DE60024101T2 - Enzyminhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige funktionelle Polymerkonjugate, die eines oder mehrere proteolytische und/oder lipolytische Enzyme hemmen. Die hierin beschriebenen Polymerkonjugate eignen sich zur Verwendung in jedem Kontext, in dem eine Hemmung proteolytischer und/oder lipolytischer Enzyme angezeigt ist, inter alia für die Behandlung von Windelausschlag.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Windelausschlag ist weit verbreitet. Man hat früher geglaubt, dass der Kontakt der Haut mit Urin Windelausschlag erzeugt, aber mittlerweile weiß man, dass die Reizung des Gewebes, die sich als „Windelausschlag" manifestiert, in erster Linie durch endogene proteolytische und/oder lipolytische Enzyme, inter alia Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Pankreaslipase, die in menschlichen Fäkalien vorkommen, bewirkt wird. Hautreizung ist jedoch nicht auf Enzyme beschränkt, die in Fäkalien vorkommen, beispielsweise können Menstruationsflüssigkeiten, Nasenflüssigkeiten, Kolostomieflüssigkeiten, Schuppen, Wundheilung, alle eine Quelle für Enzyme liefern, die eine Reizung hervorrufen.
  • Proteolytische und lipolytische Enzyminhibitoren sind bekannt. Ein Beispiel für wirksame Inhibitoren sind „Suicide Inhibitors", die irreversibel mit der aktiven Stelle des Zielenzyms reagieren, wodurch sie die Funktionsfähigkeit des Enzyms zerstören. Reversible Enzyminhibitoren werden, obwohl sie das Zielenzym nicht dauerhaft hemmen, auch als ausreichend wirksam betrachtet, um die Wirkungen von unerwünschter Enzymeinwirkung zu hemmen. Ein Nachteil von niedermolekularen Enzyminhibitoren ist ihre Neigung, sich leicht durch Hautgewebe absorbieren zu lassen, wodurch sie in menschliche Zellen eindringen, wobei normale Zellkata bolismen unterbrochen werden können. WO99/34786 beschreibt beispielsweise heterocyclische Einheiten enthaltende Polymerkonjugate als Lipaseinhibitoren, um Fettleibigkeit beim Menschen zu behandeln.
  • Jarvest et al. beschreiben in: Bioorganic & Medical Chemistry Letters, Bd. 7, Nr. 13, S. 1733–1738 „Potent selective thienoxazinone inhibitors of herpes protease", und auch Pinto et al. beschreiben ähnliche humane Proteaseinhibitoren in Bioorganic and Medical Chemistry letters, Bd. 9, Nr. 3, Seiten 449–452.
  • Es besteht seit langem ein Bedarf an der Bereitstellung einer Barriere gegen schädliche Enzyme, die eine reizende Wirkung auf die menschliche Haut haben, insbesondere Enzyme, die Windelausschlag erzeugen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt die genannten Bedürfnisse, da überraschend gefunden wurde, dass proteolytische und/oder lipolytische Enzyminhibitoren wirksam an die menschliche Haut abgegeben werden können, worin die Inhibitoren als Barriere gegen Enzymaktivität fungieren können, wodurch sie Windelausschlag verhindern. Die Enzyminhibitoren der vorliegenden Erfindung sind Polymerkonjugate, die eine Enzyminhibitorkomponente und eine funktionalisierte Polymerkomponente aufweisen.
  • Die Enzyminhibitorkomponente umfasst eine heterocyclische Ringmatritze und eine Enzym-Zieleinheit. Die funktionalisierte Polymerkomponente umfasst einen Teil, der als Ankermatrize für einen oder mehrere Enzyminhibitoren wirkt, während er ein Mittel zum Abgeben des Konjugatmoleküls an die menschliche Haut bereitstellt. Die Enzyminhibitorkomponente ist wahlweise, aber vorzugsweise, durch eine Verknüpfungsgruppe an die funktionalisierte Polymerkomponente gebunden.
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein enzymhemmendes Polymerkonjugat wie in den Ansprüchen, das in der Lage ist, ein oder mehrere proteolytische Enzyme zu hemmen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner enzymhemmende Polymerkonjugate wie in Anspruch 5.
  • Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile werden für den normalen Fachmann beim Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung und der beiliegenden Ansprüche offensichtlich. Alle hier verwendeten Prozentsätze, Verhältnisse und Proportionen sind auf Gewichtsbasis zu verstehen, wenn nichts anderes angegeben ist. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius (°C), sofern nicht anders angegeben. Ausführungsformen, die nicht im Bereich der Ansprüche liegen, sind nicht Teil der vorliegenden Erfindung.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verhütung von schädlichen und anderweitig unerwünschten Hautzuständen, inter alia Ausschlag, Reizung, die durch Kontakt von proteolytischen und/oder lipolytischen Enzymen mit der Haut hervorgerufen wird. Zu den Zuständen, die durch die vorliegende Erfindung gemildert werden sollen, gehört auch Windelausschlag. Die vorliegende Erfindung erreicht das angestrebte Ergebnis dadurch, dass anhand eines geeigneten Mittels eine ausreichende Menge eines Polymerkonjugats auf die Haut aufgebracht wird, welches die Aktivität eines oder mehrerer Enzyme, welche die Ursache für den unerwünschten Hautzustand sind, hemmt.
  • Die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung umfassen eine Enzyminhibitorkomponente und eine funktionalisierte Polymerkomponente. Die Enzyminhibitorkomponente umfasst eine heterocyclische Ringmatrize und eine Enzym-Zieleinheit. Wesentlich für die Wirksamkeit des Enzyminhibitors ist die Tatsache, dass der Inhibitor „eine enzymspezifische" Einheit umfasst, die modifiziert wurde.
  • Die Enzyminhibitorkomponente umfasst eine Einheit, die die Aufgabe hat, entweder ein bestimmtes Enzym zu spezifizieren oder die Deaktivierung des Zielenzyms zu unterstützen.
  • Die Konjugate der vorliegenden Erfindung umfassen ferner eine funktionalisierte Polymerkomponente, die als Abgabematrize für einen oder mehrere Enzyminhibitoren wirkt, während sie ein Mittel zum Verankern des Konjugatmoleküls an der menschlichen Haut bereitstellt. Die funktionalisierte Polymerkomponente ist in der Regel ein amphiphiles Polymer, das direkt an die Enzyminhibitorkomponente gebunden werden kann oder durch eine Verknüpfungseinheit an diese gebunden werden kann. Die Polymerkomponente verleiht dem Konjugat außerdem eine Quelle für ein erhöhtes Molekulargewicht, die so wirkt, dass sie die Absorption des Enzyminhibitors in das Hautgewebe hemmt. Die Polymerkomponente wirkt auch so, dass der Enzyminhibitor leichter in Trägerformulierungen aufgenommen werden kann, oder als Erleichterung für die Aufbringung des Konjugats direkt auf die Haut oder über ein Substrat, eine Windeloberlage inter alia, auf welche das Konjugat aufgetragen wird.
  • Die Konjugate der vorliegenden Erfindung umfassen wahlweise auch eine Verknüpfungseinheit, die dazu dient, den enzymhemmenden Teil des Konjugats an die polymere Komponente zu binden. Das Polymer kann zwar direkt an den enzymhemmenden Heterocyclus gebunden sein, aber vorzugsweise ist eine Verknüpfungsgruppe vorhanden, um die Herstellung und die Bindung des Polymers daran zu erleichtern.
  • Die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung werden in einer wirksamen Menge verwendet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck „wirksame Menge" hierin definiert als die Menge, die notwendig ist, um eine Reduzierung der Enzymaktivität in zumindest einem Hemmungsversuch bereitzustellen. Bevorzugte Versuche, die hierin beschrieben werden, sind inter alia „Fäkalproteasehemmungsversuch", „Hauttest für die Hemmung der IL-1α-Produktion". Geeignete Tests schließen auch Tests ein, die eine Differenzierung der Spezifität des Enzyminhibitors leisten, beispielsweise solche, die eine Differenzierung für die speziellen Proteasen leisten, die von dem Inhibitor blockiert werden.
  • POLYMERKONJUGATE
  • Enzyminhibitorkomponente
  • Die Enzyminhibitorkomponente der vorliegenden Erfindung umfasst einen oder mehrere heterocyclische Teile, die hierin als T-Einheiten bezeichnet sind. Der heterocyclische Teil ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass er eine Einheit (einen Enzymmodulator) umfasst, die mit einem oder mehreren Protease- oder Lipaseenzymen wechselwirkt. Die heterocyclischen Teile umfassen wahlweise ferner eine oder mehrere Enzymdifferenzierungseinheiten, R.
  • Die heterocyclischen Teile der vorliegenden Erfindung umfassen 2 kondensierte Ringe; einen „A"-Ring, der allen Konjugaten gemeinsam ist, und einen „B"-Ring, der stark variieren kann und der hierin nachstehend beschrieben ist. Der A-Ring weist die folgende Formel auf
    Figure 00050001
    und ist der Ring, der vorzugsweise an die optionale Verknüpfungsgruppe oder direkt an die Polymerkomponente gebunden ist. Dies ist der Ring, der in der Lage ist, über eine Acylierung reversibel mit einem Zielenzym zu reagieren. Die Acylierungseinheit der vorliegenden heterocyclischen Teile weist eine andere Konfiguration auf als Acylierungseinheiten des Standes der Technik. Wesentlich ist die Tatsache, dass die vorliegende Erfindung ein Konjugat bereitstellt, das nicht über die Acylierungseinheit selbst verknüpft ist und bei dem zweitens die Ayclierungseinheit in einen Ring zurückgebunden ist. Dieser wesentliche strukturelle Unterschied verhindert die Freigabe des Acylierungsmittels nach Wechselwirkung mit einem Enzym oder einem Hydrolysierungsmittel, inter alia Wasser, Urin, Körperflüssigkeiten.
  • Die vorliegende Erfindung überwindet etwaige Wirkungsabschwächungen aufgrund einer vorzeitigen Hydrolyse des Konjugats. Falls sich die Enzyminhibitorkomponente beispielsweise vorzeitig von der Polymerkomponente löst, kann der Inhibitor dann in gesundes Hautgewebe eindringen. Dies hat zwei unmittelbare Wirkungen: den Verlust von aktivem Substrat und die mögliche Infusion von unerwünschtem Wirkstoff in Hautzellen. Dieses Problem der Lösung der Inhibitorkomponente von der Polymerkomponente wurde durch Zurückbinden der Acylierungseinheit in einen Ring überwunden.
  • Das bevorzugte Acylierungsmittel der vorliegenden Erfindung ist die Estercarboxyleinheit. Ein Polymerkonjugat des Standes der Technik, das über die Estercarboxyleinheit an einen Enzyminhibitor gebunden ist, weist die folgende Formel auf:
    Figure 00060001
    und das Konjugat ist in der Lage, mit einer Serin-Hydroxyleinheit mit einer Trypsinenzym-aktiven Stelle zu reagieren, um die [Poly]-CH2O-Einheit, die der vorliegenden Erfindung entspricht, als Polymerkomponente zu verdrängen. Die Wirkung dieser Reaktion ist die Acylierung des Serin-Hydroxylteils mit der enzym-aktiven Stelle. Obwohl spezifisch für einen Angriff durch die Serin-Hydroxyleinheit, wird diese Esterverknüpfung möglicherweise auch von anderen Hydrolysierungseinheiten angegriffen. Die Hydrolyse der obigen Inhibitorkomponente des Standes der Technik aus der Polymerkomponente vor dem Angriff durch das gewünschte Enzym wirkt wirkungsabschwächend aufgrund einer möglicherweise vorzeitigen Freisetzung des Enzyminhibitors vom Enzym. Falls die Enzymhemmung auf reversible Weise stattfindet, kann der Inhibitor tatsächlich aus dem Enzym befreit werden und kann in menschliches Hautgewebe eindringen, mit möglicherweise schädlichen Nebenwirkungen.
  • Wenn die 4-Guanidinobenzyleinheit in ein Polymerkonjugat der vorliegenden Erfindung eingebaut wird, führt dies zu einem Konjugat mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00070001
    das Beständigkeit gegen eine Fragmentierung der Inhibitorkomponente von dem Polymerkonjugat bereitstellt, während es zulässt, dass die Enzyminhibitorkomponente über die Acyleinheit wirksam an die enzymaktive Stelle geliefert wird. Ohne sich an eine Theorie binden zu wollen, weist, sobald das Enzym mit der Konjugatayclierungseinheit reagiert hat, die zurückbleibende Spezies die vorgeschlagene Formel auf:
    Figure 00080001
    wovon ein Vorteil ist, dass die Polymerkomponente mit der Enzyminhibitorkomponente verknüpft bleibt. Falls die Enzymwechselwirkung reversibel ist, dann ist das resultierende hochmolekulare Substrat nicht in der Lage, in menschliches Hautgewebe einzudringen. Auf diese Weise können Verknüpfungseinheiten, insbesondere Verknüpfungseinheiten, die ein unverzichtbarer Teil des Ringsystems sind, dazu dienen, die Wechselwirkung des Inhibitors und eines Zielenzyms zu schwächen.
  • Die heterocylischen Einheiten der vorliegenden Erfindung umfassen Einheiten mit folgender Formel, wobei es sich um 4H-3,1-Benzoxazin-4-on-Heterocyclen handelt,
    Figure 00080002
    die vorzugsweise über die 2-, 5- oder 6-Position des Rings mit der polymeren Komponente verknüpft sind. Der Entwickler der Formulierung wird wissen, dass nur der exocyclische Teil der Verknüpfungseinheit von dem obigen heterocyclischen Ringsystem verschieden ist. Die Beispiele, die hierin vorstehend genannt wurden, können wirksam einen benzoesäureartigen Inhibitor, inter alia 4-Guanidinobenzoat, liefern, und ein Teil der Verknüpfungsgruppe wird als Teil des Benzoxazin-4-on-Ringsystems aufgenommen. Hierin nachstehend wird nur die exocyclische Komponente der Verknüpfungsgruppe definiert, und der Entwickler der Formulierung ist nicht auf die Verwendung irgendeines Teils davon beschränkt, um andere Heterocyclen zu bilden, die auf geeignete Weise Protease- und/oder Lipaseinhibitoren liefern.
  • Die Enzymhemmungskomponente umfasst ferner eine oder mehrere Enzymdifferenzierungseinheiten, R. R-Einheiten tragen zur Dämpfung der Inhibitor/Zielenzym-Wechselwirkung bei, beispielsweise durch Bereitstellen einer sekundären Wechselwirkungsstelle zwischen den Polymerkonjugaten und den Zielenzymen. R-Einheiten sind:
    • a) Wasserstoff;
    • b) substituiertes oder -unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl; vorzugsweise lineares, substituiertes C1- bis C8-Alkyl, inter alia Methyl und Ethyl, insbesondere dann, wenn die Enzyminhibitorkomponente einen Benzoxazin-4-on-Teil umfasst.
    • c) substituiertes oder unsubstituiertes C3- bis C18-Cycloalkyl; vorzugsweise unsubstituiertes C6- bis C10-Cycloalkyl;
    • d) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2- bis C18-Alkenyl; vorzugsweise verzweigte C10- und C15-Alkenyleinheiten, die von Terpenen oder anderen von Isopren abgeleiteten Einheiten abgleitet sind.
    • e) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2- bis C18-Alkinyl;
    • f) substituiertes oder unsubstituiertes C6- bis C18-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl und dergleichen;
    • g) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2- bis C18-Alkyl;
    • h) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3- bis C18-Alkenyl;
    • i) Alkylenaryl mit der Formel: -(R1)n-R2 worin R1 für lineares oder verzweigtes C1- bis C12-Alkylen, lineares oder verzweigtes C2- bis C12-Alkenylen oder Mischungen davon steht; R2 für substituiertes oder unsubstituiertes C6- bis C18-Aryl, C3- bis C18-Heteroaryl oder Mischungen davon steht; n von 1 bis 16 ist; eine bevorzugte Alkylenaryleinheit substituierte Benzyleinheiten umfasst;
    • j) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, lineares, cyclisches oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl steht; m für 0 bis 10 steht;
    • k) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, lineares, cyclisches oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl steht; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um Elektronenneutralität bereitzustellen, m von 0 bis 10 ist:
    • l) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00110001
      worin R4 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst, bevorzugt ist Amidin; m) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00110002
      worin R6 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält; bevorzugt sind Guanidineinheiten und cyclische Einheiten, inter alia Imidazolinyl;
    • n) eine Einheit mit der Formel: -R8-R9 worin R8 für Folgendes steht:
    • i) -(CH2)p-, worin p 0 bis 12 ist;
    • ii) -C(O)-;
    • iii) -C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • iv) -C(X)R11C(X)-, worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • v) -C(X)NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • vi) -C(X)NR10R11NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • vii) -NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • viii) -NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl und Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • ix) -NR10C(X)R11NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • x) -NR10R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substitu iertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xi) -NR10C(X)R11C(X)O-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xii) -OC(X)R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xiii) -NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xiv) -R11NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht, worin X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xv) -R11NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xvi) -NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht;
    • xvii) -O-;
    • xviii) -(R11)tC(X)(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht;
    • xix) -(R11)tOC(O)(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht;
    • xx) -(R11)tC(O)O(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht;
    • xxi) Alkylenoxyalkylen mit der Formel: -(R12O)qR13- worin R12 für lineares oder verzweigtes C2- bis C6-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen steht; R13 für -(CH2)p- steht, worin p von 0 bis 12 ist, q von 1 bis 4 ist;
    • xxii) -S-;
    • xxiii) -(R11)tS(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht, t für 0 oder 1 steht;
    • xxiv) -(R11)tS(O)(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht;
    • xxv) -(R11)tSO2(R11)t-; worin R11 für C1- bis C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht;
    • xxvi) oder Mischungen davon; R9 für Folgendes steht:
    • i) Wasserstoff;
    • ii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl;
    • iii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C3- bis C18-Cycloalkyl
    • iv) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2- bis C18-Alkenyl;
    • v) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2- bis C18-Alkinyl;
    • vi) substituiertes oder unsubstituiertes C6- bis C8-Aryl;
    • vii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2- bis C18-Alkyl;
    • viii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3- bis C18-Alkenyl;
    • ix) -OH;
    • x) -SO3M;
    • xi) -OSO3M;
    • xii) -NO2;
    • xiii) Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon;
    • xiv) -C(Hal)3, worin jedes Hal für Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon steht;
    • xv) -COR14, worin R14 für Wasserstoff, -OH, C1- bis C12-Alkyl, C1- bis C12-Alkoxy oder Mischungen davon; -N(R15)2 oder Mischungen davon steht; jedes R15 unabhängig von den anderen für -OH, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht;
    • xvi) -CH(OR14)2, worin R14 für Wasserstoff, C1- bis C12-Alkyl steht, oder zwei R14-Einheiten zusammengenommen werden können, um einen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder Mischungen davon;
    • xvii) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00160001
      worin R4 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst;
    • xviii) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00160002
      worin R6 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammengenommen werden können, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst;
    • xix) -NHOR16, worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1- bis C12-Alkyl; Acyl mit der Formel -COR17, worin R17 für C1- bis C4-Alkyl steht, oder Mischungen davon steht;
    • xx) eine Einheit mit der Formel: -CH=NOR16 worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1- bis C12-Alkyl; lineares oder verzweigtes C7- bis C22-Alkylenaryl; Acyl mit der Formel -COR17 steht, R17 für C1- bis C4-Alkyl steht; oder Mischungen davon;
    • xxi) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl ist; m von 0 bis 10 ist;
    • xxii) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1- bis C18-Alkyl ist; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um Elektronenneutralität bereitzustellen, m für 0 bis 10 steht;
    • o) zwei R-Einheiten auf dem gleichen Kohlenstoffatom, die zusammengenommen werden können, um eine Carbonyleinheit oder ein Carbonyleinheiten-Äquivalent zu bilden, inter alia C=O, C=NH; und
    • p) Mischungen davon.
  • Bevorzugte R-Einheiten gemäß der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
    • a) Wasserstoff;
    • b) lineares unsubstituiertes C1- bis C8-Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylhexyl, 2-Ethyl, Hexyl. Methyl und Ethyl sind besonders bevorzugt, wenn die Enzyminhibitorkomponente einen Benzoxazin-4-on-Teil umfasst.
    • c) unsubstituiertes C6- bis C10-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Isopropylcyclohexyl;
    • d) verzweigte C10- und C15-Alkenyleinheiten, die von Terpenen oder anderen von Isopren abgeleiteten Einheiten abgeleitet sind; beispielsweise 3,7-Dimethyl-6-octen-1-yl; 3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-yl; 3,7-Dimethyl-1,6-octadien-3-yl;
    • f) Phenyl, Naphthyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-(C1-C4-Alkyl)phenyl;
    • g) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C4- bis C6-Alkyl; wofür nicht einschränkende Beispiele 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyrrolindinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Piperazinyl, N-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, N-Morpholinyl und Mischungen davon sind;
    • h) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3- bis C18-Alkenyl; 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl;
    • i) Alkylenaryl mit der Formel: -CH2-R2 worin R2 für Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl, substituiertes Pyridinyl steht;
    • j) eine Aminoeinheit mit der Formel: -N(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclopropyl; beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dicyclopropyl steht;
    • l) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00190001
      worin R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen, R4 und R5 zusammengenommen werden, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst; vorzugsweise Amidin, 2-Pyridinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl;
    • m) eine Einheit mit der Formel:
      Figure 00200001
    • n) eine Einheit mit der Formel: -R8-R9 worin R8 für Folgendes steht:
    • i) -(CH2)p-, worin p für 0 bis 12 steht;
    • ii) -C(O)-;
    • xvi) -NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl oder Mischungen davon steht;
    • xvii) -O-;
    • xxi) Alkylenoxyalkylen mit der Formel: -(R12O)qR13- worin R12 für lineares oder verzweigtes C2- bis C6-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen steht; R13 für -(CH2)p- steht, worin p für 0 bis 12 steht; q für 1 bis 4 steht;
    • xxii) -S-;
    • xxvi) oder Mischungen davon; R9 für Folgendes steht:
    • i) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl; vorzugsweise Methyl, wenn R8 für -O- steht;
    • ii) Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclopentyl;
    • v) Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 4-Aminobenzyl, 4-Guanidiobenzyl;
    • vi) N-Aziridinyl, 2-Pyrrolindinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl;
    • viii) -OH, wenn der Index p von 1 bis 4 ist, vorzugsweise wenn p für 1 steht;
    • ix) -SO3M, wenn der Index p von 1 bis 4 ist, vorzugsweise wenn p für 1 steht;
    • x) -OSO3M, wenn der Index p für 2 bis 4 steht; vorzugsweise wenn p für 2 steht;
    • xi) -NO2;
    • xii) Chlor, Brom oder Mischungen davon, stärker bevorzugt Chlor;
    • xiii) -CF3;
    • xiv) -CO2R14; worin R14 für Wasserstoff, -NH2, -N(CH3)2 oder Mischungen davon steht;
    • xvii) -NHOR16, worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1- bis C12-Alkyl; Acyl mit der Formel -COR17 steht, worin R17 für C1- bis C4-Alkyl steht; oder Mischungen davon;
    • xviii) eine Einheit mit der Formel: -CH=NOR16 worin R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
    • p) Mischungen davon.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck „substituiert oder unsubstituiert, linear oder verzweigt" hierin wie folgt definiert: Alkylketten, die beispielsweise eine C1- bis C18-Alkyleinheit umfassen, weisen jede Kombination von Kohlenstoffatomen auf, die in linearer Form oder mit einer oder mehreren Verzweigungsketten angeordnet sind, vorausgesetzt, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome beträgt 1 bis 18 Kohlenstoffatome. Mit dem Ausdruck „substituiert" ist jede Einheit gemeint, die auf passende Weise ein Wasserstoffatom einer linearen oder verzweigten Kette austauscht, wofür nicht einschränkende Beispiele Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Cyano, -CO2M, -SO3M, -OSO3M einschließen, worin m ein wasserlösliches Kation ist. Bei Alkenyleinheiten können eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein, und diese Bindungen können konjugiert oder nichtkonjugiert sein. Alkenyleinheiten schließen auch Allene ein. Bei Aryleinheiten können Substituenten Alkyleinheiten ebenso wie Halogen usw. umfassen.
  • R-Einheiten können jede Form einnehmen, die die enzymhemmenden Eigenschaften der T-Einheit moduliert. Beispielsweise sind R-Einheiten unter (i) oben Alkylenaryl mit der Formel: -(R1)n-R2 worin R1 für lineares oder verzweigtes C1- bis C12-Alkylen, lineares oder verzweigtes C2- bis C12-Alkenylen oder Mischungen davon seht; R2 substituiertes oder unsubstituiertes C6- bis C18-Aryl, C3- bis C18-Heteroaryl oder Mischungen davon; n von 1 bis 16 ist. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Heteroaryleinheiten sind 5-gliedrige Ringe, die die folgende Formel aufweisen:
    Figure 00230001
    oder ein 6-gliedriger Ring mit der Formel:
    Figure 00230002
    worin diese Einheit an jedes Kohlenstoffatom gebunden sein kann.
  • Nicht einschränkende Beispiele für heterocyclische Einheiten, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Indolyl, Indenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isotriazolyl, Imidazolyl, Pyraxolyl, Oxadiazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl und Mischungen davon ein. Der heterocyclische Ring kann substituiert sein, beispielsweise 2-Pyridincarbonsäure (Picolinyl). Der heterocyclische Ring kann auf beliebige Weise eingebaut werden, beispielsweise als 2-Pyridinyleinheit (Picolyl), oder an das Heteroatom gebunden werden, beispielsweise N-Aziridinyl, N-Pyrrolidinyl.
  • Konjugate der vorliegenden Erfindung, bei denen es sich um Salz oder salzbildende Verbindungen handelt, weisen vorzugsweise Gegenionen auf, die die Abgabe oder Formulierung erleichtern. Beispielsweise schließen bevorzugte Kat ionen Natrium, Kalium, Lithium, Ammonium, Alkylammonium und dergleichen ein. Bevorzugte Anionen schließen Halogen, vorzugsweise Chlor, Methylsulfat und dergleichen ein. Es können jedoch auch ebenso gut zweibasische Säuren, inter alia Oxal- Fumar-, Bernsteinsäuren, verwendet werden, um Salze zu bilden, die abgegeben werden können.
  • Polymere Komponente
  • Die polymere Komponente der vorliegenden Erfindung umfasst Einheiten, die die hierin beschriebenen Konjugate mit einer oder mehreren Eigenschaften bereitstellen, welche die Abgabe des Enzyminhibitors an das benötigte Substrat erleichtern.
  • Die Polymereinheit der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch [Poly]-, kann direkt an die enzymhemmende Komponente gebunden sein oder kann anhand einer Verknüpfungseinheit angebunden sein.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht einer Polyalkylenoxy-Polymereinheit ist von etwa 400 Dalton, vorzugsweise von etwa 1.500 Dalton, stärker bevorzugt von etwa 3.400 Dalton bis etwa 35.000 Dalton, vorzugsweise bis etwa 20.000 Dalton, stärker bevorzugt bis etwa 10.400 Dalton, am meisten bevorzugt bis etwa 8.000 Dalton.
  • Die bevorzugte Polymer- oder Copolymereinheit [Poly]- der vorliegenden Erfindung ist eine Polyalkylenoxyeinheit mit der Formel: R19(OR18)x- worin R19 für Konjugate, die eine Enzyminhibitorkomponente umfassen, vorzugsweise Methyl ist, R19 für Konjugate, die zwei Enzyminhibitorkomponenten umfassen, vorzugsweise Hydroxyethyl ist. Für Letztgenannte weisen die bevorzugten [Poly]-Einheiten die folgenden Formeln auf: -OCH2CH2(OR18)x- R18 ist vorzugsweise Ethylen, und wenn R18, OR19 zusammengenommen werden, weist die [Poly]-Einheit ein Molekulargewicht von etwa 500 Dalton, vorzugsweise von etwa 1.000 Dalton, stärker bevorzugt von etwa 2.000 Dalton, am stärksten bevorzugt von etwa 3.000 Dalton bis etwa 10.000 Dalton, vorzugsweise bis etwa 8.000 Dalton, stärker bevorzugt bis etwa 7.500 Dalton auf.
  • Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Polyalkylenoxy-Polymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.500 Dalton (PEG1500), 4.000 Dalton (PEG 4000), Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5.000 Dalton (PEG 5000), Polyethylenglycolmethylether mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.500 Dalton (MPEG 1500), Polyethylenglycolmethylether mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4.000 Dalton (MPEG 4000), Polyethylenglycolmethylether mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5.000 Dalton (MPEG 5000), Blockcopolymere von Polyethylenglycol und Polypropylenglycol(EO/PO-Copolymere, worin es sich bei der PO-Einheit um 1,2-Propylen, 1,3-Propylen oder Mischungen davon handeln kann) und EO/PO/EO- und PO/EO/PO-Copolymere, beispielsweise Pluronics®, erhältlich von BASF, ein. Eine wichtige Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Konjugate, die mehrere Enzyminhibitorkomponenten umfassen. Dies kann vom Entwickler der Formulierung bewerkstelligt werden, um die relative Menge an Inhibitor bezogen auf das Gewicht des Konjugats zu erhöhen oder um mehrere Inhibitoren pro Konjugat abzugeben.
  • Verknüpfungseinheiten
  • Die Enzyminhibitor-Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung umfassen wahlweise, aber bevorzugt, eine oder mehrere Verknüpfungsgruppen, L. Wenn die Polymerkomponente an mehr als eine Enzyminhibitoreinheit gebunden ist, kann das Konjugat mehr als eine Verknüpfungseinheit umfassen. Darüber hinaus kann mehr als eine Art von Verknüpfungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise kann eine Art von Verknüpfungseinheit für eine bestimmte Inhibitorkomponente geeignet sein, während eine zweite Verknüpfungseinheit besser mit einer zweiten Art von heterocyclischer Enzymhemmungseinheit verträglich ist.
  • Die Verknüpfungseinheiten der vorliegenden Erfindung können beliebige Einheiten umfassen, die in der Lage sind, die Enzyminhibitorkomponente an die Polymerhauptkette zu knüpfen. Falls die Hauptkette durch statistische Copolymerisation gebildet wird, kann die Verknüpfungseinheit eingeschlossen werden. Die Verknüpfungseinheit kann durch „Pfropfen" an die Polymerhauptkette gebunden werden. Einheiten, die zweckmäßig als Verknüpfungseinheiten dienen können, sind Aminosäuren, die ein Carboxylende und ein Aminende aufweisen und die in der Lage sind, sich leicht zu Polymereinheiten (Peptiden) zusammenzufügen. Eine oder mehrere Aminosäuren zusammengenommen sind ein bevorzugtes Mittel zum Verknüpfen der Polymereinheit und der Enzyminhibitoreinheit.
  • Bevorzugte L-Einheiten der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
    • i) NH-;
    • ii) -O-;
    • iii) oder Mischungen davon.
  • Die folgenden sind nicht einschränkende Beispiele für Polymerkonjugate gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Polymerkonjugate gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Monoinhibitoren mit der allgemeinen Formel: [Poly]-(L)z-T und die Bisinhibitoren mit der allgemeinen Formel: T-(L)z-[Poly]-(L)z-T
  • Nicht einschränkende Beispiele für bevorzugte Monoinhibitoren schließen Folgende ein:
    Figure 00270001
    worin L für O, NH oder Mischungen davon steht und der Index n einen solchen Wert hat, dass die Polymerkomponente von MPEGs abgeleitet ist, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 2.000 Dalton, 5.000 Dalton, 7.000 Dalton aufweisen, und Mischungen davon.
  • Nicht einschränkende Beispiele für bevorzugte Bisinhibitoren schließen Folgende ein:
    Figure 00270002
    worin L für O oder NH steht und der Index n einen solchen Wert hat, dass die Polymerkomponente von PEGs abgeleitet ist, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1.500 Dalton, 3.400 Dalton, 8.000 Dalton aufweisen, und Mischungen davon.
  • Ein bevorzugtes Polymerkonjugat umfasst eine heterocyclische 4H-Benzoxazin-4-on-Einheit, worin jede R-Einheit Wasserstoff ist, der durch eine Ethylenimineinheit an eine Polyethylenglycol-Polymerkomponente mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton gebunden ist, mit der Formel:
  • Figure 00280001
  • Ein weiteres bevorzugtes Polymerkonjugat umfast eine heterocyclische 4H-Benzoxazin-4-on-Einheit, worin eine R-Einheit Methyl ist, das direkt an eine Polyethylenglycol-Polymerkomponente mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton gebunden ist, mit der Formel:
  • Figure 00280002
  • Es folgen nicht einschränkende Beispiele für Polymerkonjugate.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von 2-(MPEG 5000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on in Dichlormethan
  • Methoxypolyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton (MPEG 5000) (50 g, 0,01 Mol) wird in ein Reaktionsgefäß gegeben und in Dichlormethan (125 ml) gelöst. Unter einer inerten Atmosphäre wird eine Lösung von Phosgen in Toluol (5,7 ml, 1,93 M) zugegeben, während mit Eis gekühlt wird. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch für 12–18 h unter einer inerten Atmosphäre gerührt, um MPEG-5000-Chlorformiat zu bilden. In einem separaten Kolben wird 2-Amino-6-methylbenzoesäure (1,66 g, 0,011 Mol) in Dichlormethan (100 ml), das auf 30°C erwärmt wird, gelöst. Die Wärmequelle wird entfernt, und noch warm wird dem Lösemittel Poly(N-vinylpyridin) (10,23 g, 0,09 Mol) zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird dem Gemisch das MPEG-5000-Chlorformiat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 12–24 h gerührt, dann wird Ethylchlorformiat (9,6 ml, 0,1 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben und für weitere 12–24 h gerührt. Die Lösung wird gefiltert, um das Poly(N-vinylpyridin) zu entfernen, und die Lösung wird auf 3,5 l Diethylether ausgefällt. Der Niederschlag wird unter Stickstoff gefiltert, wodurch man 2-(MPEG 5000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on als weißen Feststoff (33,3 g, 67%) erhält, der unter Vakuum getrocknet wird.
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von 2-(MPEG 5000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on in Toluol
  • Methoxypolyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton (MPEG 5000) (13,7 g, 2,75 mMol) wird in ein Reaktionsgefäß gegeben und in Toluol (100 ml) bei 48°C gelöst. Bei inerter Atmosphäre wird eine Phosgenlösung in Toluol (1,6 ml, 1,93 M) unter Kühlung in Eis zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 12–18 h bei einer inerten Atmosphäre bei 48°C zum Bilden eines MPEG-5000-Chlorformiats gerührt. In einem separaten Kolben wird 2-Amino-6-methylbenzosäure (457 mg, 3,025 mMol) in Toluol (70 ml), welches auf 75°C erhitzt wird, gelöst. Poly(N-vinylpyridin) (3,75 g, 0,033 Mol) wird zu der Lösung gegeben. Das MPEG-5000-Chlorformiat wird tropfenweise zu der Anthranilsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 12–24 h gerührt, dann wird die Temperatur auf 80°C angehoben und Ethylchlorformiat (2,6 ml, 27,5 mMol) wird zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch für weitere 12–24 h gerührt wird. Die Lösung wird gefiltert, um das Poly(N-vinylpyridin) zu entfernen, und die Lösung wird auf 3,5 1 Diethylether ausgefällt. Der Niederschlag wird unter Stickstoff gefiltert, wodurch man 2-(MPEG 5000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on als weißen Feststoff (12,4 g, 90%) erhält, der unter Vakuum getrocknet wird.
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von Bis-2-(PEG 4000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 4.000 Dalton (PEG 4000) (5 g, 1,25 mMol) wird in ein Reaktionsgefäß gegeben und in Dichlormethan (16 ml) gelöst. Bei inerter Atmosphäre wird eine Phosgenlösung in Toluol (1,6 ml, 1,93 M) zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch für 12–18 h gerührt, wodurch PEG-4000-bischlorformiat gebildet wird. In einem separaten Kolben wird 2-Amino-6-methylbenzoesäure (416 mg, 2,75 mMol) in Dichlormethan (25 ml), das auf 30°C erwärmt wird, gelöst. Die Wärmequelle wird entfernt, und noch warm wird zu der Anthranillösung Poly(N-vinylpyridin) (2,13 g, 18,75 mMol) gegeben. Das MPEG-Bischlorformiat wird tropfenweise zum Anthranilgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch für 12–24 h gerührt, und Ethylchlorformiat (1,8 ml, 18,75 mMol) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12–24 h gerührt. Die Lösung wird filtriert, um das Poly(N-vinylpyridin) zu entfernen, und die Lösung wird auf 3,51 Diethylether ausgefällt. Der Niederschlag wird unter Stickstoff gefiltert, wodurch man Bis-2-(PEG 4000)-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on als weißen Feststoff (4,3 g, 86%) erhält, der unter Vakuum getrocknet wird.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 2-N-(PEG 5000)-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • Methyl-2-isocyanatobenzoat (0,135 g, 0,76 mMol) wird mit PEG-5000-Amin (2,5 g, 0,5 mMol) in Dichlormethan (5 ml) kombiniert und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether (200 ml) verdünnt, und der resultierende Harnstoffniederschlag wird durch Filtration gewonnen.
  • Der PEG-5000-Harnstoff von Schritt eins (2,2 g, 0,41 Mol) wird mit konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) behandelt und 4 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit überschüssigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat verdünnt und bei 0°C gehalten. Eine Extraktion mit Dichlormethan liefert das 4H-Benzoxazin-4-on, das von einem N-Ethylen-N'-phenylenharnstoff-Teil an eine Polyethylenglycol-Polymerkomponente mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton geknüpft ist.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von 2-PEG-5000-5-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on
  • PEG 5000 (1 g, 0,2 mMol) wird in Dichlormethan (25 ml) gelöst, und eine Lösung von 12,5% Phosgen in Toluol (93,3 ml, 6,37 mMol) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Diethylether verdünnt, und der PEG-5000-Chlorformiatniederschlag wird durch Filtration gesammelt.
  • 6-Methylanthranilsäure (0,15 g, 1 mMol) wird in einer Mischung aus 1% Natriumhydrogencarbonat (2,5 ml) und THF (0,5 ml) gelöst. Das PEG-5000-Chlorformiat von oben (1 g, 0,2 mMol) wird in THF gelöst und tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben und 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte werden kombiniert und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, was das PEG 5000/Benzoxazincarbamat ergibt.
  • Das Carbamat von oben (0,05 g, 0,01 mMol) wird in Pyridin (3 ml) gelöst, und Ethylchlorformiat (0,004 ml, 4,0 mMol) wird zugegeben, gefolgt von aktivierten Molekularsieben. Nach 18-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, was das gewünschte Produkt liefert.
  • Die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung sind wirksam für die Behandlung und/oder Verhütung eines oder mehrerer Hautzustände, einschließlich Reizung, die eine Folge des Kontakts von Enzymen mit der Haut sind, inter alia Windelausschlag. Ein wirksames Mittel zum Abgeben von stabilen Konjugaten an die Haut ist über ein Industrieerzeugnis, vorzugsweise einen „absorbierenden Artikel". Nicht einschränkende Beispiele für absorbierende Artikel schließen Damenbinden, Slipeinlagen, Windeln, Inkontinenzschlüpfer, Übungshöschen ein.
  • In der Regel werden die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung in eine hautverträgliche Trägerformulierung aufgenommen, die neben der Bereitstellung eines Mediums für die gleichmäßig Abgabe des Enzyminhibitors an die Hautoberfläche dazu dient, das Konjugat löslich zu machen. Der Entwickler von Formulierungen für Industrieerzeugnisse, die die enzymhemmenden Konjugate der vorliegenden Erfindung verwenden, weiß, dass das Medium jede Form haben kann, inter alia wässrig, nichtwässrig, trocken pulverförmig.
  • Die Menge an Polymerkonjugat, die in der Formulierung vorhanden ist, hängt von der vom Entwickler der Formulierung gewählten Ausführung ab. In einigen Fällen kann die Polymerkomponente des Konjugats selbst Eigenschaften aufweisen, die eine direkte Aufbringung des Konjugats ohne die Notwendigkeit für ein Medium ermöglichen. Wenn es als Teil der Zusammensetzung einbezogen wird, weist das Konjugat jedoch von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 10 Gew.-% Abgabemedium auf.
  • Es folgen nicht einschränkende Beispiele für Versuche, die verwendet werden können, um die wirksamen Konzentrationen der Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung zu bestimmen.
  • Fäkalproteasehemmungsversuch
  • Zur Erläuterung können, um die Aktivität der Fäkalprotease hemmenden Verbindungen zu bestimmen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einem Standard-Enzym-Versuch für Proteaseaktivität wie folgt getestet werden:
    Fäkalien von Kleinkindern werden auf eine Weise gesammelt, die sie frei von Urinkontaminierung hält, und werden mit Wasser gemischt, um eine Mischung nach Gewicht pro Gewicht (Gew./Gew.) (z.B. 1:4 Gew./Gew.) zu erhalten. Diese Mischung wird dann durch Homogenisierung oder Ultraschallbehandlung sorgfältig vermischt, um eine homogene Suspension zu erhalten. Die Fäkalien werden dann mit einem nachstehend beschriebenen Reaktionspuffer verdünnt, um eine Fäkalienkonzentration zu erhalten, die, wenn sie auf ein Proteasesubstrat gegeben wird, das Substrat über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten hydrolysiert. Anhand eines solchen Verfahrens kann beispielsweise die fäkale Trypsinaktivität bei pH 8,2 in einem 50 mM Tris-HCl-Puffer mit 20 mM CaCl2, der 0,3 mM der Testzusammensetzung enthält, bestimmt werden, die fäkale Chymotrypsinaktivität bei pH 7,6 in einem 50 mM Tris-HCl-Puffer mit 20 mM CaCl2, der 0,05 mM der Testzusammensetzung enthält, und die fäkale Leucinaminopeptidaseaktivität bei pH 7,2 in 50 mM Natriumphosphat, das die Testzusammensetzung enthält. Um die Wirksamkeit der Zusammensetzungen zu testen, werden mehrere verschiedene Konzentrationen jeder mutmaßlich hemmenden Zusammensetzung in fäkalienhaltige Reaktionspuffer-Duplikate gegeben, und die Hemmung der Enzymaktivität wird gemessen. Verbindungen mit einer IC50 von 100 μM oder weniger sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung. Stärker bevorzugt sind Verbindungen mit einer IC50 bis IC90 und am stärksten bevorzugt einer IC80 bis IC90 von 100 μM oder weniger.
  • In-Vitro-Hauttest für die Hemmung der IL-1α-Produktion
  • Ein In-Vitro-Verfahren zum Bestimmen der Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Verhinderung der proentzündlichen Reaktion der Haut auf Fäkalien und fäkale Enzyme kann wie folgt durchgeführt werden:
    Menschliche Keratinocyten werden aus Epidermisgewebe gewonnen und in serumfreiem Medium in Kunststoff-Kulturgefäßen, die eine Nylonnetzoberfläche enthalten, so lange gezüchtet, bis sie konfluent sind. Die Netzoberfläche wird dann zur Grenzfläche zwischen Flüssigkeit und Luft angehoben, um die Differenzierung und Bildung von mehrschichtig organisierten Schichten analog zu den in vivo gefundenen zu fördern, einschließlich einer gut definierten Stratum-corneum-Barriere. Jedes Zellkultursystem, welches die Vermehrung und die Differenzierung von Keratinocyten wie beschrieben fördert, kann verwendet werden. Ein im Handel erhältliches Zellkultursystem, das sich zur Verwendung eignet, ist Epiderm® (MatTek Corporation).
  • Fäkalien von Kleinkindern werden auf eine Weise gesammelt, die sie frei von einer Kontaminierung durch Urin hält, und werden mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) (pH 7,2–7,4) verdünnt. Die Mischung wird dann anhand von Homogenisieren oder Ultraschallbehandeln sorgfältig vermischt, um eine homogene Suspension zu erhalten. Für einen Test auf die IL-1α-Produktion aufgrund der fäkalen Enzymaktivität wird eine Aliquote des Homogenats mit PBS verdünnt und auf die Oberfläche einer Kontrollkultur in einem Kulturgefäß gegeben. Für einen Test auf die IL-1α-Produktion aufgrund von Proteaseaktivität wird eine vorbestimmte Menge eines mutmaßlichen Inhibitors (einer Verbindung) zu einer ansonsten identischen verdünnten Aliquote des Homogenats gegeben, bevor sie auf die Oberfläche der Testkultur gegeben wird. Die Kulturen lässt man in einer kontrollierten Atmosphäre inkubieren. Zu ausgewählten Zeiten werden die Kontrollkulturen und die mit Inhibitor behandelten Testkulturen und das darunter liegende Kulturmedium geerntet. Die Kulturmedien werden anhand bekannter Verfahren auf die Anwesenheit von IL-1α getestet. Beispielsweise ist ein geeigneter Versuch für IL-1α ein enzymverknüpftes Immunoabsorberverfahren, das als Quantikine® von R&D Systems im Handel erhältlich ist.
  • Die prozentuale Reduzierung der IL-1α-Produktion aufgrund der Anwesenheit der Verbindung (des Inhibitors) wird wie folgt berechnet:
  • Figure 00350001
  • Die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung sind wirksam für die Behandlung und/oder Verhütung eines oder mehrerer Hautzustände, einschließlich Reizung, die aus dem Kontakt von Enzymen mit der Haut resultieren, inter alia Windelausschlag. Ein wirksames Mittel zum Abgeben der stabilen Konjugate an die Haut ist über ein Industrieerzeugnis, vorzugsweise einen „absorbierenden Artikel". Nicht einschränkende Beispiele für absorbierende Artikel schließen Damenbinden, Slipeinlagen, Windeln, Inkontinenzschlüpfer, Übungshöschen ein.
  • Biologisch aktive Zusatzbestandteile
  • Der Entwickler der Formulierung kann den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere „biologisch aktive Zusatzbestandteile" zugeben, um die Eigenschaften der Zusammensetzung anzupassen oder um als Hilfe zu dienen, inter alia um für die Hautheilung die Enzymhemmung zu verstärken. Ein nicht einschränkendes Beispiel für einen biologisch aktiven Zusatzbestandteil ist Hexamidin, 4,4'-[1,6-Hexandiylbis(oxy)]bisbenzolcarboximidamid. Hexamidin ist als Zusatzstoff für die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Ohne sich an eine Theorie oder Anwendungsweise binden zu wollen, werden Hexamidin viele Eigenschaften zugeschrieben, inter alia als topisches Antiseptikum: Bordeaux Med., M. J. Fenelon, 3, 867 (1970); als antibakterielles Mittel: J. Int. Med. Res., G. Micheal et al., 14, 205 (1986). Hexamidin wird vorzugsweise als das Diisethionat als Elestab HP 100®, erhältlich von Rhone-Poulenc, abgegeben; inter alia als RF 2535, Desomedine, Esomedine, Hexomedine, Ophtamedine.
  • FORMULIERUNGEN
  • Für die örtliche Verabreichung an die Epidermis können die Konjugate der vorliegenden Erfindung als Salben, Cremes, Lotionen usw. formuliert werden, die über ein Industrieerzeugnis, inter alia eine Windel, ein Pflegetuch, aufgetragen oder abgegeben werden können. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und enthalten generell außerdem einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Weichmacher, Hautkonditioniermittel oder Färbemittel.
  • In der Regel werden die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung in eine hautverträgliche Trägerformulierung aufgenommen, die neben der Bereitstellung eines Mediums für die gleichmäßige Abgabe des Enzyminhibitors an die Hautoberfläche dazu dient, das Konjugat löslich zu machen. Ein Produktentwickler, der die enzymhemmenden Konjugate der vorliegenden Erfindung verwendet, wird wissen, dass das Medium in jeder Form vorliegen kann, inter alia wässrig, nichtwässrig, als trockenes Pulver.
  • Die Menge an Polymerkonjugat, die in der Formulierung vorhanden ist, hängt von der vom Entwickler gewählten Ausführung ab. In einigen Fällen kann die Polymerkomponente des Konjugats selbst Eigenschaften aufweisen, die die direkte Aufbringung des Konjugats ohne die Notwendigkeit eines Mediums erlauben. Wenn es als Teil der Zusammensetzung einbezogen wird, umfasst das Konjugat in der Regel jedoch von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 10 Gew.-% das Abgabemedium.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise einen oder mehrere Zusatzbestandteile, einschließlich Träger. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck „Träger" austauschbar mit dem Ausdruck „Weichmacher", „Lotionbasis" usw. verwendet. Der Entwickler der Formulierung wird erkennen, dass bestimmte Träger eine weichmachende Eigenschaft aufweisen oder mehr als eine Funktion erfüllen können. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen von etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 95 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwa 80 Gew.-%, am stärksten bevorzugt bis etwa 50 Gew.-% einen oder mehrere Träger. Nicht einschränkende Beispiele für Träger schließen Weichmacher auf Erdölbasis ein, Saccharoseesterfettsäuren, Polyethylenglycol und Derivate davon, Befeuchtungsmittel, fettsäureesterartige, alkylethoxylatartige Fettsäureesterethoxylate, fettalkoholartiges, polysiloxanartiges Propylenglycol und Derivate davon, Glycerin und Derivate davon, einschließlich Glycerid, Acetoglyceriden und ethoxylierten Glyceriden von C12- bis C22-Fettsäuren, Triethylenglycol und Derivate davon, Spermazet oder andere Wachse, Fettsäuren, Fettalkoholether, propoxylierte Fettalkohole, andere Fettsäureester von Polyhydroxyalkoholen, Lanolin, Kaolin, jedes behördlich katalogisierte, im Handel erhältliche Hautpflegemittel. Geeignete Weichmacher auf Erdölbasis schließen C16- bis C32-Kohlenwasserstoffe einschließlich Paraffinen ein, schließen Mineralöl und Petrolat (auch als „Mineralwachs", „Rohvaseline" und „Rohparaffin" bekannt) ein.
  • Zu übrigen Teilen umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Regel weitere Zusatzbestandteile, bei denen es sich nicht um Träger handelt. Nicht einschränkende Beispiele für weitere bevorzugte Zusatzbestandteile schließen Wasser, Viskositätsmodifizierungsmittel, Duftstoffe, Desinfektionsmittel, antibakterielle Wirkstoffe, antivirale Wirkstoffe, Vitamine, pharmazeutische Wirkstoffe, Filmbildner, Deodorants, Trübungsmittel, Adstringentien, Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Viskositätsmodifizierer und Mischungen davon ein. Darüber hinaus können Stabilisatoren zugesetzt werden, um die Haltbarkeitsdauer der Zusammensetzung zu verbessern, wie Cellulosederivate, Proteine, Lecithin, Antioxidantien und Maskierungsmittel.
  • Hautpflegeträger und -zusammensetzungen auf Wasserbasis können wahlweise ein Konservierungsmittel enthalten, wofür nicht einschränkende Beispiele Propylparaben, Methylparaben, Butylparaben, Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, dreibasiges Calciumphosphat, BHT oder Säuren, wie Citronen-, Wein-, Malein-, Milch-, Äpfel-, Benzoe-, Salicylsäure, und Mischungen davon einschließen.
  • Eine bevorzugte Verwendung für die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung oder Verhütung von Hautreizungen durch Einwirkung von menschlichen Fäkalien in Bezug auf Windelausschlag und andere Industrieerzeugnisse, die verwendet werden, um menschliche Ausscheidungen aufzufangen. Die Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung hemmen proteolytische und/oder lipolytische Enzyme, ob nun endogen oder exogen. Daher kann der Entwickler der Formulierung die Konjugate der vorliegenden Erfindung in jeder Ausführung verwenden, die den Zweck hat, die Wirkungen der Einwirkung dieser Enzyme zu modulieren oder zu verhüten. Die Formulierungen können jedoch auch eine Reihe anderer Verwendungszwecke haben, wofür nicht einschränkende Beispiele das Auftragen der Zusammensetzungen auf Baumwolltupfer einschließt, wobei die Zusammensetzungen auf eine Fläche aufgetragen werden, wo die Enzymaktivität gehemmt oder moduliert werden soll (d.h. den Nasenkanal, den Rachen), das Auftragen der Zusammensetzungen auf Pflege- oder Reinigungstücher für die Auftragung auf jede Hautoberfläche oder -öffnung, inter alia die Nasenlöcher, die Augenregion.
  • Es folgen nicht einschränkende Beispiele für Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung:
    Eine Zusammensetzung zum Hemmen von Enzymen auf der menschlichen Haut, umfassend:
    • a) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 1 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 7,5 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwar 5 Gew.-% ein oder mehrere Polymerkonjugate, die in der Lage sind, eines oder mehrere der hierin beschriebenen proteolytischen Enzyme wie hierin beschrieben zu hemmen; und
    • b) zu übrigen Teilen Träger und Zusatzbestandteile.
  • Eine Zusammensetzung zum Auftragen auf die menschliche Haut, wobei die Zusammensetzung proteolytische und/oder lipolytische Enzyme auf menschlicher Haut hemmt, umfassend:
    • a) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 1 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 7,5 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwa 5 Gew.-% eine oder mehrere Polymerkonjugateinheiten, die in der Lage sind, eines oder mehrere proteolytische Enzyme wie hierin beschrieben zu hemmen;
    • b) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 2 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwa 1 Gew.-% einen biologisch aktiven Zusatzbestandteil, vorzugsweise Hexamidin, und
    • c) zu übrigen Teilen Träger und Zusatzbestandteile.
  • Eine Zusammensetzung zum Auftragen auf menschliche Haut, wobei die Zusammensetzung proteolytische und/oder lipolytische Enzyme auf menschlicher Haut hemmt, umfassend:
    • a) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 1 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 7,5 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwa 5 Gew.-% ein oder mehrere Polymerkonjugate wie hierin beschrieben;
    • b) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 2 Gew.-%, stärker bevorzugt bis etwa 1 Gew.-% Hexamidin;
    • c) von etwa 0,01 Gew.-% einen Trägeralkohol, vorzugsweise einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C10- bis C20-Alkylalkohol;
    • d) von etwa 0,01 Gew.-% einen sekundären Wirkstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Vitaminen, Sonnenschutzmitteln, Enthaarungsmitteln, Entfeuchtungsmitteln, Adstringentien und Mischungen davon;
    • e) von etwa 0,01 Gew.-% ein ästhetisch verbesserndes Mittel, wobei das ästhetisch verbessernde Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Parfümen, Duftstoffen, Farbstoffen, Farbmitteln und Mischungen davon; und
    • f) zu übrigen Teilen Träger und Weichmacher, wobei die Zusatzbestandteile ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Weichmachern auf Erdölbasis, Saccharoseesterfettsäuren, Polyethylenglycol und Derivaten davon, Befeuchtungsmitteln, Fettsäureestern, Alkylethoxylaten, Fettsäureesterethoxylaten, Fettalkoholen, Polysiloxanen, Propylenglycol und Derivaten davon, Glycerin, Glycerid, Acetoglyceriden und ethoxylierten Glyceriden von C12- bis C22-Fettsäureestern, Triethylenglycol und Derivaten davon, Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholethern, propoxylierten Fettalkoholen, Fettsäureestern von Polyhydroxyalkoholen, Lanolin, Kaolin und Mischungen davon.
  • Eine Zusammensetzung zum Hemmen von Enzymen auf menschlicher Haut, umfassend:
    • a) von etwa 0,01 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise bis etwa 10 Gew.-% ein oder mehrere Polymerkonjugate, die in der Lage sind, ein oder mehrere proteolytische Enzyme wie hierin beschrieben zu hemmen; und
    • b) zu übrigen Teilen ein Abgabemedium.
  • Es folgen nicht einschränkende Beispiele für eine Zusammensetzung, die ein Polymerkonjugat gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst, das zur Verwendung in einem Absorptionsartikel geeignet sind. BEISPIEL 8
    Figure 00410001
    • 1. White Protopet®, erhältlich von Witco.
    • 2. CO 1897, erhältlich von Procter & Gamble.
    • 3. Veragel Lipid in Kaydol, erhältlich von Madis Botanicals.
    • 4. Enzymhemmer gemäß Beispiel 1.
    TABELLE I Gew.-%
    Figure 00420001
    • 1. White Protopet®, erhältlich von Witco.
    • 2. Enzyminhibitor gemäß Beispiel 1.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch über Zusammensetzungen an die Haut abgegeben werden, die weitere wichtige Vorteile bereitstellen. Im Folgenden werden Zusammensetzungen offenbart, die die enzymhemmenden Polymerkonjugate der vorliegenden Erfindung enthalten können.
  • Hautreinigungsmittel
  • US-Patent Nr. 5,641,479, Linares et al., erteilt am 24. Juni 1997; US-Patent Nr. 5,599,549, Wivell et al., erteilt am 4. Februar 1997; US-Patent Nr. 5,585,104, Ha et al., erteilt am 17. Dezember 1996; US-Patent Nr. 5,540,852, Kefauver et al., erteilt am 30. Juli 1996; und US-Patent Nr. 5,510,050, Dunbar et al., erteilt am 23. April 1996.
  • Gesichtsaknepräparate
  • US-Patent Nr. 5,612,324, Guang Lin et al., erteilt am 18. März 1997; US-Patent Nr. 5,587,176, Warren et al., erteilt am 24. Dezember 1996; US-Patent Nr. 5,549,888, Venkateswaran, erteilt am 27. August 1996; und US-Patent Nr. 5,470,884, Corless et al., erteilt am 28. November 1995.
  • Duschgele
  • US-Patent Nr. 5,650,384, Gordon et al., erteilt am 22. Juli 1997; und US-Patent Nr. 5,607,678, Moore et al., erteilt am 4. März 1997.
  • Kosmetika
  • US-Patent Nr. 5,641,493, Date et al., erteilt am 24. Juni 1997; US-Patent Nr. 5,605,894, Blank et al., erteilt am 25. Februar 1997; US-Patent Nr. 5,585,090, Yoshioka et al., erteilt am 17. Dezember 1996.
  • Hand-, Gesichts- und Körperlotionen
  • US-Patent Nr. 4,939,179, Cheney et al., erteilt am 3. Juli 1990; und US-Patent Nr. 5,607,980, McAtee et al., erteilt am 4. März 1997.
  • Kosmetik- und Reinigungstücher
  • US-Patent Nr. 4,045,364, Richter et al., erteilt am 30. August 1977; europäische Patentanmeldung EP 0 619 074 , Touchet et al., veröffentlicht am 12. Oktober 1994; US-Patent Nr. 4,975,217, Brown-Skrobot et al., erteilt am 4. Dezember 1990; US-Patent Nr. 5,043,155, Puchalski et al., erteilt am 27. August 1991; und US-Patent Nr. 5,648,083, Blieszner et al., erteilt am 15. Juli 1997.
  • ANWENDUNGSVERFAHREN
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zum Behandeln und Verhüten von Windelausschlag und Windeldermatitis, die durch längeren Kontakt von menschlicher Haut mit Körperausscheidungen verursacht werden. Die vorliegende Erfindung wirkt auch mildernd und als Prophylaktikum, um das Auftreten dieser Hautreizung zu verhindern, indem sie eine Barriere gegen unerwünschte Protease- und Lipaseenzyme bereitstellt.
  • Das Verfahren umfasst den Schritt des Inkontaktbringens von menschlicher Haut mit einer Zusammensetzung, welche Folgndes umfasst:
    • a) eine wirksame Menge, vorzugsweise von etwa 0,1 Gew.-%, stärker bevorzugt von etwa 1 Gew.-% ein polymeres Konjugat gemäß der vorliegenden Erfindung, und
    • b) zu übrigen Teilen Träger und Zusatzbestandteile;
    worin die Zusammensetzung wahlweise, aber bevorzugt, auf ein Substrat aufgebracht wird, inter alia eine Windeloberlage, eine Damenbinde. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden bei einem pH ausgeführt, der mit der Haut des Anwenders verträglich ist.
  • Vorzugsweise schließen die Verfahren der vorliegenden Erfindung auch das Inkontaktbringen von menschlicher Haut mit einem Inhaltsstoff ein, der einen zusätzlichen Nutzen für den Anwender bereitstellt, inter alia die damit in Berührung kommende Haut konditioniert.
  • Normalerweise geben die Verfahren der vorliegenden Erfindung eine „wirksame Menge" der Zusammensetzungen, wobei es sich um die minimale hemmende Konzentration des ausgewählten Enzyminhibitors handelt, an die Haut ab. Abhängig von der Formulierung und dem Mittel zum Durchführen der Verfahren der vorliegenden Erfindung kann jedoch jede Menge durch den Entwickler der Formulierung abgegeben werden.

Claims (8)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00450001
    worin n von 45 bis 160 ist; worin L für O oder NH steht; und worin R für Folgendes steht: a) Wasserstoff; b) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl; c) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C3-C18-Cycloalkyl; d) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl; e) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkinyl; f) substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl; g) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2-C18-Alkyl; h) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3-C18-Alkenyl; i) Alkylenaryl mit der Formel: -(R1)n-R2 worin R1 für lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkylen, lineares oder verzweigtes C2-C12-Alkenylen oder Mischungen davon steht; R2 für substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl oder Mischungen davon steht; n für 1 bis 16 steht; j) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; m für 0 bis 10 steht; k) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um Elektronen-Neutralität bereitzustellen; m für 0 bis 10 steht; l) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00470001
    worin R4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; m) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00470002
    worin R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden, und n) eine Einheit mit der Formel: -R8-R9 worin R8 für folgendes steht: i) -(CH2)p-, worin p von 0 bis 12 ist; ii) -C(O)-; iii) -C(X)NR10, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; iv) -C(X)R11C(X)-, worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; v) -C(X)NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; vi) -C(X)NR10R11NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; vii) -NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; viii) -NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; ix) -NR10C(X)R11NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; x) -NR10R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xi) -NR10C(X)R11C(X)O-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xii) -OC(X)R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xiii) -NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xiv) -R11NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; worin X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xv) -R11NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xvi) -NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; xvii) -O-; xviii) -(R11)tC(X)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xix) -(R11)tOC(O)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xx) -(R11)tC(O)O(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht, t für 0 oder 1 steht; xxi) Alkylenoxyalkylen mit der Formel: -(R12O)qR13- worin R12 für lineares oder verzweigtes C2-C6-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen steht; R13 für -(CH2)p- steht, worin p von 0 bis 12 ist, q von 1 bis 4 ist; xxii) -S-; xxiii) -(R11)tS(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxiv) -(R11)tS(O)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxv) -(R11)tSO2(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxvi) oder Mischungen davon; R9 für Folgendes steht: i) Wasserstoff; ii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl; iii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C3-C18-Cycloalkyl; iv) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl; v) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkinyl; vi) substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl; vii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2-C18-Alkyl; viii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3-C18-Alkenyl; ix) -OH; x) -SO3M; xi) -OSO3M; xii) -NO2; xiii) Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon; xiv) -C(Hal)3, worin jedes Hal für Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon steht; xv) -COR14; worin R14 für Wasserstoff, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy oder Mischungen davon; -N(R15)2 oder Mischungen da von steht; jedes R15 unabhängig von den anderen Wasserstoff, -OH, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon ist; xvi) -CH(OR14)2, worin R14 für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl steht oder zwei R14-Einheiten zusammen genommen werden können, um einen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder Mischungen davon; xvii) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00520001
    worin R4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; xviii) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00520002
    worin R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; xix) -NHOR16, worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; Acyl mit der Formel -COR17 steht, worin R17 für C1-C4-Alkyl steht, oder Mischungen davon; xx) eine Einheit mit der Formel: -CH=NOR16 worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; lineares oder verzweigtes C1-C22-Alkylenaryl; Acyl mit der Formel -COR11 steht, R17 für C1-C4-Alkyl steht, oder Mischungen davon; xxi) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; m für 0 bis 10 steht; xxii) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um Elektronen-Neutralität bereitzustellen; m für 0 bis 10 steht;
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00540001
    worin n einen solchen Wert hat, dass der Teil
    Figure 00540002
    von einem MPEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 2.000 Dalton stammt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00540003
    worin n einen solchen Wert hat, dass der Teil
    Figure 00550001
    von einem MPEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 5.000 Dalton stammt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00550002
    worin n einen solchen Wert hat, dass der Teil
    Figure 00550003
    von einem MPEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 7.000 Dalton stammt.
  5. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00560001
    worin der Index n von 30 bis 180 ist; und worin jedes R unabhängig von den anderen für Folgendes steht: a) Wasserstoff; b) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl; c) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C3-C18-Cycloalkyl; d) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl; e) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkinyl; f) substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl; g) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2-C18-Alkyl; h) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3-C18-Alkenyl; i) Alkylenaryl mit der Formel: -(R1)n-R2 worin R7 für lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkylen, lineares oder verzweigtes C2-C12-Alkenylen oder Mischungen davon steht; R2 für substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl oder Mischungen davon steht; n für 1 bis 16 steht; j) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; m für 0 bis 10 steht; k) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um Elektonen-Neutralität bereitzustellen; m für 0 bis 10 steht; l) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00570001
    worin R4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; m) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00580001
    worin R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden, und n) eine Einheit mit der Formel: -R8-R9 worin R8 für Folgendes steht: i) -(CH2)p-, worin p von 0 bis 12 ist; ii) -C(O)-; iii) -C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; iv) -C(X)R11C(X)-, worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; v) -C(X)NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; vi) -C(X)NR10R11NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; vii) -NR10C(X)-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; viii) -NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; ix) -NR10C(X)R11NR10- worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; x) -NR10R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xi) -NR10C(X)R11C(X)O-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xii) -OC(X)R11C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xiii) -NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xiv) -R11NR10C(X)NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; worin X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xv) -R11NR10C(X)NR10R11-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xvi) -NR10-, worin R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; xvii) -O-; xviii) -(R11)tC(X)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; X für Sauerstoff, Schwefel, NR10 und Mischungen davon steht; xix) -(R11)tOC(O)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xx) -(R11)tC(O)O(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht, t für 0 oder 1 steht; xxi) Alkylenoxyalkylen mit der Formel: -(R12O)qR13- worin R12 für lineares oder verzweigtes C2-C6-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen steht; R13 für -(CH2)p- steht, worin p von 0 bis 12 ist, q von 1 bis 4 ist; xxii) -S-; xxiii) -(R11)tS(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxiv) -(R11)tS(O)(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxv) -(R11)tSO2(R11)t-; worin R11 für C1-C12-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylen oder Mischungen davon steht; t für 0 oder 1 steht; xxvi) oder Mischungen davon; R9 für Folgendes steht: i) Wasserstoff; ii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl; iii) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C3-C18-Cycloalkyl; iv) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl; v) substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkinyl; vi) substituiertes oder unsubstituiertes C6-C18-Aryl; vii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C2-C18-Alkyl; viii) substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches C3-C18-Alkenyl; ix) -OH; x) -SO3M; xi) -OSO3M; xii) -NO2; xiii) Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon; xiv) -C(Hal)3, worin jedes Hal für Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Mischungen davon steht; xv) -COR14; worin R14 für Wasserstoff, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy oder Mischungen davon steht; -N(R15)2 oder Mischungen davon; jedes R15 unabhängig von den anderen Wasserstoff, -OH, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon ist; xvi) -CH(OR14)2, worin R14 für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl steht oder zwei R14-Einheiten zusammen genommen werden können, um einen Ring zu bilden, der 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder Mischungen davon; xvii) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00620001
    worin R4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R4 und R5 zusammen genommen werden können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; xviii) eine Einheit mit der Formel:
    Figure 00630001
    worin R6 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R7 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Mischungen davon steht; R6 und R7 zusammen genommen weren können, um einen heterocyclischen Ring mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; xix) -NHOR16, worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; Acyl mit der Formel -COR17 steht, worin R17 für C1-C4-Alkyl steht, oder Mischungen davon; xx) eine Einheit mit der Formel: -CH=NOR16 worin R16 für Wasserstoff; lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl; lineares oder verzweigtes C7-C22-Alkylenaryl; Acyl mit der Formel -COR17 steht, R17 für C1-C4-Alkyl steht, oder Mischungen davon; xxi) eine Aminoeinheit mit der Formel: -(CH2)mN(R3)2 worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; m für 0 bis 10 steht; xxii) eine quartäre Ammoniumeinheit mit der Formel: -(CH2)mN +(R3)3Y– worin jedes R3 unabhängig von den anderen substituiertes oder unsubstituiertes, lineares oder verzweigtes C1-C18-Alkyl ist; Y ein Anion mit ausreichender Ladung ist, um ElektonenNeutralität bereitzustellen; m für 0 bis 10 steht;
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R für Wasserstoff oder Methyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5 mit der Formel:
    Figure 00640001
    worin n einen solchen Wert hat, dass der Teil
    Figure 00640002
    von einem PEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 1.500 Dalton, 3.400 Dalton oder 8.000 Dalton stammt.
  8. Verbindung nach Anspruch 5 mit der Formel:
    Figure 00650001
    worin n einen solchen Wert hat, dass der Teil
    Figure 00650002
    von einem PEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 1.500 Dalton, 3.400 Dalton oder 8.000 Dalton stammt.
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