましい実施例においては、安定、無菌、そして実質的に重合していないα−シアノアクリレート組成物をガラスアンプル中に設ける。ガラスアンプル中のα−シアノアクリレート接着剤組成物を包装し殺菌するために、気相アニオン系安定化剤として二酸化硫黄を用い、液相アニオン系安定化剤として硫酸を用い、前記組成物を前記アンプル中に入れ、前記アンプルを密封した後、殺菌する以前に、予め決められた時間、例えば、１日以上放置することが特に好ましい。この方法は、殺菌工程中及び／又は直後において、組成物の好ましくない重合を減少させる結果をもたらす。このようにして得られた安定かつ無菌の接着剤組成物は、現在使用されている包装及び殺菌方法によって得られたものに比較して、多分散性が低く、好ましくない重合生成物に対するモノマーの割合が高い。このように処理された組成物は、殺菌中にモノマーが高分子に変換する割合が実質的に存在しない。モノマーを含有したガラスアンプルの殺菌は、乾燥加熱殺菌を含んだ種々の殺菌方法を用いて行うことができる。
【００４８】
本発明の実施例によれば、接着剤組成物の安定性、したがって貯蔵寿命をさらに向上させることができる。さらに、注意深いパッキング（すなわち、コンテナに分配し）、及び殺菌手順を踏むことによって、前記貯蔵寿命をさらに延ばすことができる。組成物の準備と殺菌のために要求される時間を最小にするための、上述したような好ましい態様とは反対に、組成物を包装する、特にガラス中に包装する時間と殺菌中及び殺菌直後の好ましくない高分子生成物の減少を生じさせる殺菌の時間との間隔を所定の時間空ける。この工程は、重合されるモノマーを含んだ液状の接着剤組成物をガラス製のコンテナに設置する時間と、それを殺菌する時間との間隔を最適な状態にする。ここで開示した新規な組成物と相俟って、この方法は、モノマーの好ましくない重合レベルを最小、あるいは除去する。
したがって、安定かつ無菌の接着剤組成物が提供される。
【００４９】
したがって、本発明は工業的または医学的用途において、包装方法とモノマー含有組成物の殺菌方法とを含むものである。実施例において、その方法は、
Ａ）モノマー含有接着剤組成物を適切なコンテナに分別すること、
Ｂ）前記モノマー含有接着剤組成物、及び前記コンテナを製造するために用いている材料に依存するとともに、殺菌中の前記組成物の安定性を向上させるように選択した所定の時間放置すること、
Ｃ）前記組成物を殺菌すること、
を具えている。
【００５０】
本発明の分別工程（工程Ａ）は、真空または空気中などの酸素含有雰囲気下において分別する（これらに限定されない）ことを含んだ当業者にとって公知の技術を用いて行うことができる。
【００５１】
さらに本発明は、コンテナを密封することを含んでいる。好ましくは、コンテナの密封は工程Ａと工程Ｂとの間（分別の後であって放置の前）、あるいは工程Ｃの後（殺菌後）に行う。しかしながら、工程Ｂの後（所定の時間の放置の後）のコンテナの密封も、本発明においては可能である。コンテナの密封を工程Ｃの後に行う場合は、組成物の無菌性が損なわれないように注意する必要がある。最も好ましくは、工程Ａと工程Ｂとの間にコンテナの密封を行うことが好ましい。
【００５２】
モノマー組成物を分別する時間と組成物殺菌する時間との間隔は、殺菌直後に、殺菌前の粘度に対して、１５〜２０％以下の範囲で粘度が上昇した組成物が得られるように調節することが好ましい。しかしながら、殺菌前の粘度に対して２００％までの粘度上昇が許容範囲である。さらには、無菌化された組成物は、殺菌以前の組成物に対して５０％以下の範囲の粘度上昇であることが好ましい。最も好ましくは、組成物の粘度が殺菌処理前後において変化しない（すなわち、２０％未満）ことである。モノマー接着剤組成物が適用される用途において高い実用性を有するためには、この組成物の殺菌後の粘度上昇が殺菌前の粘度に対して２００％以下であることが必要である。一般に、殺菌中の粘度増加はモノマー含有組成物の早期エージングと判断することができる。これは、その有用な貯蔵寿命を、特に温度が低い状態で保存されていない場合において、劣化させてしまう。加えて、粘度の変化は、一般的には好ましくない、モノマー含有組成物の反応性の変化の指標でもある。
【００５３】
前記所定の時間間隔は、モノマー、パッキング材料、及び使用する安定化剤の相性に依存する。ガラス製のコンテナを使用する場合、前記所定の時間間隔は、好ましくは少なくとも１日（２４時間）であり、代表的なものとしては約２日である。前記所定時間の上限は、ユーザの実用の観点及び利便性の観点からのみ決定される。
【００５４】
いかなる説明に対しても限定されないが、前記組成物を分別する時間と前記組成物を殺菌する時間との所定の時間間隔は、安定化剤、特に液相アニオン系安定化剤が、包装材料の表面中に存在している非安定材料と反応し除去するに十分な時間を提供する。例えば、ガラス製のコンテナを密封すると、清浄されたガラスが作製される。密封後に放置することによって、アニオン系安定化剤が新しいガラスと反応し、組成物に対して新たに晒されたアルカリ物質を除去するに十分な時間が提供される。
【００５５】
本発明の殺菌化工程（工程Ｃ）は当業者に公知の方法によって行われる。特に限定されるものではないが、物理的及び照射手段を用いた方法を含む方法によって行うことが好ましい。どのような方法を用いても構わないが、殺菌化されるべき組成物に適合したものであることが必要である。特に限定されるものではないが、物理的な方法として熱殺菌を例示することができる。照射手段を用いた方法としては、特に限定はされないが、ガンマ線照射、電子線照射、及びマイクロ波照射を例示することができる。熱殺菌を用いた方法が好ましい。最も好ましいのは、乾燥加熱殺菌である。
【００５６】
実施例において、本発明は、モノマー含有組成物を包装し殺菌する方法を提供する。ここにおいて、組成物は医学的用途としての接着剤をも含んでいる。好ましい実施例においては、モノマー液相接着剤組成物の重合は実質的に開始されない。このような重合は、殺菌工程によって引き起こされるモノマーの実用性に影響を及ぼす。無菌化された液相接着剤組成物は、良好な貯蔵寿命と優れた安定性とを示す。
【００５７】
実施例におけるモノマー組成物は、好ましくはモノマー接着剤組成物（プレポリマーを含む）である。実施例においては、前記モノマーは、１，１−二置換エチレンモノマー、例えば、α−シアノアクリレートである。本発明の好ましいモノマー組成物、及びそれから得られる重合体は、出血を止める、あるいは開いた傷口を覆うための組織接着剤、貼付剤として有効に用いることができる。さらには、他の吸収及び非吸収の生化学的な用途にも用いることができる。例えば、外科的な切開または外的に切り裂かれた組織に対して使用することができる。さらには、傷から流出する血液を遅延させたり、薬物輸送、やけどの手当、皮膚、または他の表層部分あるいは他の表面部分の傷（すり傷や生傷、及び／又は口内炎）の手当、ヘルニア治療、メニスカス治療、生きた組織の修正（ａｉｄｉｎｇ ｒｅｐａｉｒ）と再成長などに使用することができる。本発明の他の好ましいモノマー、及びそれから得られる重合体は、結合ゴム、プラスチック、木材、複合物、織物、他の天然及び合成材料などに使用することができる。
【００５８】
本発明で使用するモノマーは、直ちに重合される。例えば、アニオン重合、遊離基重合、または両性イオン、あるいはイオン対用いて重合することにより、重合体を形成する。このようなモノマーには、重合体を形成するものが含まれるが、これらが生分解性を有することは要求されない。このようなモノマーとしては、例えば、ルング（Ｌｅｕｎｇ）らによるＵＳＰ５，３２８，６８７に開示されているものを使用することができる。そこに記載されているモノマーは、総て本発明において使用することができる。本発明において有用な１，１−二置換エチレンモノマーは、特に限定されるものではないが、下式（Ｉ）で表されるモノマーを用いることが好ましい。
（Ｉ） ＨＲＣ＝ＣＸＹ
ここで、Ｘ及びＹは、各々強い電子吸引性基であり、ＲはＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｘ及びＹの双方がシアノ基である場合は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である。
【００５９】
式（Ｉ）に含まれるモノマーの例として、α−シアノアクリラート、ビニリデンシアニド、ビニリデンシアニドのＣ1〜Ｃ4のアルキル同族体、ジアルキルメチレンマロナート、アシルアクリロニトリル、ビニルスルフィナート、およびＣＨ2＝ＣＸ’Ｙ’のスルホン酸ビニル（ここで、Ｘ’は−ＳＯ2Ｒ’、または−ＳＯ3 Ｒ’であり、Ｙ’は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＣＨ3、−ＳＯ2Ｒ’、または−ＳＯ3Ｒ’であり、Ｒ’はＨ、またはヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）である。）を包含して列挙できる。
【００６０】
本発明において使用される式（Ｉ）の好ましいモノマーはα−シアノアクリラートである。これらのモノマーは当業者には知られており、［化１］の式（ＩＩ）（ここで、Ｒ2 は水素であり、Ｒ3はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基である。）、式−Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6を有する基（ここで、Ｒ4 は２〜４の炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ5は２〜４の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ6は１〜６の炭素原子を有するアルキル基である。）、または［化２］の式を有する基（ここで、Ｒ7は［化３］の式（ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１〜５の炭素原子、Ｒ8は有機成分である。）を有している。
【００６１】
【化１】
好適なヒドロカルビル基および置換ヒドロカルビル基の例としては、直鎖または分岐鎖の１〜１６の炭素原子を有するアルキル基；アシロキシ基置換直鎖または分岐鎖の１〜１６の炭素原子のアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基；２〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基；２〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基；シクロアルキル基；アラルキル基；アルキルアリール基；およびアリール基を包含して列挙できる。
【００６３】
有機成分Ｒ8は置換されてもまたは被置換でもよく、直鎖、分岐鎖、または環式、飽和、不飽和、または芳香族でもよい。このような有機成分の例としては、１〜８の炭素原子のアルキル成分、２〜８の炭素原子のアルケニル成分、２〜８の炭素原子のアルキニル成分、３〜１２の炭素原子の環式脂肪族成分、フェニルおよび置換フェニルのようなアリール成分、ベンジル、メチルベンジルおよびフェニルエチルのようなアラルキル成分を包含して列挙できる。他の有機成分としてはハロゲン成分（例えば、クロロ−、フルオロ−、およびブロモ−置換炭化水素）、およびオキシ−置換炭化水素成分（例えば、アルコキシ置換炭化水素）のような置換炭化水素成分を含む。好ましい有機基は１〜約８の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、およびアニキニル成分、およびハロゲン−置換のこれらの誘導体である。特に好ましくは４〜６の炭素原子のアルキル成分である。
【００６４】
式（ＩＩ）のシアノアクリラートモノマーでは、Ｒ3は好ましくは１〜１０の炭素原子を有するアルキル基、または式−ＡＯＲ9（ここで、Ａは２〜８の炭素原子を有する２価の直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはオキシアルキレン成分であり、Ｒ9は１〜８の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル成分である。）を有する基である。
【００６５】
式−ＡＯＲ9で表される基の例としては、１−メトキシ−２−プロピル、２−ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、および２−エトキシエチルを包含して列挙できる。
【００６６】
式（ＩＩ）のα−シアノアクリラートはこの技術分野で知られた方法により調製できる。Ｕ．Ｓ．特許第２７２１８５８号および第３２５４１１１号はα−シアノアクリラートの調製法を開示しており、この参照により全体を取り込む。例えば、α−シアノアクリラートはシアノ酢酸アルキルをホルムアルデヒドと非水有機溶媒中で塩基性触媒の存在下で反応させ、続いて、重合阻害剤の存在下で無水中間体ポリマーの熱分解により調製できる。低水分量で調製され、本質的に不純物のないα−シアノアクリラートモノマーは生物医学的な用途に適する。
【００６７】
式（ＩＩ）（Ｒ3は式Ｒ4−Ｏ−Ｒ5−Ｏ−Ｒ6を有する基である。）のα−シアノアクリラートはＵ．Ｓ．特許第４３６４８７６号、キムラ他において開示された方法に従い調製できる。この参照により全体を取り込む。このキムラ他の方法では、α−シアノアクリラートはシアノ酢酸をアルコールでエステル化することによりシアノ酢酸エステルをつくり、またはシアノ酢酸アルキルとアルコールをエステル交換し；シアノ酢酸エステルとホルムアルデヒドまたはパラ−ホルムアルデヒドとを触媒の存在下で０．５〜１．５：１、好ましくは０．８〜１．２：１のモル比で縮合して縮合物を得；縮合反応混合物を直ちにまたは縮合触媒を除去した後解重合して粗シアノアクリラートを得；そして粗シアノアクリラートを蒸留して、高純度のシアノアクリチートを得ることにより調製される。
【００６８】
式（ＩＩ）（ここで、Ｒ3は［化４］の式を基を有する基である。）のα−シアノアクリラートはＵ．Ｓ．特許第３９９５６４１号、Ｋｒｏｎｅｎｔｈａｌ他に記載された手順に従って調製でき、この参照により全体を取り込む。Ｋｒｏｎｅｎｔｈａｌ他の方法では、このようなα−シアノアクリラートモノマーはα−シアノアクリル酸のアルキルエステルを環式１，３−ジエンと反応させてディールス・アルダー付加物を形成し、その後、これをアルカリ加水分解し、酸性化して相当するα−シアノアクリル酸付加物を形成することにより調製される。α−シアノアクリル酸付加物は好ましくはブロモ酢酸アルキルによりエステル化されて、相当するカルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物を形成する。あるいは、α−シアノアクリル酸付加物を塩化チオニルと反応させてα−シアノアクリルハロゲン化物付加物に転化してもよい。その後、α−シアノアクリルハロゲン化物付加物をヒドロキシ酢酸アルキルまたはメチル置換ヒドロキシ酢酸アルキルと反応させて相当するカルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物またはカルバルクオキシアルキルα−シアノアクリラート付加物をそれぞれ得る。環式１，３−ジエンブロッキング基は最終的に除去され、カルバルクオキシメチルα−シアノアクリラート付加物またはカルバルクオキシアルキルα−シアノアクリラート付加物はわずかに不足する無水マレイン酸の存在下でその付加物を加熱することにより相当するα−シアノアクリル酸カルバルクオキシアルキルに転化される。
【化４】
式（ＩＩ）のモノマーの例として、シアノペンタジエン酸エステルおよび［化５］の式（ＩＩＩ）（ここで、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ3 は上記のとおりである。）のα−シアノアクリラートを包含して列挙できる。式（ＩＩＩ）のモノマー（ここで、Ｒ3 は１〜１０の炭素原子のアルキル基である。すなわち、２−シアノペンタ−２，４−ジエン酸エステル）は適切な２−シアノ酢酸エステルをアクロレインと塩化亜鉛のような触媒の存在下で反応させることにより調製できる。２−シアノペンタ−２，４−ジエン酸エステルのこの調製法は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第３５５４９９０号に記載されており、この参照により全体を取り込む。
【化５】
本発明で使用される好ましいα−シアノアクリラートは２−オクチルシアノアクリラートのようなシアノアクリル酸オクチルを含むα−シアノアクリル酸アルキル；シアノアクリル酸ドデシル；シアノアクリル酸エチルヘキシル；シアノアクリル酸メトキシエチル；シアノアクリル酸２−エトキシエチル；シアノアクリル酸ｎ−ブチルのようなシアノアクリル酸ブチル；シアノアクリル酸エチル；シアノアクリル酸メチル；シアノアクリル酸３−メトキシブチル；シアノアクリル酸２−ブトキシエチル；シアノアクリル酸２−シソプロポキシエチル；およびシアノアクリル酸１−メトキシ−２−プロピルである。より好ましいモノマーはα−シアノアクリル酸エチル、α−シアノアクリル酸ｎ−ブチルおよびα−シアノアクリル酸２−オクチルである。本発明の医学的目的に使用されるモノマーは非常に純粋であり、不純物をほとんど含まないことが求められる（例えば、外科的用途の程度に）。産業的目的で使用されるモノマーはそのように純粋である必要はない。
【００７１】
この組成物は、可塑化剤、チキソトロープ剤、天然ゴムまたは合成ゴム等の添加剤を任意に含むことができる。このような添加剤は当業者には周知である。一般に、このような添加剤が接着剤組成物中に含まれる場合には、この組成物は不安定になり、例えば、貯蔵寿命が短くなったりまたは硬化速度に逆効果であったりする。しかし、本発明の組成物は、これらの既知の添加剤を含む場合に、先行技術にみられるようなレベルの逆効果を示さない。こうして、本発明は現在出回っている組成物を超えて改良するものである。
【００７２】
本組成物はモノマーから形成されたポリマーに可撓性を与える少なくとも１つの可塑化剤を任意に含むことかできる。可塑化剤は好ましくはほとんどまたは全く水分を含まず、モノマーの安定性や重合にあまり影響を与えないことが必要である。このような可塑剤は重合された組成物において、創傷、切り口、擦傷、ただれを閉じたり覆ったりするのに、あるいは接着剤の可撓性が望まれるその他の用途に使用するのに役立つ。
【００７３】
好適な可塑剤の例としては、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメチル、りん酸トリエチル、りん酸トリ（２−エチルヘキシル）、りん酸トリ（ｐ−クレシル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸、トリオクチルトリメリタート（ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、グルタル酸ジオクチル、およびこれらの混合物を包含して列挙できる。好ましい可塑剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチルトリブチルである。具体的には、好適な可塑化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルおよびキャップされた（ｃａｐｐｅｄ）ＰＥＧエステルまたはエーテル、グルタル酸ポリエステルおよびアジピン酸ポリエステルのような重合性可塑剤である。
【００７４】
６０重量％まで、好ましくは５０重量％まで、より好ましくは３０重量％まで、もっとも好ましくは１０重量％までの量で可塑化剤を添加することにより、可塑化剤を添加していない重合されたモノマーを超えて重合されたモノマーのフィルム強度（例えば、粘り強さ）が増す。
【００７５】
また、本組成物は少なくとも１つのチキソトロープ剤を任意に含むことができる。好適なチキソトロープ剤は当業者に知られており、シリルイソシアナートで処理されたようなシリカゲル等を包含して列挙できるが、これに限定されるものではない。好適なチキソトロープ剤の例としては、例えばＵ．Ｓ．特許第４７２０５１３号に開示されており、この参照により、全体を取り込む。
【００７６】
また、本組成物は、耐衝撃性を与えるために少なくとも１つの天然ゴムまたは合成ゴムを含むことができる。これは、本発明の組成物を特に産業的に使用する場合に好ましい。好適なゴムは当業者に知られている。このようなゴムはジエン、スチレン、アクリロニトリル、およびこれらの混合物を包含して列挙できるが、これに限定されない。好適なゴムの例は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４３１３８６５号および第４５６０７２３号に開示されており、この参照により、全体を取り込む。
【００７７】
本発明の組成物は少なくとも１つのラジカル安定剤を含んで構成される。好適なラジカル安定剤の例としては、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル、カテコール、ピロガロール、ベンゾキノン、２−ヒドロキシベンゾキノン、ｐ−メトキシフェノール、ｔ−ブチルカテコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔ−ブチルヒドロキノン、およびこれらの混合物を包含して列挙できる。具体的には、ＢＨＡのような安定化剤の量は約１０００〜５０００ｐｐｍである。
【００７８】
また、本発明の医学的な用途に使用される組成物は、ポリマーをインビボで生物分解する間に生成される活性なホルムアルデヒドの濃度を下げるのに有効な生物学的適合性のある薬剤（「ホルムアルデヒド濃度低下剤」とする。）を少なくとも１つ含むことができる。好ましくは、この成分はホルムアルデヒド捕捉剤化合物である。本発明で役立つホルムアルデヒド捕捉剤化合物の例としては、亜硫酸塩；重亜硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）；亜硫酸塩と重亜硫酸塩の混合物；亜硫酸アモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；カルバメート；アルコール；メルカプタン；たんぱく質；アミン、アミドおよびたんぱく質の混合物；環式ケトンおよびｂ−ジカルボニル基を有する化合物のような活性メチレン化合物；およびカルボニル基を含まずＮＨ基を含み、窒素原子または炭素原子から形成されたヘテロ環式化合物（この環は不飽和であり、またはフェニル基に結合する場合は不飽和あるいは飽和であり、ＮＨ基は炭素原子または窒素原子に結合し、この原子は二重結合で別の炭素原子または窒素原子に直接結合する。）を包含して列挙できる。
【００７９】
本発明でホルムアルデヒド捕捉剤化合物として役立つ重亜硫酸塩および亜硫酸塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩、例えば、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸リチウム、重亜硫酸アンモニウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸アンモニウム等である。
【００８０】
本発明で役立つアミンの例としては、例えば、アニリン、ベンジジン、アミノピリミジン、トルエン−ジアミン、トリエチレンジアミン、ジフェニルアミン、ジアミノジフェニルアミン、ヒドラジン、およびヒドラジドのような脂肪族および芳香族アミンを包含して列挙できる。
【００８１】
好適なたんぱく質はコラーゲン、ゼラチン、カゼイン、大豆たんぱく質、野菜たんぱく質、およびケラチンを含む。本発明の使用において好ましいたんぱく質はカゼインである。
【００８２】
本発明の使用において好ましいアミドは尿素、シアナミド、アクリルアミド、ベンズアミド、およびアセトアミドを含む。好ましいアミドは尿素である。
【００８３】
好適なアルコールはフェノール、１，４−ブタンジオール、ｄ−ソルビトール、およびポリビニルアルコールを含む。
【００８４】
ｂ−ジカルボニル基を有する好適な化合物の例としては、マロン酸、アセチルアセトン、エチルアセトン、酢酸エステル、マロンアミド、マロン酸ジエチル、または別のマロン酸エステルを包含して列挙できる。
【００８５】
本発明の使用において好適な環式ケトンはシクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを含む。
【００８６】
本発明のホルムアルデヒド捕捉剤として使用するのに好適なヘテロ環式化合物の例は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４１２７３８２号、Ｐｅｒｒｙに開示され、この参照により、全体を取り込む。このようなヘテロ環式化合物は、例えば、ベンジミダゾール、５−メチルベンジミダゾール、２−メチルベンジミダゾール、インドール、ピロール、１，２，４−トリアゾール、インドリン、ベンゾトリアゾール、インドリン等を含む。
【００８７】
本発明の使用において好ましいホルムアルデヒド捕捉剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
【００８８】
本発明の実施においては、ホルムアルデヒド濃度低下剤は、シアノアクリラートに効果的な量で添加される。「効果的な量」とは、続くインビボの重合性シアノアクリラートの生物分解の間に生成されるホルムアルデヒドの量を減少するのに十分な量をいう。この量は活性なホルムアルデヒド濃度低下剤の型に応じて決まり、当業者には難なく容易に決定できる。
【００８９】
ホルムアルデヒド濃度低下剤は本発明において使用できるが、その形態は自由な形態でもよく、マイクロカプセルに包まれた型でも使用される。マイクロカプセルに包まれた型の場合、ホルムアルデヒド濃度低下剤は、シアノアクリラートポリマーのインビボの生物分解の間中連続してマイクロカプセルから放出される。
【００９０】
本発明の目的のためには、ホルムアルデヒド濃度低下剤はマイクロカプセル化した型が好ましい。理由は、この例によるとホルムアルデヒド濃度低下剤によってシアノアクレラートモノマーの重合を阻害あるいは実質的に減少し、これより貯蔵寿命、使用中のモノマー組成物の取り扱いが容易になるからである。
【００９１】
ホルムアルデヒド捕捉剤のマイクロカプセル化は、知られた多くのマイクロカプセル化技術により達成できる。例えば、マイクロカプセル化は揮発溶剤（例えば、塩化メチレン）中にコーティングポリマーをポリマー濃度の約６重量％で溶解し；粒子状のホルムアルデヒド捕捉剤化合物を攪拌下にコーティングポリマー／溶剤溶液中に添加し、捕捉剤濃度を１８重量％にし；界面活性剤含有鉱油溶液を急速な攪拌下にポリマー溶液中にゆっくり添加し、揮発溶剤を攪拌下に蒸発させ；攪拌機を除去し；鉱油から固形物を分離し；マイクロ粒子を洗浄、乾燥することにより行われる。マイクロ粒子の大きさは、約０．００１〜約１０００ミクロンである。
【００９２】
ホルムアルデヒド濃度低下剤をマイクロカプセル化するためのコーティングポリマーは好ましくはモノマーにより形成されるシアノアクリラートポリマーと同じがそれより早い速度でインビボでバイオエロージョンされるポリマーである必要があり、低固有水分量である必要がある。このようなバイオエロージョンは、例えば、体液の存在下でカプセル材料が固体から溶質に通過することにより、または、体にある薬剤によりカプセル材料が生物分解されることにより、カプセル材料が物理的にあるいは化学的に破壊した結果として生じ得る。
【００９３】
ホルムアルデヒド濃度低下剤をマイクロカプセル化するのに使用できるコーティング材料の例としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサラート、ポリカルボナート、ポリグリコール酸とポリ乳酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−ｂ−ヒドロキシブチラート、エプシロン−カプロラクトンとデルタ−バレロラクトンのコポリマー、エプシロン−カプロラクトンとＤＬ−ジラクチドのコポリマー、およびポリエステルヒドロゲルのようなポリエステル；ポリビニルピロリドン；ポリアミド；ゼラチン；アルブミン；たんぱく質；コラーゲン；ポリ（オルトエステル）；ポリ（無水物）；ポリ（アルキル−２−シアノアクリラート）；ポリ（ジヒドロピラン）；ポリ（アセタール）；ポリ（ホスファゼン）；ポリ（ウレタン）；ポリ（ジオキシノン）；セルロース；およびスターチを包含して列挙できる。
【００９４】
鉱油に添加できる界面活性剤の例としては、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００TM（ＲｏｈｍとＨａａｓ）、Ｔｗｅｅｎ２０TM（ＩＣＩアメリカ）およびＴｗｅｅｎ８０TM（ＩＣＩアメリカ）として表示されて市販されているものを包含して列挙できる。
【００９５】
また、本発明の組成物は任意に少なくとも１つの増粘化剤を含むことができる。好適な増粘化剤は、例えば、ポリシアノアクリラート、ポリ乳酸、ポリ−１，４−ジオキサ−２−オン、ポリオキサラート、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリ−３−ヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリラート、アルキルアクリラートと酢酸ビニルのコポリマー、ポリアルキルメタクリラート、およびメタクリル酸アルキルとブタジエンのコポリマーを包含して列挙できる。アルキルメタクリラートとアルキルアクリラートの例としては、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリラート）およびポリ（２−エチルヘキシルアクリラート）、また、ポリ（ブチルメタクリラート）とポリ（ブチルアクリラート）、また、ポリ（ブチルメタクリラート−コ−メチルアクリラート）のような種々のアクリラートモノマーとメタクリラートモノマーのコポリマーを包含して列挙できる。
【００９６】
本発明の組成物から形成される接着剤の凝集強度を改良するために、ニ官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加できる。このような架橋剤は知られいてる。Ｕ．Ｓ．特許第３９４０３６２号、Ｏｖｅｒｈｕｌｔｓは、このような架橋剤を開示しており、この参照により、全体を取り込む。好適な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリラート）、トリアリルイソシアヌラート、アルキレンジアクリラート、アルキレンジメタクリラート、トリメチロールプロパントリアクリラート、およびアルキルビス（２−シアノアクリラート）を包含して列挙できる。アミン活性化フリーラジカル開始剤または速度調節剤の触媒量は重合を開始するためにあるいはシアノアクリラートモノマー／架橋剤ブレンドの重合速度を調節するために添加される。
【００９７】
本発明の組成物はさらに繊維補強材および染料、顔料、および顔料染料のような着色剤を含んでもよい。好適な繊維補強材の例としては、ＰＧＡマイクロフィブリル、コラーゲンマイクロフィブリル、セルロースマイクロフィブリル、およびオレフィンマイクロフィブリルを包含して列挙できる。好適な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニルアミノ］−９，１０アントラセンジオン（Ｄ＋Ｃ紫Ｎｏ．２）；6-ヒドロキシ−５−［（４−スルホフェニル）アキソ］−２−ナフタレン−スルホン酸のニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ黄Ｎｏ．６）；９−（ｏ−カルボキシフェニル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンテン−３−オン、ニナトリウム塩、モノハイドレート（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルホ−２Ｈ−インドール−２−イリジン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナート（２−）］銅を包含して列挙できる。
【００９８】
本発明が意図するその他の組成物および添加剤はＵ．Ｓ．特許第５６２４６６９号、第５５８２８３４号、第５５７５９９７号、第５５１４３７１号、第５５１４３７２号および第５２５９８３５号に、またＵ．Ｓ．出願第０８／７１４２８８に例示さており、この参照により、全体を取り込む。
【００９９】
【実施例】
実施例１
先行技術の２−オクチルシアノアクリラート組成物のガラス容器中への包入および殺菌。唯一のアニオン系安定化剤として二酸化硫黄を含む２−オクチルシアノアクリラート接着剤組成物を殺菌する前に所定時間待機する効果を表１に示す。表１のデータは次のようにして得られた。２−オクチルシアノアクリラート、２０〜４０ppmの二酸化硫黄、1500ppmのヒドロキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール、および150ppmの酢酸を含む組成物を調製する。半ミリリットル(0.5ml)の組成物をガラスビン(アンプル)に分散する。ビンの開口端をガラスが溶けるまで加熱して、封止する。封止ビンは所定時間(例えば、２時間あるいは120時間)室温(21〜25℃)に置く。この温度は臨界的ではないが、この間は、ビンを余計に加熱してはいけない。その後、封止したビンを１時間160℃で乾燥加熱殺菌する。得られた殺菌組成物を室温まで冷却する。
【０１００】
殺菌した２−オクチルシアノアクリラート組成物はビンから出され、前記の方法に従って粘度を試験する。
【０１０１】
同じ２−オクチルシアノアクリラート組成物の14の異なる調製物を調製してこの方法で試験した。各調製物の試料を分散と殺菌の間に２時間または120時間放置した。殺菌の前後の14の試料のセンチポイズの粘度を表１に示す。
【０１０２】
表１から、唯一のアニオン系安定化剤として二酸化硫黄で安定化された２−オクチルシアノアクリラート組成物が分散と殺菌の間に120時間置いた後でさえ、未殺菌組成物に対して少なくとも122％の粘度を示していることがわかる。平均は未殺菌組成物に対して約170％である。
【０１０３】
【表１】
実施例２
本発明の組成物の所定時間待機することの粘度における効果。17.5ppmの硫酸(液相アニオン系安定化剤)、15ppm の二酸化硫黄( 気相アニオン系安定化剤)、1500ppmのヒドキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール(フリーラジカル安定化剤)および150ppmの酢酸を含む２−オクチルシアノアクリラート組成物をガラスアンプル中に分散し、アンプルを封止し、封止した接着剤組成物を表示した時間室温に放置した後、乾燥加熱により殺菌した。粘度を上記の方法に従って決定した。
【０１０５】
実験結果を表２に示す。所定時間待機してから本発明の組成物を殺菌すると、分散しガラスビンを封止した直後に組成物を殺菌するのに比べて、粘度が減少した。
【０１０６】
さらに、表１で得られた結果とくらべると、本発明の組成物は、ほんの46時間待ってから殺菌した後に、未殺菌組成物に対して多くてもほんの113 ％の粘度を示す。平均して、これらの組成物は殺菌後に、殺菌前のほんの107 ％の粘度を示した。したがって、本発明の組成物は、先行技術の組成物にくらべより安定していることを示す。
【０１０７】
【表２】
実施例３
殺菌したシアノアクリラート組成物の安定化。表示した量の二酸化硫黄(気相アニオン系安定化剤) および硫酸(液相強酸アニオン系安定化剤)を含む2-オクチルシアノアクリラート組成物を調製した。これは、1500ppmのヒドキシキノリン、および145ppmのパラメトキシフェノール(フリーラジカル安定化剤として) および150ppmの酢酸(第２のアニオン系活性化剤として)を含む。これをガラスアンプルに分散し、その後、アンプルを封止し、室温で２日間放置した。その後パッケージした組成物を160℃で１時間乾燥加熱殺菌した。その後、試料を冷却して、各試料の１ビンからの組成物の粘度を実施例１および２と同様に測定した。
【０１０９】
各組成物の別のビンを12日80℃に加熱した。この処理により、周囲温度で２年間貯蔵した組成物における効果を容易にシュミレートできる。
【０１１０】
この結果を表３に示す。結果によると、少なくとも5ppmの硫酸と気相アニオン系安定化剤としての二酸化硫黄を含む2-シアノアクリラート組成物は、乾燥加熱殺菌の間またはその直後、粘度がほとんどあるいは全く増加していないことを示している。また、これらの組成物は長期の貯蔵期間にわたり、著しい安定性を示す。
【０１１１】
【表３】
以上、本発明を好ましい態様を参照して説明した。本発明は記載した特別の例に限定されず、本発明内で当業者により容易に他の例に改変できる。
なお、本発明の好ましい実施態様は以下の通りである。
（１） 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤とからなり、該少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は水性pKaが1.0未満である酸であることを特徴とする未殺菌接着剤組成物。
（２） さらに少なくとも１つのラジカル安定剤を含む実施態様１に記載の接着剤組成物。
（３） 前記モノマーがｎ−ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、エトキシメチルシアノアクリレートおよびメトキシエチルシアノアクリレートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物であることを特徴とする実施態様１又は２に記載の接着剤組成物。
（４） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物からなる実施態様１乃至３のいずれかに記載の接着剤組成物。
（５） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄からなる実施態様１乃至４のいずれかに記載の接着剤組成物。
（６） 前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、三弗化ホウ素からなる実施態様１乃至５のいずれかに記載の接着剤組成物。
（７） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸、過塩素酸、フルオロスルホン酸及びクロロスルホン酸からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物からなる実施態様１乃至６のいずれかに記載の接着剤組成物。
（８） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸からなる実施態様１乃至７のいずれかに記載の接着剤組成物。
（９） さらに三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物を含む実施態様５に記載の接着剤組成物。
（１０） 前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、有機スルホン酸からなる実施態様１乃至８のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１１） 前記少なくとも１つのラジカル安定剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群から選択された化合物である実施態様４乃至１０のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１２） 三弗化ホウ素を含む実施態様１乃至１１のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１３） 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤、及び少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤からなる接着剤組成物であって、
前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、1.0未満の水性pKaを有する酸であり、かつ、前記組成物が殺菌されていることを特徴とする接着剤組成物。
（１４） 該組成物が、さらに2〜8の範囲における水溶性のpKaイオン定数を有する第二アニオン安定化剤を含むことを特徴とする実施態様１乃至１３のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１５） 前記第二アニオン安定化剤が、燐酸、酢酸、安息香酸、クロロ酢酸及びシアノ酢酸からなる群から選択された少なくとも1つの化合物からなることを特徴とする実施態様14に記載の接着剤組成物。
（１６） さらに、傷を治療する機能を有するか、又は薬学的な効果を有する、少なくとも１つの薬剤を含むことを特徴とする実施態様１乃至１５のいずれかに記載の接着剤組成物。
（１７） 実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物を重合して得られる重合化組成物。
（１８） 少なくとも１つの重合性α−シアノアクリレートモノマー接着剤組成物を保持する容器と、傷を治療する機能を有するか又は薬学的な効果を有する、少なくとも１つの薬剤とを保持する容器とからなるキットであって、
前記接着剤組成物が実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物であるキット。
（１９） 実施態様１乃至１６のいずれかに記載の接着剤組成物を殺菌する方法であって、該組成物を容器に分散し、該容器を封止し、該接着剤組成物及び該容器を殺菌することを請求する殺菌方法。
（２０） 乾燥加熱、ガンマ線放射、電子線放射あるいはマイクロウエーブ放射によって殺菌する実施態様１９に記載した殺菌方法。
（２１） 前記乾燥加熱によって殺菌する実施態様１９または２０に記載した殺菌方法。
（２２） ガンマ線放射によって殺菌する実施態様１９乃至２１のいずれかに記載した殺菌方法。
（２３） 前記容器に分散させた組成物の合計体積が１ミリリッター未満である実施態様１９乃至２２のいずれかに記載した殺菌方法。
（２４） 分散した前記組成物を殺菌する前に殺菌する間あるいは殺菌した後に直ちに前記モノマーの重合するのを阻止或いは除去するのに十分な所定の時間待機することを特徴とする実施態様１９乃至２３のいずれかに記載した殺菌方法。
（２５） 前記容器がガラス製であり、殺菌された組成物で前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は二酸化硫黄であり、かつ前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は硫酸からなることを特徴とする実施態様１９乃至２４のいずれかに記載した殺菌方法。
（２６） 前記所定の時間は、少なくとも２４時間であることを特徴とする実施態様２５に記載した殺菌方法。
（２７） 前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の３００％未満の粘度を有することを特徴とする実施態様１９乃至２６のいずれかに記載した殺菌方法。
（２８） 前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の１５０％未満の粘度を有することを特徴とする実施態様１９乃至２６のいずれかに記載した殺菌方法。
（２９） 実施態様１９乃至２８のいずれかに記載した殺菌方法によって製造した殺菌接着剤組成物。
（３０） 重合性αシアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤と、少なくとも１つのラジカル安定化剤とを組み合わせて接着剤組成物を製造することからなる実施態様1乃至16に記載の接着剤組成物の製造方法。
（３１） 前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、前記接着剤組成物に別々に加えられることを特徴とする実施態様1に記載の接着剤組成物。
（３２） 前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、前記殺菌工程の前後において前記組成物中に存在する実施態様19に記載の方法。
Claims (23)
- 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤、及び少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤を含む接着剤組成物において、
前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、ホウフッ化水素酸を除く、1.0未満の水性pKaを有し、その濃度が１〜２００ｐｐｍである無機酸であり、前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた、その濃度が１〜２００ｐｐｍの少なくとも一つの剤であり、かつ、前記組成物が殺菌されていることを特徴とする接着剤組成物。 - 請求項１に記載の接着剤組成物において、該組成物が、さらに2〜8の範囲における水溶性のpKaイオン定数を有する第二アニオン安定化剤を含むことを特徴とする、接着剤組成物。
- 請求項２に記載の接着剤組成物において、前記第二アニオン安定化剤が、燐酸、酢酸、安息香酸、クロロ酢酸及びシアノ酢酸からなる群から選択された少なくとも1つの化合物を含むことを特徴とする、接着剤組成物。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の接着剤組成物を重合して得られる重合化組成物。
- 液相状態及び気相状態の重合性α−シアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤とを含む未殺菌接着剤組成物の重合によって作製された重合化組成物において、該少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、ホウフッ化水素酸を除く、水性pKaが1.0未満であり、その濃度が１〜２００ｐｐｍである無機酸であり、前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄、三弗化ホウ素及び弗化水素からなる群から選ばれた、その濃度が１〜２００ｐｐｍの少なくとも一つの剤である、重合化組成物。
- 請求項５に記載の重合化組成物において、前記接着剤組成物が、さらに少なくとも１つのラジカル安定剤を含む、重合化組成物。
- 請求項５または６に記載の重合化組成物において、前記モノマーがｎ−ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、メチルシアノアクリレート、エトキシメチルシアノアクリレートおよびメトキシエチルシアノアクリレートからなる群から選択された少なくとも１つの化合物であることを特徴とする、重合化組成物。
- 請求項５乃至７のいずれかに記載の重合化組成物において、前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、二酸化硫黄を含む、重合化組成物。
- 請求項５乃至８のいずれかに記載の重合化組成物において、前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は、三弗化ホウ素を含む、重合化組成物。
- 請求項５乃至９のいずれかに記載の重合化組成物において、前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸、過塩素酸、フルオロスルホン酸及びクロロスルホン酸からなる群から選ばれた少なくとも１つの化合物を含む、重合化組成物。
- 請求項５乃至１０のいずれかに記載の重合化組成物において、前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は、硫酸を含む、重合化組成物。
- 請求項６乃至１１のいずれかに記載の重合化組成物において、前記少なくとも１つのラジカル安定剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンからなる群から選択された化合物である、重合化組成物。
- 少なくとも１つの重合性α−シアノアクリレートモノマー接着剤組成物を保持する少なくとも一つの容器と、傷を治療する機能を有するか又は薬学的な効果を有する、少なくとも１つの薬剤を保持する少なくとも一つの容器とを含むキットにおいて、
前記接着剤組成物が請求項１乃至３のいずれかに記載の接着剤組成物であるキット。 - 請求項１乃至３のいずれかに記載の接着剤組成物を殺菌する方法において、該組成物を容器に投入し、該容器を封止し、該接着剤組成物及び該容器を殺菌することを含む、殺菌方法。
- 請求項１４に記載した殺菌方法において、乾燥加熱、ガンマ線放射、電子線放射あるいはマイクロウエーブ放射によって殺菌する、殺菌方法。
- 請求項１４または１５に記載した殺菌方法において、前記乾燥加熱によって殺菌する、殺菌方法。
- 請求項１４乃至１６のいずれかに記載した殺菌方法において、ガンマ線放射によって殺菌する、殺菌方法。
- 請求項１４乃至１７のいずれかに記載した殺菌方法において、前記容器がガラス製であり、前記殺菌された組成物中、前記少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤は二酸化硫黄を含み、かつ前記少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤は硫酸を含むことを特徴とする、殺菌方法。
- 請求項１４乃至１８のいずれかに記載した殺菌方法において、前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の３００％未満の粘度を有することを特徴とする、殺菌方法。
- 請求項１４乃至１８のいずれかに記載した殺菌方法おいて、前記殺菌した組成物は、殺菌前のその粘度の１５０％未満の粘度を有することを特徴とする、殺菌方法。
- 請求項１４乃至２０のいずれかに記載した殺菌方法によって製造した殺菌接着剤組成物。
- 請求項1乃至３に記載の接着剤組成物の製造方法において、重合性αシアノアクリレートモノマーと、少なくとも１つの気相アニオン系安定化剤と少なくとも１つの液相アニオン系安定化剤と、少なくとも１つのラジカル安定化剤とを組み合わせて前記接着剤組成物を製造することを含む、接着剤組成物の製造方法。
- 請求項１４乃至２０のいずれかに記載の方法において、前記少なくとも1つの液相アニオン系安定化剤が、前記殺菌工程の前後において前記組成物中に存在する、方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/099457 | 1998-06-18 | ||
| US09/099,457 US6512023B1 (en) | 1998-06-18 | 1998-06-18 | Stabilized monomer adhesive compositions |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35260398A Division JP3299513B2 (ja) | 1998-06-18 | 1998-12-11 | 安定化モノマー接着剤組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002285107A JP2002285107A (ja) | 2002-10-03 |
| JP5148038B2 true JP5148038B2 (ja) | 2013-02-20 |
Family
ID=22275096
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35260398A Expired - Lifetime JP3299513B2 (ja) | 1998-06-18 | 1998-12-11 | 安定化モノマー接着剤組成物 |
| JP2002012634A Expired - Lifetime JP5148038B2 (ja) | 1998-06-18 | 2002-01-22 | 安定化モノマー接着剤組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35260398A Expired - Lifetime JP3299513B2 (ja) | 1998-06-18 | 1998-12-11 | 安定化モノマー接着剤組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6512023B1 (ja) |
| EP (1) | EP0965623B1 (ja) |
| JP (2) | JP3299513B2 (ja) |
| AT (1) | ATE239064T1 (ja) |
| BR (1) | BR9804972A (ja) |
| DE (1) | DE69814055T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE45803E1 (en) | 2001-08-07 | 2015-11-17 | Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. | High solids HBN slurry, HBN paste, spherical HBN powder, and methods of making and using them |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050196431A1 (en) * | 1998-04-30 | 2005-09-08 | Upvan Narang | Adhesive applicator tip with a polymerization initiator, polymerization rate modifier, and/or bioactive material |
| US6512023B1 (en) * | 1998-06-18 | 2003-01-28 | Closure Medical Corporation | Stabilized monomer adhesive compositions |
| US7351426B2 (en) * | 1998-11-12 | 2008-04-01 | Poly-Med, Inc. | Polyester/cyanoacrylate tissue adhesive compositions |
| US6310166B1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-10-30 | Closure Medical Corporation | Sterilized cyanoacrylate solutions containing thickeners |
| US6620846B1 (en) * | 2000-08-02 | 2003-09-16 | Closure Medical Corporation | Absorbable adhesive compositions |
| US6977278B1 (en) * | 2001-01-08 | 2005-12-20 | Loctite (R&D) Ltd. | Cyanoacrylate compositions curable to flexible polymeric materials |
| WO2003016834A1 (en) | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Closure Medical Corporation | Multiple-component combining |
| US20040151688A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Closure Medical Corporation | Adhesive treatment for epistaxis |
| CA2457248C (en) | 2003-02-07 | 2012-07-17 | Closure Medical Corporation | Applicators, dispensers and methods for dispensing and applying adhesive material |
| WO2004105809A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Elan Pharma International Ltd. | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| US20050042266A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Closure Medical Corporation | Cyanoacrylate compositions containing anti-microbial agent |
| EP1548077A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-06-29 | Biotechnology Institute BTI I+D | cyanoacrylic-based adhesive composition for sealing biological tissues |
| US20050182443A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Closure Medical Corporation | Adhesive-containing wound closure device and method |
| US20050197421A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Loomis Gary L. | Process for preparation of cyanoacrylate compositions |
| US7553810B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-06-30 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue composition |
| US20050281799A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting damaged lung tissue using compositions |
| US20050281739A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Imaging damaged lung tissue using compositions |
| US20050281798A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Glen Gong | Targeting sites of damaged lung tissue using composition |
| US7678767B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-03-16 | Pneumrx, Inc. | Glue compositions for lung volume reduction |
| US7608579B2 (en) * | 2004-06-16 | 2009-10-27 | Pneumrx, Inc. | Lung volume reduction using glue compositions |
| JP5113519B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2013-01-09 | ヌームアールエックス・インコーポレーテッド | 胸膜滲出の治療装置，治療方法及び材料 |
| US20060009099A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Closure Medical Corporation | Adhesive-containing wound closure device and method |
| US20060030808A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-09 | Aso Corporation | Liquid bandage and tissue sealant |
| US8110144B2 (en) * | 2004-09-17 | 2012-02-07 | Chemence Medical, Inc. | Process for sterilization of and cyanoacrylate adhesives compositions and devices |
| US20060093572A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-04 | Bordoloi Binoy K | Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone and 2,4,4'-trichloro-2' -hydroxydiphenyl ether |
| DE102004062444B4 (de) * | 2004-12-16 | 2009-07-16 | Aesculap Ag | Inkontinenzband zur Verwendung in der Chirurgie bei der Behandlung von Harninkontinenz |
| US7238828B2 (en) * | 2005-03-24 | 2007-07-03 | Ethicon, Inc. | Absorbable α-cyanoacrylate compositions |
| US20070078207A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Jonn Jerry Y | Stabilizer cyanoacrylate formulations |
| US20080003196A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Jonn Jerry Y | Absorbable cyanoacrylate compositions |
| US7772306B2 (en) * | 2006-07-18 | 2010-08-10 | Glustitch, Inc. | Cyanoacrylate compositions having increased stability under irradiation |
| US20100297218A1 (en) * | 2006-09-20 | 2010-11-25 | Pneumrx, Inc. | Tissue adhesive compositions and methods thereof |
| US8603138B2 (en) * | 2006-10-04 | 2013-12-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of an adhesive to treat intraluminal bleeding |
| US7914511B2 (en) * | 2006-10-18 | 2011-03-29 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of biosurgical adhesive as bulking agent |
| US7749235B2 (en) * | 2006-10-20 | 2010-07-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Stomach invagination method and apparatus |
| US7441973B2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-10-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adhesive applicator |
| US7658305B2 (en) * | 2006-10-25 | 2010-02-09 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adhesive applier with articulating tip |
| US7892250B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-02-22 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Use of biosurgical adhesive on inflatable device for gastric restriction |
| US8876844B2 (en) * | 2006-11-01 | 2014-11-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Anastomosis reinforcement using biosurgical adhesive and device |
| US7833216B2 (en) * | 2006-11-08 | 2010-11-16 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fluid plunger adhesive dispenser |
| JP2009235115A (ja) * | 2008-03-25 | 2009-10-15 | Taoka Chem Co Ltd | ２−シアノアクリレート系接着剤用硬化促進剤 |
| US8815975B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-08-26 | Poly-Med, Inc. | Cyanoacrylate tissue adhesive formulations with multipurpose rheology modifiers |
| PL2346956T3 (pl) * | 2008-10-21 | 2018-07-31 | Henkel IP & Holding GmbH | Aktywatory do dwuczęściowych klejów cyjanoakrylanowych |
| US8609128B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-17 | Adhezion Biomedical, Llc | Cyanoacrylate-based liquid microbial sealant drape |
| US8652510B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-02-18 | Adhezion Biomedical, Llc | Sterilized liquid compositions of cyanoacrylate monomer mixtures |
| US9254133B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-02-09 | Adhezion Biomedical, Llc | Sterilized liquid compositions of cyanoacrylate monomer mixtures |
| JP5177679B2 (ja) * | 2009-01-29 | 2013-04-03 | 田岡化学工業株式会社 | ２−シアノアクリレート系接着剤組成物 |
| JP5177681B2 (ja) * | 2009-02-17 | 2013-04-03 | 田岡化学工業株式会社 | ２−シアノアクリレート系接着剤組成物 |
| US8975435B2 (en) * | 2009-05-07 | 2015-03-10 | Optmed, Inc. | Methylidene malonate process |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| US8475825B2 (en) * | 2009-06-30 | 2013-07-02 | Ethicon, Inc. | Cyanoacrylate initiator system |
| JP5510633B2 (ja) * | 2009-08-26 | 2014-06-04 | ニチバン株式会社 | ハイドロコロイド型粘着剤組成物及びこれを基材に塗布した創傷材 |
| US8608642B2 (en) * | 2010-02-25 | 2013-12-17 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and devices for treating morbid obesity using hydrogel |
| US9309019B2 (en) | 2010-05-21 | 2016-04-12 | Adhezion Biomedical, Llc | Low dose gamma sterilization of liquid adhesives |
| US9279022B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| CN103502198B (zh) | 2010-10-20 | 2016-07-06 | 瑟拉斯公司 | 在传热剂存在下使用快速回收合成亚甲基丙二酸酯 |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US9249265B1 (en) | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| EP3517523A1 (en) | 2011-10-19 | 2019-07-31 | Sirrus, Inc. | Multifunctional monomers and methods for making them |
| CN103083718B (zh) | 2011-11-02 | 2015-06-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途 |
| BR112014018497A8 (pt) | 2012-01-28 | 2019-01-29 | Optmed Inc | processo de purificação de compostos de etileno 1,1 disubstituído e produto obtido pelo mesmo |
| WO2013149173A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| EP2831125B1 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-05 | Sirrus, Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| CA2869112A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| JP6008166B2 (ja) | 2012-04-05 | 2016-10-19 | 株式会社リコー | 活性光線硬化組成物、活性光線硬化型インクジェット印刷用インク組成物、活性光線硬化型接着剤組成物および活性光線硬化組成物の安定化方法 |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| WO2014078689A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Bioformix Inc. | Plastics bonding systems and methods |
| US10607910B2 (en) * | 2012-11-30 | 2020-03-31 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| CN110204441A (zh) | 2013-01-11 | 2019-09-06 | 瑟拉斯公司 | 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法 |
| US9421297B2 (en) | 2014-04-02 | 2016-08-23 | Adhezion Biomedical, Llc | Sterilized compositions of cyanoacrylate monomers and naphthoquinone 2,3-oxides |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| USD824525S1 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-31 | Ethicon Llc | Release paper for wound treament devices |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10428177B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US10792024B2 (en) | 2016-09-28 | 2020-10-06 | Ethicon, Inc. | Scaffolds with channels for joining layers of tissue at discrete points |
| US10470934B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-11-12 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for skin closure |
| USD848624S1 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-14 | Ethicon, Inc. | Release paper for wound treatment devices |
| US10687986B2 (en) | 2016-09-29 | 2020-06-23 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for skin closure |
| US10470935B2 (en) | 2017-03-23 | 2019-11-12 | Ethicon, Inc. | Skin closure systems and devices of improved flexibility and stretchability for bendable joints |
| US20180271505A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Ethicon, Inc. | Scaffolds for Joining Layers of Tissue at Discrete Points |
| US11504446B2 (en) | 2017-04-25 | 2022-11-22 | Ethicon, Inc. | Skin closure devices with self-forming exudate drainage channels |
| CA3064314A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Arkema France | Curable compositions and uses thereof |
| US10993708B2 (en) | 2018-07-31 | 2021-05-04 | Ethicon, Inc. | Skin closure devices with interrupted closure |
| EP3852815A4 (en) * | 2018-09-17 | 2022-06-15 | Chemence Medical, Inc. | STABLE COMPOSITIONS COMPOSED OF A RADIOPAQUE AGENT AND A CYANOACRYLATE MONOMER, AND APPLICATIONS THEREOF |
| WO2021014219A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Arkema France | Curable compositions useful for obtaining non-sensitizing cured products |
| KR102473366B1 (ko) * | 2021-05-06 | 2022-12-05 | 주식회사 성우플러스 | 접착제 조성물 |
| CN115737899A (zh) * | 2022-12-09 | 2023-03-07 | 江西博恩锐尔生物科技有限公司 | 高粘度氰基丙烯酸正丁酯医用粘合剂及其制备方法 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2765332A (en) | 1954-02-11 | 1956-10-02 | Eastman Kodak Co | Stabilized alpha-cyanoacrylate adhesive compositions |
| US2721858A (en) | 1954-03-10 | 1955-10-25 | Eastman Kodak Co | Method of making alpha-cyanoacrylates |
| US2784215A (en) | 1954-04-07 | 1957-03-05 | Eastman Kodak Co | Monomeric esters of alpha-cyanoacrylic acid and their preparation |
| US2768109A (en) | 1954-06-02 | 1956-10-23 | Eastman Kodak Co | Alcohol-catalyzed alpha-cyanoacrylate adhesive compositions |
| US3254111A (en) | 1960-12-09 | 1966-05-31 | Eastman Kodak Co | Esters of alpha-cyanoacrylic acid and process for the manufacture thereof |
| US3483870A (en) | 1963-04-22 | 1969-12-16 | Eastman Kodak Co | Surgical use of adhesive compositions |
| US3360124A (en) | 1966-05-18 | 1967-12-26 | Ethicon Inc | Sterile alkyl ester of 2-cyanoacrylate |
| JPS4637278B1 (ja) * | 1968-04-10 | 1971-11-02 | ||
| US3527841A (en) | 1968-04-10 | 1970-09-08 | Eastman Kodak Co | Alpha-cyanoacrylate adhesive compositions |
| US3554990A (en) | 1968-06-10 | 1971-01-12 | Eastman Kodak Co | Esters of 2-cyanopenta-2,4-dienoic acid and polymers thereof |
| US3559652A (en) | 1968-08-05 | 1971-02-02 | Minnesota Mining & Mfg | Method of adhesively repairing body tissue with alkoxyalkyl 2-cyanoacrylate |
| JPS5652949B2 (ja) | 1972-02-18 | 1981-12-15 | ||
| US3940362A (en) | 1972-05-25 | 1976-02-24 | Johnson & Johnson | Cross-linked cyanoacrylate adhesive compositions |
| US3995641A (en) | 1975-04-23 | 1976-12-07 | Ethicon, Inc. | Surgical adhesives |
| US4086266A (en) | 1977-04-06 | 1978-04-25 | Population Research Incorporated | Method of bacterially purifying methyl cyanoacrylate |
| US4127382A (en) | 1977-04-21 | 1978-11-28 | Perry Ronald S | Process for the reduction of free formaldehyde on textile fabrics |
| US4125494A (en) | 1977-08-12 | 1978-11-14 | National Starch And Chemical Corporation | Adhesion promoter for 2-cyanoacrylate adhesive compositions |
| US4182823A (en) * | 1978-08-18 | 1980-01-08 | National Starch And Chemical Corporation | Anionic polymerization inhibitor for cyanoacrylate adhesives |
| JPS5647471A (en) | 1979-09-28 | 1981-04-30 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | Instantaneous adhesive composition |
| JPS5853676B2 (ja) | 1979-12-24 | 1983-11-30 | 東亞合成株式会社 | 接着剤組成物 |
| GB2071678B (en) | 1980-02-14 | 1983-06-22 | Vnii Ispytatel Med Tech | Surgical adhesive for sealing wound sufaces |
| JPS56135455A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | Novel 2-cyanoacrylate and curable composition |
| CA1162562A (en) | 1981-09-30 | 1984-02-21 | Luis R. Lizardi | Msa/so.sub.2 stabilization system |
| US4440910A (en) * | 1982-01-18 | 1984-04-03 | Loctite Corporation | Toughened cyanoacrylates containing elastomeric rubbers |
| JPS59157163A (ja) * | 1983-02-25 | 1984-09-06 | Taoka Chem Co Ltd | α−シアノアクリレ−ト系接着剤 |
| US4560723A (en) | 1983-11-14 | 1985-12-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Cyanoacrylate adhesive composition having sustained toughness |
| DE3414805A1 (de) | 1984-04-19 | 1985-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Stabilisierte klebstoffe |
| US4574097A (en) | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Isopedix Corporation | Reinforced thixotropic gel composition |
| US4980086A (en) | 1985-10-16 | 1990-12-25 | Toagosei Chemical Industry, Co., Ltd. | Curable composition |
| JPS62100568A (ja) | 1985-10-26 | 1987-05-11 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | 接着剤組成物 |
| JPS62260879A (ja) | 1986-05-07 | 1987-11-13 | Matsumoto Seiyaku Kogyo Kk | 接着剤組成物 |
| JP2772442B2 (ja) * | 1989-03-24 | 1998-07-02 | 田岡化学工業株式会社 | 接着剤組成物 |
| EP0390402B1 (en) * | 1989-03-24 | 1993-06-16 | Taoka Chemical Co., Ltd | Adhesive composition |
| US5259835A (en) | 1991-08-29 | 1993-11-09 | Tri-Point Medical L.P. | Wound closure means and method using flowable adhesive |
| JPH0559333A (ja) * | 1991-08-30 | 1993-03-09 | Sekisui Aikoo Kk | 接着剤組成物 |
| US5248708A (en) * | 1992-04-10 | 1993-09-28 | Ohara Paragium Chemical Co., Ltd. | Adhesive composition consisting primarily of α-cyanoacrylate compound |
| JPH0657214A (ja) * | 1992-08-10 | 1994-03-01 | Taoka Chem Co Ltd | エラストマー含有接着剤組成物 |
| US5328687A (en) | 1993-03-31 | 1994-07-12 | Tri-Point Medical L.P. | Biocompatible monomer and polymer compositions |
| US5624669A (en) | 1993-03-31 | 1997-04-29 | Tri-Point Medical Corporation | Method of hemostatic sealing of blood vessels and internal organs |
| TW359683B (en) | 1993-12-23 | 1999-06-01 | Loctite Ireland Ltd | Sterilized cyanoacrylate adhesive composition, and a method of making such composition |
| US5455369A (en) | 1994-12-02 | 1995-10-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for the manufacture of methyl cyanoacrylate |
| JPH08157776A (ja) * | 1994-12-12 | 1996-06-18 | Toagosei Co Ltd | 接着剤組成物及び接着方法 |
| US5981621A (en) | 1996-02-29 | 1999-11-09 | Closure Medical Corporation | Monomeric compositions effective as wound closure devices |
| GB2306469B (en) | 1995-11-02 | 1998-05-13 | Chemence Ltd | Sterilising cyanoacrylate preparations |
| US5684042A (en) | 1997-01-10 | 1997-11-04 | Medlogic Global Corporation | Cyanoacrylate compositions comprising an antimicrobial agent |
| US5730994A (en) * | 1997-01-10 | 1998-03-24 | Medlogic Global Corporation | Methods for draping surgical incision sites |
| US6455064B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Closure Medical Corporation | Method of applying an adhesive composition over a bioactive polymerization initiator or accelerator |
| US6512023B1 (en) * | 1998-06-18 | 2003-01-28 | Closure Medical Corporation | Stabilized monomer adhesive compositions |
-
1998
- 1998-06-18 US US09/099,457 patent/US6512023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 DE DE69814055T patent/DE69814055T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 EP EP98203809A patent/EP0965623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 AT AT98203809T patent/ATE239064T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-27 BR BR9804972A patent/BR9804972A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 JP JP35260398A patent/JP3299513B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-23 US US09/990,293 patent/US20020055573A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-22 JP JP2002012634A patent/JP5148038B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 US US10/322,503 patent/US20030149128A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE45803E1 (en) | 2001-08-07 | 2015-11-17 | Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. | High solids HBN slurry, HBN paste, spherical HBN powder, and methods of making and using them |
| USRE45923E1 (en) | 2001-08-07 | 2016-03-15 | Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. | High solids HBN slurry, HBN paste, spherical HBN powder, and methods of making and using them |
| USRE47635E1 (en) | 2001-08-07 | 2019-10-08 | Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. | High solids hBN slurry, hBN paste, spherical hBN powder, and methods of making and using them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020055573A1 (en) | 2002-05-09 |
| ATE239064T1 (de) | 2003-05-15 |
| JP3299513B2 (ja) | 2002-07-08 |
| BR9804972A (pt) | 2000-03-21 |
| EP0965623B1 (en) | 2003-05-02 |
| US6512023B1 (en) | 2003-01-28 |
| EP0965623A1 (en) | 1999-12-22 |
| US20030149128A1 (en) | 2003-08-07 |
| JP2002285107A (ja) | 2002-10-03 |
| DE69814055D1 (de) | 2003-06-05 |
| DE69814055T2 (de) | 2004-03-18 |
| JP2000007999A (ja) | 2000-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5148038B2 (ja) | 安定化モノマー接着剤組成物 | |
| EP1206291B1 (en) | Sterilized cyanoacrylate solutions containing thickeners | |
| US6352704B1 (en) | Flavored cyanoacrylate compositions | |
| US6010714A (en) | Non-thermogenic heat dissipating biomedical adhesive compositions | |
| JP5646520B2 (ja) | 創傷閉鎖手段として有効な単量体組成物 | |
| US6174919B1 (en) | Cyanoacrylate compositions with vinyl terminated ester groups | |
| US6579469B1 (en) | Cyanoacrylate solutions containing preservatives | |
| AU735362B2 (en) | Electron beam sterilization of liquid adhesive compositions | |
| JPH07236687A (ja) | 生物学的適合性単量体組成物および重合体組成物 | |
| JP2009510226A (ja) | 改良化安定化剤シアノアクリレート調合物 | |
| JP2007061658A (ja) | 創傷閉鎖手段として有効な単量体組成物 | |
| CA2757973A1 (en) | Controlled exotherm of cyanoacrylate formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051024 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20051024 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20051108 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051024 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051205 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071129 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080925 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100105 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100405 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100408 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100430 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100510 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100528 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110419 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110719 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110722 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110819 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20120306 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120606 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120611 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120704 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121128 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151207 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |