ES2267767T3 - Sistema de suministro adaptable de farmacos. - Google Patents
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Abstract
Un sistema para controlar la administración de medicamento a un paciente para conseguir y mantener un efecto objetivo en dicho paciente, comprendiendo el sistema: un conjunto (104) de sensores con uno o más sensores (608, 610, 612), estando configurados dichos sensores (608, 610, 612) para detectar una característica de dicho paciente (116) y para proporcionar un parámetro que indica la característica que se está detectando; una unidad (112) de suministro de medicamento configurada para administrar dicho medicamento a dicho paciente (116) para conseguir una concentración de dicho medicamento en dicho paciente (116); y un controlador (108) de suministro de medicamento con una entrada acoplada a dicho conjunto (104) de sensores y una salida acoplada a dicha unidad (112) de suministro de medicamento, estando configurado dicho controlador (108) de suministro de medicamento para aceptar dichos uno o más parámetros del conjunto (104) de sensores, caracterizado porque el controlador de suministrode medicamento está configurado para calcular un perfil de respuesta de un paciente individual para determinar un nivel de concentración objetivo de dicho medicamento para conseguir dicho efecto objetivo y para controlar dicha unidad (112) de suministro de medicamento para suministrar dicho medicamento a un ritmo determinado para conseguir dicho nivel de concentración objetivo de dicho medicamento en dicho paciente (116) en el que dicho perfil de respuesta del paciente individual define la respuesta individualizada del paciente (116) a dicho medicamento, siendo dicho perfil individual del paciente adaptable para adaptarse a las condiciones cambiantes del paciente.
Description
Sistema para suministro adaptable de
fármacos.
La presente invención se refiere en general a la
administración de medicamento y más en particular a un sistema de
circuito cerrado para controlar de modo adaptable la administración
de medicamento.
La administración intravenosa de fármacos es una
técnica muy conocida y usada habitualmente para administrar
medicamento a un paciente. La administración intravenosa de un
medicamento da como resultado una concentración en sangre del
medicamento en un paciente con el objeto de obtener un efecto
deseado sobre ese paciente. Una apreciación de la interrelación
entre la dosis de fármaco, la concentración, el efecto y el tiempo
es fundamental en farmacología. Se puede obtener una apreciación de
este tipo entendiendo un modelo
farmacocinético-farmacodinámico (PKPD). Este modelo
caracteriza la concentración, el efecto y la dosificación analizando
el impacto farmacocinético de la dosis del fármaco y a continuación
el efecto farmacodinámico que tiene la dosis del fármaco sobre el
paciente.
En concreto, la farmacocinética (PK) busca
describir, entender y predecir la evolución temporal de la
concentración de fármaco (normalmente en la sangre); cuantifica la
relación entre dosis y concentración. La farmacodinámica (PD) busca
describir la evolución temporal y la magnitud del efecto fisiológico
de esa concentración; cuantifica la relación entre concentración y
efecto. Así, la unión de la cinética y la dinámica proporciona
entendimiento acerca de la evolución temporal del efecto del fármaco
y forma una base para optimizar y controlar la dosificación del
fármaco.
Una preocupación asociada con controlar la
relación dosis/efecto de medicamento surge de la exactitud de la
medición del efecto del fármaco. Otra preocupación surge del hecho
de que entran en juego otros factores que alteran la relación
dosis/efecto para un paciente. Estas preocupaciones se aplican al
medicamento en general y a los fármacos anestésicos en
particular.
Ya que los diferentes fármacos anestésicos
tienen efectos y efectos secundarios diferentes, el efecto del
fármaco se puede medir de diferentes maneras. Actualmente existen
una variedad de indicadores clínicos usados como base para la
administración de fármacos para conseguir un estado anestésico
específico. Según el saber convencional, la profundidad de la
anestesia y el efecto anestésico del fármaco se juzgan clínicamente
mediante la observación de los reflejos somáticos (movimiento del
paciente) y autónomos (ritmo cardiaco y presión sanguínea
incrementados, lagrimeo y dilatación de pupilas). Existen, sin
embargo, informes de casos de conciencia durante la cirugía en
pacientes no paralizados en los que estaban ausentes los reflejos
somáticos. Aunque estos casos son relativamente extraños, los
sucesos indican que la observación de movimiento espontáneo durante
la cirugía no es infalible.
Si los relajantes musculares también están
presentes en el paciente en dosis que inhiben el movimiento, la
suficiencia de la anestesia se evalúa más a menudo mediante la
observación de los reflejos autónomos, aunque no se ha establecido
una relación con la conciencia. Otro factor de confusión es que el
efecto anestésico puede modificarse por enfermedad, fármacos y
técnicas quirúrgicas. Además, el grado de variabilidad entre
pacientes en la relación dosis/efecto de los agentes anestésicos es
elevado. En la práctica clínica real, los opiáceos y otros fármacos
se pueden añadir a los anestésicos, haciendo la valoración clínica
de la profundidad anestésica incluso más difícil.
Otra medida convencional de profundidad
anestésica y efecto anestésico del fármaco es el
electroencefalograma (EEG). Sin embargo, debido a que los cambios en
la morfología del EEG son profundos y también diferentes para cada
tipo de anestésico administrado, la interpretación de los sutiles
cambios en el EEG bruto (no procesado) requiere un
electroencefalógrafo experto y así, generalmente no se hace en línea
durante la anestesia y la sedación. Por esta razón, el procesamiento
informático del EEG se emplea a menudo para comprimir la gran
cantidad de información presente en el EEG en bruto, mientras se
conserva la información relevante para la aplicación de
monitorización.
Se han diseñado varios monitores de EEG para ser
usados en el quirófano, la unidad de cuidados intensivos y otras
instalaciones. Estos dispositivos realizan la compresión de datos y
producen tendencias de contenido de frecuencia, amplitud y asimetría
entre canales. Se han usado dos enfoques principales con este
propósito: el Análisis de Fourier y el Análisis Biespectral.
El enfoque del análisis de Fourier representa
una forma de onda compleja como suma de ondas senoidales de
diferentes frecuencias y amplitudes. El espectro de energía se puede
computar desde un análisis de Transformada Rápida de Fourier (FFT).
El espectro de energía se usa a su vez para calcular un número de
parámetros descriptivos tales como la frecuencia del límite
espectral (frecuencia por debajo de la cual existe el 95% del
espectro de energía (SEF 95%) o el 50% de la energía (frecuencia
mediana o MF)). Estas medidas del EEG se usan a menudo en la
investigación farmacológica anestésica. Sin embargo, el uso del
análisis del EEG del espectro de energía durante la anestesia
clínica ha estado limitado por varias razones. En primer lugar, los
diferentes fármacos tienen diferentes efectos sobre estas medidas
espectrales de energía. Así mismo, en concentraciones bajas estos
fármacos inducen la activación, pero en concentraciones más elevadas
los fármacos provocan la ralentización del EEG, presentando incluso
episodios isoeléctricos del EEG, denominados
salva-supresión. Así, tanto las concentraciones
bajas como las elevadas pueden provocar una relación no monótona
entre las medidas espectrales de energía y el estado clínico
del
paciente.
paciente.
El análisis biespectral es una técnica de
análisis cuantitativo de EEG que ha sido desarrollada para ser usada
durante la anestesia. El análisis biespectral de EEG mide la
consistencia de las relaciones de fase y energía entre las diversas
frecuencias del EEG. El Índice Biespectral® desarrollado por Aspect
Medical Systems Inc., que se deriva del análisis biespectral del
EEG, es una única medida compuesta de EEG que sigue los cambios del
EEG asociados con los diferentes estados anestésicos.
Los principios de la farmacocinética se han
usado recientemente para desarrollar diversos esquemas de infusión
computerizada para fármacos anestésicos y sedantes intravenosos. Se
le proporcionan a un ordenador datos farmacocinéticos de población
media para el fármaco que se va a usar, incluyendo la concentración
plasmática deseada. El ordenador calcula a continuación la cantidad
de fármaco y el ritmo de infusión para una concentración deseada
("objetivo"); una bomba de infusión suministra a continuación
el ritmo y volumen de infusión requerido para conseguir esa
concentración objetivo.
Estos problemas de administración de fármacos no
se limitan a los fármacos anestésicos, ni se limitan al suministro
intravenoso de medicamento. En la práctica clínica no hay una
concentración plasmática ideal para producir un cierto efecto del
fármaco. La concentración específica requerida depende de factores
como la variación farmacológica individual, la interacción con otros
fármacos usados simultáneamente y la intensidad del estímulo
quirúrgico.
El documento WO 93/14807 describe un sistema de
circuito cerrado de suministro de fármacos con el que el diagnóstico
cardiaco se realiza esforzando farmacológicamente el corazón
mediante administración de un fármaco agente que estimula el
ejercicio. El sistema continúa administrando el fármaco hasta que se
consigue el efecto objetivo o casi se consigue para evitar
sobrepasar el objetivo.
En el documento US6.053.887 se proporciona un
aparato de tratamiento médico con un dispositivo médico programable
dispuesto en una primera ubicación en la sala y un monitor y/o
controlador remoto dispuesto en una segunda ubicación en la sala. El
dispositivo programable se usa para administrar un tratamiento
médico a un paciente y el monitor y/o controlador remoto se puede
usar para monitorizar el funcionamiento del dispositivo médico y/o
para transferir datos desde el dispositivo médico al
monitor/controlador remoto.
Un procedimiento y sistema basado en
electroencefalograma cuantitativo (QEEG) para controlar
automáticamente y ajustar la administración de anestesia se muestra
en el documento US6.016.444.
El documento EP1136090 describe un controlador
para suministro automático de una sustancia activa al cuerpo de un
paciente, calculando la concentración de sustancia activa en el
cuerpo del paciente basándose en un modelo de paciente de población
tomando en consideración los valores anteriores de suministro de
sustancias activas.
La técnica conocida descrita anteriormente
todavía no es capaz de tener en cuenta que los estímulos internos o
externos pueden provocar que un paciente responda de modo diferente
a una concentración dada de medicamento.
Por lo tanto, el objeto de la invención es
proporcionar un sistema para controlar la administración de
medicamento y un controlador de suministro de medicamento
correspondiente capaces de detectar y reaccionar ante un cambio en
la manera en la que un paciente responde a una concentración dada de
medicamento.
Esto se consigue mediante un sistema para
controlar la administración de medicamento según la parte
caracterizadora de las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona un sistema
para determinar y mantener un nivel de concentración de medicamento
deseado en un paciente para determinar y mantener un efecto deseado
sobre ese paciente. Hablando en general, de acuerdo con una forma de
realización de la invención, un controlador de suministro de
medicamento usa un perfil de respuesta del paciente para determinar
una concentración de medicamento en el paciente que consiga el
efecto deseado sobre el paciente. Usando esta información, el
controlador de suministro de medicamento proporciona instrucciones a
una unidad de suministro de medicamento como, por ejemplo, un
dispositivo de bomba de infusión o de inhalación para suministrar
el medicamento al paciente a un ritmo que consiga el nivel de
concentración deseada del medicamento en el paciente.
El efecto del medicamento sobre el paciente se
monitoriza para determinar si el perfil de respuesta del paciente ha
cambiado. Si el perfil de respuesta del paciente ha cambiado, el
controlador de suministro de medicamento calcula un nuevo perfil de
respuesta del paciente y usa este nuevo perfil de respuesta del
paciente para determinar un nuevo nivel de concentración de
medicamento que consiga el efecto deseado sobre el paciente.
En una aplicación de ejemplo de la invención, el
controlador de suministro de medicamento se puede implementar para
determinar un nivel de concentración deseado de medicamento
anestésico para proporcionar un nivel deseado de sedación para un
paciente. Sin embargo, la invención se puede implementar con
cualquiera de una variedad de medicamentos diferentes para
determinar y mantener un nivel de concentración de medicamento que
dé como resultado el efecto deseado sobre el paciente.
En una forma de realización, se puede incluir un
conjunto de sensores con uno o más sensores para detectar una o más
características del paciente. Estas características pueden incluir
uno o más estados del paciente, que se usan para determinar el
efecto del medicamento sobre el paciente. El conjunto de sensores
proporciona parámetros que cuantifican estas características para el
controlador de suministro de medicamento. Por ejemplo, en el caso de
fármacos anestésicos, las características útiles para determinar el
nivel de sedación del paciente pueden incluir el
electroencefalograma (EEG) del paciente, así como otras
características como el ritmo cardiaco del paciente, la presión
sanguínea y la saturación de oxígeno. Los parámetros que cuantifican
estas características como, por ejemplo, el Índice Biespectral del
EEG del paciente se puede determinar y proporcionar al controlador
de suministro de medicamento. El controlador de suministro de
medicamento utiliza estos parámetros para determinar el nivel de
sedación del paciente. De forma similar, se pueden usar otras
características y sus parámetros asociados para medir o cuantificar
de otra forma el efecto de otros tipos de medicamentos sobre un
paciente.
El controlador de suministro de medicamento
utiliza uno o más parámetros del conjunto de sensores para
determinar el efecto del medicamento sobre el paciente. En una forma
de realización estos parámetros se pueden usar para determinar un
perfil inicial de respuesta de un paciente que define la respuesta
individualizada del paciente al medicamento. En funcionamiento, los
parámetros se pueden usar para determinar si la respuesta del
paciente al medicamento ha cambiado como resultado de los estímulos
externos. Si la respuesta del paciente al medicamento ha cambiado,
el controlador de suministro de medicamento puede determinar el
nuevo perfil de respuesta. A partir de este nuevo perfil de
respuesta, el controlador de suministro de medicamento puede
determinar un nivel de concentración del medicamento que consiga el
efecto deseado sobre el paciente. Basándose en los perfiles de
respuesta del paciente determinados para el paciente, el controlador
de suministro de medicamento ordena a una unidad de suministro de
medicamento que suministre el medicamento al paciente al ritmo o
nivel deseado para conseguir la concentración determinada.
Una ventaja de la invención es que los cambios
en la respuesta de un paciente a un medicamento se pueden determinar
usando información obtenida del conjunto de sensores. Con esta
información, los parámetros de suministro del medicamento como, por
ejemplo, el ritmo de infusión, se pueden ajustar para asegurar que
se consigue y se mantiene el efecto deseado sobre el paciente. Como
resultado de este proceso de retroalimentación adaptable, se puede
mantener automáticamente un efecto deseado del medicamento sobre un
paciente incluso si la respuesta del paciente al medicamento cambia
como resultado de estímulos externos.
Rasgos y ventajas adicionales de la invención,
así como la estructura y funcionamiento de diversas formas de
realización de la invención se describen en detalle más adelante con
referencia a los dibujos anexos.
La presente invención se describirá con
referencia a los dibujos anexos. En los dibujos, los números de
referencia parecidos señalan elementos idénticos o funcionalmente
similares. Además, el dígito o dígitos más a la izquierda de un
número de referencia identifica el dibujo en el que aparece por
primera vez el número de referencia.
La figura 1 es un diagrama de bloques que
ilustra un conjunto de sensores, un controlador de suministro de
medicamento y una unidad de suministro de medicamento de acuerdo con
una forma de realización de la invención.
La figura 2 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra el proceso para adaptarse al perfil
cambiante de respuesta de un paciente de acuerdo con una forma de
realización de la invención.
La figura 3 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra un proceso para determinar un perfil
inicial de respuesta del paciente de acuerdo con una forma de
realización de la invención.
La figura 4 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra un procedimiento para determinar un nuevo
perfil de respuesta del paciente de acuerdo con una forma de
realización de la invención.
La figura 5, que comprende las figuras 5A, 5B y
5C, es un diagrama que ilustra un perfil de respuesta del paciente y
el desplazamiento del perfil de respuesta del paciente para
determinar un nuevo perfil de respuesta del paciente.
La figura 6 es un diagrama de bloques que
ilustra una aplicación de la invención adecuada para usarse en la
administración de medicamentos anestésicos de acuerdo con una forma
de realización de la invención.
La figura 7 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra el funcionamiento de un controlador de
suministro de medicamento en el entorno de ejemplo de la
administración del medicamento anestésico de acuerdo con una forma
de realización de la invención.
La figura 8 es un diagrama de bloques que
ilustra una arquitectura de ejemplo de un controlador de suministro
de medicamento de acuerdo con una forma de realización de la
invención.
La figura 9 es un diagrama de bloques que
ilustra una arquitectura de ejemplo de un sistema informático que se
puede usar para implementar la funcionalidad de la invención de
acuerdo con una forma de realización.
La presente invención está dirigida a un sistema
para controlar el suministro de medicamento que usa un sistema de
control de retroalimentación adaptable. Según una forma de
realización de la invención, se determina el perfil de respuesta del
paciente a un medicamento. El perfil de respuesta puede medirse, en
una forma de realización, como el efecto que tiene el medicamento
sobre el paciente a diversos niveles de concentración. Una vez que
se determina el perfil de respuesta, se le proporciona al paciente
un nivel de ese medicamento para conseguir el efecto deseado. Se
monitoriza al paciente para determinar si se mantiene el efecto
deseado. Si se consigue el efecto deseado en la concentración
administrada, no se requieren cambios en el nivel del
medicamento.
Sin embargo, si los estímulos externos afectan
al perfil de respuesta del paciente, la concentración administrada
ya no mantiene el efecto deseado. En ese caso, se determina un nuevo
perfil de respuesta y se ajusta la concentración para conseguir el
efecto deseado. Los estímulos externos que puedan afectar al perfil
de respuesta del paciente pueden incluir, por ejemplo,
manipulaciones quirúrgicas, medicamentos adicionales administrados
al paciente, actividades del paciente, el paso del tiempo u otros
sucesos que puedan alterar el efecto que el medicamento tiene sobre
el
paciente.
paciente.
La invención se puede implementar en cualquier
entorno de suministro de medicamento en el que se desee o requiera
conseguir un efecto predeterminado, incluso en el que los estímulos
externos pueden afectar a la relación dosis/efecto. Un entorno de
ejemplo de este tipo es la infusión intravenosa de medicamento
anestésico a un paciente para conseguir una profundidad deseada de
anestesia. La invención se describe de cuando en cuando en el
presente documento en los términos de este entorno de ejemplo. Se
proporciona la descripción en estos términos sólo para facilitar la
explicación. Después de leer esta descripción será evidente para
alguien con conocimientos medios en la materia que la presente
invención se puede implementar en cualquiera de un número de
diferentes entornos de suministro de medicamento en los que es
deseable monitorizar o ajustar el suministro de medicamento para
conseguir un resultado deseado.
La figura 1 es un diagrama de bloques que
ilustra en general una aplicación de un controlador de suministro de
medicamento de acuerdo con una forma de realización de la invención.
Se monitoriza mediante un conjunto 104 de sensores a un paciente 116
bajo cuidados quirúrgicos, cuidados intensivos u otros cuidados
sanitarios relacionados para determinar la respuesta del paciente a
un medicamento suministrado. El conjunto 104 de sensores puede
proporcionar parámetros como, por ejemplo, presión sanguínea del
paciente, ritmo cardiaco, temperatura, parámetros del EEG,
parámetros del EKG u otros parámetros que representan el estado
general del paciente o que representan características específicas
sobre el paciente.
El controlador 108 de suministro de medicamento
acepta uno o más parámetros y utiliza estos parámetros para
determinar el nivel de concentración deseado de un medicamento. El
controlador 108 de suministro de medicamento controla la unidad 112
de suministro de medicamento para administrar medicación al paciente
116 al ritmo o intervalo deseado para conseguir la concentración
deseada de medicamento en el torrente sanguíneo del paciente. El
controlador 108 de suministro de medicamento controla la unidad 112
de suministro de medicamento de manera que la concentración de
medicamento en el torrente sanguíneo del paciente se mantenga,
incremente o disminuya. Las decisiones de mantener o ajustar el
ritmo o intervalo de suministro de medicamento se toman basándose en
una valoración de los parámetros recibidos del conjunto 104 de
sensores.
La unidad 112 de suministro de medicamento
recibe instrucciones del controlador 108 de suministro de
medicamento para ajustar el ritmo o intervalo al que se suministra
el medicamento. La unidad 112 de suministro de medicamento se puede
implementar como una bomba de infusión, dispositivo de inhalación u
otro dispositivo de suministro de medicamento. Por ejemplo, en el
caso de una bomba de infusión, el controlador de suministro de
medicamento puede ajustar el ritmo de infusión de la unidad 112 de
suministro de medicamento para conseguir un nivel superior o
inferior de concentración en sangre del medicamento en cuestión en
el paciente 116.
La figura 2 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra el funcionamiento del controlador 108 de
suministro de medicamento según una forma de realización de la
invención. En una etapa 204, el controlador 108 de suministro de
medicamento funciona en un modo de circuito abierto, preferiblemente
sin referencia a los parámetros del conjunto 104 de sensores. En
este modo de circuito abierto, el controlador 108 de suministro de
medicamento controla la unidad 112 de suministro de medicamento de
manera que las concentraciones variables de medicamento se
suministran al paciente 116.
En una etapa 208, se desarrolla una curva de
respuesta, o perfil de respuesta del paciente, como resultado del
funcionamiento del circuito abierto. Más en particular, los
resultados del conjunto 104 de sensores se usan para seguir el
efecto del medicamento sobre el paciente 116 a niveles de
concentración variables.
Una vez que se determina el perfil de respuesta
del paciente, el controlador 108 de suministro de medicamento
funciona en el modo de circuito cerrado como ilustra la etapa 210.
En el modo de circuito cerrado, el controlador 108 de suministro de
medicamento evalúa uno o más parámetros recibidos del conjunto 104
de sensores para asegurar que se consigue el efecto deseado sobre el
paciente 116. Debido a estímulos externos como, por ejemplo,
medicamento adicional, procedimientos quirúrgicos o invasivos,
estado cambiante del paciente u otros factores que afecten al
paciente 116, el perfil de respuesta del paciente se puede alterar.
Esto es, los estímulos externos pueden provocar que un paciente
responda de modo diferente a una concentración dada de medicamento.
En ese caso, en un modo de circuito cerrado, el controlador 108 de
suministro de medicamento monitoriza los parámetros recibidos del
conjunto 104 de sensores para determinar si el perfil de respuesta
del paciente ha cambiado.
Si el perfil de respuesta del paciente no ha
cambiado, el controlador 108 de suministro de medicamento continúa
funcionando en el modo de circuito cerrado y mantiene el nivel
actual de concentración en sangre del medicamento. Las etapas 216 y
210 lo ilustran. Si, por otro lado, el controlador 108 de suministro
de medicamento detecta un cambio en el perfil de respuesta del
paciente, el controlador 108 de suministro de medicamento determina
el nuevo nivel de concentración de medicamento requerido para
mantener un efecto deseado sobre el paciente. Si, por ejemplo, se
requiere una concentración más elevada de medicamento para conseguir
o mantener un efecto deseado sobre el paciente, el controlador 108
de suministro de medicamento ordena a la unidad 112 de suministro de
medicamento que ajuste el ritmo al que se administra el medicamento
al paciente. Por ejemplo, cuando la unidad 112 de suministro de
medicamento es una bomba de infusión, el controlador 108 de
suministro de medicamento puede ordenar a la unidad 112 de
suministro de medicamento que incremente el ritmo de infusión,
incrementando así la concentración de medicamento en el torrente
sanguíneo del paciente. Las etapas de detección de un cambio en el
perfil de respuesta del paciente y adaptación al cambio detectado se
ilustran mediante las etapas 216 y 220.
Como se afirmó anteriormente, antes de poner en
funcionamiento el modo de circuito cerrado es preferible que se
determine el perfil de respuesta de un paciente. Para algunos
medicamentos es posible que se puedan proporcionar esos perfiles
predeterminados. Estos perfiles predeterminados se pueden ajustar
basándose en características del paciente como altura, peso, sexo,
etc. Sin embargo, para la mayoría de medicamentos y especialmente
para anestésicos, el efecto del medicamento sobre el paciente está
muy individualizado. Para estos medicamentos, es deseable determinar
el perfil de respuesta específico o individualizado del paciente al
medicamento. La figura 3 es un diagrama de flujo de funcionamiento
que ilustra una técnica para determinar un perfil de respuesta del
paciente según una forma de realización de la invención. En una
etapa 304, se administra un nivel adicional de medicamento al
paciente. Este nivel adicional consigue una concentración inicial de
medicamento en el torrente sanguíneo del paciente.
En una etapa 308, se mide el efecto de esta
concentración inicial. En la forma de realización ilustrada en la
figura 1, el efecto del medicamento se mide mediante el conjunto 104
de sensores. El conjunto 104 de sensores proporciona parámetros al
controlador 108 de suministro de medicamento que se pueden usar para
determinar o cuantificar el efecto del medicamento sobre el paciente
116.
En una etapa 312 la concentración de medicamento
se incrementa y el efecto de esta concentración incrementada se mide
en la etapa 308. Preferiblemente, el incremento de concentración
proporcionado en la etapa 312 es un incremento por etapas que
permite que se mida el efecto de niveles de concentración
específicos o cuantificables sobre el paciente 116.
El proceso de incrementar la concentración y de
medir el efecto de la concentración incrementada sobre el paciente
se repite hasta que se consigue un nivel de concentración final.
Esto se ilustra mediante la etapa 310 de decisión. Debe recordarse
que el nivel final de concentración usado para la determinación en
la etapa 310 preferiblemente es un nivel de concentración final
requerido para desarrollar un perfil de respuesta del paciente
relativamente exacto. Generalmente no es necesario, y más que
probablemente no deseable, que este nivel final de concentración sea
el nivel máximo de medicamento que se puede infundir a un paciente
116.
En una etapa 316, los efectos medidos a los
diversos niveles de concentración se trazan para formar el perfil de
respuesta del paciente. Se pueden usar la interpolación y
extrapolación para crear una curva completa de los puntos de datos
obtenidos. El conocimiento sobre los efectos del medicamento en
general se puede usar para la interpolación y la extrapolación. Tal
conocimiento es particularmente útil para la extrapolación en los
niveles máximos de concentración en el paciente.
Como se afirmó anteriormente, en la etapa 220 el
controlador 108 de suministro de medicamento se adapta a un perfil
cambiante para asegurar que se consigue el efecto deseado sobre el
paciente 116. La figura 4 es un diagrama de flujo de funcionamiento
que ilustra en general un proceso mediante el que se puede realizar
esta adaptación a un perfil cambiante de acuerdo con una forma de
realización de la invención. En una etapa 408, el controlador 108 de
suministro de medicamento determina un primer punto de
funcionamiento basado en parámetros actuales. En concreto, en una
forma de realización, el punto de funcionamiento actual es un nivel
de suministro de medicamento que da como resultado un nivel de
concentración deseado calculado para conseguir el efecto deseado
sobre el paciente 116 basado en el perfil de respuesta del paciente.
A medida que cambia el perfil de respuesta del paciente, en la
etapa 410 el perfil de respuesta se traza de nuevo basándose en un
punto de funcionamiento actual. En concreto, en una forma de
realización se desplaza el perfil de respuesta determinado
previamente de manera que forma una intersección con el nuevo punto
de funcionamiento. Las aplicaciones de esta forma de realización se
describen con más detalle más abajo con referencia a la figura
5.
En una etapa 412 se usa el perfil de respuesta
recientemente trazado mediante el controlador 108 de suministro de
medicamento para asegurar que se proporciona la concentración
apropiada de medicamento al paciente 116 mediante el controlador 108
de suministro de medicamento para conseguir el efecto deseado sobre
el paciente 116.
La figura 5, que comprende las figuras 5A, 5B y
5C, ilustra el perfil 500 de respuesta de ejemplo de un paciente y
el desplazamiento del perfil 500 de respuesta del paciente como
resultado de un cambio en la respuesta del paciente a una nueva
situación específica. La figura 5A ilustra un perfil 500 de
respuesta de ejemplo del paciente trazado como el efecto del
medicamento sobre el paciente 116 frente a la concentración de
medicamento en la biofase del paciente 116. La figura 5A ilustra que
para un efecto E_{1} objetivo deseado sobre el paciente 116,
existe un punto P_{1} sobre el perfil 500 de respuesta del
paciente para el que existe un punto P_{1} del perfil 500 de
respuesta del paciente para el que existe un nivel C_{1}
correspondiente de concentración de medicamento en el paciente.
Como se afirmó anteriormente, los estímulos
externos pueden desencadenar un cambio de este tipo en el perfil 500
de respuesta del paciente. Algunos ejemplos de estímulos externos de
este tipo pueden incluir un medicamento adicional administrado al
paciente, una actividad física como estímulo quirúrgico, cambio en
el entorno u otro estímulo físico, o algún otro estímulo externo.
Para observar un solo ejemplo, considérese una situación en la que
se aplica un estímulo quirúrgico al paciente. Como resultado de este
estímulo quirúrgico, el efecto de la concentración C_{1} original
de medicamento sobre el paciente 116 se reduce. Este ejemplo se
ilustra mediante el punto P_{S} en la figura 5A, en el que para
un nivel C_{1} de concentración el efecto medido del nivel de
concentración de medicamento sobre un paciente se reduce hasta
E_{S} y ya no vuelve a estar, como se ilustra claramente, en el
perfil 500 de respuesta del paciente. Por lo tanto, para determinar
un nuevo nivel de concentración del medicamento requerido para
conseguir el efecto E_{1} deseado sobre el paciente, se calcula un
nuevo perfil 500 de respuesta del paciente. Sin embargo, el cálculo
de un nuevo perfil 500 de respuesta del paciente en el modo de
circuito abierto puede no ser práctico o posible. Por lo tanto, el
nuevo punto P_{S} de funcionamiento se usa como un punto de
partida para redibujar el perfil 500 de respuesta del paciente en
una posición desplazada.
Por ejemplo, la figura 5B ilustra el
desplazamiento del perfil 500 de respuesta del paciente
horizontalmente hasta que el perfil de respuesta desplazado del
paciente forma una intersección con el punto P_{S} de
funcionamiento. La intersección del nuevo perfil 501 con el valor
E_{1} del efecto objetivo, como se ilustra mediante el punto
P_{2}, se usa para calcular la nueva concentración C_{2} de
medicamento requerida para conseguir el efecto E_{1} deseado.
Aunque el perfil se ilustra en este ejemplo como que se desplaza a
la derecha debe entenderse que el perfil puede desplazarse tanto a
la derecha como a la izquierda, dependiendo de la reacción al
estímulo.
Como alternativa, el perfil 500 de respuesta del
paciente se puede desplazar verticalmente en cualquier dirección
para formar una intersección con el nuevo punto P_{S} medido de
funcionamiento. La proyección del punto P_{2} de cruce del nuevo
perfil 502 y el valor E_{1} objetivo en el eje de concentración
proporciona la nueva concentración C_{2} deseada para alcanzar el
valor E_{1} objetivo. Como sería evidente para alguien con
conocimientos medios en la materia tras leer esta descripción, el
perfil 500 de respuesta del paciente también podría haberse
desplazado tanto en la dirección X como en la Y para formar una
intersección con el nuevo punto P_{S} de funcionamiento.
Como se ha descrito anteriormente, una
aplicación de la invención está en el entorno del suministro de un
anestésico para conseguir un nivel de sedación deseado, o efecto de
sedación, sobre un paciente. Una o más formas de realizaciones de la
invención se describen ahora en los términos de este entorno de
ejemplo. Existen un número de parámetros que se puede usar
individualmente o en combinación para monitorizar los efectos de un
fármaco anestésico sobre un paciente. Un parámetro, conocido como el
Índice Biespectral, se puede usar para medir el efecto hipnótico de
un anestésico sobre la actividad cerebral.
En ese caso, en una forma de realización de la
invención, un análisis biespectral de la señal del EEG del paciente
se usa como un procedimiento para monitorizar el efecto hipnótico de
un fármaco anestésico sobre el paciente. El comportamiento no lineal
de los sistemas biológicos puede tender a generar relaciones entre
sinusoides de componentes de señales como el EEG. Esta información
de acoplamiento de fases entre diferentes bandas de frecuencia del
espectro del EEG generalmente se ignora mediante análisis del
espectro de energía normal. El análisis biespectral pretende
cuantificar el acoplamiento de fases no aleatorio cuadrático (de
segundo orden) que aparece entre los componentes de la señal del
EEG. Esto puede aportar información fundamental acerca del sistema
que genera la señal y la influencia de las interrelaciones entre
diferentes componentes de frecuencia (acoplamiento de fases) y el
componente no estacionario de la señal del EEG humano.
A través de la identificación de rasgos
predictivos y correlativos en, entre otros, el biespectro del EEG y
el nivel espaciotemporal de salva-supresión, se
puede calcular un parámetro multivariante denominado el Índice
Biespectral. El Índice Biespectral es un parámetro cuantificable
bien conocido en la técnica. El Índice Biespectral se describe en la
patente estadounidense nº 5.792.069 y se ha integrado en los
monitores del EEG biespectral tales como los disponibles de Aspect
Medical Systems, Inc. de Natick, Massachusetts, EE.UU.
En ese caso, el controlador 108 de suministro de
medicamento utiliza el Índice Biespectral para determinar si se ha
conseguido el efecto deseado, es decir, el nivel de sedación, para
un paciente.
Debido a que se puede probar que es más adecuada
la combinación del EEG y la hemodinámica para monitorizar la
profundidad de anestesia que un único parámetro, se pueden usar
tanto la hemodinámica como el Índice Biespectral como parámetros en
el sistema de circuito cerrado según una forma de realización de la
invención. Como se afirmó anteriormente, a menudo una finalidad de
un sistema de suministro de medicamento es conseguir y mantener un
efecto deseado sobre el paciente. El efecto deseado o nivel de
efecto se puede denominar como el punto de referencia o valor
objetivo. Preferiblemente se aproxima y se mantiene el punto de
referencia especificado por el anestesista u otro profesional
sanitario tanto como sea posible durante el mantenimiento de la
anestesia o sedación. Preferiblemente, en una forma de realización,
se pueden ofrecer puntos de referencia para controlar las diferentes
variables al profesional sanitario como los valores medidos tras la
inducción en un estado de reposo antes de la intubación. Los puntos
de referencia se pueden cambiar según las necesidades clínicas
durante el transcurso del procedimiento o tratamiento del
paciente.
La figura 6 es un diagrama de bloques que
ilustra una implementación de ejemplo de un controlador 108 de
suministro de medicamento y un entorno de suministro de fármaco
anestésico que utiliza la presión arterial media y el Índice
Biespectral como parámetros en el sistema de suministro de circuito
cerrado. En referencia ahora a la figura 6, como se ilustra en esta
forma de realización de ejemplo, el conjunto 104 de sensores incluye
un monitor 608 de EEG y un dispositivo 612 de Índice Biespectral.
Como se ilustra en la figura 6, el paciente 116 está conectado al
dispositivo 608 de monitorización del EEG. Preferiblemente el
dispositivo 608 de monitorización del EEG está configurado para
aceptar datos del EEG y realizar cálculos para obtener datos del EEG
procesado. El procesamiento puede incluir una determinación del
Índice Biespectral, una proporción de supresión e información de
artefactos. El conjunto 104 de sensores incluye también un
dispositivo 610 de medición para determinar la presión arterial
media que también se proporciona al controlador 108 de suministro de
medicamento. Estos parámetros se pueden proporcionar al controlador
108 de suministro de medicamento por medio de una interfaz de
comunicaciones alámbrica o inalámbrica como, por ejemplo, una
interfaz RS-232 y se usan como correlatos de los
efectos del fármaco. El Índice Biespectral se usa como una variable
controlada mientras que en una forma de realización, la proporción
de supresión y la información de artefactos se usan como parámetros
de seguridad. En una forma de realización alternativa, otras señales
(EEG o EP) se pueden usar como una variable controlada, así como
otros parámetros procesados computados de estas señales como el
límite espectral del EEG, la frecuencia mediana y la energía
absoluta y relativa del EEG dentro de diversas bandas de
frecuencia.
La figura 7 es un diagrama de flujo de
funcionamiento que ilustra el funcionamiento del controlador 108 de
suministro de medicamento en este entorno de ejemplo de acuerdo con
una forma de realización de la invención. En una etapa 704, se
inicia el sistema de suministro de medicamento. Preferiblemente, en
esta etapa, se introducen los datos antropométricos individuales del
paciente como, por ejemplo, peso, edad, altura y sexo. Además, en
esta etapa, se pueden introducir el Índice Biespectral objetivo y
los valores de seguridad (por ejemplo limitación de proporción de
supresión, MAP, etc.). Preferiblemente el sistema se inicia antes de
la inducción del paciente. Además, el anestesista establece la
concentración inicial en la biofase. El anestesista u otro médico
pueden introducir estos datos iniciales mediante una introducción
manual usando una interfaz de usuario como se describe con más
detalle más abajo. Además, estos datos se pueden introducir mediante
una interfaz de comunicaciones como, por ejemplo, mediante red de
área local u otras comunicaciones si esta información se puede
recuperar mediante este medio.
En una etapa 708, se inicia el proceso de
inducción. En una etapa 712, durante la inducción, el controlador
108 de suministro de medicamento observa el comportamiento del
paciente a una concentración específica del anestésico en la
biofase. Esta observación se realiza para dejar que el controlador
108 de suministro de medicamento calcule el perfil de respuesta
individual del paciente. En el caso de un fármaco anestésico, el
perfil de respuesta es, en una forma de realización, una curva Hill
farmacodinámica. En concreto, en una forma de realización, el
controlador 108 de suministro de medicamento inicia una inducción a
una concentración específica de un anestésico en la biofase que
preferiblemente establece el anestesista. Esta concentración se
incrementa automáticamente a intervalos periódicos con etapas
predefinidas. Por ejemplo, en una forma de realización, la
concentración se incrementa automáticamente cada minuto con un
incremento por etapas de 0,5 microgramos/milímetro. Esta etapa se
denomina suministro de fármaco de circuito abierto controlado en la
biofase que usa el modelado de farmacocinética poblacional. El
modelado de la farmacocinética es bien conocido en la técnica de la
anestesia. Debido a la gran variación farmacodinámica entre
pacientes puede provocar errores cuando se usa un modelo combinado
farmacocinético-farmacodinámico, la forma de
realización preferida utiliza una curva Hill individualizada al
ajustar el suministro del fármaco anestésico. Además, usar la
farmacocinética poblacional media así como valores de
farmacocinética poblacional media para un régimen de dosificación
concreto en un paciente individual puede dar como resultado un error
de dosificación importante. La probabilidad de que este error ocurra
se puede minimizar o al menos reducir utilizando las curvas Hill
individualizadas para ajustar el suministro del fármaco
anestésico.
En una etapa 714 el controlador 108 de
suministro de medicamento calcula un régimen de infusión para
alcanzar la concentración especificada en la biofase. El régimen de
infusión, que se puede calcular en los términos de un bolo y una
infusión de mantenimiento, se pueden especificar en ml/hora usados
para dirigir la unidad 112 de suministro de medicamento en el
suministro de medicamento al paciente 116. Durante la infusión, el
controlador 108 de suministro de medicamento observa los parámetros.
Si se alcanza el Índice Biespectral objetivo, se detiene el
incremento de la concentración en la biofase y el controlador 108 de
suministro de medicamento calcula automáticamente la curva de Hill.
A partir de entonces, el controlador 108 de suministro de
medicamento pasa automáticamente del control de circuito abierto al
control de circuito cerrado. Las etapas 718 y 720 lo ilustran.
En un funcionamiento de circuito cerrado, el
controlador 108 de suministro de medicamento funciona en el modo
adaptable de circuito cerrado, desplazando la curva de Hill si se
requiere un cambio en la concentración para conseguir el nivel
deseado de sedación del paciente 116.
El controlador 108 de suministro de medicamento
se puede implementar utilizando una variedad de diferentes
tecnologías en una variedad de diferentes arquitecturas para
conseguir el resultado deseado. Como se afirmó anteriormente, un
propósito principal de un controlador 108 de suministro de
medicamento es detectar el efecto resultante sobre el paciente 116
mediante los parámetros del conjunto 104 de sensores y ajustar el
ritmo de administración de medicamento para conseguir el resultado
deseado. Preferiblemente, se utiliza un dispositivo controlado por
software basado en un procesador para realizar esta función. El
dispositivo basado en un procesador incluye una interfaz de entrada
para recibir parámetros del conjunto 104 de sensores y una interfaz
de salida para proporcionar información de control a la unidad 112
de suministro de medicamento.
Como apreciará alguien con conocimientos medios
en la materia tras leer esta descripción, existen un número de
dispositivos y/o arquitecturas que se pueden implementar para
realizar estas funciones. Una arquitectura de ejemplo de este tipo
se ilustra en la figura 8. La arquitectura de ejemplo ilustrada en
la figura 8 incluye un procesador 808, memoria 812 local, una
interfaz 826 de sensores y una interfaz 830 de la unidad de
suministro de medicamento. El procesador 808 se puede implementar
utilizando una variedad de diferentes tipos de procesador que
incluyen, por ejemplo, la familia X86 de procesadores o un
procesador Pentium®.
La memoria 812 local puede incluir memoria de
acceso aleatorio (RAM) y memoria de sólo lectura (ROM). La memoria
812 local se puede usar para almacenar instrucciones del programa
que controlan el procesador 808 de control, valores u otras
variables usadas durante el funcionamiento del procesador 808 al
ejecutar las instrucciones del programa y resultados del
funcionamiento del controlador 108 de suministro de medicamento.
La interfaz 826 de sensores y la unidad 830 de
suministro de medicamento están incluidas para proporcionar
interfaces al conjunto 104 de sensores y a la unidad 112 de
suministro de medicamento respectivamente. Las interfaces 826 y 830
se pueden implementar usando interfaces alámbricas o inalámbricas.
Se puede usar una variedad de patrones de comunicación tales como,
por ejemplo, RS-232, RS-422 o
cualquiera de un número de patrones de comunicación o protocolos
alternativos.
Además, se pueden incluir rasgos en la
arquitectura de la unidad 108 de suministro de medicamento para
proporcionar una funcionalidad aumentada o adicional. Estos rasgos
adicionales pueden incluir, por ejemplo, una pantalla 816, una
interfaz 818 de datos, una interfaz 820 de usuario y almacenamiento
814 local. Se describen ahora diversas formas de realización de cada
uno de estos componentes adicionales. Se puede incluir la pantalla
816 para proporcionar información al anestesista u otro médico que
utilice el controlador 108 de suministro de medicamento. La pantalla
816 se puede implementar usando tecnología convencional y se puede
implementar como, por ejemplo, una pantalla LCD o CRT. La pantalla
816 se puede implementar como una pantalla sencilla de sólo texto
que proporciona al usuario una o más líneas de texto que informan al
usuario del estatus o función actual que realiza el controlador 108
de suministro de medicamento. Como alternativa, la pantalla 816 se
puede implementar como una pantalla de ordenador más convencional
que ofrece texto y gráficos al usuario como los que se encuentran en
muchos ordenadores personales basados en Windows®. De hecho, en una
forma de realización el software utilizado para controlar el
controlador 108 de suministro de medicamento es un paquete de
software diseñado para funcionar en el sistema operativo de Windows.
La pantalla 816 también se puede implementar como una pantalla
táctil para facilitar la entrada de datos del usuario. También se
pueden usar dispositivos o configuraciones de pantalla alternativos,
dependiendo de la aplicación.
La interfaz 820 de usuario se puede incluir para
proporcionar al usuario medios para la entrada datos de usuario al
controlador 108 de suministro de medicamento. La interfaz de usuario
puede incluir, por ejemplo, un teclado o mesa de mando, un
dispositivo señalizador como un ratón u otro dispositivo señalizador
y un lector de etiquetas codificadas. Ejemplos de un lector de
etiquetas codificadas pueden incluir, por ejemplo, lectores de
etiquetas con códigos de barras, lectores de bandas magnéticas,
lectores de OCR u otros dispositivos de lectura de códigos. El
médico puede usar la interfaz 820 de usuario para proporcionar datos
usados por el controlador 108 de suministro de medicamento durante
su funcionamiento así como para controlar o alterar de otro modo el
funcionamiento del controlador 108 de suministro de medicamento.
Como se afirmó anteriormente, un operario puede introducir
características del paciente como altura, peso, edad y sexo en el
controlador 108 de suministro de medicamento. La interfaz 820 de
usuario se puede proporcionar para facilitar dicha introducción.
También se puede incluir una interfaz 818 de
datos para permitir que el controlador 108 de suministro de
medicamento acceda a datos de otras entidades o dispositivos o
proporcionárselos. Por ejemplo, las características del paciente u
otros datos pueden estar disponibles para el controlador 108 de
suministro de medicamento por medio de una base de datos externa u
otra fuente externa. La interfaz 818 de datos se puede utilizar como
un conducto para proporcionar estos datos al controlador 108 de
suministro de medicamento. En una forma de realización, la interfaz
818 de datos se puede implementar usando una interfaz de red para
permitir al controlador 108 de suministro de medicamento que
proporcione información o acceda a información de una o más bases de
datos u otras entidades en una red informática. La interfaz 818 de
datos se puede implementar como una interfaz alámbrica o
inalámbrica.
Preferiblemente, el controlador 108 de
suministro de medicamento se implementa como un dispositivo fijo o
transportable más que un dispositivo portátil. Por lo tanto, el
controlador 108 de suministro de medicamento está diseñado para ser
enchufado a una toma de corriente alterna de la pared. Sin embargo,
se pueden implementar formas de realización alternativas en las que
el controlador 108 de suministro de medicamento funciona con pilas u
otra fuente de energía independiente portátil o transportable. Por
supuesto, la selección de componentes, especialmente, por ejemplo,
la pantalla, puede hacerse basándose en el consumo de energía y
propiedades de disipación del calor.
Adicionalmente, un dispositivo 814 de
almacenamiento local puede, por ejemplo, ponerse en práctica como
una unidad de disco u otro dispositivo de almacenamiento. El
almacenamiento 814 local se puede usar para almacenar una variedad
de datos de pacientes o datos de medicamento así como para almacenar
un historial de las operaciones realizadas por el controlador 108 de
suministro de medicamento.
Como se afirmó anteriormente, existen numerosas
arquitecturas alternativas que se pueden implementar para
proporcionar la funcionalidad del controlador 108 de suministro de
medicamento. Los ejemplos explicados anteriormente con referencia a
la figura 8 se proporcionan solo a modo de ejemplo. Tras leer esta
descripción será evidente para alguien con conocimientos medios en
la materia cómo implementar el controlador 108 de suministro de
medicamento usando un número de arquitecturas y componentes
alternativos.
Como se ha explicado, el controlador 108 de
suministro de medicamento determina los parámetros de suministro
para el medicamento basándose en el perfil de respuesta determinado.
En una forma de realización, el parámetro de suministro determinado
es un ritmo de infusión requerido. El ritmo de infusión de un
medicamento se puede calcular directamente mediante una fórmula
matemática basada en la diferencia entre el valor medido y el valor
objetivo elegido establecido por el usuario. Los controladores
convencionales a menudo funcionan sin conocimiento del metabolismo
del fármaco y los valores de concentración realizados. Si no se
afinan para una situación específica, estos controladores
convencionales pueden ser lentos para establecer el control y puede
ser peligroso usarlos debido a posibles oscilaciones. Por lo tanto,
afinar los controladores convencionales es difícil ya que el cuerpo
humano y sus respuestas a los medicamentos son muy complejos. Como
resultado, esto puede llevar a dificultades clínicas debidas al
complejo comportamiento farmacológico de los productos usados, la
variabilidad farmacológica entre individuos y las reacciones del
paciente a estímulos externos.
Se puede usar un controlador basado en el modelo
para controlar la administración de fármacos en respuesta a efectos
clínicos en los que el control se basa en el conocimiento del
fármaco y su efecto en el cuerpo humano basándose en un modelo
matemático. En una forma de realización preferida, se utiliza un
controlador adaptable basado en el modelo que compara la salida
predicha mediante el modelo con los valores reales de salida con el
fin de ajustar los parámetros del modelo para el individuo. Según
una forma de realización preferida de la invención, el controlador
108 de suministro de medicamento calcula un valor de concentración
objetivo para un sistema de TCI (Infusión Controlada Objetivo) que
dirige esta concentración calculando el régimen de infusión
correspondiente. Usando un sistema de TCI, se puede reducir la
complejidad entrada-salida. En otras palabras, si el
sistema puede dirigir inmediatamente la concentración en sangre o en
la biofase, en lugar del ritmo de bomba, el controlador 108 de
suministro de medicamento no tiene que tener en cuenta un
comportamiento de tercer orden del anestésico u otro medicamento en
el cuerpo porque el sistema de TCI lo compensa. Así, esto reduce el
orden general del sistema que se va a controlar, dando un resultado
mucho más rápido. Esto también proporciona una forma fácil de
comprobar rápidamente las acciones del controlador 108 de suministro
de medicamento, ya que una concentración concreta del fármaco en
sangre o en la biofase se puede relacionar fácilmente con cierto
efecto. Es más, el controlador 108 de suministro de medicamento se
puede programar para que no vaya más allá de ciertas condiciones
peligrosas, como dosificación o duración de la administración del
fármaco.
En una forma de realización, la invención
utilizó RUGLOOP® como el programa de TCI PK. El programa RUGLOOP fue
escrito por Tom DeSmet y Michael Struys y está disponible
gratuitamente en internet en la dirección
http://pkpd.icon.palo-alto.med.va.gov/. Otra forma
de realización usa STANPUMP como el programa de TCI PK; este
programa fue escrito por Steven L. Shafer, Dr. de la Universidad de
Stanford, Servicio de Anestesiología (112A) PAVAC, 3801 Miranda
Avenue, Palo Alto, California 94304 y está disponible gratuitamente
a través del autor. Estos programas de TCI son capaces de dirigir
tanto la concentración en sangre como en la biofase. El RUGLOOP se
describe en una tesis titulada "Ontwerp Van Een Computergestuurd
closed-loop Anesthesiesysteem" (Diseño de un
sistema de anestesia de circuito cerrado controlado por ordenador),
presentado en el Departamento de Electrónica y Sistemas de
Información, Facultad de Ciencias Aplicadas, Universidad de Gent,
1995. Los algoritmos del RUGLOOP están adaptados a partir del
Sistema STANPUMP de Infusión Controlada Objetivo, descrito en
Shafer, S.L. y Gregg, K.M. "Algorithms to Rapidly Achieve and
Maintain Stable Drug Effect with a
Computer-Controlled Infusión Pump", J.
Pharmaceouinetics Biopharm. 20(2):147-169 y
Shafer, S.L., Siegel, L.C., Cooke, J.E. y Scout, J.C. "Testing
Computer-Controlled Infusion Pumps by
Simulation", Anesthesiology, 68:261-266, 1988.
RUGLOOP está disponible gratuitamente en Aspect Medical Systems,
Newton, MA.
En una forma de realización, el modelado
compartimental en la biofase se puede aplicar para conectar la parte
farmacocinética con la parte farmacodinámica. Esto está motivado por
la histéresis observada entre las concentraciones medidas en
sangre/fármaco y cualquier índice medido actualmente del efecto del
fármaco (por ejemplo, el EEG procesado). Esta histéresis entre
farmacocinética y farmacodinámica se puede cuantificar mediante una
constante de ritmo k_{e0,} usando la convolución C_{e} =
C*k_{e0}e^{-k_{e0^{t}}} (ecuación 0), en la que C_{e} es la
concentración de fármaco en la biofase y C es la concentración
plasmática del fármaco. Los valores de k_{e0} para diversos
fármacos son bien conocidos en la bibliografía. Cuanto más pequeño
sea el valor de k_{e0,} mayor será la histéresis temporal entre la
concentración central y la de la biofase. Esta evolución temporal
del efecto del fármaco es paralela a la evolución temporal del
modelado compartimental del efecto. Así, es deseable controlar la
concentración del fármaco en el compartimento de efecto más que el
compartimento central. El modelado compartimental de efecto es muy
conocido en la técnica y se describe por Sheiner y col. en
Simultaneous Modeling of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics:
Application to d-tubocurarine, Clin Pharmacol
Ther, 1979; 25(3):358-71.
La farmacodinámica describe la relación entre la
concentración del fármaco y el efecto del fármaco. Un modelo
farmacodinámico sigmoidal E_{max} puede caracterizar la relación
entre la concentración plasmática del fármaco en estado estable, C,
y el efecto del fármaco, E, que varía desde ningún efecto, E_{0},
al efecto máximo, E_{max}. Este modelo usa la ecuación de
pendiente decreciente de Hill en la que el efecto E se cuantifica
mediante la presión arterial y el Índice Biespectral:
(1)E_{0} -
\frac{E_{max} \cdot C^{\gamma}}{C^{\gamma}_{50} + C^{\gamma}}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmE = H(C)
en la que \gamma es una variable
que influye en la pendiente y sigmoidicidad de la curva y C_{50}
es la concentración del fármaco en estado estable que produce la
mitad del efecto máximo. Como se afirmó anteriormente, en una forma
de realización de la invención, se utiliza un sistema existente de
TCI que permite que se use la concentración en sangre o en la
biofase como una variable que influye en el efecto que se va a
controlar, mientras que una forma de realización alternativa usa el
ritmo de bomba. En la primera, el incremento o disminución
necesarios de la concentración en sangre o en la biofase se deriva
usando la curva inversa de Hill de la variable que se va a controlar
basándose en conocimientos de la relación
concentración-efecto en la
biofase.
En una forma de realización de la invención el
controlador 108 de suministro de medicamento se puede hacer más
robusto combinando dos controladores idénticos. Un controlador
utiliza el Índice Biespectral como la variable que se va a controlar
y la otra utiliza la presión arterial media. Esta forma de
realización que utiliza dos controladores puede proporcionar una
mejor visión general de la profundidad real de la anestesia.
Usando la ecuación Hill para describir la
relación entre el efecto medido y la concentración en la biofase, se
estiman cuatro constantes (E_{0}, C_{50}, E_{max} y
\gamma_{\Delta} de la Ecuación 1 para el paciente individual. De
estos valores, el efecto de la concentración plasmática cero del
fármaco, E_{0}, se mide como un valor inicial antes de la
inducción (es decir, a C=0). Como se puede probar matemáticamente,
para duraciones cortas y cambios de concentración en una dirección
(por ejemplo incremento en el caso de inducción) es difícil, si no
imposible, hacer una distinción entre \varepsilon y k_{e0-}. Por
lo tanto, k_{e0} se ha eliminado de algunas bibliografías. Véase,
por ejemplo, Billard, Gambus, Chamoun, Stanski y Shafer, "A
comparison of Spectral Edge, Delta Power and Bispectral Index as EEG
measures of alfentanil, propofol, and midazolam drug effect",
Clinical Pharmacol Ther, 1997;
61(1)45-58. Nótese, sin embargo, que
la investigación más reciente indica nuevo valores para k_{e0-}.
Por lo tanto, k_{e0} finalmente puede recuperar importancia.
Las otras constantes (E_{max}, C_{50} y
\gamma) se pueden estimar a partir de los valores medidos de
concentración y efecto usando un procedimiento de mínimos cuadrados.
Siguiendo este enfoque, la suma de los cuadrados de las diferencias
entre los diferentes valores medidos y la curva estimada se pueden
minimizar de manera que sea posible alcanzar la curva que mejor se
amolda. A través de este enfoque es posible optimizar el modelo
farmacocinético-farmacodinámico para el paciente
individual. Debido a que el RUGLOOP se usa en una forma de
realización, los parámetros farmacocinéticos se pueden usar sin
modificación. Para tener en cuenta la farmacodinámica para un
paciente individual, se puede calcular la curva Hill individualizada
del paciente como se explica anteriormente.
Una forma de realización utiliza el RUGLOOP para
dirigir una concentración deseada en la biofase, que corresponde a
un cierto punto de referencia de efecto programado por el
anestesista o médico durante el procedimiento de inicio. Para
alcanzar y mantener el punto de referencia de efecto deseado, los
cálculos de la concentración necesaria en la biofase se hacen tras
cada medición de los parámetros de efecto (Índice Biespectral y
presión arterial media). Para cumplir esto, la invención utiliza la
curva de Hill medida durante el procedimiento de inicio. Es
importante recordar, sin embargo, que no se garantiza que la curva
individual de Hill medida durante la inducción sea válida durante la
estimulación quirúrgica u otra.
Como se ha ilustrado y descrito anteriormente
con referencia a la figura 5, se muestra un valor específico E_{1}
de efecto objetivo elegido y P_{1} es el punto de cruce entre el
valor de efecto objetivo y la curva calculada de Hill. La
correspondiente concentración real deseada en la biofase para
conseguir E_{1} es C_{1}. Si, debido a actividades quirúrgicas y
otros estímulos del exterior, el efecto cambia a E_{S}, existe una
no correspondencia entre el nuevo efecto E_{S} y el efecto deseado
E_{1} predicho por la concentración C_{1} en la biofase. Los
procedimientos de control ilustrados en las figuras 5B y 5C estiman
la nueva concentración requerida para obtener el efecto E_{1}
deseado utilizando movimiento horizontal o vertical de la curva
individual de Hill derivada del paciente como se describe
anteriormente.
El primer procedimiento de control, mostrado en
la figura 5B, asume que si una medición del efecto en un momento
concreto (E_{S}) no se corresponde con el efecto predicho por la
concentración realizada y la curva de Hill de inducción en ese
momento, se puede alcanzar el efecto deseado incrementando la
concentración en la biofase mediante el mismo valor que sería
necesario para ir desde el efecto medido al efecto deseado durante
la inducción. Matemáticamente, las manipulaciones quirúrgicas u
otros estímulos externos se considera que desplazan la curva de
Hill de inducción hacia la derecha horizontalmente hasta la posición
en la que la concentración C_{1} actual en la biofase producirá el
efecto E_{S} medido. Como se ha afirmado, el desplazamiento puede
darse a la derecha o a la izquierda, provocando un incruento o
disminución en C_{2} comparado con C_{1} y un efecto E_{S} que
puede ser superior o inferior que E_{1} dependiendo de la
dirección del desplazamiento. El segundo procedimiento de control,
ilustrado e la figura 5C, alcanza el efecto deseado asumiendo que el
efecto real medido yace en la curva de inducción movida
verticalmente en la concentración real en la biofase. La nueva
concentración deseada puede leerse entonces inmediatamente a partir
de la curva de inducción movida en el punto de referencia elegido
como se ilustra en la figura 5C.
Una implementación de ejemplo utiliza el Índice
Biespectral y la presión arterial media para controlar la
concentración objetivo en la biofase con un algoritmo de TCI según
una forma de realización de la invención. En esta forma de
realización la concentración deseada en la biofase, el Índice
Biespectral y la presión arterial media se pueden usar independiente
o conjuntamente para determinar una concentración objetivo en la
biofase. Ambos valores determinados por estos procedimientos
independientes se pueden usar una concentración conjunta objetivo en
la biofase. En una forma de realización, se pueden aplicar factores
de peso apropiados y factores diferenciales a los valores al
calcular la concentración conjunta objetivo en la biofase. Además,
las limitaciones de seguridad también se pueden considerar. La
concentración conjunta objetivo en la biofase se usa por el
algoritmo de RUGLOOP TCI para calcular el esquema de infusión
necesario para el anestésico. Estos algoritmos se usan para accionar
una bomba de jeringa u otro dispositivo para administrar el
medicamento apropiado al paciente 116. En una forma de realización,
el medicamento administrado es el anestésico Propofol (Diprivan®,
Zeneca, Ltd.).
Es importante recordar que el controlador 108 de
suministro de medicamento puede trabajar independientemente a partir
de una tendencia de incremento o disminución en variables
controladas y en la velocidad de la tendencia. Como resultado, el
funcionamiento del controlador 108 de suministro de medicamento
puede provocar que la concentración real en la biofase sobrepase la
concentración deseada en la biofase, cuya corrección puede causar
oscilaciones no deseadas e inestabilidad durante la anestesia. Para
tener esto en cuenta, la forma de realización descrita
anteriormente se puede modificar para utilizar la diferencia entre
dos medidas consecutivas del efecto, multiplicada por un factor
diferencial. Las concentraciones en la biofase se pueden computar a
partir de las medidas del efecto resolviendo la ecuación 1 para la
concentración C plasmática; esta solución inversa se llama relación
inversa de Hill (C = H^{-1}(E)). La Ecuación 0 puede
usarse entonces para calcular las concentraciones en la biofase
correspondientes a los valores de las medidas del efecto. El
anestesista puede elegir el factor diferencial durante el
procedimiento de inicio. Más específicamente, en una forma de
realización, el controlador 108 de suministro de medicamento se
puede implementar para calcular:
(2)(E_{t_{2}} - E_{t_{1}})
\ \text{*} \ factor \
diferencial
Como se afirmó anteriormente, la forma de
realización descrita anteriormente utiliza tanto el Índice
Biespectral como la presión arterial media como medidas controladas
del efecto. Es útil elegir el peso relativo de las concentraciones
en la biofase calculadas usando cada una de estas medidas del
efecto. Tras el cálculo de la concentración deseada en la biofase
para cada medida controlada del efecto se calcula una concentración
media pesada en la biofase. Se usa este medio para calcular un nuevo
régimen de infusión. En una forma de realización, el medio se envía
al RUGLOOP para incorporarlo al algoritmo e PK para calcular el
nuevo régimen de infusión. El anestesista puede ponderar las medidas
del efecto antes o durante la cirugía.
Debido a que sobrepasar la administración de
Propofol u otro anestésico puede ser peligroso para el paciente, las
limitaciones y herramientas de seguridad se pueden implementar según
una forma de realización de la invención. En formas de realización
que utilizan el monitor biespectral del EEG, el ritmo de
salva-supresión se puede calcular y utilizar como
marcador de anestesia muy profunda. El ritmo de supresión, que es un
parámetro espaciotemporal del EEG, indica la proporción de un
segmento dado que está representado por un EEG isoeléctrico.
En un sistema de circuito cerrado, se puede
aplicar un ritmo de supresión de más del 10%, por ejemplo, como una
limitación para la concentración máxima en la biofase. Si se
establece como máximo, no se permite administrar un incremento
adicional en la concentración en la biofase incluso si el
controlador de suministro de medicamento calcula un nivel superior.
En una forma de realización que implementa Propofol, se puede
definir una concentración de 10 \mug/ml en la biofase como un
nivel máximo para evitar niveles de Propofol excesivos y peligrosos.
Así, las concentraciones en la biofase en esta forma de realización
se pueden limitar a ese nivel y se puede producir una alarma si se
alcanza ese nivel. El monitor del Índice Biespectral proporciona con
esta información códigos de error en cadena. Estos códigos se pueden
usar para detectar artefactos en la señal del EEG procesado. A
continuación, estos números reales del Índice Biespectral se pueden
excluir de análisis adicionales.
En una forma de realización, las variables
controladas que llegan se pueden eliminar cuando se detecta ruido
electromagnético mediante un sistema de detección de artefactos en
el monitor del EEG. Se envía una señal de alarma al controlador 108
de suministro de medicamento desde el conjunto 104 de sensores que
ordena que las señales que llegan deben ignorarse en los cálculos
adicionales. Cuando esto ocurre también se puede proporcionar una
alarma audible o visual al anestesista o usuario del sistema de
manera que se les alerte de lo que está ocurriendo. En ese caso, en
una forma de realización, se pueden proporcionar alarmas audibles o
visuales con el conjunto 104 de sensores y el controlador 108 de
suministro de medicamento.
Como se afirmó anteriormente, se pueden usar
otros parámetros vitales para determinar los cambios que se deben
hacer en la administración del medicamento. Por ejemplo, en una
aplicación anestésica, el procesador puede registrar parámetros como
Sp0_{2}, ETCO_{2} y HR para monitorizar la administración segura
del medicamento. Se pueden proporcionar alarmas con el fin de
advertir al anestesista o usuario de situaciones peligrosas.
Como se afirmó anteriormente, la unidad 112 de
suministro de medicamento se puede implementar utilizando una
variedad de tecnologías. En una forma de realización, una bomba de
jeringa Graseby® 3400 se implementa como unidad 112 de suministro de
medicamento. Esta bomba es capaz de comunicarse con un controlador
vía una interfaz RS-232. Los ritmos de infusión de
bomba se pueden establecer entre 0 y 1200 mL/hora mediante el
controlador 108 de suministro de medicamento en estas formas de
realización. Es importante recordar que pueden aparecer problemas
con una administración adecuada usando bombas de jeringa cuando los
ritmos de infusión cambian muy frecuentemente, especialmente en el
intervalo de ritmos bajos. Concretamente, con algunas bombas, el
error entre el volumen de infusión calculado y el volumen real
administrado se incrementa cuando se incrementa la frecuencia de
cambio de ritmo y cuando disminuye el ritmo de administración medio.
Por lo tanto, se deben tomar precauciones en el algoritmo para
disminuir la frecuencia de enviar un nuevo ritmo de bomba calculada
a la bomba de jeringa. Por ejemplo, en lugar de enviar un nuevo
ritmo calculado a la bomba cada tres segundos, el controlador de
suministro de medicamento 108 está configurado para enviar un nuevo
ritmo calculado una vez cada diez segundos, produciendo una
administración más exacta. En este ejemplo específico, se elige el
intervalo de diez segundos como intervalo de tiempo para un nuevo
cálculo del algoritmo del modelo farmacocinético.
En una forma de realización, por razones de
seguridad, se proporciona al anestesista la opción de volver al
control de circuito abierto durante la administración de la
mediación. En este modo, el controlador está en un modo en espera y
el perfil de respuesta del paciente está disponible si se desea
volver al modo de circuito cerrado. En el modo de circuito abierto,
el controlador 108 de suministro de medicamento puede establecerse
para suministrar el medicamento a una concentración específica según
haya establecido el usuario. En una forma de realización, incluso se
cancela la administración del medicamento o se suspende
temporalmente por el operario, el controlador 108 de suministro de
medicamento sigue conectado y continúa calculando la concentración
de medicamento del paciente incluso aunque no se suministre
medicamento. Por lo tanto, después de que el operario desee terminar
la anulación, el controlador de suministro de medicamento puede
entrar de nuevo el modo de circuito cerrado y reiniciar su acción.
En ese caso, el controlador 108 de suministro de medicamento usa la
concentración restante de medicamento en ese momento y calcula
cuánto medicamento se requiere para alcanzar y mantener la
concentración del punto de referencia.
La curva individual de Hill, calculada en la
inducción, usa un procedimiento estadístico de los mínimos cuadrados
para computar la curva de Hill que mejor se amolde a los parámetros
medidos. En una forma de realización, el controlador 108 de
suministro de medicamento consulta al anestesista u operario si está
de acuerdo con el punto más inferior calculado para la curva de
Hill. Si este valor más inferior no tiene sentido, el anestesista u
operario, usando su juicio clínico y experiencia, puede cambiar el
valor a un nivel inferior o superior. Entonces, la curva de Hill se
puede computar otra vez con el nuevo valor más inferior.
Como se afirmó anteriormente, en una forma de
realización, el controlador de circuito cerrado usa la relación
farmacodinámica individualizada del paciente, calculada durante la
inducción para gestionar la función del controlador. Durante el
funcionamiento de circuito cerrado, el controlador 108 de suministro
de medicamento usa los valores medidos para calcular un valor de
concentración objetivo para el programa de la unidad de suministro
que realizará el régimen de infusión correspondiente. Se puede usar
un sistema de TCI para reducir la complejidad de
entrada-salida porque permite que el objetivo sea la
concentración en sangre o en la biofase en lugar del ritmo de
infusión de bomba. Como resultado, se impide el comportamiento
farmacocinético de tercer orden del anestésico en el cuerpo. Esto
da como resultado un orden general reducido del sistema que se debe
controlar y asegura mejores resultados que usando un controlador PID
(proporcional integral derivado) para controlar el ritmo de
infusión.
Una forma de realización utiliza dos
controladores para minimizar la diferencia entre el efecto medido y
el deseado, mientras calcula la concentración correspondiente en la
biofase utilizando la curva de Hill específica del paciente como se
describe ahora. Como se explicó anteriormente con referencia a la
figura 5, en respuesta al estímulo externo el efecto se puede
incrementar desde un valor E_{1} a un nuevo efecto E_{S}. Como
resultado, hay una correspondencia entre el efecto actual y la
concentración deseada en la biofase. En la forma de realización
ilustrada en la figura 5B, se puede alcanzar el efecto deseado
incrementando la concentración en la biofase mediante el mismo valor
que sería necesario para la transición desde el efecto E_{S}
medido hasta el efecto E_{1} deseado. Esto se ilustra
mediante:
(3)C_{efecto_{t1}} =
C_{efecto_{t0}} + H^{-1} (efecto \ deseado) - H^{-1} (efecto \
medido_{t0})
o en términos de la figura
5B,
C_{2} = C_{1}
+ H^{-1} (E_{1}) - H^{-1}
(E_{s})
en la que H^{-1} corresponde a la
relación inversa de la curva de Hill y C_{efecto} es la
concentración en la biofase. Matemáticamente, se puede considerar
que las manipulaciones quirúrgicas modifican la curva de Hill hacia
la derecha de manera que la concentración actual en la biofase
predice el nuevo efecto medido posterior al
estímulo.
El segundo procedimiento de control ilustrado en
la figura 5C afirma que si una medición del efecto de un momento
particular (E_{S}) no se corresponde con el efecto (E_{1})
predicho por la concentración C_{1} realizada y la curva de Hill
de inducción, el efecto deseado se puede alcanzar asumiendo que el
efecto real medido yace en la curva de inducción modificada
verticalmente en la concentración en la biofase. La nueva
concentración deseada a continuación puede leerse inmediatamente a
partir de la curva H_{S} de inducción modificada en el efecto
deseado. En una forma de realización, esto se puede describir
como:
(4)C_{efecto_{t1}} = Cefecto_{t0}
+ H_{S}{}^{-1} (H_{S} (Cefecto_{t0}) - efecto \ medido_{t0} + efecto
\ deseado_{t0}) - Cefecto_{t0} = H_{S}{}^{-1}
(H_{S}(Cefecto_{t0}) - efecto \ medido_{t0} + efecto \
deseado_{t0})
Sin embargo, en una forma de realización
alternativa esto se puede describir como:
(5)Cefecto_{t1} = Cefecto_{t0} +
(Cefecto_{t0} - H_{S}{}^{-1} (H_{S}(Cefecto_{t0}) + efecto \
medido_{t0} - efecto \
deseado_{t0}
o en términos de la figura
5C:
C_{2} = C_{1}
+ (C_{1} - H_{S} (C_{1}) + E_{1} -
E_{S}))
Es importante recordar que la regulación de
circuito cerrado es integrante esencialmente debido al cuerpo del
paciente, que se comporta como un integrador del circuito. Por lo
tanto, es preferible que no se usen los grandes factores
proporcionales en el circuito cerrado debido al riesgo de
inestabilidad.
Los modelos farmacológicos se pueden usar para
describir una respuesta a la administración de un fármaco. El modelo
farmacológico se divide habitualmente en dos partes: el
comportamiento farmacocinético de un fármaco, que significa la
relación entre el régimen de infusión del fármaco y la concentración
correspondiente del fármaco en la sangre por un lado, y el
comportamiento farmacocinético, que cuantifica la relación entre la
concentración en sangre del fármaco y su efecto.
El comportamiento farmacocinético se puede
modelar usando una ecuación diferencial lineal de 1º, 2º o 3^{er}
orden. Estas ecuaciones tienen una respuesta de impulsos, que es en
este caso la evolución temporal de la concentración en sangre
después de la administración del bolo del fármaco. Esta respuesta de
impulsos siempre tiene la siguiente forma para un modelo de tres
compartimentos:
(6)c(t)
= A \cdot e^{-at} + B \cdot e^{-bt} + C \cdot
e^{-ct}
En esta ecuación, uno o dos coeficientes pueden
ser cero para un modelo de fármaco farmacocinético de 1 ó 2
compartimentos. La curva se puede computar voluntariamente a partir
de muestras de sangre o basándose en modelos conocidos.
La supuesta linealidad del modelo produce la
ventaja de que el efecto de múltiples estímulos diferentes
simultáneos equivalen a la suma de los efectos separados de los
estímulos, en este caso múltiples dosis de bolo y/o infusiones. Esto
permite que los sistemas de TCI hagan un seguimiento de la
concentración de sangre usando la respuesta c(t) de impulsos
en la siguiente ecuación para la concentración C(t) en sangre
en respuesta a la función de entrada I(t) de fármaco a lo
largo del tiempo:
(7)C(t)
= \int\limits^{t}_{0} I(t')c(t -
t')dt'
De nuevo debido a la linealidad, la función
C(t) se puede usar de forma inversa con el fin de calcular el
ritmo de infusión requerido en cada momento cuando se busca como
objetivo una cierta concentración en sangre.
\newpage
El comportamiento farmacodinámico de un fármaco
normalmente se describe usando la curva no lineal de Hill:
(8)E = E_{0} -
\frac{E_{max} C^{\gamma}}{C^{\gamma}{}_{50} +
C^{\gamma}}
En la ecuación anterior, \gamma determina la
pendiente de la curva.
Para la mayoría de los fármacos, se percibe un
cierto lapso de tiempo entre el tiempo de máxima concentración en
sangre y efecto máximo después de una infusión de bolo. Esto
significa que la concentración C en la ecuación no puede ser la
concentración en sangre. Un compartimento (virtual) en la biofase y
una constante k_{e0} temporal adicional que describe el lapso de
tiempo entre la concentración del fármaco en sangre y en la biofase
lo solucionan. El lapso de tiempo se describe usando la siguiente
ecuación diferencial de primer orden:
(9)\frac{dC_{efecto}(t)}{dt} =
k_{e0} C_{plasma} (t) - k_{e0} C_{efecto}
(t)
El compartimento de la biofase se considera lo
suficientemente pequeño para no influir sobre la distribución del
fármaco en la sangre.
Los parámetros farmacológicos del modelo de
fármaco se pueden derivar normalmente usando el modelado
farmacológico de población. Puede ser difícil práctica y
económicamente, si no imposible, extraer todos los parámetros
farmacológicos diferentes para el paciente específico en
tratamiento. No se garantiza que el paciente específico preparado
para la cirugía o administración de fármaco tenga los mismos
parámetros.
Debido a que los parámetros correctos mejoran
inevitablemente el comportamiento del controlador, se puede usar un
procedimiento concreto para determinar los parámetros relevantes más
posibles para el paciente específico ya preparado para la cirugía. A
continuación, se monitoriza la reacción del paciente al fármaco
durante la inducción. Entonces, debido a la semivida relativamente
grande de algunos medicamentos, tales como Propofol por ejemplo, a
menudo no es práctico dormir al paciente, despertarlo reduciendo la
concentración y a continuación incrementar la concentración de
nuevo. Esto podría provocar una tensión intolerable para el paciente
y llevar mucho tiempo.
Como se mencionó antes, el RUGLOOP se usó para
controlar los aspectos de PK del controlador (calculando un ritmo de
infusión a partir de una concentración deseada en la biofase).
Debido a que los algoritmos de TCI y los modelos de tres
compartimentos están bien caracterizados para la mayoría de los
agentes anestésicos comunes, los parámetros de PK del RUGLOOP se
pueden usar sin cambios. Además, la ecuación de Hill muestra que el
valor absoluto de la concentración en sangre no es relevante en el
caso en el que C_{50} se deriva usando el mismo modelo. Esto
significa que sólo quedan por estimar los parámetros k_{e0},
C_{50}, \gamma, E_{0} y E_{max} para el paciente
específico. Se puede probar matemáticamente que no es posible medir
ni k_{e0} ni \gamma usando una concentración de fármaco en
incremento durante poco tiempo, esto es, en relación a la semivida
del producto que se va a infusionar. Por ejemplo, se considera un
incremento por etapas en la concentración plasmática. La
concentración en la biofase es como sigue:
(10)C_{efecto}
= C_{plasma} (1 -
e^{-k_{e0}{}^{t}})
La curva de Hill a continuación da el efecto
relacionado:
(11)efecto =
E_{0} - E_{max} \frac{C^{\gamma}_{efecto}}{C^{\gamma}{}_{0} +
C^{\gamma}{}_{efecto}}
(12)efecto =
E_{0} - \frac{E_{max} C^{\gamma}_{plasma} (1 -
e^{-k_{e0}{}^{t}})^{\gamma}}{C^{\gamma}_{0} + C^{\gamma}_{plasma} (1
-
e^{-k_{e0}{}^{t}})^{\gamma}}
la expansión en serie
de
(1 –
e^{-k_{e0}{}^{t}})
para pequeños k_{e0}^{t}
produce k_{e0,} lo que
hace:
(13)efecto =
E_{0} - \frac{E_{max} C^{\gamma}_{plasma}
(k_{e0}t)^{\gamma}}{C^{\gamma}_{0} + C^{\gamma}_{plasma}
(k_{e0}t)^{\gamma}}
Los diversos componentes de la invención se
pueden implementar usando hardware, software o una combinación de
ambos. La figura 9 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema
informático de uso general, que incluye ejemplos de medios
informáticos legibles para proporcionar software informático o
instrucciones para realizar la funcionalidad descrita en el presente
documento. El sistema 902 informático ilustrado incluye uno o más
procesadores, como el procesador 904. El procesador 904 está
conectado a un bus 906 de comunicación. Diversas formas de
realización del software se describen en términos de este sistema
informático de ejemplo. Después de leer esta descripción, será
evidente para una persona de conocimientos normales en la materia
relevante cómo implementar la invención usando otros sistemas
informáticos o arquitecturas informáticas, incluyendo, por ejemplo,
las arquitecturas de porciones de las arquitecturas ilustradas en
las figuras 1, 6 y 8.
El sistema 902 informático también incluye una
memoria 908 principal, preferiblemente Memoria de Acceso Aleatorio
(RAM) y puede incluir incluso también una memoria 910 secundaria. La
memoria 910 secundaria puede incluir, por ejemplo, un controlador
912 de disco duro y/o un controlador 914 de almacenamiento
extraíble, que representa un controlador de disquete, un controlador
de cinta magnética, un controlador de disco óptico, etc. El
controlador 914 de almacenamiento extraíble lee y/o escribe en el
medio 928 de almacenamiento extraíble. El medio 928 de
almacenamiento extraíble representa un disquete, cinta magnética,
disco óptico, etc., que se lee y escribe mediante el controlador
914 de almacenamiento extraíble. Como se apreciará, el medio 928 de
almacenamiento extraíble incluye un medio de almacenamiento que se
puede usar informáticamente que contiene software informático y/o
datos.
En formas de realización alternativas, la
memoria 910 incluye otros medios similares para permitir que se
carguen los programas informáticos u otras instrucciones en el
sistema 902. Tales medios pueden incluir, por ejemplo, una unidad
922 de almacenamiento extraíble y una interfaz 920 de unidad de
almacenamiento extraíble. Ejemplos de estos pueden incluir un
cartucho de programa e interfaz de cartucho (tal como, por ejemplo,
el que se encuentra en dispositivos de videojuegos), un chip de
memoria extraíble (tal como, por ejemplo, un EPROM, PROM u otro
dispositivo de memoria) y enchufe asociado y otras unidades 922 de
almacenamiento extraíble e interfaces 902 de unidad de
almacenamiento extraíble que permiten que se transfieran software y
datos desde la unidad 922 de almacenamiento extraíble hasta el
sistema 902 informático. En algunas formas de realización, la unidad
922 de almacenamiento extraíble puede estar fijada permanentemente a
la interfaz de la unidad de almacenamiento extraíble 920.
El sistema 902 informático también puede incluir
una interfaz 924 de comunicaciones. La interfaz 924 de
comunicaciones permite que se transfieran el software y los datos
entre el sistema 902 informático y los dispositivos externos.
Ejemplos de interfaz 924 de comunicaciones pueden incluir un módem,
una interfaz de red (como una tarjeta Ethernet), un puerto de
comunicaciones, una ranura y tarjeta PCMCIA, etc. El software y los
datos transferidos por medio de la interfaz 924 de comunicaciones
tienen forma de señales que pueden ser electrónicas,
electromagnéticas, ópticas u otras señales capaces de ser recibidas
mediante la interfaz 924 de comunicaciones. Se proporcionan estas
señales a la interfaz 924 de comunicaciones por medio de un canal
928. Este canal 928 transmite las señales y se puede implementar
usando un medio inalámbrico, hilo o cable, fibra óptica u otro medio
de comunicaciones. Algunos ejemplos de canal pueden incluir una
línea de teléfono, un enlace a teléfono móvil, un enlace RF, una
red, internet y otros canales de comunicaciones.
En este documento, los términos "medio de
programa informático" y "medio informático usable" se usan
para referirse a medios tales como medios 928 de almacenamiento
extraíble, un disco duro instalado en el controlador 912 del disco
duro, unidad 922 de almacenamiento extraíble y señales del canal
928. Estos términos también se pueden referir a la memoria 912
principal en la que la memoria 908 principal almacena un programa
informático o una parte del mismo. Estos productos del programa
informático son medios para proporcionar el software al sistema 902
informático.
Los programas informáticos o instrucciones
(también llamadas lógica de control informático) se puede almacenar
en la memoria 908 principal y/o memoria 910 secundaria. Los
programas informáticos también se pueden recibir por medio de la
interfaz 924 de comunicaciones. Tales programas informáticos, cuando
se ejecutan, posibilitan que el sistema 902 informático realice los
rasgos de la presente invención como se explica en el presente
documento. En concreto, los programas informáticos, cuando se
ejecutan, posibilitan que el procesador 904 realice los rasgos de la
presente invención. En consecuencia, tales programas informáticos
representan controladores del sistema 902 informático.
En una forma de realización en la que los
elementos se implementan usando software, el software se puede
almacenar en un producto del programa informático y cargarse en el
sistema 902 informático usando el controlador 914 de almacenamiento
extraíble, la unidad 922 de almacenamiento extraíble, una unidad 912
de disco o interfaz 924 de comunicaciones. La lógica de control
(software), cuando se ejecuta mediante el procesador 904, hace que
el procesador 904 realice las funciones de la invención como se
describe en el presente documento.
En otra forma de realización, los elementos se
implementan principalmente en el uso del hardware, por ejemplo
componentes de hardware como Circuitos Integrados Específicos de
Aplicaciones (ASIC). La implementación de la máquina de estado del
hardware de manera que realice las funciones descritas en el
presente documento serán evidentes para personas con conocimientos
en la materia o materias relevantes. Aunque no como un "programa
informático" en el sentido tradicional, los componentes del
hardware se pueden considerar como medio del programa informático
(aunque quizá cableado) que posibilita que el sistema realice las
funciones descritas. En otra forma de realización más, los elementos
se implementan usando una combinación de hardware y software. En
esta forma de realización, la combinación de del hardware y el
software igualmente se puede considerar como un medio del programa
informático que posibilita que el sistema realice las funciones
descritas.
Aunque diversas formas de realización de la
presente invención se han descrito anteriormente, debe entenderse
que se han presentado sólo a modo de ejemplo y no como limitación.
Así, la amplitud y el alcance de la presente invención no deben
limitarse a ninguna de las formas de realización ejemplares
descritas anteriormente, sino que deben definirse sólo de acuerdo
con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (16)
1. Un sistema para controlar la
administración de medicamento a un paciente para conseguir y
mantener un efecto objetivo en dicho paciente, comprendiendo el
sistema:
- un conjunto (104) de sensores con uno o más sensores (608, 610, 612), estando configurados dichos sensores (608, 610, 612) para detectar una característica de dicho paciente (116) y para proporcionar un parámetro que indica la característica que se está detectando;
- una unidad (112) de suministro de medicamento configurada para administrar dicho medicamento a dicho paciente (116) para conseguir una concentración de dicho medicamento en dicho paciente (116); y
- un controlador (108) de suministro de medicamento con una entrada acoplada a dicho conjunto (104) de sensores y una salida acoplada a dicha unidad (112) de suministro de medicamento, estando configurado dicho controlador (108) de suministro de medicamento para aceptar dichos uno o más parámetros del conjunto (104) de sensores, caracterizado porque el controlador de suministro de medicamento está configurado para calcular un perfil de respuesta de un paciente individual para determinar un nivel de concentración objetivo de dicho medicamento para conseguir dicho efecto objetivo y para controlar dicha unidad (112) de suministro de medicamento para suministrar dicho medicamento a un ritmo determinado para conseguir dicho nivel de concentración objetivo de dicho medicamento en dicho paciente (116) en el que dicho perfil de respuesta del paciente individual define la respuesta individualizada del paciente (116) a dicho medicamento, siendo dicho perfil individual del paciente adaptable para adaptarse a las condiciones cambiantes del paciente.
2. El sistema de la
reivindicación 1, en el que dicho controlador (108) de suministro de
medicamento está configurado además para determinar si ha cambiado
dicho nivel de concentración objetivo para conseguir dicho efecto
objetivo y para controlar dicha unidad (112) de suministro de
medicamento para suministrar dicho medicamento a un ritmo
determinado para conseguir dicho nivel cambiado de concentración
objetivo de dicho medicamento en dicho paciente (116).
3. El sistema de la
reivindicación 1, en el que dicho controlador (108) de suministro de
medicamento además está configurado para funcionar en un modo de
circuito abierto para determinar dicho perfil de respuesta del
paciente individual.
4. El sistema de la
reivindicación 3, en el que en dicho modo de circuito abierto, dicho
controlador (108) de suministro de medicamento está configurado para
ordenar a dicha unidad (112) de suministro de medicamento que
proporcione al menos un nivel de concentración de medicamento a
dicho paciente y para medir el efecto de dicho al menos un nivel de
concentración de medicamento a dicho paciente y para medir el efecto
de dicho al menos un nivel de concentración basándose en uno o más
parámetros recibidos de dicho uno o más sensores (608, 610,612).
5. El sistema de la
reivindicación 1, en el que dicha concentración de medicamento en
dicho paciente es una concentración en sangre.
6. El sistema de la
reivindicación 1, en el que dicha concentración de medicamento en
dicho paciente es una concentración en la biofase.
7. El sistema de la
reivindicación 1, en el que dicha unidad (112) de suministro de
medicamento comprende al menos uno del grupo de una bomba de
infusión y un dispositivo de suministro de inhalación.
8. Un controlador (108)
de suministro de medicamento para controlar la administración de
medicamento a un paciente (116) para conseguir y mantener un efecto
objetivo en dicho paciente (116), comprendiendo el controlador:
- una interfaz (826) de sensores configurada para recibir uno o más parámetros del paciente desde un conjunto (104) de sensores,
- un procesador (808) acoplado a dicha interfaz (818) de datos, y
- un puerto de salida de datos acoplado a dicho procesador (808), caracterizado porque
- dicho procesador (808) está configurado para calcular un perfil de respuesta de un paciente individual para determinar un nivel de concentración objetivo de dicho medicamento para conseguir dicho efecto objetivo y para determinar un ritmo de suministro de medicamento para conseguir dicho nivel de concentración objetivo de dicho medicamento en dicho paciente, en el que dicho perfil de respuesta del paciente individual define la respuesta individualizada del paciente (116) a dicho medicamento, siendo dicho perfil del paciente individual adaptable para adaptarse a condiciones cambiantes del paciente; y porque
\newpage
- dicho puerto de salida de datos está acoplado a dicho procesador (808) para enviar instrucciones a una unidad (112) de suministro de medicamento para suministrar dicho medicamento a dicho ritmo de suministro de medicamento determinado por dicho procesador.
9. El controlador (108) de
suministro de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicho
procesador (808) está configurado además para determinar si ha
cambiado dicho nivel de concentración objetivo para conseguir dicho
efecto objetivo y para controlar dicha unidad (112) de suministro de
medicamento para suministrar dicho medicamento a un segundo ritmo
determinado para conseguir dicho nivel de concentración objetivo de
dicho medicamento en dicho paciente.
10. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicho procesador
(808) está configurado además para permitir que dicho controlador
(108) de suministro de medicamento funcione en un modo de circuito
abierto para determinar dicho perfil de respuesta del paciente
individual.
11. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 10, en el que en dicho modo de
circuito abierto, dicho controlador (108) de suministro de
medicamento está configurado para ordenar a dicha unidad (112) de
suministro de medicamento que proporcione al menos un nivel de
concentración de medicamento a dicho paciente y que mida el efecto
de dicho al menos un nivel de concentración basándose en uno o más
parámetros recibidos de dichos uno o más sensores (608, 610,
612).
12. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicha concentración
de medicamento en dicho paciente (116) es una concentración en
sangre.
13. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicha concentración
de medicamento en dicho paciente (116) es una concentración en la
biofase.
14. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicha unidad (112)
de suministro de medicamento comprende al menos uno del grupo de una
bomba de infusión y un dispositivo de suministro de inhalación.
15. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el que dicho medicamento
es propofol.
16. El controlador (108) de suministro
de medicamento de la reivindicación 8, en el dicho uno o más
parámetros indican al menos uno del grupo de presión sanguínea,
ritmo cardiaco, temperatura y parámetros del EEG.
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