JP4892060B2 - ペプチドが結合された安定化ビタミンc誘導体、その製造方法、およびこれを含む組成物 - Google Patents
ペプチドが結合された安定化ビタミンc誘導体、その製造方法、およびこれを含む組成物 Download PDFInfo
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Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至10の整数であり、
mは2乃至5の整数であり、
Wは、
R3は−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2C6H5、およびOHからなる群の中から選択されたものである。
Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至7の整数である。
[化学式2]
Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至10の整数であり、
mは2乃至5の整数であり、
pは10乃至20の整数であり、
Wは、
R3は−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2C6H5、およびOHからなる群の中から選択されたものである。
Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至7の整数である。
下記の化学式3で表される5,6−イソプロピルリジエン−アスコルビン酸を化学式4で表されるベンジルハロゲン化合物と反応させて、5,6−イソプロピルリジエン−アスコルビン酸のC−3位の水酸基にベンジル基を導入させて、化学式5で表されるベンジル基が導入された5,6−イソプロピルリジエン−アスコルビン酸を得るステップと、
化学式5の構造で表されるアスコルビン酸誘導体をの化学式6で表されるホスホロジアミドハロゲン化合物と反応させて、C−2位の水酸基にホスホロジアミドを導入させて、化学式7で表されるベンジル基およびホスホロジアミド基が導入された5,6−イソプロピリデン(isopropylidiene)−アスコルビン酸を得るステップと、
化学式7で表されるアスコルビン酸誘導体を開環させた後、C−5位またはC−6位のうちのいずれか1つに水酸基を生成させ、他の1つに化学式8で表されるジカルボキシル酸を導入させて、化学式9で表されるジカルボキシル酸とエステル結合されたアスコルビン酸誘導体を得るステップと、
化学式9で表されるアスコルビン酸誘導体を下記の化学式10で表されるペプチドとアミド結合させるステップ、およびベンジル基を除去するステップと、
を含むが、これらに限定されない。
[化学式3]
HOOC(CH2)mCOOH
[化学式9]
ビタミンCのC−2位の水酸基にグルコース、リン酸基、または下記の化学式6で表されるリン酸誘導体を導入する(この時、必要に応じてC−3位の水酸基にベンジル基などの保護基を導入する段階を追加的に含む)ステップと、
およびビタミンCのC−5位またはC−6位のうちのいずれか1つの水酸基に炭素数12乃至22の脂肪酸エステルを導入し、および他の1つの水酸基にはジカルボン酸HOOC(CH2)mCOOH(mは2乃至5の整数)をエステル結合させた後、アミノ酸残基を3乃至10個有するペプチドとアミド結合させるステップと、
を含む、化学式2で表される、ペプチド分子を有する安定化ビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法である。
化学式3で表される5,6−イソプロピリジエン−アスコルビン酸を、化学式4で表されるベンジルハロゲン化合物と反応させて、5,6−イソプロピリジエン−アスコルビン酸のC−3位の水酸基にベンジル基を導入させて、化学式5で表される5,6−イソプロピリジエン−アスコルビン酸を得るステップと、
化学式5で表されるアスコルビン酸誘導体を化学式6で表されるホスホロジアミドハロゲン化合物と反応させて、C−2位の水酸基にホスホロジアミドを導入させて、化学式7で表されるベンジル基およびホスホロジアミドで置換されたされた5,6−イソプロピリジエン−アスコルビン酸を得るステップと、
化学式7で表されるアスコルビン酸誘導体を開環させた後、C−5位またはC−6位の水酸基のうちのいずれか1つは化学式11で表される脂肪酸と反応させ、他の1つは化学式8で表されるジカルボキシル酸と反応させて、化学式12で表される脂肪酸およびジカルボキシル酸がエステル結合されたアスコルビン酸誘導体を得るステップと、
化学式9で表されるアスコルビン酸誘導体に化学式10のペプチドを反応させて、ジカルボン酸とアミド結合させるステップと、
ベンジル基を除去するステップと、
を含むが、これに限定されない。
[化学式3]
HOOC(CH2)mCOOH
[化学式10]
CH3(CH2)pCOOH
[化学式12]
b.P(O)N(CH3)2Cl、DMAP、DCM、25℃、6時間
c.TFA、DCM、25℃、4時間
d.TrtCl、TEA、DCM、25℃、24時間
e.無水コハク酸、DMAP、DCM、25℃、16時間
f.固相合成
g.TFA、25℃、3時間
h.10%Pd/C、MeOH、H2、25℃、1時間
i.Dowex 50w−8x、H2O、25℃、24時間
(BnCl:塩化ベンジル;K2CO3:炭酸カリウム;DMF:ジメチルホルムアミド;P(O)N(CH3)2Cl:¥テトラメチルホスホロジアミド塩化物;DMAP:ジメチルアミノピリジン;TrtCl:塩酸トリフェニルメチル;TFA:トリフルオロ酢酸;DCM:ジクロロメタン;TEA:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;Dowex50w−8x:陽イオン交換樹脂)
b.Dowex 50w−8x、MeOH、60℃、24時間
c.無水コハク酸、DMAP、DCM、25℃、16時間
d.固相合成
e.TFA、室温、3時間
f.10%Pd/C、MeOH、H2、25℃、1時間
g.Dowex 50w−8x、H2O、25℃、24時間
((t−Boc)2O:ジ−tert−ブチル−ジカルバメート;TFA:トリフルオロ酢酸;DCM:ジクロロメタン;TEA:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;Dowex 50w−8x:陽イオン交換樹脂)
b.Dowex 50w−8x、MeOH、60℃、24時間
c.無水コハク酸、DMAP、DCM、25℃、16時間
d.固相合成
e.TFA、室温、3時間r
f.10%Pd/C、MeOH、H2、25℃、1時間
g.Dowex 50w−8x、H2O、25℃、24時間
(CH3(CH2)14C(O)Cl:塩化パルミトイル;TFA:トリフルオロ酢酸;DCM:ジクロロメタン;TEA:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;Dowex 50w−8x:陽イオン交換樹脂)
b.Dowex 50w−8x、MeOH、60℃、24時間
c.CH3(CH2)14C(O)Cl、TEA、25℃、16時間
d.Dowex 50w−8x、MeOH、60℃、48時間
e.無水コハク酸、DMAP、DCM、25℃、16時間
f.固相合成
g.TFA、室温、3時間
h.10%Pd/C、MeOH、H2、25℃、1時間
i.Dowex 50w−8x、H2O、25℃、24時間
((t−Boc)2O:ジ−tert−ブチル−ジカルバメート;CH3(CH2)14C(O)Cl:塩化パルミトイル;TFA:トリフルオロ酢酸;DCM:ジクロロメタン;TEA:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;Dowex 50w−8x:陽イオン交換樹脂)
[化学式9]
化学式6で表されるグルコースまたはリン酸基またはリン酸誘導体で、ビタミンCのC−2位の水酸基を置換するステップと、
グリシン、リジン、ヒスチジン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、スレオニン、グルタミン酸、メチオニン、グルタミン、およびアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸残基を3乃至10個有するペプチド分子を、化学式8で表されるジカルボン酸を介してビタミンCのC−5位またはC−6位に結合するステップと、
を含む。
[化学式6]
HOOC(CH2)mCOOH
(ここで、Yおよびmは上記で定義したものと同じである)
下記の反応式に示されたように、3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディク−6−O−トリフェニルメチル−5−O−スクシニル−アスコルビン酸を作成した。
5,6−イソプロピリジエン−L−アスコルビン酸(290g、1.34mol)をジメチルホルムアミド2Lに溶解した後、固体の炭酸カリウム(92.7g、0.67mol)を添加した。この溶液に塩化ベンジル(115g、0.67mmol)を添加した後、25℃で4時間攪拌した。減圧下で前記溶液中のジメチルホルムアミドを除去した。ここで得られた溶液を酢酸エチル2Lに溶解させて、水2Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この工程を3回繰り返して、水溶性の不純物を除去した。抽出された有機層に無水硫酸ナトリウム500gを添加して、水分を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、C−3位の水酸基がベンジル基に保護化された、5,6−イソプロピリジエン−L−アスコルビン酸を300g得た。
得られた化合物300gおよびジメチルアミノピリジン120gをジクロロメタン2Lに溶解した。その後、塩化テトラメチルホスホロジアミディク180gを添加して、25℃で6時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。ここで得られた溶液を酢酸エチル2Lに溶解させて、5%の硫酸水素ナトリウム溶液2Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム500gを添加して、水分を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、C−2位にテトラメチルホスホロジアミド基が導入された5,6−イソプロピリジエン−L−アスコルビン酸を300g得た。
得られた化合物300gをジクロロメタン800mlに溶解した後、20%(v/v)のトリフルオロ酢酸(TFA)200mlを添加した。25℃で4時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンおよびTFAを除去した後、再結晶化して、淡黄色で半固体状態の、開環されたアスコルビン酸誘導体250gを得た。
得られた化合物250gおよびトリエチルアミン64gをジクロロメタン1Lに溶解した後、塩化トリフェニルメチル180gを添加した。25℃で24時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。ここで得られた溶液を酢酸エチル2Lに溶解させて、5%の硫酸水素ナトリウム溶液2Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。抽出した有機層に無水硫酸ナトリウム500gを添加して、水分を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、C−6位の水酸基が塩化トリフェニルメチルで保護化されたアスコルビン酸誘導体を240g得た。
得られた化合物240gをジクロロメタン2Lに溶解させて、ジメチルアミノピリジン(1.1eq.)およびコハク酸(1.2eq.)を添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で前記溶液中のジクロロメタンを除去した。得られた溶液を酢酸エチル2Lに溶解させて、5%の硫酸水素ナトリウム溶液2Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。抽出した有機層に無水硫酸ナトリウム500gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮された溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、淡黄色の半固体状態の化合物を270g得た(全体収率:27.1%)。ここで得られた化合物が3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディク−6−O−トリフェニルメチル−5−O−スクシニル−アスコルビン酸であることをNMR分析で確認した。
下記の反応式に示されたように、3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−5−O−tert−ブチルオキシカルボニル−6−O−スクシニル−アスコルビン酸を作成した。
3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディク−6−O−トリフェニルメチル−アスコルビン酸(100g、0.1556mol)およびトリエチルアミン(18g)をジクロロメタン1Lに溶解した。この溶液にジ−tert−ブチルジカバーメイト(37g)を添加して、25℃で12時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。ここで得られた濃縮された溶液を酢酸エチル1Lに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液1Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この工程を3回繰り返して、水に溶解される不純物を除去した。抽出された有機層に無水硫酸ナトリウム300gを添加して、水分を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、C−5位の水酸基がtert−ブチロキシカルボニル基に保護化された3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−5−O−tert−ブチルオキシカルボニル−6−O−トリフェニルメチル−アスコルビン酸を104g得た。
得られた化合物104gをメチルアルコール1Lに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8xを添加して、60℃で24時間攪拌した。この反応物を濾過して、減圧下でメチルアルコールを除去した。得られた溶液を酢酸エチル1Lに溶解した後、5%の炭酸水素ナトリウム溶液1Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム300gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−6位が脱保護化されて水酸基を有する、アスコルビン酸誘導体を63g得た。
得られた化合物63gをジクロロメタン1Lに溶解させて、ジメチルアミノピリジン(1.1eq.)およびコハク酸(1.2eq.)を添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。得られた溶液を酢酸エチル1Lに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液1Lを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム300gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、濃縮された溶液より淡黄色の半固体状態の化合物を68g得た(全体収率:25%)。ここで得られた化合物3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−5−O−tert−ブチルオキシカルボニル−6−O−スクシニル−アスコルビン酸をNMR分析した結果は下記の通りでる。
下記の反応式に示されたように、3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−5−O−パルミトイル−6−O−スクシニル−アスコルビン酸を製造した。
3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−6−O−トリフェニルメチル−アスコルビン酸10gおよびトリエチルアミン2gをジクロロメタン100mlに溶解した後、塩化パルミトイル5gを添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。得られた溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−5位にパルミトイル基が導入されたアスコルビン酸誘導体を10g得た。
得られた化合物10gをメチルアルコール100mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8xを添加した。60℃で24時間攪拌した。濾過後、減圧下でメチルアルコールを除去した。このように得られた濃縮された溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の炭酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−6位が脱保護化されて水酸基を有するアスコルビン酸誘導体を5g得た。
前記で得られた化合物5gをジクロロメタン50mlに溶解させて、ジメチルアミノピリジン(1.1eq.)およびコハク酸(1.2eq.)を添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で前記溶液中のジクロロメタンを除去した。得られた溶液を酢酸エチル50mlに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液50mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム10gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、濃縮された溶液から淡黄色の半固体状態の化合物を5g得た(全体収率:13.3%)。ここで得られた化合物3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディク−5−O−パルミトイル−6−O−スクシニル−アスコルビン酸をNMR分析した結果は下記の通りである。
下記の反応式に示されたように、3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−6−O−パルミトイル−5−O−スクシニル−アスコルビン酸を作成した。
3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−6−O−トリフェニルメチル−アスコルビン酸(10g、15、56mmol)およびトリエチルアミン(1.8g)をジクロロメタン100mlに溶解した後、この溶液にジ−tert−ブチルジカルバミン酸(3.7g)を添加した。25℃で12時間攪拌した。減圧下で前記溶液中のジクロロメタンを除去した。ここで得られた溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この工程を3回繰り返して、水に溶解される不純物を除去した。抽出された有機層に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−5位の水酸基がtert−ブチルオキシカルボニル基に保護化された3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−5−O−tert−ブチロキシカルボニル−6−O−トリフェニルメチル−アスコルビン酸を10g得た。
得られた化合物10gをメチルアルコール100mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8xを添加した。60℃で24時間攪拌した。濾過後、減圧下でメチルアルコールを除去した。このように得られた濃縮された溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の炭酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−6位が脱保護化されて水酸基を有するアスコルビン酸誘導体を6.3g得た。
得られた化合物6.3gおよびトリエチルアミン2gをジクロロメタン100mlに溶解した後、塩化パルミトイル5gを添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で前記溶液中のジクロロメタンを除去した。濃縮された溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−6位にパルミトイル基が導入されたアスコルビン酸誘導体を10g得た。
得られた化合物10gをメチルアルコール100mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8xを添加した。60℃で48時間攪拌した。この反応物をろ過して、減圧下でメチルアルコールを除去した。得られた溶液を酢酸エチル100mlに溶解した後、5%の炭酸水素ナトリウム溶液100mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム30gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、C−5位が脱保護化されて水酸基を有するアスコルビン酸誘導体を5g得た。
前記で得られた化合物5gをジクロロメタン50mlに溶解させて、ジメチルアミノピリジン(1.1eq.)およびコハク酸(1.2eq.)を添加した。25℃で16時間攪拌した。減圧下で溶液中のジクロロメタンを除去した。濃縮された溶液を酢酸エチル50mlに溶解した後、5%の硫酸水素ナトリウム溶液50mlを添加した。分液ロートを用いて有機層を抽出した。この抽出物に無水硫酸ナトリウム10gを添加して、水分を除去した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、濃縮された溶液より淡黄色の半固体状態の化合物を4.8g得た(全体収率:12%)。ここで得られた化合物3−O−ベンジル−2−O−テトラメチルホスホロジアミディック−6−O−パルミトイル−5−O−スクシニル−アスコルビン酸をNMR分析した結果は下記の通りである。
本発明に使用される多様な種類のペプチドの合成は、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)をNα−アミノ酸の保護基として使用する固体法によって合成した。HOBt−DCC(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール−ジシクロヘキシルカルボジイミド(carodiimide))法によってペプチドを延長した(Wang C.Chan,Perter D.white,“Fmoc solid phase peptide synthesis”Oxford)。グリシン−ヒスチジン−リジン(GHK)、グリシン−リジン−ヒスチジン(GKH)、グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン(GPO)、リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン(KTTKS)、グルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニン(EEMQRR)ペプチドを合成した。
6−1:化学式1aの化合物の合成
N末端のアミノ酸までカップリングされた、実施例5で合成されたペプチド(1mmol)に、20%のピペリジン/N−メチルピロリドン溶液50mlを添加してFmoc基を除去した。N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで洗浄した後、実施例1で合成されたビタミンC誘導体をカップリングさせた。カップリング終了後、N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで数回洗浄後、窒素ガスで乾燥させた。ここに、トリフルオロ酢酸50mlを添加して、25℃で3時間反応させて、ペプチド保護基およびビタミンCのC−6位に結合されたアルコール基を保護しているトリフェニルメチル基を除去した。レジンからペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を分離させた後、ジエチルエーテルでペプチドを沈殿させた。
N末端のアミノ酸までカップリングされた、実施例5で合成されたペプチド(1mmol)に20%のピペリジン/N−メチルピロリドン溶液50mlを添加して、Fmoc基を除去した。N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで洗浄した後、実施例2で合成されたビタミンC誘導体をカップリングさせた。カップリング終了後、N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで数回洗浄した後、窒素ガスで乾燥させた。その後、トリフルオロ酢酸50mlを添加して、25℃で3時間反応させて、ペプチド保護基およびビタミンCのC−5位に結合されたアルコール基を保護しているtertブチロキシカルボニル基を除去した。レジンからペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を分離させた後、ジエチルエーテルでペプチドを沈殿させた。
実施例6−1で合成した化学式1aの化合物0.5gを3次精製水50mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8x0.5gを添加した。25℃で24時間攪拌した。濾過後、濾液にエタノール500mlを添加することで固体を生成、濾過および真空乾燥することによって、化学式1cで表される、ペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を0.4g合成した(下記の表1の化合物番号Ic−1乃至Ic−5の化合物)。
実施例6−2で合成した化学式1bの化合物0.5gを3次精製水50mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8x0.5gを添加した。25℃で24時間攪拌した。濾過後、濾液にエタノール500mlを添加することで固体を生成、濾過および真空乾燥することによって、化学式1dで表される、ペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体0.4gを合成した(下記の表1の化合物番号Id−1乃至Id−5の化合物)。
N末端のアミノ酸までカップリングされた前記実施例5で合成されたペプチド(1mmol)に20%のピペリジン/N−メチルピロリドン溶液50mlを添加して、Fmoc基を除去した。N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで洗浄した後、実施例3で合成されたビタミンC誘導体をカップリングさせた。カップリング終了後、N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで数回洗浄した後、窒素ガスで乾燥させた。その後、トリフルオロ酢酸50mlを添加して、25℃で3時間反応させて、ペプチド保護基を除去した。レジンからペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を分離させた後、ジエチルエーテルにペプチドを沈殿させた。
N末端のアミノ酸までカップリングされた前記実施例5で合成されたペプチド(1mmol)に20%のピペリジン/N−メチルピロリドン溶液50mlを添加して、Fmoc基を除去した。N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで洗浄した後、実施例4で合成されたビタミンC誘導体をカップリングさせた。カップリング終了後、N−メチルピロリドンおよびジクロロメタンで数回洗浄した後、窒素ガスで乾燥させた。その後、トリフルオロ酢酸50mlを添加して、25℃で3時間反応させて、ペプチド保護基を除去した。レジンからペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を分離させた後、ジエチルエーテルにペプチドを沈殿させた。
実施例6−5で合成した化学式2aの化合物0.5gを3次精製水50mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8x0.5gを添加した。25℃で24時間攪拌した。濾過後、濾液にエタノール500mlを添加することで固体を生成、濾過および真空乾燥することによって、化学式2cで表される、ペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を0.5g得た(下記の表1の化合物番号IIc−1乃至IIc−5の化合物)。
実施例6−2で合成した化学式1bの化合物0.5gを3次精製水50mlに溶解した後、陽イオン交換樹脂Dowex50w−8x0.5gを添加した。25℃で24時間攪拌した。濾過後、濾液にエタノール500mlを添加することで固体を生成、濾過および真空乾燥することによって、化学式2dで表されるペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体を0.5g合成した(下記の表1の化合物番号IId−1乃至IId−5の化合物)。
ヒト皮膚線維芽細胞に本発明の有効活性物質を添加して、細胞レベルでコラーゲン合成促進効果を試験した。
化粧品に使用される原料としての1次安全性を検証するために、本発明の化合物Ic−1、Ic−2、Ic−3、Ic−4、およびIc−5、およびビタミンC(Vc)、アスコビルリン酸マグネシウム(MAP)、スクシノイルアスコビルペンタペプチド(Vc−KTTKS)、およびパルミトイルペンタペプチド(Pal−KTTKS)の細胞毒性を確認した。細胞毒性確認のために、3,000個のヒト新生児皮膚線維芽細胞(Cambrex)を細胞培養用96ウェルプレートに分注して、0.1%のFBSが含まれているDMEM(Gibco BRL)中で、37℃、5%CO2の条件下、インキュベーター中24時間で培養した。細胞毒性は、試験物質で処理して48時間後に、MTT アッセイ法(MossmanT.,1983,Journal of Immunological Methods65,55−63)によって測定した。
本発明の化合物Ia−1、Ic−1、ビタミンC、アスコビルリン酸マグネシウム、およびスクシノイルアスコビルペンタペプチドを各々10μg/mlになるように3次精製水に溶解させた。25℃および50℃で30日間保管して、UV(254nm)での吸光度の変化によって、試験物質の安定性を評価した。
Claims (20)
- 下記の化学式1で表されるビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
[化学式1]
R1及びR2は各々相異して、−OHまたは
Xは−OC(O)(CH2)mC(O)−であり、
Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至6の整数であり、
mは2乃至5の整数であり、
Wは
R3は−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2C6H5、およびOHからなる群の中から選択されたものである。) - mは2である、請求項1に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R3はジメチルアミンまたは水酸基である、請求項1に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ビタミンC誘導体は、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−(スクシニル−リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−(スクシニル−リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−(スクシニル−グリシン−リジン−ヒスチジン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−(スクシニル−グリシン−リジン−ヒスチジン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−(スクシニル−グリシン−ヒスチジン−リジン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−(スクシニル−グリシン−ヒスチジン−リジン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−(スクシニル−グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−(スクシニル−グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−(スクシニル−グルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニン)アスコルビン酸、および2−ホスホ−5−(スクシニル−グルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニン)アスコルビン酸からなる群の中から選択されたものである、請求項1に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 下記の化学式2で表されるビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
[化学式2]
R4及びR5は各々相異して、−OC(O)(CH2)pCH3または
Xは−OC(O)(CH2)mC(O)−であり、
Rは前記アミノ酸残基の側鎖であり、
nは3乃至6の整数であり、
mは2乃至5の整数であり、
pは10乃至20の整数であり、
Wは
R3は−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−NHCH2CH2CH3、−NHCH2C6H5、およびOHからなる群の中から選択されたものである。) - mは2であり、pは14である、請求項6に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R3はジメチルアミンおよび水酸基からなる群の中から選択されたものである、請求項6に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記ビタミンC誘導体は、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−パルミチル−6−(スクシニル−リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−パルミチル−6−(スクシニル−リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−リジン−ヒスチジン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−リジン−ヒスチジン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−ヒスチジン−リジン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−ヒスチジン−リジン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン)アスコルビン酸、2−ホスホ−5−パルミチル−6−(スクシニル−グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン)アスコルビン酸、2−テトラメチルホスホロジアミディック−5−パルミチル−6−(スクシニル−グルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニン)アスコルビン酸、および2−ホスホ−5−パルミチル−6−(スクシニル−グルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニン)アスコルビン酸からなる群の中から選択されたものである、請求項6に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
- ビタミンCの2’位の水酸基にグルコース、リン酸基、または下記の化学式6のリン酸誘導体を導入するステップと、
ビタミンCの5’位または6’位のうちのいずれか1つに水酸基を生成させ、および他の1つには下記の化学式8のジカルボン酸をエステル結合させるステップと、
グリシン−ヒスチジン−リジン、グリシン−リジン−ヒスチジン、グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン、リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン、およびグルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニンからなる群の中から選択されたペプチドをアミド結合させるステップ
とを含む、請求項1乃至請求項5のうちのいずれか一項で定義される化学式1で表されるペプチドが結合された安定化ビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
[化学式1]
HOOC(CH2)mCOOH
(前記式で、
R3’はジメチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、およびベンジルアミンからなる群の中から選択されたものであり、
Yは塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群の中から選択されたものであり、
mは2乃至5の整数である。) - mは2であり、Yは塩素である、請求項11に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 前記R3’はジメチルアミンである、請求項11に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- ビタミンCの2’位の水酸基にグルコース、リン酸基、または下記の化学式6のリン酸誘導体を導入するステップと、
ビタミンCの5’位または6’位のうちのいずれか1つの水酸基に下記の化学式11の脂肪酸を結合させ、および他の1つの水酸基に下記の化学式8のジカルボン酸をエステル結合させるステップと、
グリシン−ヒスチジン−リジン、グリシン−リジン−ヒスチジン、グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン、リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン、およびグルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニンからなる群の中から選択されたペプチドとアミド結合させるステップ
とを含む、請求項6乃至請求項10のうちのいずれか一項で定義される化学式2で表されるペプチドが結合した安定化ビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
[化学式2]
HOOC(CH2)mCOOH
[化学式11]
CH3(CH2)pCOOH
(前記式で、
R3’はジメチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、およびベンジルアミンからなる群の中から選択されたものであり、
Yは塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素からなる群の中から選択されたものであり、
mは2乃至5の整数であり、
pは10乃至20の整数である。) - mは2であり、Yは塩素である、請求項14に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 前記R3’はジメチルアミンである、請求項14に記載のビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
- 請求項1乃至請求項10のうちのいずれか一項で定義されるビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群の中から選択された1種以上を有効成分として含む、皮膚老化防止用組成物。
- 請求項1乃至請求項10のうちのいずれか一項で定義されるビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群の中から選択された1種以上を有効成分として含む、皮膚シワ改善用組成物。
- 請求項1乃至請求項10のうちのいずれか一項で定義されるビタミンC誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩からなる群の中から選択された1種以上を有効成分として含む、皮膚美白用組成物。
- ビタミンCの2’位の水酸基にグルコース、リン酸基、または下記の化学式6のリン酸誘導体を導入するステップと、
下記の化学式8のジカルボン酸を介して、ビタミンCの5’位または6’位のうちのいずれか1つにグリシン−ヒスチジン−リジン、グリシン−リジン−ヒスチジン、グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリン、リジン−スレオニン−スレオニン−リジン−セリン、およびグルタミン酸−グルタミン酸−メチオニン−グルタミン−アルギニン−アルギニンからなる群の中から選択されたペプチド分子を結合させるステップ
とを含む、ビタミンCの安定化方法。
[化学式6]
HOOC(CH2)mCOOH
(前記式で、Yは、塩素、臭素、フッ素、およびヨードからなる群の中から選択されたものであり、
mは2乃至5の整数である。)
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