JP5107584B2 - 機能性ゼリー組成物とその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ゲル化剤と、アルカリ土類金属塩と、微粉末状固形物と、水とを含有することを特徴とする、機能性ゼリー組成物に関するものである。詳しくは、ゼリー組成に微粉末状固形物を添加することにより崩壊性の良いゼリー組成物が得られ、ゼリー組成を上記のものに限定すると、ｐＨ感受性ゼリー組成物となり、更にはアルカリ土類金属塩の種類や添加方法によっては、低温充填ゼリー組成物となる、機能性ゼリー組成物に関するものである。
これまで、ゼリー組成物に関しては、食品を中心に多くの組成物の検討が行われ、更には医薬品や化粧品、口腔用組成物の分野においても、ゲルのマトリックス構造の物性を活用した多くの試みがなされている。
しかし、これまでの取り組みは、生成したゲルの強度や食感を利用するものがほとんどであり、ゲルの強度や硬さを制御して、ゲル自体に機能性を持たせるような試みはあまりなされて来なかった。特に、医薬品の分野においては、特許文献１に見られるような腸溶性ゼリー製剤などの試みが散見されるような状況であった。このようにゼリー組成物は医療用としての機能化についてほとんど研究が進められていない。
しかし、これまでの取り組みは、生成したゲルの強度や食感を利用するものがほとんどであり、ゲルの強度や硬さを制御して、ゲル自体に機能性を持たせるような試みはあまりなされて来なかった。特に、医薬品の分野においては、特許文献１に見られるような腸溶性ゼリー製剤などの試みが散見されるような状況であった。このようにゼリー組成物は医療用としての機能化についてほとんど研究が進められていない。
医療用としてのゼリー組成物は食品用のものと比べて全く異なる点がある。それは薬剤を含有することと生体内でのゲル挙動を制御しなければなれない点である。薬剤のなかには熱に対する安定性が悪く、一般的なゼリーの製法である高い温度での充填では問題が出てくることが考えられる。また、生体内の薬剤の放出に関係するゼリーの崩壊性は非常に重要であるが、ゲルの定義として水の中で溶解しないと言うものもあるぐらいでほとんどのゼリーは崩壊性に乏しい。また、特に薬剤と生体内の崩壊性の関連は深く、薬剤の種類、病気の種類によって生体内の崩壊性を制御する必要がある。その崩壊性の制御において基本となる技術が腸溶である。
そこでまずは、低温充填、崩壊性向上につき研究し、最終目標を崩壊性の制御つまり腸溶性に置いた。ゼリーを医療用製剤として使用するにあたりこれらの問題に付き様々なアプローチを行った。
ゼリー組成物の機能化においてはゲルの強度や硬さによって変化する。即ち、ゲルの機能は、主にはゲルのマトリックス構造に依拠する所が大きいと考えられるので、ゲル・マトリックス構造の制御の仕方によっては、色々な新しい機能、特徴をゲルに付与することができるものと考えられる。
そこで、ゲル・マトリックスの構築方法として、今後の検討が行いやすい低温充填が可能な構築方法として、ゲル化剤と多価金属イオンによるマトリックス構築を検討することとした。即ち、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナンから選択されるゲル化剤とカルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン等の多価陽イオンが反応して生成するゲル・マトリックスについて、いくつかの検討を行うこととした。
そこでまずは、低温充填、崩壊性向上につき研究し、最終目標を崩壊性の制御つまり腸溶性に置いた。ゼリーを医療用製剤として使用するにあたりこれらの問題に付き様々なアプローチを行った。
ゼリー組成物の機能化においてはゲルの強度や硬さによって変化する。即ち、ゲルの機能は、主にはゲルのマトリックス構造に依拠する所が大きいと考えられるので、ゲル・マトリックス構造の制御の仕方によっては、色々な新しい機能、特徴をゲルに付与することができるものと考えられる。
そこで、ゲル・マトリックスの構築方法として、今後の検討が行いやすい低温充填が可能な構築方法として、ゲル化剤と多価金属イオンによるマトリックス構築を検討することとした。即ち、ジェランガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナンから選択されるゲル化剤とカルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン等の多価陽イオンが反応して生成するゲル・マトリックスについて、いくつかの検討を行うこととした。
従来のゲル組成物作製の試みは、ゲル・マトリックスの均一性が高くて強度の保持されたものを作製すべく努力されて来たと考えられる。しかし、どのような方法でゲル・マトリックスの構造を崩壊させ緩和するかについてはあまりなされていないように考えられた。
そこで、これまでのゲル・マトリックスの崩壊促進に関する先行文献を整理した。しかし、このような先行技術文献はほとんど見出すことができなかった。例えば、速崩壊性ゲルについての特許文献は、検索を行ったが見出すことができなかった。一方、崩壊性ゲルについては、検索を行うと、わずかに特許文献２と３が見出されたが、これらは口腔内洗浄用組成物に関するものであり、しかもゲルのマトリックス構造が弱くなって崩壊し易くなっていると言うことではなく、口腔内を洗浄するために、口腔内で噛み砕いてゲル・マトリックスを崩壊させることを表しているに過ぎない。即ち、噛み砕くためのゲルと言う意味で、崩壊性ゲルと言う言葉を使用している。
また、これらのゲルには、口腔内の清掃助剤として沈降性シリカ、ジルコノシリケート、アルミノシリケート、リン酸カルシウム等を配合しても良い旨の記載があるが、実施例には全く開示がなく、ゲルに対する影響も全く記載されていない状況である。
そこで、これまでのゲル・マトリックスの崩壊促進に関する先行文献を整理した。しかし、このような先行技術文献はほとんど見出すことができなかった。例えば、速崩壊性ゲルについての特許文献は、検索を行ったが見出すことができなかった。一方、崩壊性ゲルについては、検索を行うと、わずかに特許文献２と３が見出されたが、これらは口腔内洗浄用組成物に関するものであり、しかもゲルのマトリックス構造が弱くなって崩壊し易くなっていると言うことではなく、口腔内を洗浄するために、口腔内で噛み砕いてゲル・マトリックスを崩壊させることを表しているに過ぎない。即ち、噛み砕くためのゲルと言う意味で、崩壊性ゲルと言う言葉を使用している。
また、これらのゲルには、口腔内の清掃助剤として沈降性シリカ、ジルコノシリケート、アルミノシリケート、リン酸カルシウム等を配合しても良い旨の記載があるが、実施例には全く開示がなく、ゲルに対する影響も全く記載されていない状況である。
本発明では、機能性ゼリー組成物とその製造方法を提供することを目的とする。そのために、ゲル・マトリックスの崩壊促進をどのように達成するかが課題であり、それを達成するための新規なゼリー組成物の提示と新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、従来のゼリー組成物に新規な機能を付与するための検討を鋭意行ってきたが、ゲル・マトリックスの構造を以下に述べる種々の試みで、低温充填、崩壊性機能の付与について研究し、これまでにない色々な機能を発揮できることを見出した。例えて言えば、半導体の分野の江崎ダイオード的なアプローチである。
［１］基盤となるゲル・マトリックスの設定：
（熱付加逆性ゲル：ゲル化剤／多価金属イオン）
（１）ゲル化剤：ペクチン、ジェランガム、アルギン酸、アルギン酸塩、グルコマンナン、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー等
（２）多価金属イオン：アルカリ土類金属イオン
カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン
［２］マトリックス構造の崩壊性機能付与の手段：
（微粉末状固形物の添加によるゲル崩壊性の制御)
（１）微粉末難溶性固体の添加：
無機材料：二酸化ケイ素、カオリン、沈降性シリカ、ジルコノシリケート等
有機材料：結晶セルロース、活性炭、難溶有機低分子化合物等
（２）微粒子状常温固形脂肪の添加：
難溶性脂肪族有機酸：ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等
高級アルコール：ステアリルアルコール、サラシミツロウ等
他の脂肪：パラフィン、ワセリン、ラノリン等
［１］基盤となるゲル・マトリックスの設定：
（熱付加逆性ゲル：ゲル化剤／多価金属イオン）
（１）ゲル化剤：ペクチン、ジェランガム、アルギン酸、アルギン酸塩、グルコマンナン、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー等
（２）多価金属イオン：アルカリ土類金属イオン
カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン
［２］マトリックス構造の崩壊性機能付与の手段：
（微粉末状固形物の添加によるゲル崩壊性の制御)
（１）微粉末難溶性固体の添加：
無機材料：二酸化ケイ素、カオリン、沈降性シリカ、ジルコノシリケート等
有機材料：結晶セルロース、活性炭、難溶有機低分子化合物等
（２）微粒子状常温固形脂肪の添加：
難溶性脂肪族有機酸：ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等
高級アルコール：ステアリルアルコール、サラシミツロウ等
他の脂肪：パラフィン、ワセリン、ラノリン等
以上の検討を行った結果、まず、ゲルマトリックスの緩和剤として微粉末状固形物を含有させるとゼリー組成物の崩壊性が向上する効果を発見した。それは微粉末状固形物を含有することにより、ゲルが柔らかくなって崩壊性があがるのではなく、ほぼ同等のゲル強度において微粉末組成物を含有すると崩壊性向上の傾向があることを見いだしたものである。そのことから微粉末状固形物はゲル強度を損なうことなくゲルマトリックスを緩和しているといえる。この現象はほとんどのゼリー組成物に対してみられ、多価金属イオンで架橋したゼリー組成物だけではなく、通常の温度可逆性のゼリーに対しても適用できる。
次に、ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成物はアルカリ土類金属塩の種類によっては、低温充填可能なゼリー組成物となりうる。しかしながら本来ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリーは胃におけるｐＨでも腸におけるｐＨでも崩壊しづらく腸溶性を意味する日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２）中に１２０分浸漬攪拌すると崩壊せず、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８）中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊するという崩壊挙動にはならない。そこで、そのゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成に微粉末組成物を添加すると日本薬局方崩壊試験液２液での崩壊性のみが向上し、上述の腸溶性を示すゼリー組成物となり本発明を完成した。
このようにして、マトリックスの構造緩和剤として微粉末状固形物を添加したゼリー組成物は、十分なゼリー強度を保ちつつも崩壊性を有し、さらには低温充填のできる腸溶ゼリーなどにも応用できる機能性ゼリー組成物であることを見出した。
次に、ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成物はアルカリ土類金属塩の種類によっては、低温充填可能なゼリー組成物となりうる。しかしながら本来ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリーは胃におけるｐＨでも腸におけるｐＨでも崩壊しづらく腸溶性を意味する日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２）中に１２０分浸漬攪拌すると崩壊せず、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８）中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊するという崩壊挙動にはならない。そこで、そのゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成に微粉末組成物を添加すると日本薬局方崩壊試験液２液での崩壊性のみが向上し、上述の腸溶性を示すゼリー組成物となり本発明を完成した。
このようにして、マトリックスの構造緩和剤として微粉末状固形物を添加したゼリー組成物は、十分なゼリー強度を保ちつつも崩壊性を有し、さらには低温充填のできる腸溶ゼリーなどにも応用できる機能性ゼリー組成物であることを見出した。
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
［１］ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ペクチン、カルボキシビニルポリマーの中から一つ又は複数が選択され、ゲル・マトリックスの崩壊剤としての微粉末状固形物と、アルカリ土類金属塩と、水とを含有するゼリー組成物であって、
（１)日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、
（２)日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊する、
ことを特徴とする、ゼリー組成物。
［２］薬効成分が添加されている、上記［１］に記載のゼリー組成物。
［３］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、上記［１］又は［２］に記載のゼリー組成物。
［４］親水性溶剤が濃グリセリンである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［５］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［６］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［７］ゲル化試剤が、アルギン酸ナトリウムである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［８］アルギン酸ナトリウムがゼリー組成物の０．５〜４．０ｗ／ｗ％である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［９］微粉末状固形物として、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸の中から一つ又は複数が選択されるものである、上記［１］〜［８］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１０］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１１］防腐剤が添加されている、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１］ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ペクチン、カルボキシビニルポリマーの中から一つ又は複数が選択され、ゲル・マトリックスの崩壊剤としての微粉末状固形物と、アルカリ土類金属塩と、水とを含有するゼリー組成物であって、
（１)日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、
（２)日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊する、
ことを特徴とする、ゼリー組成物。
［２］薬効成分が添加されている、上記［１］に記載のゼリー組成物。
［３］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散して添加されている、上記［１］又は［２］に記載のゼリー組成物。
［４］親水性溶剤が濃グリセリンである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［５］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［６］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［１］〜［５］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［７］ゲル化試剤が、アルギン酸ナトリウムである、上記［１］〜［６］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［８］アルギン酸ナトリウムがゼリー組成物の０．５〜４．０ｗ／ｗ％である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［９］微粉末状固形物として、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸の中から一つ又は複数が選択されるものである、上記［１］〜［８］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１０］糖又は糖アルコールが添加されている、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１１］防腐剤が添加されている、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載のゼリー組成物。
［１２］下の工程からなるゼリー組成物の製造方法、
ａ)ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ペクチン、カルボキシビニルポリマーの中から一つ又は複数を選択し、ゲル・マトリックスの構造緩和剤としての微粉末状固形物と、水とを混合し、加温して均一分散溶液とする、
ｂ)該均一分散溶液を冷却した後、低温下で薬効成分を含有する溶液を加えて攪拌する、ｃ)低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し均一分散溶液とする、
ｄ)アルカリ土類金属塩添加後の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させる、
ことによる、
(１)日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、
(2)日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊する、
との物性を有する、ゼリー組成物の製造方法。
［１３］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散されて添加される、上記［１２］に記載の製造方法。
［１４］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１５］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［１２］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ゲル化試剤が、アルギン酸ナトリウムである、上記［１２］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］微粉末状固形物として、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸の中から一つ又は複数が選択されるものである、上記［１２］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］低温が、氷冷または室温の範囲である、上記［１２］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］糖または糖アルコールが添加されている、上記［１２］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］アルギン酸ナトリウムがゼリー組成物の０．５〜４．０ｗ／ｗ％である、上記［１２］〜［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］キレート剤またはｐＨ調節剤が添加されている、上記［１２］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］キレート剤またはｐＨ調節剤防腐剤として、クエン酸が添加されている、上記［１２］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
ａ)ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ペクチン、カルボキシビニルポリマーの中から一つ又は複数を選択し、ゲル・マトリックスの構造緩和剤としての微粉末状固形物と、水とを混合し、加温して均一分散溶液とする、
ｂ)該均一分散溶液を冷却した後、低温下で薬効成分を含有する溶液を加えて攪拌する、ｃ)低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し均一分散溶液とする、
ｄ)アルカリ土類金属塩添加後の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させる、
ことによる、
(１)日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、
(2)日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊する、
との物性を有する、ゼリー組成物の製造方法。
［１３］アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散されて添加される、上記［１２］に記載の製造方法。
［１４］アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、上記［１２］又は［１３］に記載の製造方法。
［１５］カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、上記［１２］〜［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ゲル化試剤が、アルギン酸ナトリウムである、上記［１２］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］微粉末状固形物として、結晶セルロース、二酸化ケイ素、ステアリン酸の中から一つ又は複数が選択されるものである、上記［１２］〜［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］低温が、氷冷または室温の範囲である、上記［１２］〜［１７］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］糖または糖アルコールが添加されている、上記［１２］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］アルギン酸ナトリウムがゼリー組成物の０．５〜４．０ｗ／ｗ％である、上記［１２］〜［１９］のいずれかに記載の製造方法。
［２１］キレート剤またはｐＨ調節剤が添加されている、上記［１２］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］キレート剤またはｐＨ調節剤防腐剤として、クエン酸が添加されている、上記［１２］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
本発明のゼリー組成物は、ゼリー組成に微粉末状固形物を添加することにより崩壊性の良いゼリー組成物が得られ、ゼリー組成をゲル化剤を多価金属イオンでゲル化するものに限定すると、ｐＨ感受性ゼリー組成物となり、更にはアルカリ土類金属塩の種類や添加方法によっては、低温充填ゼリー組成物となる。経口用の医薬組成物として、本発明の機能性ゼリー組成物を使用すれば、速崩壊性のゼリー組成物を用いれば、胃や腸でのターゲット部位での薬剤放出特性が向上した組成物が提供できる。また、ｐＨ感受性ゼリー組成物を使用すれば、腸溶性ゼリー組成物が作製できる。更に、低温充填ゼリー組成物を使用すれば、熱的安定性のよくない薬効成分であっても、これを用いて低温でゼリー化できるため、ゼリー製剤化できる薬効成分の対象が拡大できることになる。
特に、本発明のｐＨ感受性ゼリー組成物はｐＨに依存し、日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても本発明のゼリー製剤は崩壊せず、また、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に１２０分浸漬攪拌すると崩壊して均一の溶液となることができる。そのため、効果的な腸溶性ゼリー製剤として有用な経口製剤を提供できる。更に、本発明のｐＨ感受性ゼリー剤は、上記酸性条件下で、ゼリー剤内部への酸性溶液の浸潤が抑制されており、胃の中での薬効成分に対する胃酸の影響が極力抑えられて、腸管内に薬剤成分を送達できるので、より有効性の高い腸溶性ゼリー剤のＤＤＳが提供できる。
特に、本発明のｐＨ感受性ゼリー組成物はｐＨに依存し、日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても本発明のゼリー製剤は崩壊せず、また、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に１２０分浸漬攪拌すると崩壊して均一の溶液となることができる。そのため、効果的な腸溶性ゼリー製剤として有用な経口製剤を提供できる。更に、本発明のｐＨ感受性ゼリー剤は、上記酸性条件下で、ゼリー剤内部への酸性溶液の浸潤が抑制されており、胃の中での薬効成分に対する胃酸の影響が極力抑えられて、腸管内に薬剤成分を送達できるので、より有効性の高い腸溶性ゼリー剤のＤＤＳが提供できる。
―本発明の第一の態様―
本発明の第一の態様は機能性ゼリー組成物に関するものである。
本発明において「微粉末状固形物」とは、微粉末状の形状の、水に難溶な物質で常温で固体のものを言う。微粉末状とは、粒子径が１〜５００μｍのものを言い、なるべく細かな粒子径のものが望ましい。常温で固体の水に難溶な物質とは、水に難溶又は不溶な無機材料であり、または水に難溶又は不溶な有機材料を言う。これらの材料はゼリー組成物を形成する液性によって、溶解度は変化するが、特に言及しない限り、中性の水の溶解度として取り扱う。なお、水に難溶とは、一般的に水に難溶であることを言い、例えば溶解度として３ｗ／ｗ％以下（冷水１００ｇ中に溶解する溶質の量が３ｇ以下)のものを「水に難溶」であると言う。好ましくは１ｗ／ｗ％以下であることが好ましい。
常温で固体の水に難溶な物質の中で、無機材料としては、例えば二酸化ケイ素、カオリン（石膏）、珪藻土、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸バリウム、活性炭等のものを挙げることができる。有機材料としては、例えば：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、でんぷん、難溶有機低分子化合物等を挙げることができる。なお、難溶有機低分子化合物の中で、微粒子状の常温固形脂肪として、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の脂肪族カルボン酸、ステアリルアルコール、サラシミツロウ等の高級アルコール、パラフィン、ワセリン、ラノリン等の他の脂肪、としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の難溶性の脂肪酸塩を使用することができる。更には、界面活性剤のフリーの有機酸で難溶の常温固体の化合物も使用することが可能である。
これらのうち、腸溶性を示すゼリー製剤の微粉末状固形物としてはステアリン酸が好ましい。
これらの微粉末状固形物のゼリー組成物への添加方法として、高温で液体となる物質においては液を高温にして乳化させることにより、微粉形成させ、その後に降温し低温下で添加させなければならない薬物等を添加し、充填する方法がある。この方法で添加するともともと微粉末でない固形物も微粉化して配合することができる。このようにして乳化させる時の乳化剤として、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどが挙げられる。特にポリビニルアルコールは好ましい。
なお、添加量を増減させることにより、ゲルの崩壊性を制御することができる。
また、ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成に微粉末組成物を添加すると腸溶を意味する日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、また、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すれば１２０分以内に崩壊し均一溶液となるようなのゲル・マトリックスを作製することができる。
本発明の第一の態様は機能性ゼリー組成物に関するものである。
本発明において「微粉末状固形物」とは、微粉末状の形状の、水に難溶な物質で常温で固体のものを言う。微粉末状とは、粒子径が１〜５００μｍのものを言い、なるべく細かな粒子径のものが望ましい。常温で固体の水に難溶な物質とは、水に難溶又は不溶な無機材料であり、または水に難溶又は不溶な有機材料を言う。これらの材料はゼリー組成物を形成する液性によって、溶解度は変化するが、特に言及しない限り、中性の水の溶解度として取り扱う。なお、水に難溶とは、一般的に水に難溶であることを言い、例えば溶解度として３ｗ／ｗ％以下（冷水１００ｇ中に溶解する溶質の量が３ｇ以下)のものを「水に難溶」であると言う。好ましくは１ｗ／ｗ％以下であることが好ましい。
常温で固体の水に難溶な物質の中で、無機材料としては、例えば二酸化ケイ素、カオリン（石膏）、珪藻土、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸バリウム、活性炭等のものを挙げることができる。有機材料としては、例えば：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、でんぷん、難溶有機低分子化合物等を挙げることができる。なお、難溶有機低分子化合物の中で、微粒子状の常温固形脂肪として、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の脂肪族カルボン酸、ステアリルアルコール、サラシミツロウ等の高級アルコール、パラフィン、ワセリン、ラノリン等の他の脂肪、としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の難溶性の脂肪酸塩を使用することができる。更には、界面活性剤のフリーの有機酸で難溶の常温固体の化合物も使用することが可能である。
これらのうち、腸溶性を示すゼリー製剤の微粉末状固形物としてはステアリン酸が好ましい。
これらの微粉末状固形物のゼリー組成物への添加方法として、高温で液体となる物質においては液を高温にして乳化させることにより、微粉形成させ、その後に降温し低温下で添加させなければならない薬物等を添加し、充填する方法がある。この方法で添加するともともと微粉末でない固形物も微粉化して配合することができる。このようにして乳化させる時の乳化剤として、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどが挙げられる。特にポリビニルアルコールは好ましい。
なお、添加量を増減させることにより、ゲルの崩壊性を制御することができる。
また、ゲル化剤を多価金属イオンで架橋したゼリー組成に微粉末組成物を添加すると腸溶を意味する日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、また、日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すれば１２０分以内に崩壊し均一溶液となるようなのゲル・マトリックスを作製することができる。
本発明において「アルカリ土類金属塩」とは、有機酸または無機酸のアルカリ土類金属塩を言う。アルギン酸ナトリウムの架橋のために使用できるものであれば特に限定されるものではないが、有機酸としては、例えば酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸等のものが挙げられる。無機酸としては、例えばリン酸、塩酸等のものが挙げられる。また、アルカリ土類金属とは、例えばマグネシウム、カルシウム、アルミニウム等が挙げられる。
アルギン酸ナトリウムは、カルシウムイオンと反応して急速にゲル化することが知られており、ゲル化速度を調整するための工夫が色々なされている。本発明では、ゲル化速度を制御するため、約６前後のｐＨで、ゆっくりと溶解するアルカリ土類金属塩を使用することが本発明の一つの特徴である。即ち、アルギン酸ナトリウム等が溶解したゲル・ベースに対して、アルカリ土類金属塩の微細粉末を固体で投入し、ゆっくりと溶解させる必要がある。従って、本発明で使用されるアルカリ土類金属塩は、ゲル・ベースの液性（ｐＨ５．５〜７．０）に応じて、ゆっくり溶解するものが望ましい。例えば、カルシウム塩の場合、ｐＨ６以上で水に難溶なカルシウム塩としては、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられ、水に不溶性のカルシウム塩としては、無水リン酸１水素カルシウムを挙げることができる。
なお、水に可溶性のカルシウム塩を使用する場合、例えば塩化カルシウム６水和物、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム等を使用する場合には、キレート剤を添加して、ゲル化速度を調整することができる。
このように、本発明で使用可能なアルカリ土類金属塩は、上記の中から１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。アルカリ土類塩の選定については、ゲル・ベースの液性（ｐＨ）等に大きく影響を受けるので、液性にあったものを選択する必要がある。
本発明に用いられる好ましいアルカリ土類金属としては、例えばカルシウムを挙げることができ、好ましいアルカリ土類金属塩としては、有機酸アルカリ土類金属塩を挙げることができる。より好ましい有機アルカリ土類金属塩としては、例えばクエン酸カルシウムを挙げることができる。
アルギン酸ナトリウムは、カルシウムイオンと反応して急速にゲル化することが知られており、ゲル化速度を調整するための工夫が色々なされている。本発明では、ゲル化速度を制御するため、約６前後のｐＨで、ゆっくりと溶解するアルカリ土類金属塩を使用することが本発明の一つの特徴である。即ち、アルギン酸ナトリウム等が溶解したゲル・ベースに対して、アルカリ土類金属塩の微細粉末を固体で投入し、ゆっくりと溶解させる必要がある。従って、本発明で使用されるアルカリ土類金属塩は、ゲル・ベースの液性（ｐＨ５．５〜７．０）に応じて、ゆっくり溶解するものが望ましい。例えば、カルシウム塩の場合、ｐＨ６以上で水に難溶なカルシウム塩としては、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムカルシウム（ドロマイト）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられ、水に不溶性のカルシウム塩としては、無水リン酸１水素カルシウムを挙げることができる。
なお、水に可溶性のカルシウム塩を使用する場合、例えば塩化カルシウム６水和物、グルクロン酸カルシウム、乳酸カルシウム等を使用する場合には、キレート剤を添加して、ゲル化速度を調整することができる。
このように、本発明で使用可能なアルカリ土類金属塩は、上記の中から１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。アルカリ土類塩の選定については、ゲル・ベースの液性（ｐＨ）等に大きく影響を受けるので、液性にあったものを選択する必要がある。
本発明に用いられる好ましいアルカリ土類金属としては、例えばカルシウムを挙げることができ、好ましいアルカリ土類金属塩としては、有機酸アルカリ土類金属塩を挙げることができる。より好ましい有機アルカリ土類金属塩としては、例えばクエン酸カルシウムを挙げることができる。
本発明において「微細粉末」とは、粒子径が１〜５００μｍのものを言う。このアルカリ土類金属塩の微細粉末は、粉体そのままで添加しても良いが、分散溶剤に分散させて添加しても良い。用いられる分散溶剤としては、親水性の油状溶剤が好ましく、例えばグリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくはグリセリンを挙げることができる。
本発明で使用されるアルカリ土類金属塩の量が増大するに従い、アルギン酸の溶液は流動性の低下を生じ、液体状、粘稠溶液、ゲル化、そして最後に沈殿が生じると言うように変化していく。例えば、アルギン酸ナトリウムの重量を１とすると、カルシウムイオンが０．０７２の量、存在すると化学量論的にはアルギン酸カルシウムになると考えられる。そして、ゲル化するには、０．０２２のカルシウムイオン量が必要であるとされている。しかし、現実には使用される溶液のアルギン酸ナトリウムの濃度にも影響されることから、アルギン酸ナトリウムの重量を１として、カルシウムイオンの量が、０．０５〜０．５０の量の範囲が好ましく、より好ましくは、０．０８〜０．２０の量である。
本発明においてアルカリ土類金属塩を添加する前のゲル・ベースの液性は、ｐＨ３〜７．５であり、より好ましくはｐＨが４〜７である。また、アルカリ土類金属塩を添加した後に形成されるゼリー組成物の液性は、ｐＨが約４．５〜７．５の範囲になることが好ましい。
なお、ゲル・ベース等の液性は、ｐＨメーター等の通常の液性測定機器で測定することができ、上記の液性になるよう調整することができる。
なお、ゲル・ベース等の液性は、ｐＨメーター等の通常の液性測定機器で測定することができ、上記の液性になるよう調整することができる。
本発明において添加されてもよいキレート剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、フマル酸等の有機酸、例えばクエン酸三ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機酸の塩類、例えばリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のリン酸塩、などから選択される１種または２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明において「薬効成分」とは、経口用に使用される薬剤であれば、特に限定されるものではない。例えば塩酸メトホルミン、メバロチン等の糖尿病、高脂血症治療剤、例えばリスペリドン、オランザピン等の精神病薬、例えばトラニラスト、ジルテック、エバステル、ケトチフェン等の抗アレルギー剤、風邪薬や例えばケトプロフェン、イブプロフェン、ロキソニン、アセトアミノフェン等の解熱鎮痛剤、塩酸ロペラミド等の止しゃ薬、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張薬、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去たん薬、鎮咳薬、駆虫薬等の有機低分子化合物が挙げられる。更にはトロンビン、カルシトニン、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等のたんぱく質、例えばＩＩ型コラーゲン上のＴ細胞抗原決定基を含むペプチド等のオリゴペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。好ましいものとしては、例えば酸と熱によって影響を受けやすい低分子化合物やたんぱく質、オリゴペプチド類、乳酸菌等を挙げることができる。
特に薬効成分を溶解させたゲル・ベースの液性が中性に近く、また、アルカリ土類金属塩を溶解させて生成したゲル組成物も中性に近いものであれば、一般に薬効成分は安定と考えられる。従って、少なくともゲル・ベースと最終ゲル組成物の液性を中性になるように添加する試剤とアルカリ土類金属塩の量比を工夫することが好ましい。これらの制御を行うことにより、例えば、酸と熱によって影響を受けやすい低分子化合物やたんぱく質、オリゴペプチド類も使用することができることになる。更に、本発明のゼリー組成物は腸溶性製剤としても使用することが可能であるので、例えばトラニラスト等の低分子化合物や、例えばトロンビン、カルシトニン等のたんぱく質やペプチド類、乳酸菌等に適用することができる。-
なお、薬効成分は、薬効成分の熱安定性にもよるが、通常、ゲル化剤と微粉末状固形物の均一分散溶液の冷却後、アルカリ土類金属塩を添加する前に、添加し溶解させておくことが望ましい。
これらの薬効成分は、水に溶解性の高いものは、アルギン酸ナトリウムと共に溶解させてカルシウムイオンとの反応に使用することができる。水に溶解性が悪い薬効成分の場合には、親水性の溶剤に溶解して使用することができる。親水性で薬効成分を溶解できるものであれば、特に限定されるものではないが、経口用として使用可能なものを用いるとよい。例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
特に薬効成分を溶解させたゲル・ベースの液性が中性に近く、また、アルカリ土類金属塩を溶解させて生成したゲル組成物も中性に近いものであれば、一般に薬効成分は安定と考えられる。従って、少なくともゲル・ベースと最終ゲル組成物の液性を中性になるように添加する試剤とアルカリ土類金属塩の量比を工夫することが好ましい。これらの制御を行うことにより、例えば、酸と熱によって影響を受けやすい低分子化合物やたんぱく質、オリゴペプチド類も使用することができることになる。更に、本発明のゼリー組成物は腸溶性製剤としても使用することが可能であるので、例えばトラニラスト等の低分子化合物や、例えばトロンビン、カルシトニン等のたんぱく質やペプチド類、乳酸菌等に適用することができる。-
なお、薬効成分は、薬効成分の熱安定性にもよるが、通常、ゲル化剤と微粉末状固形物の均一分散溶液の冷却後、アルカリ土類金属塩を添加する前に、添加し溶解させておくことが望ましい。
これらの薬効成分は、水に溶解性の高いものは、アルギン酸ナトリウムと共に溶解させてカルシウムイオンとの反応に使用することができる。水に溶解性が悪い薬効成分の場合には、親水性の溶剤に溶解して使用することができる。親水性で薬効成分を溶解できるものであれば、特に限定されるものではないが、経口用として使用可能なものを用いるとよい。例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
本発明において「糖又は糖アルコール」とは、主に甘味料として使用されるものであり、その役割を担うものであれば特に限定されるものではない。なお、本明細書において「糖」とは、白糖、乳糖、ブドウ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、カラメル、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、白糖、単シロップ、粉糖、水アメ、マルトース、粉末飴等を言うが、特に限定されるものではない。糖の種類に係わらず使用することができる。また、「糖アルコール」とは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリン、エリスリトール等を言うが、特に限定されることはなく、糖アルコールの種類にかかわらず使用することができる。更には、いくつかの糖又は糖アルコールを混合して使用することもできる。
本発明においては、更に目的に応じて適宜、サッカリンやアスパルテーム等の甘味料を添加することができ、また、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤等も添加することが出来る。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸とそれらのアルカリ金属塩からなる緩衝剤や例えば、リン酸等の無機酸とそれらのアルカリ金属塩の緩衝剤を挙げることができる。本発明のゼリー組成物の液性はｐＨが約３〜７．５の範囲に調整されることが望ましい傾向にある。特に、ｐＨが約６前後に調整されることがより好ましい。
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸とそれらのアルカリ金属塩からなる緩衝剤や例えば、リン酸等の無機酸とそれらのアルカリ金属塩の緩衝剤を挙げることができる。本発明のゼリー組成物の液性はｐＨが約３〜７．５の範囲に調整されることが望ましい傾向にある。特に、ｐＨが約６前後に調整されることがより好ましい。
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン)、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム等を挙げることができる。
これらの添加剤を均一に溶解させるために、適宜、溶解助剤を使用することができる。ここで使用される溶解助剤とは、水あるいは親水性の油状溶剤のことであり、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
また、本発明のゼリー組成物に腸溶性を示す基剤を配合することもできる。例えば、セルロース誘導体であるメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタル酸エステルやメタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー等を腸溶性の補助として配合することができる。
本発明のゼリー製剤は水溶性高分子を配合することができる。例えばカルメロースナトリウム、カルメロース、キサンタンガム、ラムダカラギーナン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸等が挙げられる。
本発明のゼリー組成物にタンパク質を配合することができる。例えばカゼイン、アルブミン、コラーゲン等を配合することができる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン)、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム等を挙げることができる。
これらの添加剤を均一に溶解させるために、適宜、溶解助剤を使用することができる。ここで使用される溶解助剤とは、水あるいは親水性の油状溶剤のことであり、例えば濃グリセリン、グリセリン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。好ましくは濃グリセリン、ポリビニルアルコールを挙げることができる。
また、本発明のゼリー組成物に腸溶性を示す基剤を配合することもできる。例えば、セルロース誘導体であるメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタル酸エステルやメタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー等を腸溶性の補助として配合することができる。
本発明のゼリー製剤は水溶性高分子を配合することができる。例えばカルメロースナトリウム、カルメロース、キサンタンガム、ラムダカラギーナン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸等が挙げられる。
本発明のゼリー組成物にタンパク質を配合することができる。例えばカゼイン、アルブミン、コラーゲン等を配合することができる。
―本発明の第二の態様―
本発明において「加温」とは、ゲル化剤を溶解させ均一溶液とするために必要な加熱のことを言い、例えば、６０℃以上の温度になるように加熱することを言う。好ましくは７０〜８５℃までの温度範囲で加熱することが望ましい。
本発明において「低温」とは、薬効成分が安定に存在し得る低温を言い、通常は室温から氷冷下の温度範囲のことを言う。
本発明において「容器」とは、小分けして分包できる袋状のものを言い、例えば最内層がポリエチレンで被覆されたアルミラミネートフィルム容器等のものである。分注後は熔封圧着シールして保存する。従って、ゲル化は、それぞれの分注された容器の中で反応が進行する。ゲル化の速度はアルカリ土類金属塩の添加量と容器の温度によって影響される。
本発明において「アルカリ土類金属塩を加えて攪拌」とは、前述のようにアルカリ土類金属塩を固体微粉末で添加しても良く、親水性溶剤に分散させて添加しても良い。好ましくは、親水性溶剤に分散させて添加することが望ましい。
本発明において「加温」とは、ゲル化剤を溶解させ均一溶液とするために必要な加熱のことを言い、例えば、６０℃以上の温度になるように加熱することを言う。好ましくは７０〜８５℃までの温度範囲で加熱することが望ましい。
本発明において「低温」とは、薬効成分が安定に存在し得る低温を言い、通常は室温から氷冷下の温度範囲のことを言う。
本発明において「容器」とは、小分けして分包できる袋状のものを言い、例えば最内層がポリエチレンで被覆されたアルミラミネートフィルム容器等のものである。分注後は熔封圧着シールして保存する。従って、ゲル化は、それぞれの分注された容器の中で反応が進行する。ゲル化の速度はアルカリ土類金属塩の添加量と容器の温度によって影響される。
本発明において「アルカリ土類金属塩を加えて攪拌」とは、前述のようにアルカリ土類金属塩を固体微粉末で添加しても良く、親水性溶剤に分散させて添加しても良い。好ましくは、親水性溶剤に分散させて添加することが望ましい。
本発明においてゲル・マトリックスの崩壊促進剤やその他の改質添加物が添加される場合には、薬効成分が加えられる前にすべて添加されることが好ましく、通常は加温攪拌される際に添加される。即ち、アルカリ土類金属塩は最後に加えられることが望ましい。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前・後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
（実施例１)低温充填ゼリー組成物の合成
以下の表１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を併せて表１に記載した。
以下の表１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を併せて表１に記載した。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液)のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
試料Ｎｏ．１〜４のいずれにおいても、しっかりした強度を持ったゼリー組成物が製造できた。
（実施例２）ｐＨ感受性ゼリー組成物の合成
以下の表２（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を加え、必要に応じて結晶セルロース、二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
得られたゼリー組成物を約２ｇ分取し、それぞれを溶出試験機に掛けた。ゼリー組成物を日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬して、ゼリー組成物の崩壊性を評価した。ゼリー組成物が２液に完全に溶解した場合には、溶解するまでの所要時間（崩壊時間)でゼリー組成物の崩壊性を表すこととした。その結果を併せて表２に記載した。
以下の表２（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取する。まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を加え、必要に応じて結晶セルロース、二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
得られたゼリー組成物を約２ｇ分取し、それぞれを溶出試験機に掛けた。ゼリー組成物を日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬して、ゼリー組成物の崩壊性を評価した。ゼリー組成物が２液に完全に溶解した場合には、溶解するまでの所要時間（崩壊時間)でゼリー組成物の崩壊性を表すこととした。その結果を併せて表２に記載した。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液)のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
更にこれまでの結果を参照すると、微粉末状固形物の添加量にも大きな影響を受けるが、ステアリン酸はゼリー組成物の崩壊性に大きい影響を与える崩壊性加速因子であり、結晶セルロースや二酸化ケイ素は崩壊性加速因子に該当するほどではないが、ステアリン酸と共存して、より崩壊性を促進できる補助因子であることが示されている。
なお、ステアリン酸は細かい粒子となって、ゼリー組成物中に縣濁しており、白濁して見える。ステアリン酸が細かく分散すれば良好な崩壊性が得られる傾向にあり、ステアリン酸の分散性にポリビニルアルコールが寄与している傾向が見られた。
（実施例３)ゼリー組成物に対する結晶セルロースまたは非晶性二酸化ケイ素の添加効果
以下の表３と表４（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロースまたは二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を表３と表４に示す。
以下の表３と表４（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロースまたは二酸化ケイ素を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。
その結果を表３と表４に示す。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液)のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、固形添加物の如何に係らず、しっかりした強度のゼリー組成物が形成できた。
（実施例４)ゼリー組成物に対するステアリン酸の添加効果
以下の表５（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。また、ゼリー組成物の崩壊性も、実施例２と同様に評価した。その結果を併せて表５に記載した。
以下の表５（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。また、ゼリー組成物の崩壊性も、実施例２と同様に評価した。その結果を併せて表５に記載した。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液)のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
この結果、微粉末状固形物（ステアリン酸）の添加量が増大するに従い、速崩壊性が向上し、２液での崩壊時間は短縮することが示された。
（実施例５)ゼリー組成物に対するカルシウム塩の添加量効果
カルシウム塩の添加量変化により、ゼリー組成物の崩壊性がどのように影響を受けるかを確認するため、以下の表６と表７（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例１と同様にゼリー組成物を作成した。なお、ゼリー組成物の崩壊性は、２液中での浸漬攪拌の２時間後に、残存ゼリー組成物の量を秤量し、２液中に溶解した組成物の溶解率（％)を崩壊性の尺度とした。また、２時間以内に完全に溶解してゼリー組成物が消失した場合には、消失するまでに要した時間を示す。その結果を併せて表６に記載した。これらの結果を表６と表７に記載した。
カルシウム塩の添加量変化により、ゼリー組成物の崩壊性がどのように影響を受けるかを確認するため、以下の表６と表７（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例１と同様にゼリー組成物を作成した。なお、ゼリー組成物の崩壊性は、２液中での浸漬攪拌の２時間後に、残存ゼリー組成物の量を秤量し、２液中に溶解した組成物の溶解率（％)を崩壊性の尺度とした。また、２時間以内に完全に溶解してゼリー組成物が消失した場合には、消失するまでに要した時間を示す。その結果を併せて表６に記載した。これらの結果を表６と表７に記載した。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液)のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
この結果、クエン酸Ｃａは、アルギン酸Ｎａの重量を１として、０．０５ではゲル化が困難であることが分かった。また、０．２以上あるとゲル化することが示された。
（実施例６)ゼリー組成物に対する糖アルコールの添加効果
ゼリー組成物に対する糖アルコール（ソルビトール）の添加効果を確認するため、以下の表８（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表８に記載した。
ゼリー組成物に対する糖アルコール（ソルビトール）の添加効果を確認するため、以下の表８（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表８に記載した。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
この結果、糖アルコール（ソルビトール)の添加量が増大してくると、ゼリー組成物が安定化し、崩壊性が阻害されるようになることが分かった。アルギン酸Ｎａの添加量を１として、ソルビトール液の重量が３０以下、好ましくは２０以下であることが好適であることが分かった。
(実施例７)ゼリー組成物に対する濃グリセリンの添加効果
ゼリー組成物に対する濃グリセリンの添加効果を確認するため、以下の表９（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。また、ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表９に記載した。
ゼリー組成物に対する濃グリセリンの添加効果を確認するため、以下の表９（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。また、ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表９に記載した。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
この結果、濃グリセリンの量が増えるとベル型の曲線を描き、アルギン酸Ｎａの重量を１とすると濃グリセリンの添加量が５から１０の範囲で崩壊性が良好となり、２０を超えるようになると崩壊性が悪くなる傾向が認められた。
(実施例８)ゼリー組成物に対するソルビトールと濃グリセリンの共存添加効果
実施例６と７によれば、ゼリー組成物の崩壊時間に関して糖アルコールと濃グリセリンは、アルギン酸Ｎａを１重量部として、それぞれ２０〜３０を添加すると崩壊性が悪くなることが分かった。そこで、ゼリー組成物中に糖アルコールと濃グリセリンが共存する場合に、相加効果か、相乗効果のどちらが生じるのかを確認することを行った。そこで、実施例６の糖アルコールの結果に基づき、ソルビトールが好ましい添加量（５〜２０）内で、濃グリセリンの量を変化させた。これを行うため、以下の表１０（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表１０に記載した。
実施例６と７によれば、ゼリー組成物の崩壊時間に関して糖アルコールと濃グリセリンは、アルギン酸Ｎａを１重量部として、それぞれ２０〜３０を添加すると崩壊性が悪くなることが分かった。そこで、ゼリー組成物中に糖アルコールと濃グリセリンが共存する場合に、相加効果か、相乗効果のどちらが生じるのかを確認することを行った。そこで、実施例６の糖アルコールの結果に基づき、ソルビトールが好ましい添加量（５〜２０）内で、濃グリセリンの量を変化させた。これを行うため、以下の表１０（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、実施例４と同様にゼリー組成物を作成した。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表１０に記載した。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
この結果、糖アルコールと濃グリセリンが共存する場合には相加効果的であることが分かった。
（実施例９）ゼリー組成物に対する結晶セルロースの崩壊促進効果
ゼリー組成物の崩壊性に影響を与える主な因子はステアリン酸であるが、結晶セルロースはその崩壊性をどのように加速させるかを検討した。このために、以下の表１１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表１１に記載した。
ゼリー組成物の崩壊性に影響を与える主な因子はステアリン酸であるが、結晶セルロースはその崩壊性をどのように加速させるかを検討した。このために、以下の表１１（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール液、濃グリセリン、精製水、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、クエン酸を混合し、８０℃で３０分間加熱攪拌して均一溶液とする。更に、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、溶液を室温に冷却して、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。その後、ガラス製の容器に分注して室温でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。ゼリー組成物の崩壊性も、実施例５と同様に評価した。その結果を併せて表１１に記載した。
×：２液中で浸漬攪拌を２時間行ったが残存するゼリー組成物が残ったことを表す。
残存量が測定できる場合には、溶液中に溶解した組成物量を％で表す。
この結果、結晶セルロースを添加するとゲル・マトリックスの崩壊性が向上しており、その結果、崩壊時間が短くなっている。
（実施例１０）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する低温充填ゼリー組成物
以下の表１２（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、κλカラギーナン、クエン酸、クエン酸Na、リン酸、リン酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、精製水を混合し、８０℃で３０分間攪拌した後、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間攪拌する。混合溶液を冷却して室温に下げた後、ＢＳＡと濃グリセリンを室温下で添加し攪拌した。その後、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。得られたクエン酸Ｃａの均一分散溶液を、ガラス製の容器に分注して室温下でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。その結果を表１２に記載した。
以下の表１２（表中の数値はｇ数を表す）の組成で各試剤を秤取し、まず、アルギン酸ナトリウム、κλカラギーナン、クエン酸、クエン酸Na、リン酸、リン酸水素ナトリウム、ポリビニルアルコール、プロピルパラベン、精製水を混合し、８０℃で３０分間攪拌した後、結晶セルロース、ステアリン酸を添加して８０℃で３０分間攪拌する。混合溶液を冷却して室温に下げた後、ＢＳＡと濃グリセリンを室温下で添加し攪拌した。その後、微粉末のクエン酸カルシウムを添加して３分間攪拌した。得られたクエン酸Ｃａの均一分散溶液を、ガラス製の容器に分注して室温下でゲル化を進行させ、ゼリー組成物を得た。その結果を表１２に記載した。
液性は、ゲル・ベース（クエン酸Ｃａの添加前の溶液）のｐＨ値、最終ゲル製剤のｐＨ値を表す。
得られたゲル組成物は、しっかりしたゲル強度を持つものであり、アルギン酸Ｎａの濃度が１％程度以上であれば充分な強度のものであることが分かった。
Claims (10)
- ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを有し、かつ、構造緩和剤としてステアリン酸を含有するゼリー組成物を以下の工程で作製する製造方法であって、
ａ)ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを選択し、ゲル・マトリックスの構造緩和剤としてステアリン酸と、水とを混合し、加温して均一分散溶液とする、
ｂ)該均一分散溶液を冷却した後、低温下で薬効成分を含有する溶液を加えて攪拌する、
ｃ)低温下でアルカリ土類金属塩を加えて攪拌し均一分散溶液とする、
ｄ)アルカリ土類金属塩添加後の均一分散溶液を容器に充填し、容器中でゲル化させる、
ことによる、
（１)日本薬局方崩壊試験液１液（ｐＨ１．２)中に１２０分浸漬攪拌しても崩壊せず、
（２)日本薬局方崩壊試験液２液（ｐＨ６．８)中に浸漬攪拌すると１２０分以内に崩壊する、
との物性を有する、ゼリー組成物の製造方法。 - アルカリ土類金属塩が親水性溶剤に分散されて添加される、請求項１記載の製造方法。
- アルカリ土類金属塩がカルシウム塩である、請求項１又は２に記載の製造方法。
- カルシウム塩がクエン酸カルシウムである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 構造緩和剤として、結晶セルロース及び／又は二酸化ケイ素が更に添加されている、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 低温が、氷冷または室温の範囲である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- 糖または糖アルコールが添加されている、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
- アルギン酸ナトリウム量がゼリー組成物の０．５〜４．０ｗ／ｗ％である、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
- キレート剤またはｐＨ調節剤が添加されている、請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
- ｐＨ調節剤として、クエン酸が添加されている、請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
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