JP4958558B2 - 非ステロイド系抗炎症薬剤を備え、良好な風味を有する経口投与製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)を備え、良好な風味を有する経口投与製剤に関する。
特に、本発明はイブプロフェン、ナプロキセン、およびフルルビプロフェンを含む群より選択したNSAIDと、トロメタミンと、グリシン、ビタミンB６およびそれらの混合物を含む群より選択した化合物とを備える経口投与製剤に関する。
本記載中および請求項中で、”NSAID”および”非ステロイド系抗炎症薬剤”の両方の用語は、ラセミ体混合物として、又は純粋な又は富鏡像異性体形態としてのイブプロフェン、ナプロキセンおよびフルルビプロフェン、並びにその製薬上許容し得る塩を意味する。
イブプロフェンのような多くの非ステロイド系抗炎症薬剤（NSAIDs）が口腔、喉および咽頭に対し“化学感覚作用（chemesthetic effect）”（刺激発生作用）を有することが知られている（非特許文献１）。
Breslin. et al., "化学感覚刺激物としてのイブプロフェン: 喉刺激発生の新機構の証拠", Chem. Sens. 26: 55-65,2001
Breslin. et al., "化学感覚刺激物としてのイブプロフェン: 喉刺激発生の新機構の証拠", Chem. Sens. 26: 55-65,2001
これは、製剤が例えば部分飲み込み又は噛み込み錠、口内可溶性錠、投与前に懸濁又は溶解すべき粒および粉末、洗口剤、スプレー、咳止めドロップ、トローチ剤、シロップ、ドロップ、経口ジェル等である場合に、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン又は鏡像異性体および／又はそれらの塩を含有する経口用の製剤を刺激的で、不快にする。
本記載中および請求項中で、“経口用”という用語は、全身性経口投与および局所性経口投与の両方を包含し、“経口製剤”という用語は経口用の製剤を意味する。
イブプロフェン、ナプロキセンおよびフルルビプロフェンに基づく経口製剤の患者認容性を改善するため、これまで多くの研究が実施されてきた。
口腔、喉および咽頭に対する炎症性の刺激を減じ得るものとして見出された成分は、苦味、塩味および灰汁味のような味覚を経口製剤に付与することが見出され、その結果受け入れられなかった。
したがって、イブプロフェン、ナプロキセンおよびフルルビプロフェンに基づく経口製剤に対し喉の炎症性刺激を排除するばかりか、許容味覚、すなわち良好な風味を付与し得る成分への必要性が依然としてある。
驚くべきことに、グリシン、ビタミンB６およびその混合物を含む群より選択した化合物を、イブプロフェン、ナプロキセンおよびフルルビプロフェンを含む群より選択したNSAIDとトロメタミンとを備える経口製剤に添加した場合に、上記目的が達成されることを見出した。
それ故、本発明の第一の観点は、イブプロフェン、ナプロキセンおよびフルルビプロフェンを含む群より選択したNSAIDと、トロメタミンとを備える経口製剤に関し、グリシン、ビタミンB６およびその混合物を含む群より選択した化合物を含むことを特徴とする。
トロメタミンの量はNSAID１質量部当たり0.2から50質量部の範囲であることが好ましい。特に、トロメタミンの量はNSAID１質量部当たり1.4から2.5質量部の範囲であることが好ましく、1.4から2.2質量部であることがさらに好ましい。
グリシンの量はNSAID１質量部当たり0.01から20質量部の範囲であることが好ましい。特に、グリシンの量はNSAID１質量部当たり0.0125から10質量部の範囲であることが好ましい。
また、ビタミンB６の量はNSAID１質量部当たり0.01から20質量部の範囲であることが好ましく、さらにNSAID１質量部当たり0.0125から10質量部の範囲であることが好ましい。
本発明の経口製剤の認容性および風味を、本文の以下で記載した比較試験によりヒト生体内で検討した。
以下の実施例は本発明をさらに詳細に説明することを意図しているが、決して限定するものではない。
比較例１
比較例２
比較例３
比較例4
比較例5
比較例６
発明例１
発明例２
発明例３
発明例４
発明例５
発明例6
風味試験
NSAIDによる口腔粘膜の刺激は大きな個体差を示すので、経口製剤の風味（味覚マスキング）試験の評価個体パネルを適切に選択した。実際、或る個体にとって、刺激が“僅かに知覚できる”のかもしれないのに対し、他の個体は“強い”又は“非常に強い”と定義することができる(Breslin et al,. “化学感覚刺激物としてのイブプロフェン: 喉刺激の新機構の証拠”、 Chem. Sens. 26:55-65, 2001)。
NSAIDによる口腔粘膜の刺激は大きな個体差を示すので、経口製剤の風味（味覚マスキング）試験の評価個体パネルを適切に選択した。実際、或る個体にとって、刺激が“僅かに知覚できる”のかもしれないのに対し、他の個体は“強い”又は“非常に強い”と定義することができる(Breslin et al,. “化学感覚刺激物としてのイブプロフェン: 喉刺激の新機構の証拠”、 Chem. Sens. 26:55-65, 2001)。
従って、後述する試験においてNSAIDsの刺激作用に対して明らかに敏感であることが証明された個体を選択した。
溶液AからCを２０から４０歳の間である４０個体に投与し、知覚した炎症性刺激を正確に定義するための指標を下記に示した：
さらに、４０個体は以下の操作手順に関する指示を付与した：
−前表に定義された用語に従って知覚した感覚をどのように定義したか。
−製剤の濯ぐ、飲み込むおよびスプレー作業をどのように行ったか、また有効成分のない製剤から生じたバックグラウンド感覚をどのように認識したか。
−前表に定義された用語に従って知覚した感覚をどのように定義したか。
−製剤の濯ぐ、飲み込むおよびスプレー作業をどのように行ったか、また有効成分のない製剤から生じたバックグラウンド感覚をどのように認識したか。
４０個体の各々に、製剤を取り込んだ際に以下の標準手順に追随することを要求した：
−１０mlのイオン交換水をすすり、口内で１０秒間保持し、それから飲み込む。
−１０mlの溶液をすすり、口内で１０秒間保持し、それから飲み込む。
−１０mlのイオン交換水をすすり、口内で１０秒間保持し、それから飲み込む。
−１０mlの溶液をすすり、口内で１０秒間保持し、それから飲み込む。
次に、４０個体に口腔内での刺激の強さと、投与後0秒、30秒、1分および5分後における知覚した味覚の評価について尋ね、“強い”との感覚を定義したものに3ポイントを、“中程度”との感覚を定義したものに2ポイントを、“刺激が少ない”との感覚を定義したものに1ポイントを、感覚がなかったと製剤を定義したものに０ポイントを割り当てた。
40ポイント以上を受け、それゆえNSAIDにより生じた不快な感覚の知覚により強い感受性を有する１８個体だけがこのようにして選ばれた。
これら１８個体に、溶液DからF並びに粒状物LおよびNの水溶液および口内スプレーMの風味を評価することを依頼した。
手順とポイントは上述したとおりであるが、ただしスプレーの場合、個体の口内に200μlの2吹きを噴霧し、次いでこの噴霧したスプレーを飲み込せたのに対し、粒状物の場合、各個体に100mlの水に溶解し30秒間撹拌した小袋の内容物（平均質量＝4．33g）を投与した。
さらに、18個体には投与0秒、30秒、1分、2分、3分、5分、10分および15分後の口内刺激の強さと知覚した味覚の評価を依頼したため、評価時間がより長くなった。
ヒリヒリする、ズキズキする、チクチクするおよびしびれる等についての評価（0−15分の）の和を、すべての感覚に対する評価時間（0−15分の）に沿って各個体について算出した。これらパラメーターをウィルコクソンの“符号付順位和”法によって分析して同じ有効成分を含む溶液および経口剤型を比較した。最終点数を下表に示す。
イブプロフェンを含む組成物の評価は、考慮した各個体の感覚だけでなくすべての感覚に関して得た評価の和についても、本発明の溶液Gおよび粒状物Lの溶液が比較溶液AおよびDよりも少ない刺激および不快さで、一層良好な風味を有することを示す。
フルルビプロフェンを含む組成物の評価は、考慮した各個体の感覚だけでなくすべての感覚に関して得た評価の和についても、本発明の溶液Hおよび口内スプレーMが比較溶液BおよびEよりも少ない刺激および不快さで、一層良好な風味を有することを示す。
ナプロキセンを含む組成物の評価は、考慮した各個体の感覚だけでなくすべての感覚に関して得た評価の和についても、本発明の溶液Iおよび粒状物Nの溶液が比較溶液CおよびFよりも少ない刺激および不快さで、一層良好な風味を有することを示す。
Claims (10)
- イブプロフェン、ナプロキセン、およびフルルビプロフェンよりなる群より選択したNSAIDと、トロメタミンとを備え、グリシン、ビタミンB６およびそれらの混合物よりなる群から選択した化合物を含むことを特徴とする経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりトロメタミンを0.2から50質量部含むことを特徴とする請求項１ 記載の経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりトロメタミンを1.4から2.5質量部含むことを特徴とする請求項１記載の製薬上の経口投薬形式。
- NSAID１質量部に対してトロメタミンを1.4から2.2質量部含むことを特徴とする請求項１記載の経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりグリシンを0.01から20質量部含むことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりグリシンを0.0125から10質量部含むことを特徴とする請求項５記載の経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりビタミンB6を0.01から20質量部含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の経口投与製剤。
- NSAID１質量部当たりビタミンB6を0.0125から10質量部含むことを特徴とする請求項７記載の経口投与製剤。
- 水溶性の粒状物であることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の経口投与製剤。
- スプレーであることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の経口投与製剤。
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