JP5020451B2 - 酵素インヒビター - Google Patents
酵素インヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP5020451B2 JP5020451B2 JP2001521353A JP2001521353A JP5020451B2 JP 5020451 B2 JP5020451 B2 JP 5020451B2 JP 2001521353 A JP2001521353 A JP 2001521353A JP 2001521353 A JP2001521353 A JP 2001521353A JP 5020451 B2 JP5020451 B2 JP 5020451B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixtures
- polymer
- units
- substituted
- enzyme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title description 40
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 title description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 205
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- -1 sucrose ester fatty acids Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 15
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 15
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 7
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 7
- OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N hexamidine Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 OQLKNTOKMBVBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 claims description 3
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 61
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 61
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 49
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 47
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 206010012444 Dermatitis diaper Diseases 0.000 description 11
- 208000003105 Diaper Rash Diseases 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 10
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- OZFIGURLAJSLIR-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2h-pyridine Chemical compound C=CN1CC=CC=C1 OZFIGURLAJSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CC(OC(C1=CC=CCC1N)=O)ICCOCCIC(NC1C2=CC(*)=CC1)OC2=O Chemical compound CC(OC(C1=CC=CCC1N)=O)ICCOCCIC(NC1C2=CC(*)=CC1)OC2=O 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000019171 interleukin-1 alpha production Effects 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-4-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=NOC2=C1 HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000010665 Enzyme Interactions Effects 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVZMBLJRHUOJR-UHFFFAOYSA-N [amino-[4-[6-[4-[amino(azaniumylidene)methyl]phenoxy]hexoxy]phenyl]methylidene]azanium;2-hydroxyethanesulfonate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 NBVZMBLJRHUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- UBYYEUYJERBCBN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CS1 UBYYEUYJERBCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUJWPQINQUNNM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 NVUJWPQINQUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BESDXSKDKMAIQX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.C1=CC=C2C=CNOC2=C1 BESDXSKDKMAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 4-guanidinobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SXTSBZBQQRIYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGALKFTVWDPBT-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2CC=NOC2=C1 VYGALKFTVWDPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLMHHBDTZGLGW-UHFFFAOYSA-N CCOCCC(O1)=Nc2cc(NC(N)=N)ccc2C1=O Chemical compound CCOCCC(O1)=Nc2cc(NC(N)=N)ccc2C1=O WXLMHHBDTZGLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWWXFYIPUSWWMP-UHFFFAOYSA-N C[IH][IH]CC(O1)=Nc2cc(NC(N)=N)ccc2C1=O Chemical compound C[IH][IH]CC(O1)=Nc2cc(NC(N)=N)ccc2C1=O DWWXFYIPUSWWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCQQUSQAEDEWKK-UHFFFAOYSA-N NC=1SC=CC1C(=O)O.O1C=NC(C2=C1C=CS2)=O Chemical compound NC=1SC=CC1C(=O)O.O1C=NC(C2=C1C=CS2)=O PCQQUSQAEDEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- KHUOJHOIVWNDHT-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,3]oxazin-4-one Chemical compound O=C1N=COC2=C1SC=C2 KHUOJHOIVWNDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の分野】
本発明は、1種以上のタンパク質分解および/または脂肪分解酵素を阻害する、新規な機能性ポリマー複合体に関する。ここで記載されたポリマー複合体は、タンパク質分解および/または脂肪分解酵素の阻害、特におむつかぶれの処置が必要な状況下において、使用に適している。
【0002】
【発明の背景】
おむつかぶれはありふれている。皮膚を尿と接触させるとおむつかぶれを起こすとかつては思われていたが、しかしながら、“おむつかぶれ”で現れる組織の刺激は、主に、内生タンパク質分解および/または脂肪分解酵素、特にヒトの糞便に含まれるトリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、膵リパーゼに起因していると、今では理解されている。しかしながら、皮膚刺激は糞便に含まれる酵素に限らず、例えば月経液、鼻液、人工肛門液、ふけ、創傷治癒のすべてが刺激を生じる酵素源をもたらしうる。
【0003】
タンパク質分解および脂肪分解酵素インヒビターが知られている。有効なインヒビターの例は、標的酵素の活性部位と不可逆的に反応して、機能しうる酵素の能力を壊してしまう“自殺インヒビター”である。可逆性酵素インヒビターは、標的酵素を永続的には不活性化しないが、望ましくない酵素暴露の効果を阻止する上では十分有効とみなされている。低分子量酵素インヒビターの1つの欠点は、皮膚組織から容易に吸収されて、ヒト細胞中へ入り、正常細胞異化代謝が妨げられやすいことである。
ヒト皮膚を刺激するように作用する有害な酵素、特におむつかぶれを生じる酵素に対するバリヤをもうける必要性が、ずっと感じられてきた。
【0004】
【発明の要旨】
本発明は、タンパク質分解および/または脂肪分解酵素インヒビターがヒト皮膚へ有効にデリバリーされて、その際に該インヒビターが酵素活性のバリヤとして働き、おむつかぶれを防ぐことが、意外にもわかったという点で、上記の必要性を満たしている。本発明の酵素インヒビターは、酵素インヒビター成分および機能性ポリマー成分を有したポリマー複合体である。
酵素インヒビター成分はヘテロ環式環鋳型および酵素標的単位を含んでなる。機能性ポリマー成分は、ヒト皮膚へ複合体分子をデリバリーするための手段をもたらすと同時に、1以上の酵素インヒビターのためのアンカー鋳型として作用する部分を含んでなる。酵素インヒビター成分は、場合により、但し好ましくは、連結基により機能性ポリマー成分へ連結されている。
【0005】
本発明の第一面は、下記式を有する、1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる酵素阻害ポリマー複合体に関する:
【化16】
上記式中Tはヘテロ環式単位である;Lは連結基である;〔ポリ〕はポリマー単位である;iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有する;zは0または1である。
本発明はタンパク質分解および/または脂肪分解酵素の存在に起因する皮膚刺激の発生を防ぐための方法に更に関し、その方法は以下で記載されているようなポリマー複合体の有効量をヒト皮膚と接触させるステップからなる。
【0006】
これらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の具体的な説明および添付された請求の範囲から、当業者に明らかとなるであろう。ここですべてのパーセンテージ、比率および割合は、別記されないかぎり重量による。すべての温度は別記されないかぎり摂氏度(℃)である。引用されたすべての文献は、関連箇所で参考のためここに組み込まれる。
【0007】
【発明の具体的な説明】
本発明は、タンパク質分解および/または脂肪分解酵素と皮膚との接触により引き起こされる、有害なおよび他の望ましくない皮膚症状、特にかぶれ、刺激の防止に関する。本発明が改善しようとしている症状の中には、おむつかぶれがある。本発明は、上記の望ましくない皮膚症状の原因である1種以上の酵素の活性を阻害するポリマー複合体を、十分な量で、適切な手段により皮膚へ適用することにより、望ましい成果をあげている。
【0008】
本発明のポリマー複合体は、酵素インヒビター成分および機能性ポリマー成分を含んでなる。酵素インヒビター成分はヘテロ環式環鋳型および酵素標的単位を含んでなる。酵素インヒビターの有効性にとり重要なことは、修飾された“酵素特異的単位”をインヒビターが含んでなる、という事実である。
酵素インヒビター成分は、特定の酵素へ特異性を示す役割を有しているか、または標的酵素を不活性化する上で役立つ単位からなる。
本発明の複合体は、ヒト皮膚へ複合体分子をつなぎとめるための手段をもたらすと同時に、1以上の酵素インヒビターのためのデリバリー鋳型として作用する、機能性ポリマー成分を更に含んでなる。機能性ポリマー成分は典型的には両親媒性ポリマーであって、これは酵素インヒビター成分へ直接結合されうるか、または連結単位によりそれへ結合されうる。ポリマー成分は、皮膚組織中への酵素インヒビターの吸収を阻止するように作用する分子量増加源も、複合体にもたらす。しかも、ポリマー成分は、キャリア中への酵素インヒビターの処方を促すように働き、あるいは皮膚への直接的な、または特に複合体が適用される基材、おむつトップシートを介した複合体の付着を促す。
【0009】
本発明の複合体は、複合体の酵素インヒビター部分をポリマー成分へつなぎとめるのに役立つ連結単位も場合により含んでなる。そのポリマーは酵素阻害ヘテロサイクルへ直接結合させてもよいが、好ましくは連結基がポリマーの作製およびそれへの結合を促すために存在する。
【0010】
本発明のポリマー複合体は、有効量で利用される。本発明の目的にとり、“有効量”という用語は、少くとも1つの阻害アッセイで、酵素活性の低下をもたらすために必要な量として、ここでは定義される。ここで記載されている好ましいアッセイは、特に“糞便プロテアーゼ阻害アッセイ”、“IL‐1α産生の阻害の皮膚試験”である。適切な試験として、上記の酵素インヒビターの特異性を識別する、例えば上記インヒビターにより阻止される具体的なプロテアーゼを識別する試験もある。
【0011】
ポリマー複合体
酵素インヒビター成分
本発明の酵素インヒビター成分は、ここでT単位と称される1以上のヘテロ環式部分を含んでなる。ヘテロ環式部分は、1種以上のプロテアーゼまたはリパーゼ酵素と相互作用する単位(酵素モジュレーター)を含んでいるという点で、更に特徴づけられる。上記のヘテロ環式部分は、1以上の酵素識別単位Rも場合により更に含んでなる。
【0012】
本発明のヘテロ環式部分は2つの縮合環:すべての複合体に共通した“A環”および以下で更に記載されている様々な“B環”を含んでなる。A環は下記式を有している:
【化17】
これは、好ましくは任意の連結基または直接にポリマー成分へ結合されている環である。アシル化により標的酵素と可逆的に反応しうるのは、この環である。本ヘテロ環式部分のアシル化単位は、従来のアシル化単位と異なる配置を有している。要点は、本発明がアシル化単位自体では連結されていない複合体を提供し、二次的にアシル化単位が環へ裏結合されるという事実である。この重要な構造的差異が、酵素または加水分解剤、特に水、尿、体液との相互作用に際して、アシル化剤の放出を妨げている。
【0013】
本発明は、複合体の早すぎる加水分解による有害作用を克服している。例えば、酵素インヒビター成分がポリマー成分から早く離脱しすぎるならば、インヒビターは健常皮膚組織中へ拡散することがある。これは2つの即時的な影響、即ち活性基質の喪失および皮膚細胞中への望ましくない活性剤の注入可能性を有している。ポリマー成分からインヒビター成分の離脱に関するこの問題は、アシル化単位を環へ裏結合させることにより克服された。
【0014】
本発明の好ましいアシル化剤はエステルカルボキシル単位である。エステルカルボキシル単位を介して酵素インヒビターへ連結された従来のポリマー複合体は、下記式を有している:
【化18】
上記の複合体は、トリプシン酵素活性部位セリンヒドロキシル単位と反応して、ポリマー成分として本発明に相当する〔ポリ〕‐CH2O‐単位を解離しうる。この反応の効果は、酵素活性部位セリンヒドロキシル部分のアシル化である。セリンヒドロキシル単位による攻撃には特異的であるが、このエステル結合は他の加水分解単位によっても攻撃される可能性がある。望ましい酵素による攻撃に先立ちポリマー成分から上記の従来インヒビター成分を加水分解してしまうことは、酵素から酵素インヒビターを早く放出させすぎる有害作用を有する。実際に、酵素阻害が可逆的に生じるならば、インヒビターは酵素から遊離し、ヒト皮膚組織中へ拡散して、有害な副作用を生じることがある。
【0015】
4‐グアニジノベンジル単位が本発明のポリマー複合体中へ組み込まれたとき、これは下記一般式を有する複合体をもたらす:
【化19】
これはポリマー複合体からインヒビター成分の分断に対する抵抗性をもたせると同時に、アシル単位を介して酵素活性部位へ効果的に酵素インヒビター成分をデリバリーさせうる。理論に拘束されたくはないが、酵素が複合体アシル化単位と相互作用したとき、残されたものは以下で提示された式を有するようになる:
【化20】
その1つの利点は、ポリマー成分が酵素インヒビター成分へ結合されたままであることである。酵素相互作用が可逆性であるならば、得られる高分子量基質はヒト皮膚組織へ拡散しえないであろう。このように、連結単位、特に環系の不可分な部分である連結単位は、インヒビターおよび標的酵素の相互作用を弱めるように作用しうる。
【0016】
本発明のヘテロ環式単位には、下記からなる群より選択される式を有した単位がある:
【化21】
上記式中Xは‐CH2‐、‐NH‐、‐O‐、‐S‐、‐CF2‐およびそれらの混合物からなる群より選択される;各D、E、FおよびGは独立して‐CH‐、‐CH2‐、‐N‐、‐NH‐、‐O‐、‐S‐、‐CF2‐およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【0017】
好ましいヘテロ環式単位は、下記からなる群より選択される:
【化22】
【0018】
本発明の好ましいヘテロサイクルは、下記式を有する単位である:
【化23】
【0019】
更に好ましい単位は、下記式を有している:
【化24】
【0020】
最も好ましい単位は、下記式を有する4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンヘテロサイクルである:
【化25】
これは好ましくは2、5または6環位でポリマー成分へ連結される。連結単位の環外部分のみは上記のへテロ環式環系から区別されることが、業者であればわかるであろう。上記の例は安息香酸様インヒビター、特に4‐グアニジノベンゾエートを有効にデリバリーでき、連結基の一部はベンゾオキサジン‐4‐オン環系の一部として組み込まれている。連結基の環外成分のみが以下で概説されているが、プロテアーゼおよび/またはリパーゼインヒビターを適切にデリバリーする他のヘテロサイクルを形成する上で、そのどの部分を用いるかについて、業者は制限をうけない。
【0021】
酵素阻害成分は、1以上の酵素識別単位Rを更に含んでなる。R単位は、例えば、ポリマー複合体と標的酵素との相互作用に二次的な影響をもたらすことで、インヒビター/標的酵素相互作用を弱めるように働く。R単位は以下である:
a)水素;
b)C1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキル;好ましくはC1‐C8直鎖非置換アルキル、特に酵素インヒビター成分がベンゾオキサジン‐4‐オン部分を含んでなるときには、とりわけメチルおよびエチル;
c)C3‐C18置換または非置換シクロアルキル;好ましくはC6‐C10非置換シクロアルキル;
d)C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル;好ましくは、テルペン類または他のイソプレン誘導単位から誘導されるC10およびC15分岐アルケニル単位;
e)C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル;
f)C6‐C18置換または非置換アリール;好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど;
g)C2‐C18置換または非置換ヘテロ環式アルキル;
h)C3‐C18置換または非置換ヘテロ環式アルケニル;
i)下記式を有するアルキレンアリール:
‐(R1)n‐R2
上記式中R1はC1‐C12直鎖または分岐アルキレン、C2‐C12直鎖または分岐アルケニレンまたはそれらの混合物である;R2はC6‐C18置換または非置換アリール、C3‐C18ヘテロアリールまたはそれらの混合物である;nは1〜16である;好ましいアルキレンアリール単位は置換ベンジル単位からなる;
j)下記式を有するアミノ単位:
‐(CH2)mN(R3)2
上記式中各R3は独立して水素、C1‐C18置換または非置換、直鎖、環式または分岐アルキルである;mは0〜10である;
k)下記式を有する四級アンモニウム単位:
‐(CH2)mN+(R3)3Y-
上記式中各R3は独立して水素、C1‐C18置換または非置換、直鎖、環式または分岐アルキルである;Yは電気的中性をもたらすために十分な電荷のアニオンである;mは0〜10である;
l)下記式を有する単位:
【化26】
上記式中R4は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R5は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R4およびR5は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる;アミジンが好ましい;
m)下記式を有する単位:
【化27】
上記式中R6は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R7は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R6およびR7は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる;グアニジン単位および環式単位、特にイミダゾリニルが好ましい;
n)下記式を有する単位:
‐R8‐R9
上記式中R8は以下である:
i)‐(CH2)p‐(pは0〜12である);
ii)‐C(O)‐;
iii)‐C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
iv)‐C(X)R11C(X)‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
v)‐C(X)NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
vi)‐C(X)NR10R11NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
vii)‐NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
viii)‐NR10C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
ix)‐NR10C(X)R11NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
x)‐NR10R11C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xi)‐NR10C(X)R11C(X)O‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xii)‐OC(X)R11C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xiii)‐NR10C(X)NR10R11‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xiv)‐R11NR10C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xv)‐R11NR10C(X)NR10R11‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xvi)‐NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である);
xvii)‐O‐;
xviii)‐(R11)tC(X)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xix)‐(R11)tOC(O)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xx)‐(R11)tC(O)O(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxi)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン:
‐(R12O)qR13‐
上記式中R12はC2‐C6直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである;R13は‐(CH2)p‐であり、ここでpは0〜12である;qは1〜4である;
xxii)‐S‐;
xxiii)‐(R11)tS(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxiv)‐(R11)tS(O)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxv)‐(R11)tSO2(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxvi)またはそれらの混合物;
R9は以下である:
i)水素;
ii)C1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキル;
iii)C3‐C18置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル;
iv)C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル;
v)C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル;
vi)C6‐C18置換または非置換アリール;
vii)C2‐C18置換または非置換ヘテロ環式アルキル;
viii)C3‐C18置換または非置換ヘテロ環式アルケニル;
ix)‐OH;
x)‐SO3M;
xi)‐OSO3M;
xii)‐NO2;
xiii)フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの混合物から選択されるハロゲン;
xiv)‐C(Hal)3(各Halはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの混合物である);
xv)‐COR14(R14は水素、‐OH、C1‐C12アルキル、C1‐C12アルコキシまたはそれらの混合物である);‐N(R15)2またはそれらの混合物(各R15は独立して水素、‐OH、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である);
xvi)‐CH(OR14)2(R14は水素、C1‐C12アルキルであるか、または2つのR14単位は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有する環を形成しうるか、またはそれらの混合物である);
xvii)下記式を有する単位:
【化28】
上記式中R4は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R5は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R4およびR5は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる;
xviii)下記式を有する単位:
【化29】
上記式中R6は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R7は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R6およびR7は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有するヘテロ環式環を形成しうる;
xix)‐NHOR16(R16は水素、C1‐C12直鎖または分岐アルキル、式‐COR17を有するアシル(R17はC1‐C4アルキルである)またはそれらの混合物である);
xx)下記式を有する単位:
‐CH=NOR16
上記式中R16は水素、C1‐C12直鎖または分岐アルキル、C7‐C22直鎖または分岐アルキレンアリール、式‐COR17を有するアシル(R17はC1‐C4アルキルである)またはそれらの混合物である;
xxi)下記式を有するアミノ単位:
‐(CH2)mN(R3)2
上記式中各R3は独立してC1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキルである;mは0〜10である;
xxii)下記式を有する四級アンモニウム単位:
‐(CH2)mN+(R3)3Y-
上記式中各R3は独立してC1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキルである;Yは電気的中性をもたらすために十分な電荷のアニオンである;mは0〜10である;
o)同一炭素原子上の2つのR単位は、一緒に結合して、カルボニル単位またはカルボニル単位相当物、特にC=O、C=NHを形成しうる;および
p)それらの混合物。
【0022】
本発明による好ましいR単位には以下がある:
a)水素;
b)C1‐C8直鎖非置換アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、イソペンチル、n‐ヘキシル、2‐メチルヘキシル、2‐エチルヘキシル(酵素インヒビター成分がベンゾオキサジン‐4‐オン部分を含んでなるときには、メチルおよびエチルが特に好ましい);
c)C6‐C10非置換シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、4‐メチルシクロヘキシル、4‐イソプロピルシクロヘキシル;
d)テルペン類または他のイソプレン誘導単位から誘導されるC10およびC15分岐アルケニル単位、例えば3,7‐ジメチル‐6‐オクテン‐1‐イル、3,7‐ジメチル‐2,6‐オクタジエン‐1‐イル、3,7‐ジメチル‐1,6‐オクタジエン‐3‐イル;
f)フェニル、ナフチル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、4‐(C1‐C4アルキル)フェニル;
g)C4‐C6置換または非置換ヘテロ環式アルキル;その非制限例には、2‐フリル、3‐フリル、2‐チエニル、3‐チエニル、2‐ピロリジニル、3‐ピロリジニル、2‐ピペラジニル、N‐ピペリジニル、2‐ピペリジニル、3‐ピペリジニル、4‐ピペリジニル、N‐モルホリニルおよびそれらの混合物がある;
h)C3‐C18置換または非置換ヘテロ環式アルケニル;2‐ピロリル、3‐ピロリル;
i)下記式を有するアルキレンアリール:
‐CH2‐R2
上記式中R2はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル;
j)下記式を有するアミノ単位:
‐N(R3)2
上記式中各R3は独立して水素、メチル、エチル、2‐ヒドロキシエチル、シクロプロピル、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジシクロプロピルである;
l)下記式を有する単位:
【化30】
上記式中R4およびR5は各々水素であり、R4およびR5は一緒に結合して、3〜5の炭素原子を有するヘテロ環式環、好ましくはアミジン、2‐ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルを形成しうる;
m)下記式を有する単位:
【化31】
n)下記式を有する単位:
‐R8‐R9
上記式中R8は以下である:
i)‐(CH2)p‐(pは0〜12である);
ii)‐C(O)‐;
xvi)‐NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である);
xvii)‐O‐;
xxi)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン:
‐(R12O)qR13‐
上記式中R12はC2‐C6直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである;R13は‐(CH2)p‐であり、ここでpは0〜12である;qは1〜4である;
xxii)‐S‐;
xxvi)またはそれらの混合物;
R9は以下である:
i)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、好ましくはメチル(R8が‐O‐であるとき);
ii)シクロペンチル、シクロヘキシル、4‐メチルシクロヘキシル、2,5‐ジメチルシクロペンチル;
v)フェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、3‐クロロフェニル、4‐クロロフェニル、3,5‐ジクロロフェニル、4‐アミノベンジル、4‐グアニジノベンジル;
vi)N‐アジリジニル、2‐ピロリジニル、3‐ピロリジニル、2‐ピペリジニル、3‐ピペリジニル、4‐ピペリジニル;
viii)OH(インデックスpが1〜4であるとき、好ましくはpが1であるとき);
ix)‐SO3M(インデックスpが1〜4であるとき、好ましくはpが1であるとき);
x)‐OSO3M(インデックスpが2〜4であるとき、好ましくはpが2であるとき);
xi)‐NO2;
xii)塩素、臭素またはそれらの混合物、更に好ましくは塩素;
xiii)‐CF3;
xiv)‐CO2R14(R14は水素、‐NH2、‐N(CH3)2またはそれらの混合物である);
xvii)‐NHOR16(R16は水素、C1‐C12直鎖または分岐アルキル、式‐COR17を有するアシル(R17はC1‐C4アルキルである)またはそれらの混合物である);
xviii)下記式を有する単位:
‐CH=NOR16
上記式中R16は水素またはメチルである;および
p)それらの混合物。
【0023】
本発明の目的にとり、“置換または非置換、直鎖または分岐”という用語は、ここでは次のように定義される。例えばC1‐C18アルキル単位からなるアルキル鎖は、直線形で配列されたかまたは1以上の分岐鎖をもつ炭素原子の組合せを有しており、炭素の総数が1〜18の炭素原子である。“置換”という用語は、直鎖または分岐鎖の水素原子を適切に置き換えた単位を意味し、その非制限例にはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、‐CO2M‐、‐SO3M‐、‐OSO3M‐があり、ここでMは水溶性カチオンである。アルケニル単位の場合、1以上の二重結合が存在してもよく、その結合は共役してもまたは非共役でもよい。アルケニル単位にはアレン類も含む。アリール単位の場合、置換基にはアルキル単位およびハロゲンなどがある。
【0024】
R単位は、T単位の酵素阻害性を調節する、いかなる形をとってもよい。例えば、上記(i)のR単位は、下記式を有するアルキレンアリールである:
‐(R1)n‐R2
上記式中R1はC1‐C12直鎖または分岐アルキレン、C2‐C12直鎖または分岐アルケニレンまたはそれらの混合物である;R2はC6‐C18置換または非置換アリール、C3‐C18ヘテロアリールまたはそれらの混合物である;nは1〜16である。適切なヘテロアリール単位の非制限例は、下記式を有する5員環:
【化32】
または下記式を有する6員環である:
【化33】
上記単位はどの炭素原子で結合されてもよい。
【0025】
本発明で使用に適したヘテロ環式単位の非制限例には、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、オキサジアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびそれらの混合物がある。ヘテロ環式環は、例えば2‐ピリジンカルボン酸(ピコリニル)のように、置換されてもよい。ヘテロ環式環はいかなる形で、例えば2‐ピリジニル単位(ピコリル)として組み込んでも、または例えばN‐アジリジニル、N‐ピロリジニルのように、ヘテロ原子へ結合してもよい。
【0026】
塩または塩形成化合物である本発明の複合体は、好ましくは、デリバリーまたは処方を促す対イオンを有する。例えば、好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどがある。好ましいアニオンにはハロゲン、好ましくは塩素、メチルサルフェートなどがある。しかしながら、二塩基酸、特にシュウ酸、フマル酸、コハク酸も、デリバリーしうる塩を形成するために用いてよい。
【0027】
ポリマー成分
本発明のポリマー成分は、所要基質への酵素インヒビターのデリバリーを促す1以上の性質を、ここで記載された複合体へもたらす単位を含んでなる。
〔ポリ〕‐で表わされる本発明のポリマー単位は、酵素阻害成分へ直接結合させても、または連結単位を介して結合させてもよい。
【0028】
本発明のポリマー物質は以下を含んでなる:
i)下記式を有するポリアルキレンオキシ単位:
R19(OR18)x‐
上記式中R18はC2‐C12直鎖アルキレン、C3‐C12分岐アルキレン、フェニレン、C7‐C12アルキレンアリーレンおよびそれらの混合物である;R19は水素、C1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキル、C3‐C18置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル、C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル、C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル、C6‐C18置換または非置換アリールおよびそれらの混合物である。インデックスxは約10〜約500の値を有する。ポリアルキレンオキシ単位には、ホモポリマー(例えば、すべてエチレンオキシ単位)、コポリマー(例えば、エチレンオキシおよびプロピレンオキシ単位の混合物)またはブロックコポリマーがある。本発明によるポリアルキレンオキシポリマー単位の平均分子量は、約400ドルトン、好ましくは約1500ドルトン、更に好ましくは約3400ドルトン〜約35,000ドルトン、好ましくは約20,000ドルトン、更に好ましくは約10,000ドルトン、最も好ましくは約8000ドルトンである。
ii)下記式を有するコポリマーポリアルキレンオキシ単位:
R19(OR18)x(OR20)y‐
上記式中R18はC2‐C12直鎖アルキレン、C3‐C12分岐アルキレン、フェニレン、C7‐C12アルキレンアリーレンおよびそれらの混合物である;R19は水素、C1‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキル、C3‐C18置換または非置換、直鎖または分岐シクロアルキル、C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルケニル、C2‐C18置換または非置換、直鎖または分岐アルキニル、C6‐C18置換または非置換アリールおよびそれらの混合物である。R20は下記から選択される単位である:
a)下記式を有する単位:
【化34】
上記式中R′は水素、メチル、アリル、ヒドロキシル、次のようなポリマー成分へ酵素阻害成分を連結させる連結基L;‐(CH2)z‐Jである;ここでJは水素、‐CO2M‐、‐OSO3M‐、‐SO3M‐、‐OPO3M‐、‐PO3M‐、‐N(R″)2‐、‐C(O)N(R″)2‐、‐NHC(=NH)NH2‐、‐CCl3、‐CF3およびそれらの混合物からなる群より選択される;R″は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Mは水溶性カチオン、好ましくはアンモニウム、ナトリウムまたはカリウムである;zは1〜12、z′は0〜6である;z+z′は好ましくは7未満である。インデックスxは約10〜約500の値を有する。インデックスyは約10〜約100の値を有する。
b)下記式を有する単位:
【化35】
上記式中R′′′はC1‐C4アルキル、C1‐C4アルコキシ、フェニル、分岐による鎖の連続部分またはそれらの混合物である;uは約3〜100の値を有する。コポリマーポリアルキレンオキシ単位からなるポリマー成分の分子量は、全分子で望まれる粘度および溶解度が業者のニーズを満たすような程度である。例えば、1以上の連結単位を含む(a)から酵素阻害成分へかけての単位には、最終複合体ポリマーの溶解度を増すために、鎖中へ1以上の親水性単位を組み込んでもよい。しかしながら、ここで記載されたポリマーは、ランダムコポリマーでもまたはブロックコポリマーでもよい。
【0029】
iii)下記式を有する多糖単位:
【化36】
上記式中R21は水素、C1‐C4アルキルおよびそれらの混合物である;インデックスrおよびsは各々独立して0〜100である。本発明の多糖単位は、5および6員環糖単位、特にスクロース、グルコース、マンノース、フルクトースのいかなる混合物でもよい。
【0030】
iii)下記式を有するポリアミン単位:
【化37】
RはC2‐C12直鎖アルキレン、C3‐C12分岐アルキレンおよびそれらの混合物である;好ましくはRはエチレン、1,3‐プロピレンおよび1,6‐ヘキシレン、更に好ましくはエチレンである。インデックスjおよびkは、上記ポリアミンの分子量が約30,000ドルトンを超えないような程度である。例えば、約600ドルトンの分子量を有する全体的に直鎖のポリエチレンイミンの場合、インデックスkは13であり、jは0である。約600ドルトンの分子量を有する全体的に分岐したポリエチレンイミンの場合、インデックスjは7である(インデックスのこの組合せは、約646ドルトンの平均分子量を有する物質をもたらし、これは本発明の目的からみて低分子量のポリアルキレンイミンである)。酵素阻害成分は、いずれの主鎖窒素単位へ連結しても、または直接結合してもよい。
【0031】
本発明のポリマー成分は、上記されたポリマー単位の1以上の混合物でもよい。加えて、業者は、所要数の酵素阻害成分をデリバリーする上で必要とされるだけ多くの連結単位を、ポリマー複合体のポリマー成分へ結合させてよい。異なる成分の混合物の1つの好ましい構造体は、“Synthesis of Star-Shaped Poly(ethyleneoxide)”,Y.Gnanou,et al.,Makromolecular Chemistry,Vol.189(1988)pp.2885-2892、1997年7月15日付で発行されたDesaiらのUS5,648,506で記載されているようなスターポリマーであり、これら各々が参考のためここに組み込まれる。
【0032】
本発明の好ましいポリマーまたはコポリマー単位〔ポリ〕は、下記式を有するポリアルキレンオキシ単位:
R19(OR18)x‐
および下記式を有するコポリマーポリアルキレンオキシ単位:
R19(OR18)x(OR20)y‐
である;上記式中R19は、1つの酵素インヒビター成分を含む複合体の場合に、好ましくはメチルであり、R19は、2つの酵素インヒビター成分を含む複合体の場合に、好ましくはヒドロキシエチルである。後者の場合、好ましい〔ポリ〕単位は下記式を有している:
‐OCH2CH2(OR18)x‐ 及び ‐OCH2CH2(OR18)x(OR20)y‐
R18は好ましくはエチレンであり、R20は好ましくは2‐プロピレンであり、R18、OR19およびOR20が一緒に結合しているとき、〔ポリ〕単位は、約500ドルトン、好ましくは約1000ドルトン、更に好ましくは約2000ドルトン、最も好ましくは約3000ドルトン〜約10,000ドルトン、好ましくは約8000ドルトン、更に好ましくは約7500ドルトンの分子量を有する。好ましい
R19(OR18)x(OR20)y‐
単位は、ランダムポリマー単位を有するコポリマー、例えばエチレンオキシについてEO、プロピレンオキシについてPOを用いると、下記式を有する単位である:
CH3(EO)x ’(PO)y ’(EO)x''(PO)y''(EO)x'''(PO)y'''‐
上記式中x′+x″+x′′′+y′+y″+y′′′は約500ドルトン、好ましくは約1000ドルトン、更に好ましくは約2000ドルトン、最も好ましくは約3000ドルトン〜約10,000ドルトン、好ましくは約8000ドルトン、更に好ましくは約7500ドルトンの分子量を有するコポリマーを表わす。
【0033】
本発明で使用に適したポリアルキレンオキシポリマーの非制限例には、1500ドルトン(PEG1500)、4000ドルトン(PEG4000)の平均分子量を有するポリエチレングリコール、5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール(PEG5000)、1500ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル(MPEG1500)、4000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル(MPEG4000)、5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールメチルエーテル(MPEG5000)、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー(EO/POコポリマー;該PO単位は1,2‐プロピレン、1,3‐プロピレンまたはそれらの混合物である)、EO/PO/EOおよびPO/EO/POコポリマー、例えばBASF市販のPluronicsRがある。本発明の1つの重要な態様は、多数の酵素インヒビター成分を含んでなる複合体に関する。これは、複合体の重量ベース当たりでインヒビターの相対量を増やすために、または複合体当たり多数のインヒビターをデリバリーするために、業者により行える。以下は、この態様に適したポリヒドロキシ単位の非制限例である。
【化38】
【0034】
連結単位
本発明の酵素阻害ポリマー複合体は、場合により、但し好ましくは、1以上の連結単位Lを含んでなる。ポリマー成分が2以上の酵素阻害単位へ結合されるとき、複合体は2以上の連結単位を含んでよい。加えて、2タイプ以上の連結単位が存在してもよい。例えば、1タイプの連結単位は1つの特定インヒビター成分にとり都合よく、その一方で第二の単位は第二タイプのヘテロ環式酵素阻害単位とより適合する。
【0035】
本発明の連結単位は、酵素インヒビター成分をポリマー主鎖へ連結させうる、どのような単位であってもよい。主鎖がランダム共重合により形成されるならば、連結単位が含まれてもよい。連結基はポリマー主鎖へ“グラフト化”で結合させてよい。連結単位としてうまく働く単位は、カルボキシル末端およびアミン末端を有した、ポリマー単位(ペプチド)へ容易に組み立てうるアミノ酸である。一緒に結合された1以上のアミノ酸が、ポリマー単位および酵素インヒビター単位を連結させるために好ましい手段である。
【0036】
本発明の好ましい連結単位は下記式を有している:
‐(R11)h〔(X)j〔C(X)〕k(X)j(R11)h(X)j〔C(X)〕k(X)j〕f(R11)h‐上記において下記式を有する単位:
‐〔(X)j〔C(X)〕k(X)j(R11)h(X)j〔C(X)〕k(X)j〕‐
は好ましくは繰返し単位、特にアミノ酸、二酸である;R11はC1‐C12置換または非置換アルキレン、C2‐C12置換または非置換アルケニレン、C3‐C12シクロアルキレン、置換または非置換芳香族、特に1,2‐フェニレン、5‐スルホ‐1,3‐フェニレン、1,4‐フェニレン、置換または非置換ヘテロ環式(その非制限例には、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、ピリジン、ピペラジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾール、モルホリン、オキサゾール、テトラゾール、1H‐インデンジオン、オキサゾリン、キノリン、イソキノリン、チアジン、チアゾール、ベンゾチオフェンがある)であり、それらすべてが炭素原子またはヘテロ原子を介して連結しうる。R11単位は上記‐R8R9単位のいずれで置換されても、または非置換でもよい。Xは酸素、イオウ、NR10であり、ここでR10は水素、C1‐C4アルキル、フェニルであるか、またはR10は連結基で別の部分と結合された環の一部として存在してもよく、例えば下記式の場合のように窒素およびR11で環を形成するプロピレン単位でもよい:
【化39】
インデックスh、jおよびkは各々独立して0または1である。上記のように、アミノ酸が、単独で、他のアミノ酸または他のR11単位と組み合わされて、連結単位の適切で好ましい種類である。インデックスfは0〜10の値を有する。インデックスfが1より大きな繰返し単位(アミノ酸)を含んでなる連結単位の例は、下記一般式を有した連結単位である:
‐(R11)h〔NHCH(CH3)C(O)〕〔NHCH2C(O)〕(R11)h‐
第一の繰返し単位はアラニン残基であり、第二の繰返し単位はグリシン残基である。しかしながら、インデックスfの値に応じて、繰返し単位のいかなる組合せも一緒に結合して、連結単位、例えば下記式を有する連結単位を形成してよい:
【化40】
【0037】
本発明の好ましい連結単位は、下記からなる群より選択される1以上の単位を含んでなる:
i)‐(CH2)p‐(pは0〜12である);
ii)‐C(O)‐;
iii)‐C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
iv)‐C(X)R11C(X)‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
v)‐C(X)NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
vi)‐C(X)NR10R11NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
vii)‐NR10C(X)‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
viii)‐NR10C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
ix)‐NR10C(X)R11NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
x)‐NR10R11C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xi)‐NR10C(X)R11C(X)O‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xii)‐OC(X)R11C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xiii)‐NR10C(X)NR10R11‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xiv)‐R11NR10C(X)NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xv)‐R11NR10C(X)NR10R11‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である;R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xvi)‐NR10‐(R10は水素、C1‐C4アルキルまたはそれらの混合物である);
xvii)‐O‐;
xviii)‐(R11)tC(X)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である;Xは酸素、イオウ、NR10およびそれらの混合物である);
xix)‐(R11)tOC(O)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xx)‐(R11)tC(O)O(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxi)‐(R11)tOC(O)O(R11)t‐(tは0または1である);
xxii)下記式を有するアルキレンオキシアルキレン:
‐(R12O)qR13‐
上記式中R12はC2‐C6直鎖または分岐アルキレン、置換または非置換フェニレンである;R13は‐(CH2)p‐であり、ここでpは0〜12である;qは1または2である;
xxiii)‐S‐;
xxiv)‐(R11)tS(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxv)‐(R11)tS(O)(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxvi)‐(R11)tSO2(R11)t‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である;tは0または1である);
xxvii)またはそれらの混合物。
【0038】
本発明による更に好ましいL単位には:
i)‐C(O)‐;
ii)‐C(O)NH‐;
iii)‐C(O)R11C(O)‐(R11はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である);
iv)‐C(O)NHC(O)‐;
v)‐C(O)NHR11NHC(O)‐(R11はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である);
vi)‐NHC(O)‐;
vii)‐NHC(O)NH‐;
viii)‐C(O)R11NH‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である);
ix)‐NHR11C(O)‐(R11はC1‐C12アルキレン、置換もしくは非置換フェニレンまたはそれらの混合物である);
x)‐NH‐;
xi)‐O‐;
xii)‐R11OC(O)R11‐(R11はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である);
xiii)‐R11C(O)OR11‐(R11はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはそれらの混合物である);
xiv)またはそれらの混合物がある。
【0039】
以下は、本発明によるポリマー複合体の非制限例である。
本発明による好ましいポリマー複合体は、下記一般式を有するモノインヒビター:
〔ポリ〕‐(L)z‐T
および下記一般式を有するビスインヒビター:
T‐(L)z‐〔ポリ〕‐(L)z‐T
である。
【0040】
好ましいモノインヒビターの非制限例には以下がある:
【化41】
上記式中LはO、NHまたはそれらの混合物であり、インデックスnはポリマー成分が2000ドルトン、5000ドルトン、7000ドルトンの平均分子量を有するMPEGおよびそれらの混合物から誘導されるような値を有している。
【0041】
好ましいビスインヒビターの非制限例には以下がある:
【化42】
上記式中LはOまたはNHであり、インデックスnはポリマー成分が1500ドルトン、3400ドルトン、8000ドルトンの平均分子量を有するPEGおよびそれらの混合物から誘導されるような値を有している。
【0042】
好ましいポリマー複合体は、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、エチレンイミン単位により連結された、各R単位が水素である4H‐ベンゾオキサジン‐4‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する:
【化43】
【0043】
別の好ましいポリマー複合体は、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、N‐エチレン‐N′‐フェニレン尿素単位により連結された、各R単位が水素である4H‐ベンゾオキサジン‐4‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する:
【化44】
【0044】
別の好ましいポリマー複合体は、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ、N‐エチレン‐N′‐フェニレン尿素単位により連結された、1つのR単位がグアニジニルである4H‐ベンゾオキサジン‐4‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する:
【化45】
【0045】
別の好ましいポリマー複合体は、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ直接連結された、1つのR単位がメチルである4H‐ベンゾオキサジン‐4‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する:
【化46】
【0046】
別の好ましいポリマー複合体は、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へ直接連結された、1つのR単位がメチルであるチエノ〔3,2‐d〕〔1,3〕オキサジン‐4‐オンへテロ環式単位からなり、下記式を有する:
【化47】
【0047】
以下は、本発明によるポリマー複合体の非制限例である。
例1
ジクロロメタン中における2‐(MPEG5000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンの合成
約5000ドルトンの平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール(MPEG5000)(50g,0.01モル)を反応器へ入れ、ジクロロメタン(125ml)に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液(5.7ml,1.93M)を氷中で冷却しながら加える。添加後に氷浴を取除き、反応混合液を不活性雰囲気下で12〜18時間攪拌して、MPEG5000クロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、2‐アミノ‐6‐メチル安息香酸(1.66g,0.011モル)を30℃に加熱されたジクロロメタン(100ml)に溶解させる。熱源を取除き、まだ温かいうちに、ポリ(N‐ビニルピリジン)(10.23g,0.09モル)を溶媒へ加える。激しく攪拌しながら、MPEG5000クロロホルメートを混合液へ滴下する。この反応混合液を12〜24時間攪拌し、次いでエチルクロロホルメート(9.6ml,0.1モル)を室温で加え、更に12〜24時間攪拌する。溶液を濾過してポリ(N‐ビニルピリジン)を除去して、溶液を3.5Lのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物(33.3g,67%)として2‐(MPEG5000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【0048】
例2
トルエン中における2‐(MPEG5000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンの合成
約5000ドルトンの平均分子量を有するメトキシポリエチレングリコール(MPEG5000)(13.7g,2.75mmol)を反応器へ入れ、48℃でトルエン(100ml)に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液(1.6ml,1.93M)を氷中で冷却しながら加える。添加後に反応混合液を48℃で不活性雰囲気下12〜18時間攪拌して、MPEG5000クロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、2‐アミノ‐6‐メチル安息香酸(457mg,3.025mmol)を75℃に加熱されたトルエン(70ml)に溶解させる。ポリ(N‐ビニルピリジン)(3.75g,0.033モル)を溶液へ加える。MPEG5000クロロホルメートをアントラニレート混合液へ滴下する。反応混合液を12〜24時間攪拌し、次いで温度を80℃へ上昇させ、エチルクロロホルメート(2.6ml,27.5mmol)を加えて、反応混合液を更に12〜24時間攪拌する。溶液を濾過してポリ(N‐ビニルピリジン)を除去して、溶液を3.5Lのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物(12.4g,90%)として2‐(MPEG5000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【0049】
例3
ビス‐2‐(PEG4000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンの合成
約4000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール(PEG4000)(5g,1.25mmol)を反応器へ入れ、48℃でジクロロメタン(16ml)に溶解させる。不活性雰囲気下で、トルエン中ホスゲンの溶液(1.6ml,1.93M)を加える。添加後に反応混合液を12〜18時間攪拌して、PEG4000ビスクロロホルメートを形成させる。別のフラスコで、2‐アミノ‐6‐メチル安息香酸(416mg,2.75mmol)を30℃に加温されたジクロロメタン(25ml)に溶解させる。熱源を取除き、まだ温かいうちに、ポリ(N‐ビニルピリジン)(2.13g,18.75mmol)をアントラニレート溶液へ加える。MPEGビスクロロホルメートをアントラニレート混合液へ滴下し、反応混合液を12〜24時間攪拌し、エチルクロロホルメート(1.8ml,18.75mmol)を室温で加える。反応混合液を12〜24時間攪拌する。溶液を濾過してポリ(N‐ビニルピリジン)を除去して、溶液を3.5Lのジエチルエーテルで沈澱させる。沈殿物を窒素下で濾過して、白色固体物(4.3g,86%)としてビス‐2‐(PEG4000)‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンを得、真空下で乾燥させる。
【0050】
例4
2‐N‐(PEG5000)アミノ‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンの製造
2‐イソシアナト安息香酸メチル(0.135g,0.76mmol)をジクロロメタン(5ml)中でPEG5000アミン(2.5g,0.5mmol)と混合して、室温で18時間攪拌する。反応混合液をジエチルエーテル(200ml)で希釈して、得られた尿素の沈殿物を濾去する。
ステップ1からのPEG5000尿素(2.2g,0.41モル)を濃硫酸(4ml)で処理して、4時間放置する。反応混合液を過剰の飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、0℃に保つ。ジクロロメタンによる抽出で、約5000ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールポリマー成分へN‐エチレン‐N′‐フェニレン尿素部分により連結された4H‐ベンゾオキサジン‐4‐オンを得る。
【0051】
例5
N‐4‐(7‐グアニジニル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オン‐2‐イル)フェニレンN′‐PEG5000尿素の製造
2‐(4‐アミノ)フェニル‐7‐ビス(Boc)グアニジノ‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オン(0.05g,0.101mmol)をTHF(5ml)中N‐メチルモルホリン(0.011ml,0.1mmol)と混合する。THF(ml)中4‐ニトロフェニルクロロホルメート(0.02g,0.1mmol)の溶液を滴下して、溶液を4時間攪拌する。PEG5000アミン(0.25g)をTHF(3ml)に溶解して、反応混合液へ加え、次いで一夜放置する。反応液をジエチルエーテル(100ml)で希釈して、得られた沈殿物を濾取する。
上記からのN‐7‐ビス(Boc)‐グアニジノ‐2‐(4‐アミノ)フェニル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オン‐2‐イル N′‐PEG5000尿素(0.5g,0.1mmol)を氷酢酸(4ml)に溶解して、15分間還流する。溶媒を減圧下で除去して、N‐4‐(7‐グアニジニル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オン‐2‐イル)フェニレンN′‐PEG5000尿素を得る。
【0052】
例6
2‐PEG5000‐5‐メチル‐4H‐3,1‐ベンゾオキサジン‐4‐オンの製造
PEG5000(1g,0.2mmol)をジクロロメタン(25ml)へ溶解して、トルエン中12.5%ホスゲンの溶液(93.3ml,6.37mmol)を室温で滴下する。30分間後に溶液をジエチルエーテルで希釈して、PEG5000クロロホルメート沈殿物を濾取する。
6‐メチルアントラニル酸(0.15g,1mmol)を1%重炭酸ナトリウム(2.5ml)およびTHF(0.5ml)の混合液に溶解させる。上記からのPEG5000クロロホルメート(1g,0.2mmol)をTHFへ溶解し、反応溶液へ滴下して、18時間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、PEG5000/ベンゾオキサジンカルバメートを得る。
上記からのカルバメート(0.05g,0.01mmol)をピリジン(3ml)に溶解し、エチルクロロホルメート(0.004ml,4.0mmol)、次いで活性化モレキュラーシーブを加える。18時間の攪拌後に、溶媒を減圧下で除去して、望ましい生成物を得る。
【0053】
例7
2‐PEG5000‐〔2,3‐d〕チエノ〔1,3〕オキサジン‐4‐オンの製造
2‐アミノ‐3‐チオフェンカルボン酸(0.129g,1mmol)を1%重炭酸ナトリウム(2.5ml)およびTHF(0.5ml)へ溶解する。上記からのPEG5000クロロホルメート(1g,0.2mmol)をTHFへ溶解し、反応溶液へ滴下して、18時間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、チオフェンカルボン酸カルバメートを得る。
トリフルオロ酢酸(1ml)および無水トリフルオロ酢酸(0.0147g,0.07mmol)の混合物を合わせ、0℃に冷却し、チオフェンカルボン酸カルバメート(0.25g,0.05mmol)を30分間かけて少しずつ加える。90分間後に溶液をジエチルエーテルで希釈し、得られた2‐PEG5000‐〔2,3‐d〕チエノ〔1,3〕オキサジン‐4‐オン沈殿物を濾取する。
【0054】
本発明のポリマー複合体は、酵素と皮膚との接触から生じる刺激、特におむつかぶれを含めた、1以上の皮膚症状を治療および/または防止する上で有効である。皮膚へ安定な複合体をデリバリーするために有効な1つの手段は、製品、好ましくは“吸収性物品”による。吸収性物品の非制限例には、生理用ナプキン、パンティライナー、おむつ、失禁用ブリーフ、トレーニングブリーフがある。
【0055】
典型的には、本発明のポリマー複合体は、皮膚表面へ酵素インヒビターの均一なデリバリーのためのビヒクルをもたらすことに加えて、複合体を溶解させる上で役立つ、皮膚適合性キャリア中へ処方される。本発明の酵素阻害複合体を用いる製品の業者は、いかなる形態もとりうるが、特に水性、非水性、乾燥粉末をとるビヒクルを考えるであろう。
【0056】
処方物中に存在するポリマー複合体の量は、業者により選択される態様に依存する。一部の場合には、複合体のポリマー成分自体が、ビヒクルの必要性なしに複合体の直接適用を行える性質を有することがある。しかしながら、組成物の一部として配合されるときは、その複合体はデリバリービヒクルの約0.01%、好ましくは約1%〜約20%、好ましくは約10重量%である。
以下は、本発明のポリマー複合体の有効レベルを調べるために用いられるアッセイの非制限例である。
【0057】
糞便プロテアーゼ阻害アッセイ
実例として、糞便プロテアーゼ阻害化合物の活性を調べるために、本発明の化合物は、次のようにプロテアーゼ活性について、標準酵素アッセイで試験される:
尿の混入がないように幼児の糞便を集め、水と混合して、重量/重量(w/w)混合物(例えば1:4w/w)を得る。次いでこの混合液を均質化または音波処理でよく混合して、均質な懸濁液を得る。次いで糞便を下記のような反応用緩衝液で希釈して、プロテアーゼ基質へ加えられたときにその基質を5〜60分間かけて加水分解しうる糞便濃度を得る。このような方法を用いて、例えば、糞便トリプシン活性は、試験される組成物0.3mMを含有した20mM CaCl2入り50nMトリスHCl緩衝液中pH8.2で;糞便キモトリプシン活性は、試験される組成物0.05mMを含有した20mM CaCl2入り50mMトリスHCl緩衝液中pH7.6;および糞便ロイシンアミノペプチダーゼ活性は、試験される組成物を含有した50mMリン酸ナトリウム中pH7.2で調べられる。組成物の効力を試験するために、いくつか異なる濃度の推定上の各阻害組成物が同一の糞便含有反応用緩衝液へ加えられ、酵素活性の阻害が測定される。100μM以下のIC50を有する化合物が、本発明の好ましい化合物である。100μM以下のIC50〜IC90、最も好ましくはIC80〜IC90を有する化合物が更に好ましい。
【0058】
IL‐1α産生の阻害に関するインビトロ皮膚試験
糞便および糞便酵素に対する皮膚の前炎症応答を防止する上で、本発明の化合物の効力を調べるためのインビトロ方法は、次のように行われる:
ヒト角化細胞を表皮組織から得て、それらが集密化するまで、ナイロンメッシュ表面を含有したプラスチック培養器中無血清培地で培養する。次いで、インビボでみられるものと類似した多層構成層、例えば明確な角質層バリヤの形成および分化を促すために、メッシュ表面を液体空気界面まで持ち上げる。記載されているような角化細胞の増殖および分化を促すいかなる細胞培養系も用いうる。使用に適した市販細胞培養系はEpidermR(MatTek Corporation)である。
【0059】
尿の混入がないように幼児の糞便を集め、リン酸緩衝液(PBS)(pH7.2〜7.4)で希釈する。次いでこの混合液を均質化または音波処理でよく混合して、均質な懸濁液を得る。糞便酵素活性によるIL‐1α産生についてアッセイするために、ホモゲネートの一部をPBSで希釈し、培養器中でコントロール培養物の表面へ加える。プロテアーゼ活性によるIL‐1α産生の阻害についてアッセイするために、既定量の推定上のインヒビター(化合物)をホモゲネートの別な同一希釈液へ加えてから、それを試験培養物の表面へ加える。培養物を制御された雰囲気下でインキュベートする。選択された時間に、コントロール培養物およびインヒビター処理試験培養物、および下層培地を採取する。培地を公知の方法でIL‐1αの存在についてアッセイする。例えば、IL‐1αについて適切なアッセイは、R&D SystemsからQuantikineRとして市販されている酵素結合イムノアブゾーベント法である。
【0060】
化合物(インヒビター)の存在によるIL‐1α産生の減少率は、次のように計算される:
減少%=〔(コントロール培養物からのIL‐1α)−(試験培養物からのIL‐1α)/(コントロール培養物からのIL‐1α)〕×100
【0061】
本発明のポリマー複合体は、酵素と皮膚との接触から生じる刺激、特におむつかぶれを含めた、1以上の皮膚症状を治療および/または防止する上で有効である。皮膚へ安定な複合体をデリバリーするために有効な1つの手段は、製品、好ましくは“吸収性物品”による。吸収性物品の非制限例には、生理用ナプキン、パンティライナー、おむつ、失禁用ブリーフ、トレーニングブリーフがある。
【0062】
補助生物活性成分
業者は、組成物の性質を調整するか、または助剤として働く、特に皮膚治療の場合には酵素阻害を強める、1種以上の“補助生物活性成分”を本発明の組成物へ加えることができる。
生物活性補助成分の非制限例は、ヘキサミジン、即ち4,4′‐〔1,6‐ヘキサンジイルビス(オキシ)〕ビスベンゼンカルボキシミドアミドである。ヘキサミジンは本発明のポリマー複合体へ補助剤として好ましい。理論または用途に限定されることなく、ヘキサミジンは、特に局所防腐剤:Bordeaux Med.,M.J.Fenelon,3,867(1970);抗菌剤:J.Int.Med.Res.,G.Micheal et al.,14,205(1986)として、多くの性質を有している。ヘキサミジンは、好ましくは、Rhone-Poulenc市販のElestab HP 100Rのようなジイセチオネートとして、特にRF2535、Desomedine、Esomedine、Hexomedine、Ophtamedineとして流通している。
【0063】
処方
表皮向け局所投与の場合、本発明の複合体は、製品、特におむつ、顔用ティッシュから直接適用またはデリバリーしうる、軟膏、クリーム、ローションなどとして処方しうる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘および/またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤で処方される。ローションは水性または油性基剤で処方され、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、保存剤、皮膚軟化剤、皮膚コンディショニング剤または着色剤も通常含有する。
【0064】
典型的には、本発明のポリマー複合体は、皮膚表面へ酵素インヒビターの均一なデリバリーのためにビヒクルをもたらすことに加えて、複合体を溶解させる上で役立つ、皮膚適合性キャリア中へ処方される。本発明の酵素阻害複合体を用いる製品の業者は、いかなる形態もとりうるが、特に水性、非水性、乾燥粉末をとるビヒクルを考えるであろう。
【0065】
処方物中に存在するポリマー複合体の量は、業者により選択される態様に依存する。一部の場合には、複合体のポリマー成分自体が、ビヒクルの必要性なしに複合体の直接適用を行える性質を有することがある。しかしながら、組成物の一部として配合されるときは、その複合体は典型的にはデリバリービヒクルの約0.01%、好ましくは約1%〜約20%、好ましくは約10重量%である。
【0066】
本発明の組成物は、好ましくは、キャリアを含めた1種以上の補助成分を含む。本発明の目的の場合、“キャリア”という用語は、“皮膚軟化剤”、“ローション基剤”などの用語と互換的に用いられる。業者であれば、あるキャリアが皮膚軟化性を有するか、または2以上の機能を発揮しうることをわかるであろう。本発明の組成物は、約1%、好ましくは約5%、更に好ましくは約10%〜約99%、好ましくは約95%、更に好ましくは約80%、最も好ましくは約50重量%の1種以上のキャリアを含んでなる。キャリアの非制限例には、石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステルタイプ、アルキルエトキシレートタイプ、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコールタイプ、ポリシロキサンタイプ、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリンおよびその誘導体、例えばグリセリド、アセトグリセリドおよびC12‐C22脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、鯨ロウまたは他のロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの他の脂肪エステル、ラノリン、カオリン、連邦規格の市販スキンケアがある。適切な石油ベース皮膚軟化剤には、パラフィンを含めたC16‐C32炭化水素、鉱油およびワセリン(“鉱ロウ”、“石油ゼリー”および“ミネラルゼリー”としても知られている)がある。
【0067】
本発明の組成物の残部として、典型的には、キャリア以外に、他の補助成分を含んでなる。他の好ましい補助成分の非制限例には、水、粘度調整剤、香料、消毒抗菌活性剤、抗ウイルス剤、ビタミン、医薬活性剤、皮膜形成剤、脱臭剤、不透明剤、収斂剤、溶媒、保存剤、粘度調整剤およびそれらの混合物がある。加えて、セルロース誘導体、タンパク質、レシチン、酸化防止剤および金属イオン封鎖剤のような安定剤も組成物の貯蔵寿命を高めるために加えてよい。
【0068】
水ベーススキンケアキャリアおよび組成物は、場合により保存剤を含んでもよく、その非制限例にはプロピルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、三塩基性リン酸カルシウム、BHT、または酸、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸およびそれらの混合物がある。
【0069】
本発明のポリマー複合体の好ましい使用は、おむつかぶれに関連するような、ヒト糞便への暴露による皮膚刺激の治療または防止、およびヒト排泄物をとりこむために用いられる他の製品に関する。本発明のポリマー複合体は、内因性または外因性にかかわらず、タンパク質分解および/または脂肪分解酵素を阻害する。したがって、業者は、上記酵素への暴露作用を調整または防止する目的を有したいずれかの態様で、本発明の複合体を用いうる。しかしながら、業者は様々な他の使用法も有しており、その非制限例として、綿棒へ組成物を適用して、酵素活性が阻害または調整されるべき部位(即ち、鼻管、のど)へ組成物が適用されるか、顔用ティッシュまたはふきとり用品へ組成物を適用して、皮膚表面または穴、特に鼻道、眼領域へ適用する。
【0070】
以下は、本発明による組成物の非制限例である:
ヒト皮膚で酵素を阻害するための組成物は:
a)約0.01%、好ましくは約0.5%、更に好ましくは約1%、最も好ましくは約1.5%〜約10%、好ましくは約7.5%、更に好ましくは約5重量%の、下記式を有する、1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、1種以上のポリマー複合体:
【化48】
上記式中Tはヘテロ環式単位である;Lは連結基である;〔ポリ〕はポリマー単位である;iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有する;zは0または1である;および
b)残部のキャリアおよび補助成分を含んでなる。
【0071】
ヒト皮膚適用向け組成物;ヒト皮膚でタンパク質分解および/または脂肪分解酵素を阻害する該組成物は:
a)約0.01%、好ましくは約0.5%、更に好ましくは約1%、最も好ましくは約1.5%〜約10%、好ましくは約7.5%、更に好ましくは約5重量%の、下記式を有する、1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、1種以上のポリマー複合体単位:
【化49】
上記式中Tはヘテロ環式単位である;Lは連結基である;〔ポリ〕はポリマー単位である;iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有する;zは0または1である;および
b)約0.01%、好ましくは約0.05%、更に好ましくは約0.1%〜約5%、好ましくは約2%、更に好ましくは約1重量%の補助生物活性成分、好ましくはヘキサミジン;および
c)残部のキャリアおよび補助成分を含んでなる。
【0072】
ヒト皮膚適用向け組成物;ヒト皮膚でタンパク質分解および/または脂肪分解酵素を阻害する該組成物は:
a)約0.01%、好ましくは約0.5%、更に好ましくは約1%、最も好ましくは約1.5%〜約10%、好ましくは約7.5%、更に好ましくは約5重量%の、下記式を有する1種以上のポリマー複合体:
【化50】
上記式中Tは1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうるヘテロ環式単位である;Lは連結基である;〔ポリ〕はポリマー単位である;iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有する;zは0または1である;および
b)約0.01%、好ましくは約0.05%、更に好ましくは約0.1%〜約5%、好ましくは約2%、更に好ましくは約1重量%のヘキサミジン;
c)約0.01重量%以上のキャリアアルコール、好ましくはC10‐C20直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキルアルコール;
d)約0.01重量%以上の、好ましくはビタミン、日焼け剤、脱毛剤、乾燥剤、収斂剤およびそれらの混合物からなる群より選択される二次有益剤;
e)約0.01重量%以上のエステチック剤;該エステチック剤は香料、フレグランス、染料、着色料およびそれらの混合物からなる群より選択される;および
f)残部のキャリアおよび皮膚軟化剤;該補助成分は石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステル、アルキルエトキシレート、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコール、ポリシロキサン、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリン、グリセリド、アセトグリセリドおよびC12‐C22脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、ロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの脂肪エステル、ラノリン、カオリンおよびそれらの混合物からなる群より選択される;
を含んでなる。
【0073】
ヒト皮膚で酵素を阻害するための組成物は:
a)約0.01%、好ましくは約1%〜約20%、好ましくは約10重量%の、下記式を有する、1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、1種以上のポリマー複合体:
【化51】
上記式中Tはヘテロ環式単位である;Lは連結基である;〔ポリ〕はポリマー単位である;iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有する;zは0または1である;および
b)残部のデリバリービヒクルを含んでなる。
【0074】
以下は、吸収性物品で使用に適した、本発明によるポリマー複合体を含んでなる組成物の非制限例である。
例8
1.Witco市販のWhite ProtopetR
2.Procter & Gamble市販のCO1897
3.Madis Botanicals市販Kaydol中のVeragel Lipid
4.例1による酵素インヒビター
【0075】
1.Witco市販のWhite ProtopetR
2.例1による酵素インヒビター
【0076】
本発明の組成物は、他の主要効果を発揮する組成物を介して、皮膚へデリバリーしてもよい。以下は、本発明の酵素阻害ポリマー複合体を配合しうる組成物について開示しており、各々参考のためここに組み込まれる。
スキンクレンザー
1997年6月24日付で発行されたLinaresらのUS5,641,479;1997年2月4日付で発行されたWivellらのUS5,599,549;1996年12月17日付で発行されたHaらのUS5,585,104;1996年7月30日付で発行されたKefauverらのUS5,540,852;1996年4月23日付で発行されたDunbarらのUS5,510,050
顔用アクネ製剤
1997年3月18日付で発行されたGuang LinらのUS5,612,324;1996年12月24日付で発行されたWarrenらのUS5,587,176;1996年8月27日付で発行されたVenkateswaranのUS5,549,888;1995年11月28日付で発行されたCorlessらのUS5,470,884
シャワーゲル
1997年7月22日付で発行されたGordonらのUS5,650,384;1997年3月4日付で発行されたMooreらのUS5,607,678
化粧品
1997年6月24日付で発行されたDateらのUS5,641,493;1997年2月25日付で発行されたBlankらのUS5,605,894;1996年12月17日付で発行されたYoshiokaらのUS5,585,090
ハンド、フェースおよびボディローション
1990年7月3日付で発行されたCheneyらのUS4,939,179;1997年3月4日付で発行されたMcAteeらのUS5,607,980
化粧品およびクレンジングふきとり用品
1977年8月30日付で発行されたRichterらのUS4,045,364;1994年10月12日付で公開されたTouchetらの欧州特許出願EP0,619,074;1990年12月4日付で発行されたBrown-SkrobotらのUS特許4,975,217;1991年8月27日付で発行されたPuchalskiらのUS5,043,155;1997年7月15日付で発行されたBliesznerらのUS5,648,083
【0077】
使用方法
本発明は、ヒト皮膚と体排出物との長期接触により生じるおむつかぶれおよびおむつ皮膚炎の治療および防止のための方法にも関する。本発明は、望ましくないプロテアーゼまたはリパーゼ酵素に対するバリヤをもうけることにより、上記皮膚刺激を改善して、その発生を防止する予防手段として働く。
本発明の方法は:
a)有効量、好ましくは約0.1重量%以上、更に好ましくは約1%以上の、本発明によるポリマー複合体;および
b)残部のキャリアおよび補助成分
を含んでなる組成物とヒト皮膚を接触させるステップからなり、該組成物は場合により、但し好ましくは基材、特におむつトップシート、生理用ナプキンへ適用される。本発明の方法は、ユーザーの皮膚と適合しうるpHで行われる。
好ましくは、本発明の方法は、ユーザーへ追加の効果をもたらす、特に露出皮膚へコンディショニングをもたらす成分と、ヒト皮膚を接触させる。
通常、本発明の方法は、選択された酵素インヒビターの最少阻害濃度である、組成物の“有効量”を皮膚へデリバリーする。しかしながら、本発明の方法を行うための処方および手段に応じて、いかなる量が業者によりデリバリーされてもよい。
Claims (8)
- 吸収性物品において使用される非水性組成物であって、
a)1種以上のタンパク質分解酵素を阻害しうる、0.01重量%以上の、下記式で表される1種以上のポリマー複合体と、
Tはヘテロ環式単位であり、
Lは連結基であり、
[ポリ]はポリマー単位であり、
iは上記の複合体を構成する上記ヘテロ環式単位の数を示し、1〜100の値を有してなり、
zは0または1である。〕、および
b)残部のキャリアと、および補助成分とを含んでなり、
前記ポリマー複合体が、
Rは水素、C1‐C8直鎖非置換アルキルおよびそれらの混合物であり、
Lは a)‐O‐ b)‐NH‐ c)‐C(O)‐ d)‐C(O)NH‐ e)‐C(O)NHC(O)‐ f)‐NHC(O)‐ g)‐NHC(O)NH‐および h)それらの混合物からなる群より選択される連結基であり、
nは30〜180である。〕
iii)およびそれらの混合物からなる群より選択されてなり、
前記補助成分が、石油ベース皮膚軟化剤、スクロースエステル脂肪酸、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、保湿剤、脂肪酸エステル、アルキルエトキシレート、脂肪酸エステルエトキシレート、脂肪アルコール、ポリシロキサン、プロピレングリコールおよびその誘導体、グリセリン、グリセリド、アセトグリセリドおよびC12‐C22脂肪酸のエトキシル化グリセリド、トリエチレングリコールおよびその誘導体、ロウ、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、プロポキシル化脂肪アルコール、ポリヒドロキシアルコールの脂肪エステル、ラノリン、カオリンおよびそれらの混合物からなる群より選択されてなる、組成物。 - 前記ポリマー複合体が0.5〜10重量%の量で含まれてなる、請求項1〜4の何れか一項に記載の組成物。
- 0.01重量%以上の、補助生物活性成分を更に含んでなる、請求項1〜5の何れか一項に記載の組成物。
- 補助生物活性成分がヘキサミジンである、請求項6又は7に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15341899P | 1999-09-10 | 1999-09-10 | |
US60/153,418 | 1999-09-10 | ||
PCT/US2000/024712 WO2001017565A2 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Polyoxyalkylenes conjugates as enzyme inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003508498A JP2003508498A (ja) | 2003-03-04 |
JP5020451B2 true JP5020451B2 (ja) | 2012-09-05 |
Family
ID=22547144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001521353A Expired - Fee Related JP5020451B2 (ja) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | 酵素インヒビター |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6541629B1 (ja) |
EP (2) | EP1212097B1 (ja) |
JP (1) | JP5020451B2 (ja) |
AR (2) | AR023271A1 (ja) |
AT (2) | ATE476998T1 (ja) |
AU (2) | AU7125700A (ja) |
DE (2) | DE60024101T2 (ja) |
PE (2) | PE20010587A1 (ja) |
WO (2) | WO2001017565A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11626664B2 (en) | 2019-10-29 | 2023-04-11 | Japan Aviation Electronics Industry, Limited | Antenna |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6803496B2 (en) | 1997-09-10 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Method for maintaining or improving skin health |
US8907154B2 (en) | 2001-10-01 | 2014-12-09 | The Procter & Gamble Company | Sanitary napkins with hydrophobic lotions |
US8795716B2 (en) | 2001-10-01 | 2014-08-05 | The Procter & Gamble Company | Skin care compositions on a thin sanitary napkin |
US9035123B2 (en) | 2002-10-01 | 2015-05-19 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article having a lotioned topsheet |
US7285570B2 (en) | 2003-04-17 | 2007-10-23 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods for regulating mammalian keratinous tissue |
JP5044214B2 (ja) * | 2003-06-06 | 2012-10-10 | アレクシス・アクチボラゲット | 皮膚状態または癌の処置のためのscce阻害剤としての縮合複素環化合物の使用 |
US7384113B2 (en) * | 2004-04-19 | 2008-06-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Fluid ejection device with address generator |
US7265257B2 (en) * | 2004-08-10 | 2007-09-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent articles comprising a bodily exudate modifying agent and a film-forming skin care formulation |
US7642397B2 (en) * | 2004-08-10 | 2010-01-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent articles comprising a bodily exudate modifying agent and a skin care formulation |
BRPI0908393A2 (pt) * | 2008-02-15 | 2015-08-11 | Procter & Gamble | Artigo absorvente com loção que compreende um material de polipropileno glicol |
WO2014030746A1 (ja) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | 味の素株式会社 | アシルジペプチド誘導体 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5042087A (ja) * | 1973-07-20 | 1975-04-16 | ||
JPH03169822A (ja) * | 1989-08-23 | 1991-07-23 | Roussel Uclaf | 含水ペースト型製薬組成物 |
JPH04182423A (ja) * | 1990-11-16 | 1992-06-30 | Shiseido Co Ltd | 清浄・清拭剤組成物 |
JPH09176033A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Pigeon Corp | ダイズエキスの製造方法 |
WO1998030682A1 (en) * | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Novo Nordisk A/S | Enzyme coupled with polymeric molecules for skin care |
WO1999033483A1 (en) * | 1997-12-30 | 1999-07-08 | Enzon, Inc. | Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents |
WO1999034786A2 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
JP2002505916A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 酵素インヒビターを含有するスキンケア組成物を有する使い捨て吸収性製品 |
JP2002506099A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 酵素阻害剤 |
JP2002505917A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 吸収性物品中のプロテアーゼインヒビタ |
JP2003509538A (ja) * | 1999-09-10 | 2003-03-11 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 酵素インヒビター |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2211469A1 (en) | 1972-12-21 | 1974-07-19 | Air Liquide | Enzyme purification, esp. ribonuclease, and (chymo) trypsin - by treatment with specific polyinhibitors and extraction or pptn of the complex formed |
FR2252351A2 (en) | 1973-11-28 | 1975-06-20 | Air Liquide | Isolation of enzymes by selective extraction - partition of polyinhibitor-enzyme complex between water and polyethylene glycol |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US5162307A (en) | 1988-09-09 | 1992-11-10 | Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Polymer bound elastase inhibitors |
DE69120141T2 (de) | 1990-03-28 | 1996-11-28 | Nippon Oils & Fats Co Ltd | Polymerkombiniertes Arzneimittel zur Magenbehandlung und Verfahren zu dessen Herstellung |
US5880131A (en) | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
DE4342154A1 (de) | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien |
US6627228B1 (en) | 1999-01-08 | 2003-09-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymeric delivery agents and delivery agents compounds |
WO2001017501A1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-03-15 | The Procter & Gamble Company | Enzyme inhibitors |
-
2000
- 2000-09-08 EP EP00960035A patent/EP1212097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 WO PCT/US2000/024712 patent/WO2001017565A2/en active Application Filing
- 2000-09-08 EP EP00960049A patent/EP1438073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 US US09/657,963 patent/US6541629B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 AU AU71257/00A patent/AU7125700A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 WO PCT/US2000/024653 patent/WO2001017564A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-08 DE DE60024101T patent/DE60024101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PE PE2000000929A patent/PE20010587A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 JP JP2001521353A patent/JP5020451B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 AT AT00960049T patent/ATE476998T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AT AT00960035T patent/ATE309824T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AU AU71269/00A patent/AU7126900A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 DE DE60044827T patent/DE60044827D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PE PE2000000928A patent/PE20010586A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 AR ARP000104756A patent/AR023271A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 AR ARP000104757A patent/AR022655A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5042087A (ja) * | 1973-07-20 | 1975-04-16 | ||
JPH03169822A (ja) * | 1989-08-23 | 1991-07-23 | Roussel Uclaf | 含水ペースト型製薬組成物 |
JPH04182423A (ja) * | 1990-11-16 | 1992-06-30 | Shiseido Co Ltd | 清浄・清拭剤組成物 |
JPH09176033A (ja) * | 1995-12-27 | 1997-07-08 | Pigeon Corp | ダイズエキスの製造方法 |
WO1998030682A1 (en) * | 1997-01-10 | 1998-07-16 | Novo Nordisk A/S | Enzyme coupled with polymeric molecules for skin care |
WO1999033483A1 (en) * | 1997-12-30 | 1999-07-08 | Enzon, Inc. | Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents |
WO1999034786A2 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
JP2002505916A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 酵素インヒビターを含有するスキンケア組成物を有する使い捨て吸収性製品 |
JP2002506099A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 酵素阻害剤 |
JP2002505917A (ja) * | 1998-03-12 | 2002-02-26 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 吸収性物品中のプロテアーゼインヒビタ |
JP2003509538A (ja) * | 1999-09-10 | 2003-03-11 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 酵素インヒビター |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11626664B2 (en) | 2019-10-29 | 2023-04-11 | Japan Aviation Electronics Industry, Limited | Antenna |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60044827D1 (de) | 2010-09-23 |
AR023271A1 (es) | 2002-09-04 |
EP1438073B1 (en) | 2010-08-11 |
PE20010587A1 (es) | 2001-07-07 |
WO2001017565A2 (en) | 2001-03-15 |
JP2003508498A (ja) | 2003-03-04 |
WO2001017564A2 (en) | 2001-03-15 |
EP1438073A2 (en) | 2004-07-21 |
EP1212097A2 (en) | 2002-06-12 |
AU7126900A (en) | 2001-04-10 |
ATE309824T1 (de) | 2005-12-15 |
AR022655A1 (es) | 2002-09-04 |
PE20010586A1 (es) | 2001-06-23 |
AU7125700A (en) | 2001-04-10 |
DE60024101D1 (de) | 2005-12-22 |
WO2001017565A3 (en) | 2002-01-17 |
US6541629B1 (en) | 2003-04-01 |
DE60024101T2 (de) | 2006-07-27 |
EP1212097B1 (en) | 2005-11-16 |
ATE476998T1 (de) | 2010-08-15 |
WO2001017564A3 (en) | 2002-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6211186B1 (en) | Enzyme Inhibitors | |
JP5020451B2 (ja) | 酵素インヒビター | |
JP4818608B2 (ja) | ヒアルロン酸の組成物および使用方法 | |
KR20050084979A (ko) | 펩타이드 구리 착화물 및 메탈로프로테이나제 억제제를포함하는 조성물 및 이와 관련된 방법 | |
JP2003524470A (ja) | スキンケア組成物を有する吸収性物品 | |
EP1212098A2 (en) | Enzyme inhibitors | |
JP2002255725A (ja) | 皮膚の処置 | |
WO2005020970A2 (en) | Protease inhibitor compositions for prevention and treatment of skin conditions | |
JP2003508480A (ja) | 酵素インヒビター | |
US6723788B1 (en) | Enzyme inhibitors | |
AU2020407856A1 (en) | Adhesive photoprotective compounds and uses thereof | |
JP4698844B2 (ja) | スキンケア組成物を有する吸収性物品 | |
WO2012049453A2 (en) | Compositions for topical applications | |
CZ20003316A3 (cs) | Polypeptid s chitin-vazebnou aktivitou, ale postrádající chitinázovou aktivitu, který zahrnuje chitin-vazebný fragment 54 C-koncových aminokyselin lidské chitinázy. | |
MXPA00008914A (en) | Enzyme inhibitors | |
US20230323028A1 (en) | Adhesive photoprotective compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070809 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110607 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110912 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120411 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120518 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120613 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |