JP4479162B2 - 免疫機能調節剤および免疫機能調節食品 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、免疫機能調節剤および免疫機能調節食品に関し、詳しくは、ラクトバチルス属乳酸菌の特定の菌株の生菌、死菌および菌体処理物の何れかを有効成分とする免疫機能調節剤および上記の生菌を有効成分として含有する免疫機能調節食品に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、食生活や生活習慣などの変化により、リュウマチ、炎症性腸炎、食物アレルギー等の自己免疫疾患の患者が増大している。アレルギー疾患は、その作用機序により・型から・型まで分類されており、この内、I型アレルギーには、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー等が含まれ、子供から成人まで幅広い年代の人々がアレルギー症状に苦しんでいる。これまで、食物アレルギーの予防や治療には、食物から原因となる物質を除去する方法が主として行われてきた。しかし、原因物質の除去には、本人の負担だけでなく、調理をする側の負担も伴い、問題点も多い。
【0003】
I型アレルギー反応では、免疫グロブリン(Ig)E抗体産生が重要な役割を果たすとされている。従って、I型アレルギー反応を抑制するには、IgE抗体産生の抑制が重要であり、これまで、ラクトバチルス属、エンテロコッカス属などの各種の乳酸菌IgE抗体産生抑制効果の様な免疫系の調節作用が報告されている(例えば特許文献1)。また、ビフィズス菌についても同様の報告がある。
【0004】
【特許文献1】
特開平9−2959号公報
【0005】
上記の様な免疫系調節作用は、上記の乳酸菌が生体のTh1型免疫反応を増強することによって成り立っていると報告されている。
【0006】
炎症性サイトカイン、インターロイキン(IL)−1β、IL−6、IL−12及び腫瘍壊死因子(TNF)−αは、感染性病原体および異物の侵入に対して、貪食細胞が最初に出すサイトカインである。その内、マクロファージIL−12は、ナイーブT細胞に作用してTh1細胞への分化を誘導し、Th1細胞の増殖を促進する。また、IL−12はTh1細胞からのインターフェロン(IFN)−γの産生を促する。そして、IL−12はTh1型免疫反応を促進するには最も重要な因子である。
【0007】
一方、IFN−γは、IL−12産生を誘導し、IL−12産生量の増加によって炎症反応を更に強化する。この様なIFN−γを介するIL−12の増加は生体にとって不利益な面を持っている。すなわち、過度なIL−12発現は自己免疫バランスを崩す恐れがある。
【0008】
抗炎症性サイトカインのIL−10は、抗原提示細胞であるマクロファージ細胞および貪食細胞からのIL−12産生を抑制する。そして、炎症性サイトカインIL−12と抗炎症性サイトカインIL−10のバランスは生体にとって大変重要なことと考えられる。
【0009】
乳酸菌を含むグラム陽性細菌はIL−12産生を誘導するのに対し、グラム陰性細菌はIL−10を誘導する。アレルギー抑制剤に推奨されている乳酸菌の多くはIL−12に対する強い誘導性を持っているが、抗炎症性サイトカインIL−10を誘導する菌株は殆どない。
【0010】
乳酸菌の性質は、腸内生残性を含め、殆どが菌株特異的であり、同じ種に属する乳酸菌であっても、腸内生残性が異なることが知られている。そのため、乳製品製造において重要な役割を果たしているラクトバチルス属乳酸菌に属し、腸内生残性に優れ、かつ抗アレルギー作用、特にIgE抗体産生抑制効果が生体レベルで見出されるような乳酸菌株が求められている。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、乳製品製造に適した乳酸菌である、ラクトバチルス属菌の中から、腸内生残性に優れ、腸管上皮に炎症反応を起こすことなく、マクロファージ細胞から炎症性および抗炎症性サイトカインをバランスよく誘導し、生体でのIgE抗体産生を抑制する抗アレルギー作用を有する免疫機能調節剤を提供することである。
【0012】
【発明が解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく検討を重ねた結果、ラクトバチルス属乳酸菌のうち、ラクトバチルス アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)TMC0356菌株は、従来公知乳酸菌の菌株に比し、免疫の活性化機能が極めて高く、その反面、過剰な免疫反応を抑制することが出来、従って、免疫機能の調節が可能であるという特異性を有し、しかも、生菌のままで腸まで到達することが出来、経口投与によってマウスのIgE抗体産生を抑制する作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0013】
すなわち、本発明の第1の要旨は、ラクトバチルス アシドフィルスTMC0356菌株の生菌、死菌および菌体処理物の何れかを有効成分とすることを特徴とする免疫調節剤に存する。
【0014】
そして、本発明の第2の要旨は、ラクトバチルス アシドフィルスTMC0356菌株の生菌を有効成分として含有することを特徴とする免疫機能調節食品に存する。
【0015】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明に係わるTMC0356菌株は、ラクトバチルス属乳酸菌の中から、以下に示す方法によって選抜することが出来る。
【0016】
すなわち、ヒトの消化管環境(胃酸による低pH、小腸での胆汁酸の存在)のモデル試験(耐酸性および耐胆汁性)を経て、生残性を有し、ヒト腸管由来の上皮様細胞Caco−2株(理研細胞銀行 RCB0988)と培養した際の培養細胞への付着菌数、炎症性サイトカインIL−6およびIL−8産生量を指標として選抜することが出来る。
【0017】
選抜したTMC0356菌株は、独立行政法人 産業技術総合研究所、特許生物寄託センターに寄託さており、その受託番号は「FERM P−19232」である。
【0018】
本菌株は、BALB/c系マウス由来のマクロファージ様細胞J774.1株(理研細胞銀行 RCB0434)と共培養したところ、培養細胞から炎症性サイトカインIL−12と抗炎症性サイトカインIL−10を大量に誘導する。しかも、代表的な食物アレルゲンである卵白オボアルブミン(OVA)で免疫したマウスに経口投与した場合、血清中IgE抗体量の上昇を抑制する作用を有している。更に、消化管環境での生残性(耐酸性および耐胆汁性)が高く、ヒトの腸管上皮に付着することからヒト消化管への定住性が高く、安定した効果を長い間発揮する可能性が高い。本菌株はプロバイオティクスとして重要な性質を有する微生物である。
【0019】
本菌株は、乳酸菌の培養の常法に従って任意の条件で培養し、培養物から遠心分離などの固−液分離手段によって集菌し、1−2回、生理食塩水などで洗浄し、本発明の目的に使用することが出来る。
【0020】
製剤化の形態、特に制限されず、所望により、凍結乾燥粉末、噴霧乾燥粉末、液体への懸濁など、使用目的に応じて適宜決定すればよい。具体的には、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などの形態が挙げられる。例えば、サプリメント食品として使用することも出来るが、本菌株をスターター等として発酵食品を製造し、本菌株を含む状態で使用することも出来る。斯かる食品の具体例としては、ヨーグルト、その他の乳酸菌飲料、サワークリーム、クリームチーズ、発酵バター等が挙げられる。
【0021】
本発明によるIgE抗体産生抑制には、本菌株の経口投与が望ましい。マウス(20g)の実験において、菌体重量で0.171−0.220mg/0.2ml/日投与で抑制効果が認められたことから、ヒトの場合、体重1kg当たり菌体重量で8.55−11mg/日程度の投与で十分な効果が表わされるが、これより多量に摂取してもよい。上記の菌体量を1日1回もしくは数回に分けて摂取すればよい。本菌株は、牛乳中でも生育するため、前記した様に、本菌株を使用して製造した発酵乳などの乳製品の形態で摂取することも出来る。
【0022】
【実施例】
以下、TMC0356菌株を使用した各種の試験結果に基づいて本発明を更に詳細に説明する。
【0023】
試験例1
<腸管上皮の細胞に及ぼすTMC0356菌株の影響の検討>
ラクトバチルス・アシトフィルスTMC0356菌株とヒト腸管由来のCaco−2細胞を共培養して、腸管上皮細胞に対する影響をCaco−2細胞のサイトカイン分泌から検討した。
【0024】
TMC0356菌株は、MRS液体培地(ディフコ社)で培養後、リン酸緩衝液(PBS)で数回遠心洗浄し、Caco−2細胞用培養培地である10%仔牛胎児血清(FBS、ギブコ社)を含む改良DMEM培地(ギブコ社。MEM非必須アミノ酸10mM、ペニシリン100U/mlおよびストレプトマイシン100μg/mlに添加・調製済み)に懸濁し、菌体濃度が1.0×108cfu/mlとなる様に調節した。なお、死菌体は殺菌処理(65℃、30分間)を行った。バチルス ズブチルス(Bacillus subtilis)JCM1465(生菌)を陽性対照菌として使用した。
【0025】
Caco−2細胞(理化学研究所・細胞開発銀行)は、24ウェルプレート(ナンク社)に細胞数1〜2×105/ウエルで播き、37℃、5%CO2存在下で培養し、2日毎に培地を交換し、約8日でコンフルエントに達したものから培地を除き、TMC0356菌株の懸濁培地を添加し、37℃、5%CO2存在下で24時間共培養後、培養上清中の炎症性サイトカインIL−6、IL−8を市販の酵素免疫測定法(ELISA)キットでプレートリーダー(IMMUNO−MININJ−2300、日本インターメッド)を使用して測定した。
【0026】
図1および図2に示す様に、陽性対照菌はCaco−2培養細胞から炎症性サイトカインIL−6およびIL−8をそれぞれ2.9±1.5pg/ml、266.9±63.6pg/ml誘導した。ところが、TMC0356菌株はCaco−2細胞からIL−6およびIL−8を誘導しなかった。
【0027】
試験例2
<マクロファージ細胞に対するTMC0356菌株の影響の検討>
マウスのマクロファージ様細胞J774.1株を使用し、マクロファージ細胞の炎症性および抗炎症性サイトカイン産生に対するTMC0356菌株の影響を検討した。J774.1株(理化学研究所・細胞開発銀行)の培養は、10%FBSを含むRPMI 1640培地(シグマ社)を使用し、37℃、5%CO2存在下で行った。サイトカイン試験ではJ774.1細胞の細胞数が5×105/ウエルになる様に24ウェルプレート(ナンク社)に分注した。
【0028】
試験例1と同様に処理したTMC0356菌株の菌体懸濁液を試験濃度(50μg/ml相当)になる様に添加し、37℃、5%CO2存在下で24時間培養した。培養終了後、培養上清を回収し、培養上清中に分泌されるサイトカインを市販のELISAキット(エンドジェン社)を使用し、プレートリーダーで測定した。
【0029】
図3および図4に示す様に、TMC0356菌株は、J774.1培養細胞から多くの炎症性サイトカインIL−12および抗炎症性サイトカインIL−10を誘導した(57.5±14.0ng/mlおよび421±203pg/ml)。
【0030】
試験例3
<マウス脾臓細胞に及ぼすTMC0356菌株の影響の検討>
TMC0356菌株は、MRS培地(ディフコ社)にて37℃で24時間培養後、ダルベッコのリン酸緩衝液(D−PBS)で3回遠心(3,000rpm、10分間)洗浄の後、D−PBSに懸濁し超音波破砕した。この菌体懸濁液の濁度が同菌株の凍結乾燥菌体2mg/mlを処理したものに相当する様に660nmの吸光度で調節し、これを殺菌処理(65℃、30分間)した後、細胞の最終培養培地で目的の試験濃度に希釈して使用した。
【0031】
脾臓細胞を調製するマウスには、特定の微生物および寄生虫の存在しない環境(SPF)下で飼育されたC57BL/6マウス6週齢、雌(日本チャールズリバー(株))を使用した。飼育条件は、室温25±1℃の制御下、AM7:00からPM7:00点灯、PM7:00からAM7:00消灯による12時間明暗サイクルの環境とし、給餌条件は飼料MF(オリエンタル酵母工業(株)製)を自由摂取、水は水道水を家庭用浄水器(東レ(株))で浄化した浄水を自由給水とした。
【0032】
以上の条件下プラスチックケージで群飼育し、1〜2週間の順化させた後、7〜8週齢のマウスから脾臓細胞を採取した。脾臓細胞の採取は、マウスを頚椎脱臼にて屠殺後、70%エタノールで消毒し、クリーンベンチ内で直ちに開腹、無菌的に脾臓を摘出した。
【0033】
脾臓は、予め準備したシャーレ中の10%FBS(ギルソン社)を含むRPMI 1640培地(シグマ社のL−グルタミン含有RPMI 1640培地に2−メルカプトエタノール50μM、HEPES10mM、ペニシリン100U/mlおよびストレプトマイシン100μg/mlを添加・調製済み)に浮遊させた。
【0034】
脾臓は、付着した結合組織を取り除き、細断化した後、滅菌ディスポシリンジの背で物理的に押し潰し、細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液は、50mlコニカルチューブ(ファルコン社)にセットしたセルストレーナー(70μm、ファルコン社)に通し、細胞集塊や支持組織などを除去し、細胞液を回収し、液量を培養液で10mlに調節した。
【0035】
その後、遠心分離(1,000rpm、10分間)して上清を廃棄し、これを3回繰り返して細胞を洗浄した。細胞液は、トリパンブルー(ギブコ社)で細胞を染色し、改良ノイバイエル型血球計算盤を使用して細胞数を測定し、細胞数を調節して使用した。
【0036】
本試験は、24ウェルプレート(ナンク社)に生細胞数5×106/ウエルで細胞懸濁液を播き、試験ウエルに菌体懸濁液を最終濃度50μg/mlになるように加え、全体量を1,000μl/ウエルに調節し、37℃、5%CO2存在下で培養した。24時間培養後、培養液を回収し、遠心分離(3,000rpm、5分間)で細胞残渣を除き、得られた培養上清を測定まで−80℃で保存した。培養上清中のサイトカインは、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12(p40&p70)およびIFN−γを市販のELISAキット(アマシャム ファルマシア バイオテック社およびエンドジェン社)を使用して測定した。
【0037】
マウス脾臓細胞の炎症性サイトカイン(IL−12)および抗炎症性サイトカイン(IL−10)産生に対するTMC0356菌株の影響を図5および図6に示した。TMC0356菌株はマウスの脾臓細胞から多くのIL−12およびIL−10を誘導した。
【0038】
試験例4
<IgE抗体産生に対するTMC0356菌株の影響>
供試マウスは、SPFのBALB/cマウス6週齢、雄(日本チャールズリバー(株))を使用した。試験は、非免疫対照群、免疫対照群、免疫および選抜菌投与の全3群(各n=5)に分け、プラスチックケージにて試験群毎の群飼育で実施した。基本的な飼育条件は試験例3の場合と同条件とした。
【0039】
TMC0356菌株の経口投与は、凍結乾燥菌体の水溶液(10mg/200μl−滅菌生理食塩水)を連続4週間、1日おきに、経口ゾンデにより胃内に強制投与した。免疫対照群ではプラセボとしてPBSを200μl経口投与した。
【0040】
免疫は、抗原に食物タンパク質である卵白アルブミン(以下OVA)を使用し、OVA20μgにアジュバント(抗原と混合または組み合わせることで抗体産生の増大,免疫応答の増強を起こす物質の総称;免疫補助剤)としてAl(OH)2mgを加えるAlum法で抗原溶液100μlを調製し、マウスの腹腔内への注射で行った。免疫回数は選抜菌投与開始1週間後および3週間後の2回行った。
【0041】
免疫賦活作用の評価は、血清の抗体濃度で行った。TMC0356菌株の投与開始後28日目に血液を採取した。血清は、血液を尾静脈より採取し室温で30分間放置して凝固させた後、遠心分離(3,000rpm、5分間、5℃)して上清を得た。上清は再度遠心分離(10,000rpm、2分間、5℃)し、この上清を血清サンプルとした。血清サンプル中の総IgEの抗体価を市販のELISAキットで測定した。なお、各試験群間の統計処理はStudent−t検定で行った。
【0042】
血清中の総IgE抗体価がTMC0356菌株投与群では、免疫対照群に比べ統計学的にも有意(p<0.01)に減少した(図7)。
【0043】
本発明に係るTMC0356菌株は、腸管へ生きたままで到達し、上皮細胞にも付着性があるため、消化管に一定期間留まることが出来るので、生菌としての効果、すなわち抗菌物質の産生や栄養素の競合による有害菌の阻害などが期待でき、整腸効果も期待できる。更に、IgE抗体産生抑制作用による免疫機能調節と併せた包括的な生理効果が期待することが出来る。
【0044】
なお、今回は食物アレルゲンの内で卵白オボアルブミンを使用したが、それ以外のアレルギーを誘導する食品に対しても、TMC0356菌株の経口投与による効果が期待される。また、食物アレルギーだけでなく、・型アレルギーに属する花粉症、アトピー性皮膚炎の症状の緩和にも、TMC0356菌株の投与が期待される。
【0045】
【発明の効果】
以上説明した本発明によれば、乳製品製造に適した乳酸菌である、ラクトバチルス属菌の中から、腸内生残性に優れ、腸管上皮に炎症反応を起こすことなく、マクロファージ細胞から炎症性および抗炎症性サイトカインをバランスよく誘導し、生体でのIgE抗体産生を抑制する抗アレルギー作用を有する免疫機能調節剤が提供され、本発明はアレルギー治療の分野に寄与するところが大である。
【図面の簡単な説明】
【図1】TMC0356菌株または陽性対照菌がヒト消化管のモデルCaco−2細胞株の炎症性サイトカインIL−6分泌に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図2】TMC0356菌株または陽性対照菌がヒト消化管のモデルCaco−2細胞株の炎症性サイトカインIL−8分泌に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図3】TMC0356菌株を含む乳酸菌およびビフィズス菌がマウスマクロファージ様細胞J774.1株の炎症性サイトカインIL-12の分泌に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図4】TMC0356菌株を含む乳酸菌およびビフィズス菌がマウスマクロファージ様細胞J774.1株の抗炎症性サイトカインIL−10の分泌に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図5】TMC0356菌株がマウス脾臓の免疫細胞の炎症性サイトカインIL‐12産生に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図6】TMC0356菌株がマウス脾臓の免疫細胞の抗炎症性サイトカインIL−10産生に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
【図7】オボアルブミンで免疫したマウスへのTMC0356菌株の経口投与が血中のIgE抗体産生に及ぼす影響を調べた結果のグラフ
Claims (3)
- ラクトバチルス アシドフィルスTMC0356菌株(FERM P−19232)の生菌、死菌または菌体処理物の何れかを有効成分とすることを特徴とする免疫調節剤。
- ラクトバチルス アシドフィルスTMC0356菌株(FERM P−19232)の生菌を有効成分として含有することを特徴とする免疫機能調節食品。
- ラクトバチルス アシドフィルスTMC0356菌株(FERM P−19232)の生菌、死菌または菌体処理物の何れかを有効成分とすることを特徴とする、IL−12及びIL−10産生促進剤。
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