JP4889177B2 - 即応性薬物運搬システムと方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般的には薬物の投与に関し、更に詳しくは薬物投与を即応的に制御するクローズドループのシステムおよび方法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医薬品の静脈投与は薬物を患者に投与する周知で汎用の方法である。薬物を静脈投与すると、患者における血中薬物濃度が所望の効果を患者にもたらす目的の濃度になる。投与量、濃度、効果、時間の間の相互関係を正しく認識することは薬理学の基礎である。このような認識は薬物動態学―薬力学(PK−PD)モデルを理解することによって得られる。薬物投与量の薬物動態学的影響、次に薬物投与量が患者に及ぼす薬力学的効果を分析することによって、濃度、効果、薬物投与量の特色がこのモデルから明らかにされる。
【0003】
具体的には、薬物動態学(PK)では薬物濃度(通常は血中の)の経時的推移を記述し、理解し、予想することが要求されるので、投与量と濃度の関係が数量化される。薬力学(PD)では濃度の経時的推移と生理学的効果の大きさを記述することが要求されので、濃度と効果の関係が数量化される。したがって、動態学と薬力学を一体化することにより薬物効果の経時的推移が洞察可能となり、また薬物投与量の最適化と制御のための基礎が形成されることになる。
【0004】
薬物の投与量/効果の関係を制御することに関連して、薬物効果の測定精度が問題になる。また他の要因が混入して患者に対する投与量/効果の関係が変化する可能性があるという事実も別の問題になる。これらの問題は一般薬剤、特に麻酔剤に当てはまる。
【0005】
麻酔剤毎に効果と副作用が異なるので、その薬物効果を測定できる方法は一様でない。現在、薬物投与によって特定の麻酔状態が達成されるための基礎として、各種の臨床指標が使用されている。従来の知識によれば、麻酔および麻酔剤の効果の深さは身体性反射(患者の挙動)および自律性反射(心拍数と血圧の増大、催涙、散瞳)を観察することにより臨床的に判定されている。しかし、自律性反射のない非麻酔患者が手術中に覚醒した症例報告がある。たとえこれらの症例が比較的希少であっても、それが生起する事実は、手術中の自然発生の挙動を観察すれば絶対に安全であるとはいえないことを意味している。
【0006】
運動を抑制する投与量で患者に筋肉弛緩が起きている場合に、麻酔が十分か否かを自律性反射の観察によって判定することが最も多いが、覚醒との関係は明確になっていない。麻酔効果が疾病、薬物、手術法によって変質する可能性があるというのも混乱要因である。更に、麻酔剤の投与量/効果の関係が患者間で変動する度合は高い。臨床現場では鎮静剤等の薬剤を麻酔剤に加えることがあるので、麻酔の深さの臨床的評価はますます困難になっている。
【0007】
麻酔の深さおよび麻酔剤効果を測定する別の従来法は脳波測定法(EEG)である。しかし、EEGでの波形変化は難解であり、投与した麻酔剤のタイプに応じて異なるので、生の(加工してない)EEGにおける微妙な変化を解釈するには訓練を受けたEEG測定者が必要であり、したがって麻酔および鎮静中にその解釈をオンラインですることはない。このために、生のEEGに存在する大量の情報を圧縮し、モニターリングに係る情報を保存するという目的でEEGのコンピュータ処理が行われている。
【0008】
手術室、集中警護装置等で使用するように設計されたEEGモニターがいくつかある。これらの装置はデータを圧縮し、周波数コンテント、振幅、チャンネル間ひずみの傾向を産出する。この目的のために二つの主要なアプローチが使用されている。すなわち、フーリエ解析と二帯域解析である。
【0009】
フーリエ解析では、複雑な波形を周波数と増幅度の異なる正弦波の総和として表現する。出力スペクトラムは、高速フーリエ変換(FFT)解析から計算することができる。順に、出力スペクトラムを使用して、スペクトルエッジ周波数(この周波数未満には出力スペクトラムの95%(SEF95%)または出力の50%(中央周波数又はMF)が存在する)のような記述パラメータを計算する。EEGのこれらの計算値は、麻酔薬理学の研究でしばしば使用されている。しかし、出力スペクトラムEEG解析を臨床麻酔中に使用することはいくつかの理由により制限されている。まず、薬物が異なればこれら出力スペクトル計算値に別の効果が現れる。また、これらの薬物は、低濃度では活性化を起こすが、高濃度ではEEGの緩慢化を引起こし、バーストサプレッションと呼ばれる等電点EEGの発症を導入さえする。したがって、低濃度でも高濃度でも出力スペクトルの計算値と患者の臨床的状態の間には単純でない関係の原因となる。
【0010】
二帯域解析は定量的なEEG解析手法であり、麻酔中に利用するように開発されてきた。EEGの二帯域解析によれば、周波数の異なるEEGの間でも一貫した相と出力の関係が測定される。Aspect Medical Systems社が開発したBispectral Index(商標)は、EEGの二帯域解析から得られた単一の複合EEG計測器であり、異なる麻酔状態に関連するEEGの変化を追跡する。
【0011】
最近、薬物動態学の原理を利用して各種スキームのコンピュータ処理をする注入法が静脈用麻酔剤と鎮静剤に対して開発されている。コンピュータには、所望血漿濃度を含む、使用薬剤の薬物動態学的データの母集団平均値が入力される。するとコンピュータは所望(目標)濃度のための薬剤量と注入速度を算出し、注入ポンプがその目標濃度を達成するような注入速度と容積にて搬送する。
【0012】
薬物投与の諸問題は麻酔剤に限定されないし、薬物の静脈系運搬にも限定されない。臨床現場ではある薬剤効果を産出するための理想的な血漿濃度は存在しない。所要の特定濃度は個々人の薬理学的差異、他の併用薬剤との相互作用、手術の刺激程度といった要因に依存するからである。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明は、患者における薬物の所望濃度レベルを決定し維持し、患者に対する所望の効果を達成し維持するシステムと方法を提供する。一般的に言えば、本発明の一実施例態様に従って薬物運搬制御器が患者の応答プロフィールを使用して患者における薬物濃度を決定し、それによって所望の効果を患者に達成する。この情報を使用して薬物運搬制御器は、注入ポンプや吸入装置といった薬物運搬装置に命令を発し、所望薬物濃度レベルが患者において達成される速度で患者に薬物を運搬せしめる。
【0014】
患者に及ぼす薬物効果をモニターし、患者応答プロフィールが変化しているかを判定する。患者応答プロフィールが変化している場合には、薬物運搬制御器は新しい患者応答プロフィールを算出し、この新しい患者応答プロフィールを使用して新しい薬物濃度レベルを決定し、それによって所望の効果を患者に達成する。
【0015】
本発明の一つの実施例では、薬物運搬制御器を実行することにより麻酔薬物の所望濃度レベルを決定し、患者に所望の鎮静レベルを与えることができる。一方、別の各種薬物については、本発明を実行して薬物濃度レベルを決定し維持することにより、患者に所望の効果を及ぼすことができる。
【0016】
一つの実施例では、1以上の感知器を有する感知器パッケージを組入れて患者の1以上の特質を感知することができる。これらの特質の中には、薬物が患者に及ぼす効果を判定する際に使用する1以上の患者条件を含めることができる。感知器パッケージは、これらの特質を定量化するパラメータを薬物運搬制御器に供与する。例えば、麻酔剤の場合に、患者の鎮静レベルを判定する際に有用な特質の中には、患者の脳波図(EEG)並びに患者の心拍、血圧、酸素飽和等の他の特質を含めることができる。これらの特質を定量化するパラメータ、例えば患者EEGの二帯域指数を測定し、薬物運搬制御器に与えることができる。薬物運搬制御器はこれらのパラメータを使用して患者の鎮静レベルを判定する。同様に、他の特質とそれらに関連するパラメータを使用して他のタイプの薬物が患者に及ぼす効果を測定しあるいは定量化することができる。
【0017】
薬物運搬制御器は、感知器パッケージからの1以上のパラメータを使用して薬物が患者に及ぼす効果を測定する。一つの実施例では、これらのパラメータを使用して、薬物に対する患者の個人的な応答を特定する初期患者応答プロフィールを決定することができる。手術に当たっては、これらのパラメータを使用して、薬物に対する患者の応答が外的刺激の結果として変化しているかを判定することができる。薬物に対する患者の応答が変化している場合には、薬物運搬制御器は新たな応答プロフィールを決定することができる。この新しい応答プロフィールから、薬物運搬制御器は、患者に所望の効果を達成する新しい薬物濃度レベルを決定できる。患者について決定した患者応答プロフィールに基づいて、薬物運搬制御器は、決定した濃度を達成するための所望の速度又はレベルで薬物を患者に運搬するように、薬物運搬装置に指示する。
【0018】
感知器パッケージから得た情報を使用して、薬物に対する患者応答の変化を判定するのは本発明の利点である。例えば注入速度といったような薬物運搬パラメータはこの情報で調節されるので、患者に及ぼす所望の効果は確実に達成され維持される。この即応性フィードバック方式の結果として、たとえ薬物に対する患者応答が外的刺激によって変化したとしても、薬物が患者に及ぼす所望の効果は自動的に維持されることになる。
【0019】
本発明の更なる特徴と利点、並びに本発明の構造と各種実施例の操作を、添付図面を参照して以下に詳細に説明する。
【0020】
【発明の実施の形態】
1.発明の概要
本発明は、即応性のフィードバック型制御システムを使用して薬物運搬を制御するシステムと方法を指向する。本発明の一実施例に従って薬物に対する患者の応答プロフィールを決定する。一実施例では、この応答プロフィールは、薬物が各種の濃度レベルで患者に及ぼす効果として測定することができる。ひとたび応答プロフィールが決定されると、患者にはあるレベルの薬物が与えられ、所望の効果が達成される。患者をモニターし、所望の効果が維持されているかを判定する。投与濃度で所望の効果が達成されていれば、薬物レベルの変更は必要がない。
【0021】
しかし、外的刺激によって患者の応答プロフィールが影響を受けた場合には、その投与濃度では所望の効果はもはや維持されない。従って、新たな応答プロフィールが決定され、所望の効果を達成するように濃度が調節される。患者の応答プロフィールに影響する可能性がある外的刺激には、例えば外科処理、患者への追加薬物投与、患者の活動、時間経過、あるいは薬物が患者に及ぼす効果を変化させる可能性のある他の事象を挙げることができる。
【0022】
2.環境例
本発明は、投与量/効果の関係がたとえ外的刺激の影響を受けそうな場合であっても、所期の効果の達成が望まれまたは必要であるどのような薬物運搬環境においても実施可能である。そのような環境例の一つに、麻酔薬物を患者に静脈注入し所望の麻酔深度を達成することがある。本明細書では本発明を時々この環境例にて説明する。これで説明をするのは検討がやり易いためだけである。この説明を読めば、本発明は、薬物運搬をモニターまたは調整して所望の結果を達成することが望まれる薬物運搬の多数の異なるいかなる環境においても実施可能であることが当業者には明白となる。
【0023】
3.制御されたフィードバック型薬物運搬
図1は、本発明の一実施例による、薬物運搬制御器の適用を一般的に表わすブロックダイアグラムである。外科的ケアー、集中ケアーまたは他の関連健康ケアーを受けている患者116を感知器パッケージ104でモニターし、運搬薬物に対する患者の応答を決定する。感知器パッケージ104には1以上の感知器が含まれ、患者の状況や特質を感知することができる。感知器パッケージは、パラメータ、例えば患者の血圧、心拍、体温、EEGパラメータ、EKGパラメータあるいは患者の総合的な状況を表わし、あるいは患者についての特異な性質を表わす他のパラメータを提供することができる。
【0024】
薬物運搬制御器108は、1以上のパラメータを受理しこれらのパラメータを使用して薬物の所望の濃度レベルを決定する。薬物運搬制御器108は、所望の速度または間隔にて薬物を患者116に投与し、所望の薬物濃度が患者の血流において達成されるように薬物運搬装置112を制御する。薬物運搬制御器108は、患者の血流中の薬物濃度が維持、増加または減少するように薬物運搬装置112を制御する。薬物運搬の速度や間隔の維持の決定や調節は、感知器パッケージ104から受理したパラメータの評価に基づいてなされる。
【0025】
薬物運搬装置112は、薬物運搬制御器108から指示を受けて、薬物運搬の速度や間隔を調節する。薬物運搬装置112は、注入ポンプ、吸入装置や他の薬物運搬装置として実行することができる。例えば、注入ポンプの場合には、薬物運搬制御器が、薬物運搬装置112の注入速度を調節し、対象薬物の患者116における血中濃度レベルを高くしたり低くしたりすることができる。
【0026】
図2は、本発明の一実施例による、薬物運搬制御器108の操作を表わす操作フローダイアグラムである。段階204で、薬物運搬制御器108はオープンループ方式で動作し、好ましくは感知器パッケージ104からのパラメータを参照しない。このオープンループ方式では、薬物運搬制御器108は、各種濃度の薬物が患者116に運搬されるように、薬物運搬装置112を制御する。
【0027】
段階208では、オープンループ操作の結果として、患者応答曲線または応答プロフィールが展開される。更に詳しく言えば、各種濃度での薬物が患者116に及ぼす効果は、感知器パッケージ104からの結果を使用して追跡することになる。
【0028】
いったん患者応答プロフィールが測定されると、段階210が表わすように、薬物運搬制御器108はクローズドループ方式で動作する。クローズドループ方式では薬物運搬制御器108は感知器パッケージ104から受理した1以上のパラメータを評価し、患者116に及ぼす所望の効果を確実に達成する。例えば薬物追加、外科的または侵襲的処理、患者状況の変化あるいは患者116に影響する他の要因と言った外的刺激のために、患者応答プロフィールは変動する可能性がある。すなわち、外的刺激が原因で患者は投与された薬物濃度に対し異なる応答をする。したがって、クローズドループ方式では、薬物運搬制御器108は感知器パッケージ104から受理したパラメータをモニターして患者応答プロフィールが変化しているかを決定することになる。
【0029】
患者応答プロフィールが変化していない場合には、薬物運搬制御器108はクローズドループ方式で動作し、現在の薬物血中濃度レベルを維持する。段階216と210がこれを示している。他方、患者応答プロフィールの変化を薬物運搬制御器108が感知した場合には、薬物運搬制御器108は、患者への所望の効果を維持するために必要な新たな薬物濃度レベルを決定する。例えば、患者への所望の効果を達成または維持するためには更に高い薬物濃度が必要である場合には、薬物運搬制御器108は、薬物運搬装置112に対し患者に対する薬物投与の速度を調節するように指示する。例えば、薬物運搬装置112が注入ポンプである場合には、薬物運搬制御器108は薬物運搬装置112に対し、注入速度を上げて患者の血流中の薬物濃度を増加するように指示する。患者応答プロフィールの変化を感知し、その感知した変化に即応する段階を段階216と220に表わす。
【0030】
上記のごとく、患者応答プロフィールは、クローズドループ方式で動作する前に決定するのが好ましい。ある種の薬物では、予めプロフィールを決定しておくことができる。これらの予め決定するプロフィールは身長、体重、性別といった患者の特質に基づいて調節すればよい。しかし、大部分の薬物、特に麻酔剤では、薬物が患者に及ぼす効果は高度に個人的である。これらの薬物では、患者に特定された、すなわち個人別の、その薬物に対する応答プロフィールを決定するのが好ましい。図3は、本発明の一実施例により、患者応答プロフィールを決定する一つの手法を表わす操作フローダイアグラムである。段階304では初期レベルでの薬物が患者に投与される。この初期レベルによって初期の薬物濃度が患者血流中に達成される。
【0031】
段階308ではこの初期濃度の効果が測定される。図1に表わす実施例では、薬物の効果は感知器パッケージ104によって測定される。感知器パッケージ104は、パラメータを薬物運搬制御器108に提供し、このパラメータを使用して患者116に及ぼす薬物の効果が決定または定量化される。
【0032】
段階312で薬物濃度を増加し、段階308でこの増加した濃度の効果を測定する。段階312での濃度増加は段階的な増加とするのが好ましく、こうすれば特定のあるいは定量化可能な濃度レベルが患者116に及ぼす効果が測定可能になる。
【0033】
濃度を増加し、その増加濃度が患者に及ぼす効果を測定するプロセスは、最終濃度レベルを達成するまで繰返す。これを決定段階310で表わす。留意すべきことであるが、段階310での決定に使用する最終濃度レベルは、比較的精確な患者応答プロフィールを描くのに必要な最終濃度レベルであるのが好ましい。この最終濃度レベルが、患者116に注入可能な最大レベルである必要はないし、ほぼ確実に、望ましくもない。
【0034】
段階316では、各種濃度レベルで測定した効果をプロットして患者応答プロフィールを作成する。内挿法と外挿法を利用して、得られたデータの点を結んで完全な曲線を描くことができる。内挿法と外挿法のためには、薬物の効果に関する一般知識を活用することができる。そのような知識は、患者に最大濃度レベルを投与した場合を外挿するのに特に有用である。
【0035】
上記のごとく、段階220で薬物運搬制御器108がプロフィールの変化に即応するので、変化があっても患者116において所望の効果が達成される。図4は、本発明の一実施例による、プロフィールの変化への即応が遂行可能となるプロセスを概略表わす操作フローダイアグラムである。段階408で、薬物運搬制御器108はその時点でのパラメータに基づいて最初の操作点を決定する。一実施例で具体的に説明すると、その時点の操作点とは、所望の効果が患者116において達成されるように患者応答プロフィールに基づいて計算された所望の濃度レベルを得るための薬物運搬レベルである。患者応答プロフィールが変化したら、段階410でその時点での操作点に基づいて患者応答プロフィールのプロットを再度やり直す。一実施例で具体的に説明すると、先に決定した応答プロフィールを移動させて、それが新たな操作点と交差するようにする。図5を参照してこの実施例の摘要を以下に更に詳細に説明する。
【0036】
段階412で、薬物運搬制御器108は、新たにプロットした応答プロフィールを使用して、確実に薬物運搬装置112が適切な濃度の薬物を患者116に与え、所望の効果が患者116において達成されるようにする。
【0037】
図5は、図5A、5B、5Cからなるが、これらは患者応答プロフィール例500、および患者応答が特定の新たな状態に変化した結果として患者応答プロフィール500が移動するのを表わす。図5Aは患者応答プロフィール例500を示し、これは患者116に及ぼす薬物効果に対する患者116の奏効部位での薬物濃度をプロットしたものである。図5Aは、患者に及ぼす所望の目標効果E1に対して患者応答プロフィール500上に点P1があり、患者のこれに対応する薬物濃度レベルはC1であることを示している。
【0038】
前記のごとく、外的刺激が引き金となって患者応答プロフィール500が変化する可能性がある。そのような外的刺激の例として、患者に投与した追加薬物、外科刺激などの身体活動、環境変化、他の身体刺激、あるいは他の外的刺激等が挙げられる。一例として外科刺激が患者に与えられた状態を想定してみる。外科刺激の結果、元の薬物濃度C1が患者116に及ぼす効果は減少する。この例は、図5Aの点PSによって示される。この点では濃度レベルC1で測定した患者に対する薬物濃度レベルの効果はESに減少し、明らかに患者応答プロフィール500の上にもはや存在しない。したがって、所望の効果E1が患者において達成されるために必要な新たな薬物濃度レベルを決定するには、新たな患者応答プロフィール500が計算されることになる。しかし、新たな患者応答プロフィール500をオープンループ方式で計算することは実際的でないか、または不可能である。そこで新たな操作点PSを使用し、これを出発点として患者応答プロフィール500を移動した位置に描き直す。
【0039】
例えば、図5Bは、患者応答プロフィール500の移動を示しており、患者応答プロフィールが操作点PSに交差するまで水平に移動する。新たなプロフィール501と目標効果値E1との交差は点P2によって示され、これを使用して所望の効果E1を達成するために必要な新たな薬物濃度C2を計算する。この例ではプロフィールの右方向への移動が示されているが、刺激への反応に応じてプロフィールは右か左に移動可能なものと了解されなくてはならない。
【0040】
また、患者応答プロフィール500を、新たに測定された操作点PSに交差するように上か下に垂直に移動させることができる。新たなプロフィール502と目標効果E1の交点PSを濃度軸上に投影すると、目標効果E1を達成するための新たな所望濃度C2が示される。以上の説明を読めば、患者応答プロフィール500はX方向とY方向の両方に移動して新たな操作点PSに交差させることもできることは、当業者には明らかであろう。
【0041】
4.麻酔剤における本発明の実施例
上記のごとく、本発明の一実施例は、患者に所望レベルの鎮静または鎮静効果を及ぼすための麻酔剤運搬の環境における応用である。この環境例によって、本発明の1以上の実施例を説明する。麻酔剤が患者に及ぼす効果をモニターするのに、個別にあるいは組み合わせて使用できるパラメータは多数ある。二帯域指数として知られているパラメータを使用すると、大脳活動に対する麻酔剤の催眠効果を測定することができる。
【0042】
そこで、本発明の一つの実施例では、患者に及ぼす麻酔剤の催眠効果をモニターする方法として、患者のEEGシグナルの二帯域解析を使用する。生物系の非線形的な挙動により、EEG等のシグナルの成分正弦波間にはいくつかの相関が生ずる可能性がある。しかし異なる周波数帯のEEGスペクトル間の、この位相結合情報を通常の入力スペクトル解析は無視する。二帯域解析では、EEGシグナルの成分間に現れる二次(二次の項)の非ランダムな位相結合を定量化しようと試みる。これによって、異なる周波数成分(位相結合)とヒトEEGシグナルの非定常成分との間の相互関係に関するシグナルとその影響を生じているシステムについての基本的な情報を与えることができる。
【0043】
なかんずくEEG二帯域スペクトラムおよびバースト抑制の時間領域レベルにおける予兆的及び相関的な特徴を同定することによって、多変量パラメータを二帯域指数として計算することができる。二帯域指数は当分野では周知の定量化可能なパラメータである。二帯域指数は、米国特許5,792,069号(本明細書に引用して援用する)に説明されており、二帯域EEGモニター、例えば米国マサチューセッツ、ナチック、アスペクトメディカルシステムズ社から入手可能なモニターに組み込まれている。
【0044】
そこで、薬物運搬制御器108では二帯域指数を使用して所望の効果、例えば鎮静レベルが患者に達成しているかを判定する。
【0045】
EEGと血行力学を組合わせると、単独のパラメータの場合よりも鎮静深度のモニターリングには適切であると判っているので、本発明の一実施例に従って、血行力学と二帯域指数をクローズドループ方式でのパラメータとして使用することができる。前記のごとく、薬物運搬システムの終着点は患者への所望の効果の達成と維持である。この所望の効果または効果レベルは設定ポイントまたは目標値と呼ぶことができる。麻酔士または他の健康ケアー専門家が特定する設定ポイントに、麻酔または鎮静を維持している間はできるだけ接近しかつ維持するのが好ましい。一実施例として、制御すべき異なる変量の設定ポイントを、麻酔導入後で麻酔チューブ挿入前の静穏な状態時に測定した値として、健康ケアー専門家に提供できるのが好ましい。設定ポイントは、患者の治療処理の進行中に臨床的要請により変更することができる。
【0046】
図6は、薬物運搬制御器108の実行例と麻酔剤運搬環境を表わすブロックダイアグラムであり、クローズドループ方式の運搬システムでのパラメータとして平均動脈圧と二帯域指数を使用している。図6を参照して、本実施例に表わされたように、感知器パッケージ104にはEEGモニター608と二帯域指数装置612が含まれている。図6に表わすごとく、患者116はEEGモニター装置608に接続されている。EEGモニター装置608は、EEGデータを受理し計算を遂行して、処理済みEEGデータを得るように構成されるのが好ましい。その処理には二帯域指数、抑制比、加工情報の決定がある。感知器パッケージ104にも、平均動脈圧を決定する測定装置610があり、その平均動脈圧も薬物運搬制御器108に供給される。これらのパラメータは、有線の、または無線の通信インターフェース、例えばRS−232を介して、薬物運搬制御器108に供給され、薬物効果の関連事項として使用することができる。二帯域指数は制御される変量として使用されるが、抑制比と加工情報は、一実施例では、安全パラメータとして使用される。別の実施例では、他のシグナル(EEGまたはEP)、及びこれらのシグナルから計算された他の処理済みパラメータ、例えばEEGスペクトルエッジ、中央周波数、各種周波数帯内の絶対的または相対的EEGパワー、が制御される変量として使用されてもよい。
【0047】
図7は、本発明の一実施例による、この環境例における薬物運搬制御器108の操作を表わす操作フローダイアグラムである。段階704で薬物運搬システムを開始する。好ましくは、この段階では患者個人の人体測定データ、例えば体重、年齢、身長、性別を入力する。更にこの段階で、目標二帯域指数と安全値(例えば抑制比限界、MAP等)を入力できる。患者の麻酔導入前に、システムを開始するのが好ましい。更に、麻酔士は初期奏効部位濃度を設定する。麻酔士または臨床医師は、以下に詳述するユーザインターフェースを使用して、この初期データを手入力することができる。更に、このデータは通信インターフェース、例えばLANや他の通信手段によって入力することができる。ただしこの情報がこの媒体によって検索可能でなければならない。
【0048】
段階708では、麻酔導入の処置を開始する。段階712では、麻酔導入の間に薬物運搬制御器108が、特定の奏効部位での麻酔剤濃度に対する患者の挙動を観察する。この観察を行うことにより、薬物運搬制御器108が患者の個人的な応答プロフィールを計算することが可能になる。麻酔剤の場合、一実施例では、応答プロフィールは薬力学的なHill曲線となる。具体的に言うと、一実施例において、麻酔士が設定した麻酔剤の特定奏効部位濃度で薬物運搬制御器108が麻酔導入を開始するのが好ましい。この濃度は、周期的な間隔で予定のステップを踏みながら自動的に増加する。例えば、一実施例では、この濃度は毎分自動的に5μg/mlの段階的増分で増加する。この段階は、母集団薬物動態学的モデルを使用する奏効部位制御型オープンループ薬物運搬と呼ばれる。麻酔の分野では薬物動態学は周知であるが、薬力学は患者間で大きく変動するので、この分野で薬物動態学と薬力学を組合わせたモデルを使用すると、エラーを生ずる。このために、好ましい実施例では個人別のHill曲線を使用して麻酔剤の運搬を調節する。また、個々の患者の特別な投与量レジメ作成のために平均母集団薬物動態値と平均母集団薬力学値を使用すると、有意な投与量エラーとなる場合がある。このエラーが起こる可能性は、個別化したHill曲線を使用して麻酔剤の運搬を調節することにより最小化または少なくとも削減することができる。
【0049】
段階714で薬物運搬制御器108は、特定の奏効部位濃度に到達するための注入量レジメを計算する。注入量レジメは、大量注入量と維持注入量で計算することができ、ml/時間で特定することができ、これを使用すれば患者に薬物を運搬する薬物運搬装置112を操縦することができる。注入中は、薬物運搬制御器108はパラメータを観察する。目標二帯域指数に到達した場合には、奏効部位濃度の増加を止め、制御器108は自動的にHill曲線を計算する。その後に、薬物運搬制御器108はオープンループ制御をクローズドループ制御に自動的に切替える。段階718と720がこれを表わす。
【0050】
クローズドループ操作では、薬物運搬制御器108は即応的なクローズドループ方式で動作し、濃度変更が必要であればHill曲線を移動して所望の鎮静レベルを患者116において達成する。
【0051】
5.薬物運搬制御器
薬物運搬制御器108は、所望の結果を達成するために各種の異なる科学技術を使用して、各種の異なる構成にて実行することができる。前記のごとく、薬物運搬制御器108の第一の目的は、感知器パッケージ104からのパラメータにより、患者116への、結果としての効果を感知すること、および薬物運搬速度を調節して所望の結果を達成することである。プロセッサーベースのソフトウエア制御装置を使用してこの機能を遂行するのが好ましい。プロセッサーベースの装置は、感知器パッケージ104からのパラメータを受理する入力インターフェース、および制御情報を薬物運搬装置112に伝える出力インターフェースを含む。
【0052】
当業者がこの説明を読めば理解することであるが、これらの機能を遂行するための実行可能な装置および/または構成は多数ある。そのような構成の一つを図8に表わす。図8に表わす構成例には、プロセッサー808、ローカルメモリー812、感知器インターフェース826、薬物運搬装置インターフェース830が含まれている。プロセッサー808は、各種の異なるプロセッサータイプ、例えばX86ファミリーのプロセッサーやペンチアム(商標)プロセッサーを使用して実行することができる。
【0053】
ローカルメモリー812にはランダムアクセスメモリー(RAM)と読取り専用メモリー(ROM)が含まれる。ローカルメモリー812を使用して、プロセッサー808を制御するプログラム指示、そのプログラム指示を実行する際にプロセッサー808で使用する数値や他の変量、および薬物運搬制御器108の操作結果、を記憶することができる。
【0054】
感知器インターフェース826および薬物運搬装置インターフェース830は、感知器パッケージ104および薬物運搬装置112にそれぞれインターフェースを提供するために含まれている。インターフェース826と830は有線または無線のインターフェースを使用して実行することができる。各種の通信基準、例えばRS−232、RS−422、あるいは多数ある代替する通信基準、あるいはプロトコールのいずれかを使用することができる。
【0055】
薬物運搬制御器108の構成の中に種々の機構を含ませて、強化または追加の機能を与えることができる。これら追加の機構には、例えばディスプレー816、データインターフェース818、ユーザインターフェース820、局部記憶装置814が含められる。これら追加の各要素の実施例を説明する。ディスプレー816を設置して、薬物運搬制御器108を使用している麻酔士や他の臨床家に情報を提供することができる。ディスプレー816は、通常の方法で実行でき、例えばLCDまたはCRTディスプレーとして実行できる。ディスプレー816は、Statusや薬物運搬制御器108が遂行している現在の操作のユーザに、1行以上のテキストを提供する、簡単なテキストのみのディスプレーとして実行できる。また、ディスプレー816は、更に通常のコンピュータディスプレーとして実行することができ、ウインドウズ(商標)ベースのパーソナルコンピュータで見られるようなテキストとグラフィックスをユーザに提供する。実際に一実施例では、薬物運搬制御器108を制御するのに使用するソフトウエアは、ウインドウズ(商標)のオペレーティングシステムで操作するように設計されたソフトウエアパッケージである。ディスプレー816は、ユーザの入力を容易にするためにタッチスクリーンのディスプレーとして実行することもできる。アプリケーションに応じて別のディスプレー装置や構成物も使用することができる。
【0056】
ユーザインターフェース820は、ユーザデータを薬物運搬制御器108に入力する手段をユーザに提供するために含めることができる。ユーザインターフェースには、例えばキーボードやキーパッド、マウスや他のポインティング装置、コード化したラベルリーダが含まれる。コード化したラベルリーダの例には、バーコードラベルリーダ、磁気ストライプリーダ、OCRリーダ、他のコード読取り装置が含まれる。臨床家は、ユーザインターフェース820を使用して、薬物運搬制御器108が操作中に使用するデータを提供し並びに薬物運搬制御器108の操作を制御または変更することができる。前記のごとく、操作者は身長、体重、年齢、性別等の患者特質を薬物運搬制御器108に入力することができる。ユーザインターフェース820はそのような入力を容易にするために準備される。
【0057】
データインターフェース818も、薬物運搬制御器108が他の構成体や装置との間でデータにアクセスしたりデータを提供したりすることを可能にするために含まれる。例えば、患者の特質や他のデータは、外部のデータベースや外部のソースを経由して薬物運搬制御器108が入手可能となってもよい。データインターフェース818は、このデータを薬物運搬制御器108に提供する通路として使用することができる。一実施例で、データインターフェース818は、ネットワークのインターフェースを使用して実行でき、それによって薬物運搬制御器108がコンピュータネット上の1以上のデータベースや他の存在物との間で情報を提供したり情報にアクセスしたりすることが可能になる。データインターフェース818は、有線または無線のインターフェースとして実行することができる。
【0058】
薬物運搬制御器108は、携帯可能な装置であるよりも据置または輸送可能な装置として実行されるのが好ましい。したがって、薬物運搬制御器108は、A/Cコンセントにプラグするようにデザインされる。しかし、薬物運搬制御器108がバッテリーや他の携帯可能または輸送可能な独立の電源により操作されるような別の実施例も可能である。無論、構成物、特に例えばディスプレーは、電力消費と放熱特性に基づいて選択するのがよい。
【0059】
更に、局部記憶装置814は、データの蓄積またはプログラム指示の追加蓄積のために含まれる。例えば、局部記憶装置814、例えばはディスクドライブや他の記憶装置として実行することができる。局部記憶装置814を使用すれば、各種の患者データや薬物データを蓄積することができ、かつ薬物運搬制御器108が遂行した操作の履歴を蓄積することができる。
【0060】
前記のごとく、薬物運搬制御器108の機能を提供させるために実行可能な他の構成物が多数ある。図8を参照して前に説明した実施例は、単に例として提示されている。多数の構成及び構成物を使用して薬物運搬制御器108を実行する方法は、上記説明を読んだ当業者には明白である。
【0061】
説明のごとく、薬物の運搬パラメータは、決定した患者応答プロフィールに基づいて、薬物運搬制御器108が決定する。一実施例では、決定した運搬パラメータは所要の注入速度である。薬物の注入速度は、測定値とユーザが設定した選択目標値の間の差に基づいて、簡単な数式により計算することができる。従来の制御器は薬物代謝と現実の濃度値を認知せずに動作していることが多い。特別な状況に微調整していないので、これら従来の制御器は制御に達するまでに時間がかかり、また振動の恐れがあるので使用するには危険である。更に、人体および薬物への人体の応答は非常に複雑であるから、従来の制御器の精確な調整は困難である。この結果、使用薬物の複雑な薬理学的挙動、個人間の薬理学的な多様性、外的刺激への患者の反応に因り、臨床的な諸困難に至る可能性がある。
【0062】
モデルベースの制御器を使用し、臨床効果に応答して薬物投与を制御するのもよく、この場合には薬物およびその人体における効果を、数学モデルをベースにして認識し、それを基礎にして制御する。好ましい実施例では、モデルベースの即応性制御器を使用しており、モデルが予測する出力を実際の出力値と対比してモデルパラメータを個人用に調整する。本発明の好ましい実施例によれば、薬物運搬制御器108によってTCI(目標制御型注入)システム用の目標濃度値を算出し、システムが、対応する注入レジメを計算してこの濃度を指向する。TCIシステムを使用すれば、インプットとアウトプットの間の複雑さが削減される。換言すれば、ポンプ速度によるのではなく、システムによって血中または奏効部位濃度が直接に指向されるのであれば、麻酔剤や他の薬物の体内での三次項の挙動を薬物運搬制御器108が計算に入れる必要がなくなる。その理由は、TCIシステムがその挙動を相殺するからである。したがって、システムの全体としての次元が減少し、結果がかなり速く得られる。また、薬物の血中または奏効部位の特定濃度と何らかの効果を容易に相関させることができるので、薬物運搬制御器108の作動を迅速にチェックする簡単なやり方を提供する。更に、薬物投与の量や持続時間といった危険条件からの逸脱をなくすように、薬物運搬制御器108をプログラムできる。
【0063】
一実施例で、本発明はPK TGIプログラムとしてRUGLOOP(商標)を使用した。RUGLOOPプログラムは、Tom DeSmetとMichel Struysにより書かれ、。他の実施例ではPK TGIプログラムとしてSTANPUMPを使用する。このプログラムはStanford University, Anesthesiology Service(112A) PAVAC, 3801 Miranda Avenue, Palo Alto, California 94304のSteven L, Shafer, M.D.によって書かれ,オーサーから自由に入手可能である。これらのTCIプログラムは血中濃度も奏効部位濃度も指向することができる。RUGLOOPは、Department of Electronics and Information Systems, Faculty of Applied Sciences, University of Gentに1995年ファイルされた「コンピュータ制御によるクローズドループ方式麻酔システムのデザイン(Design of a Computer-Controlled Closed-Loop Anesthesia System)」との表題にて説明されている。 RUGLOOPのアルゴリズムは、Shafer, S.LとGregg, K.M.「コンピュータ制御型注入ポンプにより安定な薬物効果を迅速に達成維持するためのアルゴリズム(Algorithms to Rapidly Achieve and Maintain Stable Drug Effect with a Computer-Controlled Infusion Pump)」J. Pharmaceouinetics Biopharm. 20(2):147-169 およびShafer, S.L., Siegel, L.C., Cooke, J.E.とScott, J.C.「シミュレーションによるコンピュータ制御型注入ポンプの試験(Testing Computer-Controlled Infusion Pumps by Simulation」Anesthesiology,68:261-266,1988に記載のSTANPUMP目標制御型注入システムから適用している。RUGLOOPは、Aspect Medical Systems, MAから自由に入手可能である。
【0064】
一実施例で、奏効部位コンパートメントモデルを利用することにより薬物動態学的部分と薬力学的部分との結合が可能である。これの発端は、測定した血中薬物濃度および同時点で測定した薬物効果の何かの指標(例えば処理済みのEEG)との間に履歴現象が観察されることである。薬物動態値と薬力学値の間のこの履歴現象は、コンボルージョン
を使用して速度定数kc0により定量化することができる。ここでCeは奏効部位の薬物濃度、Cは血漿の薬物濃度である。各種薬剤に対するkc0の値は文献公知である。kc0の値が小さい程、中央コンパートメントと奏効部位コンパートメントとの間の濃度の時間的履歴は大きくなる。薬物効果の時間的推移は奏効コンパートメントモデルでの時間的推移に平行している。したげって、中央コンパートメントよりも奏効コンパートメントの薬物濃度を制御する方がむしろ望ましい。奏効コンパートメントモデルは当分野で周知であり、Sheiner,et al.,により「薬物動態と薬力学の同時モデリング: d−ツボクラリンへの応用(Simultaneous Modeling of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Application to d-tubocurarine)」、Clin. Pharmacol. Ther,1979;25(3):358-71に説明されている。
【0065】
薬力学では、薬物濃度と薬物効果の間の相関が記述される。シグモイドEmax薬力学モデルにより、定常血漿薬物濃度Cと薬物効果Eの間の相関関係が特定化される。ここでEには無効果E0から最大効果Emaxまでの範囲がある。このモデルは下降傾斜するHillの方程式を使用しており、この式で効果Eは平均動脈圧と二帯域指数によって定量化される。
【数1】
又は E=H(C)
【0066】
ここでγは曲線の傾斜と湾曲性に影響する変数であり、C50は最大効果が半分になる定常血漿薬物濃度である。前述のごとく、本発明の一実施例では、既存のTCIシステムを利用するので、血中濃度または奏効部位濃度は制御対象の効果に影響する変数として利用可能である。他方、別の実施例ではポンプ速度を利用している。前者の実施例では、血中濃度または奏効部位濃度の所要の増減を導くために、奏効部位濃度−効果の関係についての知識に基づいて、変数を制御対象とする逆Hill曲線を使用することになる。
【0067】
本発明の一実施例では、薬物運搬制御器108を更に強化するために同一の制御器を二つ組合せている。制御すべき変数として一方は二帯域指数を、他方は平均動脈圧を利用する。二つの制御器を利用するこの実施例では、実際の麻酔深度を更によく観察できると思われる。
【0068】
Hillの方程式を使用して測定効果と奏効部位濃度の相関を記述した場合には、四つの定数、方程式1のE0、C50、EmaxとγΔを患者個人別に算出する。これらの値のうち血漿薬物濃度ゼロでの効果E0は、麻酔誘導前(すなわちC=0)の基線として測定される。数学的に証明されるように、短時間持続しただけで濃度が一方向に変化している場合(例えば麻酔誘導の場合の濃度増加)は、εとkc0を区別することは不可能ではないにしても困難ではある。したがって、kc0は文献から採用している。例えば、Billard, Gambus, Chamoun, StanskiとShafer「アルフェンタニール、プロポフォール、ミダゾラムの薬物効果のEEG測定値としてのスペクトラルエッジ、デルタパワーおよびスペクトラルインデックスの比較(A comparison of Spectral Edge, Delta Power and Bispectral Index as EEG measures of alfentanil, propofol, and midazolam drug effect)」Clinical Pharmacol. Ther., 1977;61(1)45-68が参照される。しかし、更に最近の研究で新しいkc0の値が示されており、究極的にはkc0が重要性を回復すると思われる。
【0069】
他の定数(Emax、C50、γ)は、最小自乗法を用いて濃度および効果の測定値から算出することができる。この手法によれば、Hill曲線に最も良く合致する曲線となり得るように、異なる測定値と算出曲線との間の差の自乗の和を最小にする。この手法により、薬物動態−薬力学モデルを患者個人毎に最適化できる。一実施例でRUGLOOPを使用しているので、予め設定した薬物動態パラメータは修正せずに使用できる。患者個人用の薬力学を明らかにするために、患者の個別化したHill曲線を上記のごとくにして計算することができる。
【0070】
一実施例では、RUGLOOPを使用して所望の奏効部位濃度を指向することにより、開始の操作中に麻酔士や臨床家がプログラム化した効果設定点に対応している。所望の効果設定点に到達しそれを維持するためには、効果パラメータ(二帯域指数と平均動脈圧)を測定する毎に所要の奏効部位濃度を計算する。これを実行するために、本発明では開始操作中に測定したHill曲線を使用する。しかし重要な留意事項であるが、麻酔誘導中に測定した個別のHill曲線が外科的または他の刺激中にそのまま有効であるとは保証されていない。
【0071】
図5を参照して説明したごとく、特定の選択した目標効果値E1が提示され、この目標効果値と算出Hill曲線の交点がP1である。E1を達成するために対応する実際の所望の奏効部位濃度はC1である。もし外科的な活動や他の外部刺激によって効果がESに変化した場合には、奏効部位濃度C1が予定した所望の効果E1と新たな効果ESとの間にはミスマッチが生じる。しかし図5Bと5Cに示した制御方法では、前記のごとく患者から導いた個別のHill曲線を水平または垂直に移動して新たな必要濃度を算出するので、所望の効果E1が達成される。
【0072】
図5Bに示す第一の制御方法で想定されているのは、次のことである。特定時点での効果測定値(ES)が同じ時点にける実際の濃度および誘導Hill曲線が予定している効果に一致しない場合には、奏効部位濃度を増加すれば所望の効果に到達することができ、その増加量は麻酔誘導の経過中に測定効果が所望効果に進むと仮定した場合にそれに必要な量に等しい。数学的には、外科的操作や他の外的刺激によって誘導Hill曲線は右側に水平に移動させられ、その移動先位置は、現在の奏効部位濃度C1によって測定効果ESが産出されるとする位置であると考える。前記のごとく、移動は左か右に可能であるから、移動の方向に応じてC2はC1より増加も減少もするし、効果ESはE1より高くも低くもなる。図5Cに示す第二の制御方法によって所望の効果が到達されると想定するのは次のことである。実際に測定された効果は垂直に移動した誘導曲線の上にあり、その位置は実際の奏効部位濃度に対応する点である。新たな所望濃度は、図5Cに示すように、移動した誘導曲線から選択したから、設定点に対応する位置で直ちに読取ることができる。
【0073】
一例の遂行では、本発明の実施例に係る、TCIアルゴリズムを用いる目標奏効部位濃度の制御のために、二帯域指数と平均動脈圧を利用している。この実施例では所望奏効部位濃度、二帯域指数および平均動脈圧のそれぞれを使用して目標奏効部位濃度を決定することができる。すなわち、二帯域指数および平均動脈圧を独立にまたは組合せて使用して、目標奏効部位濃度を決定することができる。それぞれ独立の方法で決定した両方の値を使用して、結合の目標奏効部位濃度を決定することができる。一実施例では、適切な加重係数と微分係数を結合の目標奏効部位濃度を計算する際の値に利用することができる。更に、安全限界も考慮することができる。RUGLOOP TCIアルゴリズムによって結合の目標奏効部位濃度を使用し、麻酔剤用の所要注入スキームを算出する。シリンジポンプや他の装置を運転するのにこれらアルゴリズムを使用して、患者116に適切な薬物を投与する。一実施例では、投与する薬物は麻酔剤プロポフォール(Zeneca社、Diprivan(商標))である。
【0074】
重要な留意事項であるが、薬物運搬制御器108は、制御変数の増減傾向とは独立にしかもその傾向のスピードで動作する可能性がある。その結果、薬物運搬制御器108を操作すると、実際の奏効部位濃度が所望の奏効部位濃度を通り越し、それを補正すると麻酔中に望ましくない振動と不安定化を起こす。これに配慮して前記実施例を修正することができ、それには連続する効果測定値の間の差を利用してそれに微分係数を乗ずる。血漿濃度Cについて方程式1を解いて、効果測定値から奏効部位濃度を計算することができる。この逆の解法を逆Hill相関関係(C=H-1(E))という。式0を使用して効果測定値に対応する奏効部位濃度を計算してもよい。微分係数は、麻酔士が開始操作中に選択することができる。更に詳しくは、一実施例として薬物運搬制御器108を実行し
【数2】
を計算する。
【0075】
説明した通り、前記実施例では、制御された効果測定値として二帯域指数および平均動脈圧を使用している。これらの各効果測定値を使用して計算した奏効部位濃度の相対的な重みの選定は有用である。制御された各効果測定値に対して所望の奏効部位濃度を計算し、次に加重した平均奏効部位濃度を計算する。この平均値を使用して新たな注入レジメを計算する。一実施例ではこの平均値をRUGLOOPに送って薬物動態アルゴリズムに組入れ新たな注入レジメを計算する。効果測定値の重みづけは麻酔士が手術の前か途中で行うことができる。
【0076】
プロポフォールまたは他の麻酔剤の投与過多は患者に危険な場合があり、本発明の一実施例に従って、限界値及び安全ツールを実行することができる。二帯域EEGモニターを利用する実施例では、バースト抑制比を計算し非常に深い麻酔のマーカーとして使用する。抑制比は時間領域のEEGパラメータであり、等電点EEGで表わされる所与期間の比率を表わす。
【0077】
クローズドループ方式では、例えば10%を越える抑制比を最大奏効部位濃度に対する限界として使用することができる。最大値を設定した場合には、たとえ薬物運搬制御器が更に高レベルを算出しても、奏効部位濃度を更に増加して投与することは許されない。プロポフォールを使う実施例では、過剰で危険なプロポフォールレベルを回避するための最大レベルとして奏効部位濃度10μg/mlを規定することができる。この実施例では奏効部位濃度をこのレベルに限定することができ、このレベルに達した場合に警報が出るようにしてもよい。二帯域指数モニターはエラーのストリングコードにこの情報を提供する。これらのコードを使用することによって処理済みEEGシグナル中の人為エラーを探知することができる。したがってそれらの二帯域指数数は更なる解析から除外することができる。
【0078】
一実施例では、EEGモニターの人為エラー探知システムが電磁ノイズを探知した場合には、入ってきた制御変数をカットオフすることができる。入ってきたそれらシグナルは更なる計算では無視するようにと通知する警報シグナルが、感知器パッケージ104から薬物運搬制御器108に送られる。この事態が起こった場合には、聴取可能なまたは視覚的な警報が麻酔士やシステムユーザにも提供されるので、生起している事態に関し警戒することができる。そこで、一実施例では聴取可能なまたは視覚的な警報を、感知器パッケージ104と薬物運搬制御器108をもって提供することができる。
【0079】
上記のごとく、他の重要なパラメータを使用して、薬物投与において行うべき変更を決定することができる。例えば、麻酔剤投与において、SpO2、ETCO2、HRといったパラメータをプロセッサーでログすれば、安全な薬物投与をモニターすることができる。麻酔士やユーザーには危険状況を警告するために警報を提供することができる。
【0080】
前記のごとく、薬物運搬装置112は各種の技術を利用して実行できる。一実施例では、Graseby(商標)3400シリンジポンプを薬物運搬装置112として使用する。このポンプは、RS−232インターフェースを介して制御器と情報交換ができる。これら実施例ではポンプの注入速度を薬物運搬制御器108によって0と1200ml/時の間に設定することができる。重要な留意事項であるが、シリンジポンプを使用して適切な薬物投与をする場合、注入速度が非常に頻繁に変わると、特に速度が低い範囲にあると、問題が生じる可能性がある。具体的に言うと、あるポンプでは、速度変化の頻度が増え平均の投与速度が低下するのに伴って、計算した注入量と実際の投与量との間でエラーが増す。したがって、新たに計算したポンプ速度をシリンジポンプに送る回数は減らすような配慮をアルゴリズムでは行うべきである。例えば、新たに計算した速度を3秒毎にポンプに送る代わりに、新たに計算したポンプ速度を10秒毎に1回送るように薬物運搬制御器108を設定すれば、より確実な投与が可能になる。この具体例で、10秒の間隔が選択されるのは、それが薬物動態モデルアルゴニズムから新たな計算をする時間範囲であるからである。
【0081】
一実施例では、安全性を理由にオープンループ制御に戻るという選択が薬物投与中の麻酔士に与えられている。この方式では制御器はスタンバイのモードに止まり、クローズドループ方式に戻るのが好ましい場合には、患者応答プロフィールが入手可能になる。オープンループ方式では、ユーザーが設定した特定の濃度で薬物を運搬するように薬物運搬制御器108を設定することができる。一実施例では、たとえ操作者が薬物投与をキャンセルや保留している場合でも、薬物運搬制御器108はオンラインに留まり、薬物が運搬されていなくても患者の薬物濃度を計算し続ける。それゆえ、操作者がオーバーライドを停止しようとする後でも、薬物運搬制御器は再びクローズドループ方式を実行しその作動を再スタートできる。その結果、薬物運搬制御器108はその時点での残留薬物濃度を使用して、設定点濃度に到達し維持するのに必要な薬物量を計算することになる。
【0082】
個人別のHill曲線は、麻酔誘導時に計算され、統計の最小自乗法を使用して、測定パラメータ付近において最良に合致するHill曲線を計算する。一実施例では、薬物運搬制御器108は麻酔士や操作者にHill曲線用に計算した最低点に同意するかどうかを質問する。この最低値が無意味であれば、麻酔士や操作者は臨床的な判断と経験をもってその値を低くも高くも変更することができる。そして、Hill曲線を新しい最低値をもって再計算することができる。
【0083】
前述のごとく、一実施例でクローズドループ方式は、麻酔誘導中に算出した患者の個別化した薬力学的相関を使用して、制御器の機能を管理する。クローズドループ動作中に、薬物運搬制御器108は測定値を使用して薬物運搬装置プログラム用の目標濃度値を算出するが、このプログラムによって対応する注入レジメがいずれ実現することになる。TCIシステムを使用すれば、入力−出力関係の困難さを減少することができる。理由は、このシステムによりポンプ注入速度ではなくて血中または奏効部位濃度が目標化可能になるからである。その結果、体内における麻酔剤の三次の薬物動態挙動は考慮しなくてもよくなる。この結果、制御すべき系の全体次数が減少し、注入速度を制御するためにPID(proportional-integral-derivative)制御器を使用する場合よりも良い結果が保証される。
【0084】
一実施例では、対応する奏効部位濃度を算出し、直前に説明した患者特異的なHill曲線を利用しながら、二つの制御器を使用して測定効果と所望効果の差を最小にする。図5を参照して前述したごとく、外部刺激に応答して、目標効果E1は新たな効果E2に増加する可能性がある。その結果、現在の効果と所望の奏効部位濃度の間にミスマッチが生ずる。図5Bに示した実施例では、所望の効果は奏効部位濃度を増加することにより到達可能であり、その増加量は、測定効果ESが所望効果E1に遷移するのに必要な量に等しい。これは
【数3】
によって、あるいは図5Bを使用すれば、
C2=C1+H-1(E1)−H-1(ES)
によって示される。ここで、H-1は逆Hill曲線関数を意味し、Ceffectは奏効部位濃度である。数学的には、外科的処置によって誘導Hill曲線が右側に移動し、その結果現在の奏効部位濃度基づいて刺激後の新たな測定値が予測されると考えることができる。
【0085】
図5Cに表わす第二の制御方法では、特定時点での効果測定値(ES)が実際の濃度C1および誘導Hill曲線により予想される効果(E1)に一致しない場合には、実際に測定された効果は垂直に移動した誘導曲線の上にあり、その位置は実際の奏効部位濃度に対応する点になる、と想定することにより所望効果は到達可能となる。新たな所望濃度は、移動した誘導曲線HSから所望効果の位置に直ちに読取ることができる。一実施例でこれは次のように記述される。
【数4】
Ceffectt1=
Ceffectt0+Hs -1(Hs(Ceffectt0)-Measuredeffecttt0+Desered effectt0)-Ceffectt0
=HS -1(Hs(Ceffectt0)-Measured effectt0+Desered effecttt0)
しかし、別の実施例では次のように記述される。
【数5】
Ceffectt1=
Ceffectt0+(Ceffectt0-Hs -1(Hs(Ceffectt0)+Measuredeffecttt0-Desered effectt0)
あるいは図5Cを使用して次のように記述される。
C2=C1+(C1−HS -1(HS(C1)+E1−ES))
【0086】
重要な留意事項であるが、患者の身体はループ方式の積分器のような挙動をするので、クローズドループ制御は本質的には積分的である。それゆえ、大きな比例係数は不安定のリスクがあるのでクローズドループ方式では使用しないのが好ましい。
【0087】
6.薬理学的モデル
薬理学的モデルを使用することにより薬物投与に対する身体の応答を記述することができる。薬理学的モデルは典型的には二つの部分に別けられる。すなわち、一つは薬物の薬物動態的挙動であり、これは薬物の注入レジメとそれに対応する薬物血中濃度との間の関連を意味しており、他方は薬力学的挙動であり、これによって薬物の血中濃度とその効果の間の相関が定量化される。
【0088】
薬物動態的挙動は1次、2次または3次の線形微分方程式を使用してモデル化できる。これらの方程式には対応するインパルス応答があるが、これは薬物動態的挙動の場合には薬物大量投与後における血中濃度の経時的推移が相当する。このインパルス応答は3コンパートメントモデルでは常に次の形である。
【数6】
c(t)=Ae-at+Be-bt+Ce-ct
この方程式で、1個または2個の係数は2または3コンパートメントの薬物動態モデルでは0になることができる。血液サンプルまたは既知モデルを基にこれの曲線は容易に算出することができる。
【0089】
モデルの線形性を仮定すると、異なるマルチの同時刺激、この場合には多回大量投与および/または注入、による効果がそれぞれ個別の刺激効果の和に等しくなるという利点が生ずる。この利点により、TCIシステムでは次の方程式中のインパルス応答c(t)を使用して血中濃度の追跡維持が可能になる。この方程式は時間に係る薬物入力関数I(t)に応答する血中濃度C(t)の式である。
【数7】
【0090】
線形であるから、ある血中濃度を目標とする場合に必要となる各時点の注入速度を算出するために、関数C(t)を逆に利用することができる。
【0091】
薬物の薬物動態的挙動は通常は非線形Hill曲線、すなわち
【数8】
を使用して記述される。上の方程式でγにより曲線の傾斜が定まる。
【0092】
大部分の薬物では、大量投与後の最大血中濃度時間と最大効果時間との間にタイムラグが認められる。これは、血中濃度がこの方程式の濃度Cにはなれないことを意味する。しかし、(仮想の)奏効部位コンパートメントおよび薬物の血中濃度と奏効部位濃度の間のタイムラグを記述する追加時間定数ke0によってこの問題は解決する。タイムラグは次の1次微分方程式、すなわち
【数9】
によって記述される。
【0093】
奏効部位コンパートメントは非常に小さいと考えられるので、薬物の血中分布には影響しない。
【0094】
薬理学的薬物モデルパラメータは通常は母集団薬理学的モデルを使用して導かれる。治療中の特定の患者について異なる全ての薬理学的パラメータを抽出することは、不可能でないにしても実際的にも経済的にも困難である。また手術または薬物投与の準備をしている特定の患者が同一のパラメータを有している保証はない。
【0095】
パラメータが正しければ制御器の作動は必然的に向上するので、既に手術の準備をしている特定の患者に最も関連のありそうなパラメータを特別な方法を使用して測定することは可能である。そこで、麻酔誘導中に薬物に対する患者の反応をモニターする。しかし、例えばプロポフォールのようなある種の薬物の半減期は比較的大きいので、患者を催眠させたまま濃度を低下して覚醒させ、次に再び濃度を上昇させることは多くの場合に実行不可能である。それをすれば患者に耐えがたいストレスを起こし、時間がかかりすぎる。
【0096】
前記のごとく、RUGLOOPを使用して制御器の薬物動態的な側面(所望奏効部位濃度から注入速度を算出)を制御した。普通の麻酔剤の殆どについて、TCIアルゴリズムと3コンパートメントモデルの特性がよく明らかにされているので、RUGLOOPの薬物動態パラメータは変更を加えずに使用可能である。更に、Hillの方程式から、C50が同じモデルを使用して導かれる場合には血中濃度の絶対値は関係がなくなることが判っている。したがって、特定の患者について算出しなければならないパラメータはke0、C50、γ、E0およびEmaxのみが残されていることになる。数学的に証明可能なことであるが、ke0とγの両者を、薬物濃度を増加して短い時間内に、すなわち注入する薬物の半減期に比べて短い時間内に測定することは不可能である。例えば、血漿濃度の段階的増加について考察する。奏効部位濃度は次式に従う。すなわち、
【数10】
Hill曲線により相関効果は、
【数11】
【数12】
である。小さなke0tについて
を級数展開するとke0tになるので、
【数13】
となる
【0097】
7.ソフトウエア実施例
本発明の各種構成物はハードウエア、ソフトウエアまたは両者の組合せを使用して実施することができる。図9は汎用のコンピュータシステムを表わすブロックダイアグラムであり、これには本明細書で説明する機能を遂行するコンピュータソフトウエアまたは指示書を提供するコンピュータ読取り可能な媒体例が含まれている。ここに示すコンピュータシステム902には、プロセッサー904等の1以上のプロセッサーが含まれる。プロセッサー904は情報交換バス906に接続している。各種ソフトウエア実施例をこのコンピュータシステム例によって説明する。この説明を読めば、他のコンピュータシステムまたはコンピュータ構成物、例えば図1、6および8で示した構成物やその構成物の一部を使用して本発明を実施する方法は当業者には明らかである。
【0098】
コンピュータシステム902には、主メモリー908、好ましくはランダムアクセスメモリー(RAM)も含まれ、また二次メモリー910も含めることができる。二次メモリー910には、例えばハードディスクドライブ912および/または取外し可能記憶ドライブ914が挙げられ、取外し可能記憶ドライブ914はフロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ等を意味する。取外し可能記憶ドライブ914は、取外し可能記憶媒体928から読取りおよび/またはそれに書き込みをする。取外し可能記憶媒体928はフロッピーディスク、磁気テープ、光ディスク等を意味し、取外し可能記憶ドライブ914がこれを読取りこれに書き込む。取外し可能記憶媒体928には、コンピュータが使用可能な記憶媒体が挙げられ、これの中にコンピュータソフトウエアおよび/またはデータがあることが理解されよう。
【0099】
別の実施例では、二次メモリー910は、コンピュータプログラムまたは他の指示書をコンピュータシステム902の中に搭載可能にする他の同様な手段を含む。そのような手段には、例えば取外し可能な記憶装置922および取外し可能な記憶装置インターフェース920が挙げられる。これらの例には、プログラムカートリッジとカートリッジインターフェース(例えばビデオゲーム装置に存在するもの)、取外し可能な記憶チップ(例えばEPROH、PROMまたは他の記憶素子)と関連ソケット、および他の取外し可能な記憶装置922と取外し可能な記憶装置インターフェース920が挙げられ、これらによってソフトウエアとデータは取外し可能な記憶装置922からコンピュータシステム902に転送可能になる。ある実施例では、取外し可能な記憶装置922は取外し可能な記憶装置インターフェース920に永続して固定されてもよい。
【0100】
コンピュータシステム902には情報交換インターフェース924も含めることができる。情報交換インターフェース924によって、ソフトウエアとデータはコンピュータシステム902と外部装置との間で転送可能となる。情報交換インターフェース924の例にはモデム、ネットワークインターフェース(イーサネットカード等)、COMポート、PCMCIAスロットとカード等が挙げられる。情報交換インターフェース924を介して転送されたソフトウエアとデータの形態はシグナルであり、情報交換インターフェース924が受理可能な電子的、電磁的、光的または他のシグナルである。これらのシグナルはチャンネル928を介して情報交換インターフェース924に提供される。このチャンネル928はシグナルを運送し、無線媒体、ワイヤまたはケーブル、光ファイバーまたは他の通信媒体を使用して実行できる。チャンネルの例には電話回線、セル方式電話リンク、無線周波リンク、ネットワーク、インターネット、他の通信チャンネルが挙げられる。
【0101】
本書面において、「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータが使用可能な媒体」の用語を使用した場合は、取外し可能な記憶媒体928、ハードディスクドライブ912にインストールしたハードディスク、取外し可能な記憶装置922およびチャンネル928上のシグナルといった媒体を一般的に指す。これらの用語は、主メモリー908がコンピュータプログラムまたはその一部を記憶する場合にはその主メモリー908を指すこともできる。これらのコンピュータプログラム製品は、ソフトウエアをコンピュータシステム902に提供する手段である。
【0102】
コンピュータプログラムまたは指示書(コンピュータ制御ロジックとも言う)を、主メモリー908および/または二次メモリー910に記憶させることができる。コンピュータプログラムはまた、情報交換インターフェース924を介して受理することができる。そのようなコンピュータプログラムが実行されることにより、コンピュータシステム902は本明細書に説明した本発明の骨子を遂行することができる。具体的には、コンピュータプログラムを実行した場合に、プロセッサー904は本発明の骨子を遂行することができる。したがって、このようなコンピュータプログラムはコンピュータシステム902の制御器を代表している。
【0103】
ソフトウエアを使用して要素を実行する実施例においては、そのソフトウエアはコンピュータプログラム製品に記憶され、取外し可能記憶ドライブ914、取外し可能な記憶装置922、およびハードディスクドライブ912または情報交換インターフェース924を使用してコンピュータシステム902の中に搭載されてもよい。制御ロジック(ソフトウエア)がプロセッサー904により実行されることにより、プロセッサー904はここに説明した本発明の機能を遂行する結果になる。
【0104】
他の実施例で、要素は主としてハードウエアの中でハードウエアの構成成分、例えば特定用途向け集積回路(ASICs)を使用して実行される。ここに説明した機能を遂行するためにハードウエア状態のマシンをどのように実行すればよいかは、当業者に明らかである。旧来の意味では「コンピュータプログラム」ではないが、ハードウエアコンポーネントはコンピュータプログラム媒体(たぶん有線ではあるが)と考えることができ、これによりシステムは説明した機能を遂行可能となる。更に他の実施例では、ハードウエアとソフトウエアの組合せを使用して要素が実行される。この実施例でも、ハードウエアとソフトウエアの組合せを、同様に、システムが説明した機能を遂行可能とするコンピュータプログラム媒体と考えることができる。
【0105】
8.結論
以上、本発明の各種実施例を説明したが、これらの提示の目的は単なる例示であって、限定ではないことを了解しなければならない。本発明の範囲は、上記の例示的実施例のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらと均等な事項に従ってのみ特定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
本発明を、添付図面を参照して説明する。図面において同じ参照番号は同一または機能的に類似の要素を表わす。また、参照番号の中の左端の数字は、その参照番号が最初に現れる図面を示す。
【図1】本発明の一実施例態様による、感知器パッケージ、薬物運搬制御器および薬物運搬装置を表わすブロック図である。
【図2】本発明の一実施例態様による、患者応答プロフィールの変化に即応するプロセスを表わす操作フローダイアグラムである。
【図3】本発明の一実施例による、患者の初期応答プロフィールを決定するプロセスを表わす操作フローダイアグラムである。
【図4】本発明の一実施例による、患者の新たな応答プロフィールを測定する方法を表わす操作フローダイアグラムである。
【図5】図5A、5B、5Cからなり、患者応答プロフィールおよびこの患者応答プロフィールを平行移動して新たな患者応答プロフィールを決定するダイアグラムである。
【図6】本発明の一実施例による、麻酔薬物投与での使用に適した本発明の適用を表わすブロックダイアグラムである。
【図7】本発明の一実施例による、麻酔薬物投与の例示的環境における薬物運搬制御器の操作を表わす操作フローダイアグラムである。
【図8】本発明の一実施例による、薬物運搬制御器の例示的構成を表わすブロックダイアグラムである。
【図9】一実施例による、本発明の機能を実行するのに使用可能なコンピュータシステムの例示的構成を表わすブロックダイアグラムである。
Claims (7)
- 患者への薬物投与を制御し、目標効果を該患者において達成維持するシステムであって、
1以上の感知器を有しており、該患者の特質を感知し感知した特質を表すパラメータを提供するように該感知器を配置した感知器パッケージと、
該患者において該薬物の濃度が達成されるよう該薬物を該患者に投与する薬物運搬装置と、
該感知器パッケージに連結する入力部と、該薬物運搬装置に連結する出力部を有し、該感知器パッケージから該1以上のパラメータを受理し、該目標効果を達成するための該薬物の目標濃度レベルを決定し、該薬物の目標濃度レベルが該患者において達成されるべく決定した速度で該薬物を運搬するように該薬物運搬装置を制御する薬物運搬制御器と、
を含んでおり、
前記薬物運搬制御器は、患者の応答プロフィールを算定し、該患者応答プロフィールを使用して該目標濃度レベルを決定し、ここで、該患者応答プロフィールが該薬物に対する患者の個人的な応答を規定するように配置され、
前記薬物運搬制御器は、更に、該目標効果を達成するための該薬物の目標濃度レベルが変化しているかを決定し、該薬物の該変化した目標濃度レベルが該患者において達成されるべく決定した速度にて該薬物を運搬するように該薬物運搬装置を制御するように配置されており、
前記薬物運搬制御器は、更に、オープンループ方式で動作して患者の応答プロフィールを決定するように配置されることを特徴とするシステム。 - 前記薬物運搬制御器によって受理される1以上のパラメータは、血圧、心拍、体温、EEGからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載のシステム。
- 1以上の感知器のうちの一つが、患者のEEGに関する二帯域指数を含むことを特徴とする請求項1記載のシステム。
- 該薬物運搬制御器が、該オープンループ方式において、少なくとも1レベルの濃度の薬物を該患者に提供するように該薬物運搬装置に指示し、該少なくとも1レベルの濃度の効果を、該1以上の感知器から受理した1以上のパラメータに基づいて測定するように配置されることを特徴とする請求項1に記載のシステム。
- 該患者における該薬物濃度が血中濃度であることを特徴とする請求項1に記載のシステム。
- 該患者における該薬物濃度が奏効部位の濃度であることを特徴とする請求項1に記載のシステム。
- 該薬物運搬装置が注入ポンプと吸入運搬装置から成る群の中の少なくとも1を含むことを特徴とする請求項1に記載のシステム。
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