JP5088817B2 - 乳酸菌とシソ科の植物とを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、乳酸菌の免疫賦活作用を抑制することなく、シソ科の植物を豊富に含む新規な組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、乳酸菌の免疫賦活作用が作用し難い条件下でも、シソ科の植物が補完的に作用することにより高い感染防御能を発揮する組成物を提供することを目的とする。さらに、本発明は、乳酸菌とシソ科の植物の夫々の生体防御能増強作用を補完的に向上させることができる免疫賦活剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、乳酸菌とシソ科の植物とを含む錠剤であって、1錠剤当たり乾燥物換算で乳酸菌を0.3〜17mg及びシソ科の植物を15〜850mg含むことを特徴とする錠剤を提供する。
さらに、本発明は、乳酸菌とシソ科の植物とを有効成分として含んでなる免疫賦活剤を提供する。
本発明の組成物、錠剤及び免疫賦活剤においては、乳酸菌として、乳酸菌により食品を発酵させてなる、菌体を含んだ発酵物をそのまま用いてもよいし、発酵物から菌体を採取し、生菌のまま、又は例えば加熱、紫外線照射などにより不活性化し、ペースト状態あるいは乾燥して用いてもよい。乳酸菌の培養物から分離した生菌体又は死菌体をさらに摩砕、破砕、酵素分解、抽出処理をし、得られた処理物を必要により加熱滅菌、乾燥して用いることもできる。好ましくは、前記乳酸菌は加熱死菌体である。
本発明の組成物は、常法に従って粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、飲料などの形態であってもよい。本発明の組成物は、さらに上記形態で通常使用される担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、デキストリン、マルトデキストリン、還元パラチノース、植物油、動物油、アルコール、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖エステル、二酸化ケイ素などを含んでいてもよい。
本発明の組成物は、乳酸菌を1日当たり2〜50mg摂取する形態となっていることが好ましい。本発明の組成物は、乳酸菌を1日当たり5〜50mg摂取する形態となっていることがより好ましい。本発明の組成物は、乳酸菌を1日当たり5〜30mg摂取する形態となっていることが更に好ましい。
各種疾患に対する抵抗性の向上という作用を利用することにより、具体的には、本発明の組成物は、ウイルスもしくはバクテリア等の微生物による感染症;例えば、経口感染によるコレラ菌、毒素原性大腸菌、赤痢菌、サルモネラもしくはウイルス等の感染性腸炎;気道感染によるインフルエンザもしくは風邪症候群;口腔内感染による口内炎、歯周疾患;各種悪性腫瘍、例えば、消化管や呼吸器粘膜、肝・腎等の実質臓器に発生する非上皮性悪性腫瘍の予防や治療に有効である。
免疫抑制状態や免疫機能低下からの回復という作用を利用することにより、具体的には、本発明の組成物は、腫瘍により誘導される免疫抑制状態や抗がん剤治療により誘導される免疫機能低下からの回復に適しており、後天性免疫不全症候群(AIDS)の発症予防;リステリア菌、サルモネラ菌、結核菌もしくは癩菌等の細胞内寄生性細菌の防除;ストレスに起因するTh1型免疫機能低下の改善等に有効であり、加齢に伴う免疫機能低下の抑制等にも適している。また、細胞内寄生性細菌のクラミジア菌に対する感染防御作用により、クラミジア菌感染との関わりが強く示唆されている動脈硬化発症に対しても予防的に働く。
さらに、本発明の組成物は、強力な抗酸化作用や抗炎症作用、解毒作用や抗菌作用などの薬理作用を有するシソ科の植物を特定の割合で含んでいるために、このシソ科の植物が、消化管内の常在性悪玉菌が体内へ移行する、いわゆる日和見感染に対して補完的に働き、乳酸菌の感染防御能をさらに上昇させる。
本発明の錠剤は、常法に従って製造することができる。例えば、乳酸菌と青ジソの乾燥粉末を賦型剤や結合剤などとともに一旦造粒し、得られた造粒物に打錠用滑沢剤などを加えて圧縮成形することにより錠剤を得ることができる。また、本発明の錠剤は、乳酸菌と青ジソの乾燥粉末を造粒することなく、直接賦型剤や結合剤などとともに圧縮成形して錠剤を得ることもできる。好ましくは、本発明の錠剤は、成形性がよいことら、乳酸菌と青ジソの乾燥粉末を賦型剤や結合剤などとともに一旦造粒してから圧縮成形して錠剤を得るのがよい。
本発明の免疫賦活剤は、任意の投与経路で、また採用投与経路によって決まる剤型、例えば錠剤、カプセル、坐剤、溶液、シロップ、乳液等で投与することができる。製薬上許容される担体あるいは希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、コンスターチ、アルギン酸、スターチ、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテート等で希釈された形態であってもよい。本発明の免疫賦活剤の具体的な投与量は、投与方法、患者又は被処理動物の状況、たとえば年齢、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、併用する薬剤、患者又はその病気の程度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定の条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針のもととして専門医の適量決定試験によって決定されなければならない。具体的には、成人1日あたり乾燥物換算で乳酸菌を2〜50mg及びシソ科の植物を100〜2500mgであり、好ましくは成人1日あたり乾燥物換算で乳酸菌を5〜30mg及びシソ科の植物を250〜1500mgである。
本実施例では、Th1型免疫に重要であるIL−12産生誘導作用を免疫賦活作用の指標として、本組成物中の乳酸菌が持つIL−12産生誘導作用を促進する、または、抑制しない、青ジソの添加量を決定する試験をマウス脾臓細胞を用いて実施した。
[試験方法]
1. 細胞
試験には、20週齢、雌性のBALB/cマウスから定法により脾臓細胞を調製した。
2. 被験物質
ラクトバチルス・プランタラムL−137株加熱死菌体(以下HK−LPと略す)を20%含有する製剤(製品名:LP20、ハウスウェルネスフーズ株式会社)と粉末青ジソ(葉と茎の部分を含む青ジソを乾燥し、一旦粗砕して140℃で5秒間加熱殺菌してから粉砕した乾燥粉砕物(水分4重量%))を被験物質として使用した。
3. 培養方法
96穴の培養プレートに脾臓細胞を播種し(2.5×106/ml、200μl)、48時間培養した。培養液に添加した被験物質濃度を下記表に示す。HK‐LPは10ng/mlあるいは100ng/mlの濃度で添加し、それぞれの67倍、133倍および200倍の粉末青ジソを添加した。
培養上清中のIL‐12濃度を図1に示す。
HK‐LPを低濃度で添加して培養した場合(10ng/ml)、青ジソ67倍および133倍の添加によりIL−12産生量は僅かに上昇したが、青ジソ200倍の添加によりIL−12産生量は低下した。
HK‐LPを高濃度で添加して培養した場合(100ng/ml)、青ジソの添加量に依存した明らかなIL‐12産生量の低下が認められた。
以上の結果から、乳酸菌と青ジソを高濃度で併用すると、青ジソのIL−12産生抑制作用が強く現れて、所望する免疫賦活組成物は得られないことが示され、また、乳酸菌と青ジソを低濃度で併用する場合でも、青ジソの添加量が多くなるとIL−12産生抑制作用が現れて、所望する免疫賦活組成物は得られないことが示された。
すなわち、乳酸菌加熱死菌体と青ジソ乾燥物を含む組成物に免疫賦活作用を発現させるためには、乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対して青ジソ70倍程度の割合で含むことが好ましいことが明らかとなった。
本実施例では、乳酸菌はIL−12産生誘導作用を介して抗がん作用を発現するという文献情報に基づき(Murosaki S et al. Antitumor effect of heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 through restoration of impaired Interleukin-12 production in tumor-bearing mice. Cancer Immunology Immunotherapy 2000; 49: 157-164.)、抗がん作用を指標に本組成物の免疫賦活作用を検証した。すなわち乳酸菌加熱死菌体単独を添加した飼料あるいは乳酸菌加熱死菌体に67倍量の粉末青ジソを添加した飼料を担がんマウスに与え、本組成物の抗がん作用を評価した。
[試験方法]
1. 実験動物
試験には、DBA/2N CrlCrlJマウスを使用した。6週齢、雌性のマウスを日本チャールスリバー株式会社(日野飼育センター)から購入し、温度23〜25℃、湿度40〜70%、明暗各12時間(明期:午前7時〜午後7時)に維持されたSPF環境下動物飼育室で飼育した。搬入後7日間は馴化期間とし、粉末飼料CE−2(日本クレア株式会社)を給餌器により、飲料水は水道水を自動給水装置により、いずれも自由に摂取させた。試験食投与初日に馴化期間中の体重推移および一般状態に異常がみられない個体を選び、コンピューターを用いて無作為抽出法により各群の平均体重および分散がほぼ等しくなるよう群分けし、1群15匹からなる2群に振り分けた。
2. 被験物質
LP20と粉末青ジソを被験物質として使用した。
粉末飼料CE−2を基本飼料とし、基本飼料に0.05%HK−LPを添加した飼料を対照飼料、0.05%HK−LPと3.33%粉末青ジソを添加した飼料を試験飼料とした。
4. 腫瘍細胞株
DBA/2マウスと同系のP388D1リンパ球様細胞株を使用した。凍結保管(−85℃)した細胞株を融解し、10%の牛胎児血清を含有するRPMI1640培地に播種した。継代は90mmの細胞培養用ディッシュで3日ごとに行い、37℃でCO2濃度が5%に設定された炭酸ガスインキュベーター内で維持した。
5. 群および期間
被験群は下記表2に示す2群とし、試験期間は、P388D1細胞投与日から35日間とした。被験飼料はP388D1細胞接種日から給餌し、試験終了まで自由摂取させた。
良好な増殖状態にあるP388D1細胞を1,500rpm、4℃、5分間の遠心分離で回収し、適量のPBSを加えて同様の操作を3回繰り返すことで洗浄した後、生理食塩水で1.0×104/mlに調整した。調整済みの細胞は、27Gの注射針を取り付けた1mlのポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて、マウス1匹あたり200μlを腹腔内投与した(2.0×103/マウス)。
7. 評価項目
P388D1細胞投与日から35日間、毎日午前9時30分から午前10時までの間に一般状態と生存状況を観察した。
8. 統計解析
P388D1細胞投与日から35日目までの平均生存日数の群間比較は、スチューデントのt検定により行った。また、生存率の群間比較はログランク検定(生存分析法)により行った。解析は、統計ソフトパッケージStatcelを用いて、各検定において危険率が5%未満の場合を「有意差あり」とし、10%未満の場合は「傾向あり」とした。
腫瘍細胞接種後の生存率の経時変化および腫瘍細胞接種後35日間の平均生存日数を図2に示す。比較例に比べて実施例では、生存率の改善傾向(P=0.076)が認められ、生存期間も延長傾向(P=0.083)を示した。
すなわち、乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対して青ジソ67倍の割合で含む本組成物を与えることにより、乳酸菌単独の効果として証明されている抗がん作用が損なわれることなく、むしろ増強されるという驚くべき知見が得られ、本組成物の優れた免疫賦活作用が明らかとなった。
本実施例では、抗がん剤で誘導される日和見感染に対する免疫賦活剤の防御作用は、免疫賦活剤を前投与すると発現しにくいという文献情報に基づき(Foster RS Jr. Altered toxicity of 5-fluorouracil following treatment with Corynebacterium parvum. Cancer Research 1978; 38: 850-858)、このような条件下で本組成物を投与し、本組成物の有用性を検証した。すなわち乳酸菌加熱死菌体単独を添加した飼料あるいは乳酸菌加熱死菌体に67倍量の粉末青ジソを添加した飼料をマウスに与え、抗がん剤投与により日和見感染を誘導し、本組成物の日和見感染防御作用を評価した。
[試験方法]
1. 実験動物
試験には、C57BL/6N CrlCrlJマウスを使用した。6週齢、雌性のマウスを日本チャールスリバー株式会社(日野飼育センター)から購入し、温度23〜25℃、湿度40〜70%、明暗各12時間(明期:午前7時〜午後7時)に維持されたSPF環境下動物飼育室で飼育した。搬入後7日間は馴化期間とし、粉末飼料CE−2を給餌器により、飲料水は水道水を自動給水装置により、いずれも自由に摂取させた。馴化期間中の体重推移および一般状態に異常がみられない個体を選び、コンピューターを用いて無作為抽出法により各群の平均体重および分散がほぼ等しくなるように群分けし、1群18匹からなる2群に振り分けた。
2. 被験物質
LP20と粉末青ジソを被験物質として使用した。
3. 被験飼料
粉末飼料CE−2を基本飼料とし、基本飼料に0.05%HK−LPを添加した飼料を対照飼料、0.05%HK−LPと3.33%粉末青ジソを添加した飼料を試験飼料とした。
試験には、抗がん剤である5−フルオロウラシル(5−FU)を使用した。5−FUは25mg/mlの濃度で0.35Mトリス溶液に溶解させた後、0.22μmのメンブランフィルターでろ過滅菌した。
5. 群および期間
被験群は下記表3に示す2群とした。試験期間は35日間とし、5−FU投与日から21日間を観察期間とした。被験飼料は、5−FU投与日の14日前から給餌し、試験終了まで自由摂取させた。
25mg/mlの濃度で調製した5−FU溶液を、27Gの注射針を取り付けた1mlのポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて、マウスの体重あたり500mg/kgとなるように腹腔内投与した。5−FU溶液の投与量は投与日の体重から計算した。例えば、体重20gのマウスに対しては、5−FU溶液を400μl投与した。
7. 評価項目
5−FU投与日から21日間、毎日午前9時30分から午前10時までの間に一般状態と生存状況を観察した。
8. 統計解析
平均生存日数は、スチューデントのt検定により群間比較した。また、生存率の差はログランク検定(生存分析法)により群間比較した。解析は、統計ソフトパッケージStatcelを用いて、各検定において危険率が5%未満の場合を「有意差あり」とした。
5−FU投与後の生存率の経時変化および5−FU投与後21日間の平均生存日数を図3に示す。比較例に比べて実施例では、生存率が有意に改善し(P=0.024)、生存期間も有意に延長した(P=0.015)。
すなわち、乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対して青ジソ67倍の割合で含む本組成物を与えることにより、免疫賦活剤の前投与では効きにくいとされる抗がん剤誘導日和見感染症に対する有意な防御効果が認められ、乳酸菌と青ジソの夫々の生体防御能増強作用が補完的に機能した免疫賦活剤としての本組成物の有用性が証明された。
Claims (10)
- 乳酸菌とシソ科の植物とを含む組成物であって、乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対してシソ科の植物を50〜150重量部の割合で含むことを特徴とする組成物。
- 乳酸菌を1日当たり2〜50mg摂取する形態となっている、請求項1記載の組成物。
- シソ科の植物が青ジソの乾燥粉砕物である、請求項1又は2記載の組成物。
- 乳酸菌が加熱死菌体である、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- 乳酸菌とシソ科の植物とを含む錠剤であって、1錠剤当たり乾燥物換算で乳酸菌を0.3〜17mg及びシソ科の植物を乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対して50〜150重量部の割合で含むことを特徴とする錠剤。
- シソ科の植物が青ジソの乾燥粉砕物である、請求項5記載の錠剤。
- 乳酸菌が加熱死菌体である、請求項5又は6記載の錠剤。
- 乳酸菌とシソ科の植物とを有効成分として含んでなる免疫賦活剤であって、乾燥物換算で乳酸菌1重量部に対してシソ科の植物を50〜150重量部の割合で含むことを特徴とする免疫賦活剤。
- シソ科の植物が青ジソの乾燥粉砕物である、請求項8記載の免疫賦活剤。
- 乳酸菌が加熱死菌体である、請求項8又は9記載の免疫賦活剤。
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