JP4880684B2

JP4880684B2 - Ｐｔｐ１ｂ阻害剤としてのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン化合物

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Publication number: JP4880684B2
Application number: JP2008521934A
Authority: JP
Inventors: バーセル，スティーブン・ジョセフ; チェン，エイドリアン・ワイ−イン; キム，キョンジン; リ，シミン; タッカー，クシティジ・チャビルブハイ; ユン，ウェイヤ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2026-07-11
Also published as: MX2008000885A; CN101243081A; US20090062276A1; KR20080018957A; IL188475A0; US20070021445A1; EP1910359B1; JP2009501758A; US20100280021A1; DE602006010564D1; CA2614443A1; AU2006271809B2; WO2007009911A1; KR100962723B1; CA2614443C; EP1910359A1; BRPI0613604A2; AU2006271809A1; ES2336603T3; ATE449097T1

Description

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｘは、式：

で示される基：Ｘ−１であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−２であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−３であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、低級アルキル、メトキシ低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１およびＲ^２は双方とも水素ではなく；
Ｒ^３は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニル、カルボキシであるか、またはＲ^５と一緒になって、５〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｒ^４と一緒に環中にない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールであるか、またはＲ^６と一緒になって、５もしくは６員芳香族環を形成しており；
Ｒ^６は、Ｒ^５と一緒に環中にない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ^７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたは低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；
Ｐは、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５または６員へテロ芳香族環であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｑは、３〜６員シクロアルキル環であり；
Ｒ^１２は、水素またはアリールである）で示されるピリドピリミジンジアミン誘導体、および薬学的に許容され得る前記のものの塩もしくはエステルを包含する。

本発明の化合物は、ＰＴＰ１Ｂの強力な阻害剤である。したがって本発明は、医薬組成物、ならびに糖尿病、肥満および糖尿病関連の疾患をはじめとするＰＴＰ−１Ｂを介する疾患を治療または予防する方法も包含する。

蛋白チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）は、細胞増殖および分化を調節する過程での重要な酵素である。これらの酵素の阻害は、チロシンリン酸化脱リン酸化が役割を担う複数のシグナリング経路の調整において役割を担うことができる。ＰＴＰ１Ｂは、多くの場合に、その分類の酵素の原型のものとして用いられる特別な蛋白チロシンホスファターゼである。Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548には、蛋白チロシンホスファターゼ：ＰＴＰ−１Ｂが、インスリンシグナリング経路の負の調節物質であることが示され、この酵素の阻害剤が、糖尿病の処置に有益である可能性を示唆している。

ＰＴＰａｓｅ阻害剤は、糖尿病の処置用の潜在的治療剤として認識されている。例えば、Moeller et al., 3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000;またはZhang, Zhong-Yin, 5:416-23, Current Opinion in Chemical Biology, 2001を参照されたい。治療剤としてのＰＴＰａｓｅ阻害剤の有用性は、例えば、Expert Opin Investig Drugs 12(2): 223-33, Feb. 2003をはじめとする複数のレビュー文献で議論の主題となった。

ＰＴＰ−１Ｂの阻害剤は、１型および２型糖尿病の制御または処置、耐糖能の改善、ならびにそれを必要とする患者のインスリン感受性の改善において有用性を有する。

本明細書において単独または組合せて用いられる（例えば、以下の「低級アルカノイル」の一部として）用語「低級アルキル」は、炭素原子を最大６個含む直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。

「置換された低級アルキル」は、シクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、および置換アミノ（例えば、ジメチルアミノ）から独立して選択される基１個以上により置換された、定義されたとおりの低級アルキルを意味する。好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニルおよび低級アルキルチオである。置換された低級アルキル基の例としては、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシプロピル、３−オキソブチル、シアノメチル、トリフルオロメチル、２−ニトロプロピル、ベンジル（ｐ−クロロベンジルおよびｐ−メトキシベンジルなど）、および２−フェニルエチルが挙げられる。用語「ヒドロキシ低級アルキル」は、ヒドロキシで一置換または二置換された低級アルキル基を意味する。

用語「シクロアルキル」は、非置換または置換された３〜６員炭素環を意味する。本発明により有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、置換された低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリールおよび置換アミノである。好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、フェニルおよびベンジルである。

用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子１もしくは２個が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子に置き換えられた、非置換または置換５〜６員炭素環を意味する。「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して分子の残り部分に結合したヘテロシクリル基を意味する。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。本発明により有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された低級アルコキシ、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび置換アミノである。

本発明により有用な好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルおよびベンジルである。

用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合した低級アルキル基（先に定義されたとおり）を意味する。非置換低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどである。「置換された低級アルコキシ」は、低級アルキルに関して記載されたとおり置換された低級アルコキシ基を意味する。「アルコキシ低級アルコキシ」は、Ｃ１〜３アルコキシで置換された低級アルコキシ基を意味する。「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシで一置換または二置換された低級アルコキシ基を意味する。

用語「低級アルキルチオ」は、二価硫黄原子を介して結合した低級アルキル基、例えば、メチルメルカプトまたはイソプロピルメルカプト基を意味する。用語「低級アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基中の硫黄原子を介して分子の残り部分に結合した、先に定義された低級アルキル基を意味する。用語「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基中の硫黄原子を介して分子の残り部分に結合した、先に定義された低級アルキル基を意味する。

用語「アリール」は、非置換であるか、または好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、フェニル、アロイル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、低級アルキニルおよび低級アルカノイルアミノから選択される従来の置換基１〜３個により置換された単環芳香族基（例えば、フェニル）を意味する。本発明により用いられ得るアリール基の例は、非置換フェニル、ｍ−またはｏ−ニトロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−シアノフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、ｍ−ペルフルオロフェニルなどである。

用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して結合した、本明細書の先に定義されたアリール基を意味する。「アリールチオ」は、硫黄原子を介して結合したアリールである。

用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、ＳまたはＯであるヘテロ原子を１〜３個含む、非置換または置換された５または６員単環へテロ芳香族環を意味する。例は、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、オキサゾリル、およびフリルである。「アリール」に関して先に定義された置換基は、ヘテロアリールの定義に包含される。

用語「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の水素全てがフッ素に置き換えられた低級アルキル基を意味する。好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルである。

用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して分子の残り部分に結合した低級アルキル基を意味し、前述の定義の意味で、アセチル、プロピオニルなどの基を包含する。用語「ペルフルオロ低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して分子の残り部分に結合したペルフルオロ低級アルキル基を意味する。「低級アルカノイルアミノ」は、アミノ基を介して分子の残り部分に結合した低級アルカノイル基を意味する。

用語「アミノスルホニル」は、アミノが場合によりメチルまたはエチルで更に一置換または二置換されていてもよい、スルホニル基の硫黄原子を介して分子の残り部分に結合したアミノ基を意味する。

用語「スルホニルアミノ」は、スルホニル基が場合によりメチルまたはエチルで更に置換されていてもよい、アミノ基の窒素原子を介して分子の残り部分に結合したスルホニル基を意味する。

用語「アロイル」は、カルボニル基を介して分子の残り部分に結合した、定義されたアリールまたはヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、３−シアノベンゾイルなどである。

用語「アリール低級アルコキシ」は、水素原子１個がアリール基に置き換えられた低級アルコキシ基を意味する。ベンジルオキシが、好ましい。

用語「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂで示される化合物の生物学的有効性および性質を保有し、適切な非毒性有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成された従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。例の酸付加塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）から誘導されたもの、および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸）から誘導されたものなどが挙げられる。例の塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されたものが挙げられる。医薬化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理および化学的安定性、吸湿特性、流動性および可溶性を得るための医薬学者に周知の技術である。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)のp196およびp1456-1457を参照されたい。

同様に、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、例えば本発明ではＲ^４およびＲ^５がカルボキシであり、インビボで容易に加水分解し、それにより有効な親酸成分を提供する、薬学的に活性の有機酸分子の非毒性エステルを製造する医薬分野で周知の実践を指す。したがって、本明細書の式Ｉ内の化合物への特許請求の範囲は、対応する薬学的に許容され得る塩またはエステルを均等な範囲内で包含すると理解する。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｘは、式：

で示される基：Ｘ−１であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−２であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−３であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、低級アルキル、メトキシ低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１およびＲ^２は双方とも水素ではなく；
Ｒ^３は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニル、カルボキシであるか、またはＲ^５と一緒になって、５〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｒ^４と一緒に環に縮合されていない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールであるか、またはＲ^６と一緒になって、第２の縮合５もしくは６員芳香族環を形成しており；
Ｒ^６は、Ｒ^５と一緒に環に縮合されていない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ^７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたは低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；
Ｐは、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５または６員へテロ芳香族環であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｑは、３〜６員シクロアルキル環であり；
Ｒ^１２は、水素またはアリールである）で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルに関する。

好ましい化合物は、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、先に定義されたとおりである）で示されるものである。好ましくは、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ^７は、水素またはフッ素である。Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素であることも好ましい。好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８の一方は、水素またはフッ素であり、他方は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである。最も好ましくは、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

先に定義された他の好ましい化合物は、Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるものである。好ましくは、Ｒ^５およびＲ^９は、それぞれ独立して、塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；フェノキシ；フッ素、塩素または酸素で一置換されたフェノキシ；およびヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される。

Ｒ^１またはＲ^２が水素であることが、好ましい。好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

好ましい化合物は、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルであるものである。好ましくは、Ｒ^７は、水素またはフッ素である。好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８の一方は、水素またはフッ素である。より好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８の一方は、水素またはフッ素であり、他方は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである。最も好ましくは、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

先に定義された好ましい化合物は、置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されたものである。好ましくは、Ｒ^５およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

更に、Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；フェノキシ；フッ素、塩素または酸素で一置換されたフェノキシ；およびヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１〜３アルコキシからなる群から選択されることが、好ましい。好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

先に定義された式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、Ｒ^４およびＲ^５が、５〜７員炭素環を形成しているものである。好ましくは、Ｒ^１またはＲ^２は、水素である。好ましくは、Ｒ^７は、水素またはフッ素である。好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８の一方は、水素である。好ましくは、Ｒ^６およびＲ^８の一方は、水素またはフッ素であり、他方は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。そのような化合物において、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。好ましくは、Ｒ^５およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、およびペルフルオロ低級アルキルである。好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｐ、Ｒ^１０およびＲ^１１は、先に定義されたとおりである）で示される化合物に関する。好ましくは、Ｒ^１またはＲ^２は、水素である。好ましくは、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシである。好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキルまたはハロゲンである。より好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。より好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＲ^１２は、先に定義されたとおりである）で示される化合物に関する。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、水素である。好ましくは、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシである。好ましくは、Ｒ^１２は、非置換または置換されたフェニルである。Ｒ^１２が一置換のフェニルであることが、好ましい。好ましくは、置換されたＲ^１またはＲ^２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている。

好ましい化合物は、
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−tert−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−クロロ−６−フルオロフェニル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−ニトロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−６，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−６−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ８−メチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８，１０−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ナフタレン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ヨード−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−フェニル−６−プロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−エチル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−メタンスルホニル−Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−フェノール、
Ｎ９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，１２，１３−トリアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−９，１１−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−イソプロピル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−６−フェネチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸、
７−（２−クロロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−アミノ−４−メチルアミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロプロピル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロペンチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
カリウム２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンゾアート、
７−（２，４−ジエチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−６−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−プロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノール、
７−（２−フルオロ−６−モルホリノ−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸、
７−（２−フルオロ−６−イミダゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ジメチルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−フルオロ−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロへキシルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−フラン−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
５，Ｎ−４−ジメチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート、及び
Ｎ−４−メチル−５，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート
からなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。

特に好ましい化合物は、
Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−クロロ−６−フルオロフェニル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−アミノ−４−メチルアミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロへキシルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、及び
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択されるもの、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステルである。

Ｒ^１およびＲ^２で示される低級アルキル、メトキシ低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルは、炭素原子を４個まで有することが好ましく、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシＣ１〜３アルキルであることがより好ましく、Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素であることが最も好ましい。

Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは水素である。Ｒ^５およびＲ^９に関して好ましい置換基は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロシクリルである。塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される基で置換されたＣ１〜３アルコキシ；フェノキシ；ならびにフッ素、塩素または酸素で一置換されたフェノキシが、より好ましい。Ｒ^６およびＲ^８に関して好ましい置換基は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニルおよびペルフルオロ低級アルキルである。水素；塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから選択される基で置換されたＣ１〜３アルコキシが、更に好ましい。水素が、より好ましい。Ｒ^７は、好ましくは、水素、低級アルキルおよびペルフルオロ低級アルキルである。水素が、最も好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ好ましく、薬学的に許容され得るその塩は、それぞれ好ましく、薬学的に許容され得るそのエステルは、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）で示される化合物が、特に好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物は、不斉Ｃ元素を１個以上有することができ、それゆえ、鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物、または光学的に純粋な化合物として存在することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物が官能基で誘導体化されて誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻り得ることは、理解されるであろう。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（II）：

で示される化合物を化合物：ＨＮ（Ｒ^１，Ｒ^２）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、先に定義されたとおりである）と反応させることを含む、先に定義された化合物の製造方法に関する。

本発明の別の実施形態は、先に定義された方法により製造される、先に定義された化合物に関する。

該方法の反応条件は、当該技術分野で公知であるか、または以下の説明、スキームおよび実施例から理解される。

本発明は、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。

本発明の別の実施形態は、治療活性物質として使用されるための、特にＰＴＰ−１Ｂ阻害剤により調整される疾患、特に、高血糖濃度に関連する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連の疾患、耐糖能障害、インスリン感受性障害または肥満の治療および／または予防用の治療活性物質として使用されるための、先に定義された化合物に関する。

本発明は、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤により調整される疾患の治療および／または予防処置の、特に、高血糖濃度に関連する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連の疾患、耐糖能障害、インスリン感受性障害または肥満の治療および／または予防処置の方法も包含する。

本発明は、更に、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤により調整される疾患、特に、高血糖濃度に関連する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連の疾患、耐糖能障害、インスリン感受性障害または肥満の治療および／または予防処置のための、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。

本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤により調整される疾患、特に、高血糖濃度に関連する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病関連の疾患、耐糖能障害、インスリン感受性障害または肥満の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、先に定義された式（Ｉ）で示される化合物の使用にも関する。

上述の疾患のうち、糖尿病、特にII型糖尿病は、好ましい医療の適応症である。

静脈内、筋肉内、経口または吸入投与が、好ましい使用形態である。本発明の化合物が効果的量で投与される投与量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢および要件、ならびに投与様式に依存する。投与量は、従来の手法により、例えば投与量制限臨床試験により決定してもよい。一般に、１日あたり約０．１〜２０mg/kg体重の投与量が好ましく、１日あたり約０．５〜１０mg/kgの投与量が特に好ましい。

本発明は、更に、薬学的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、従来の手法により配合させてもよい。錠剤または顆粒剤は、一連の結合剤、充填剤、担体または希釈剤を含むことができる。液体組成物は、例えば滅菌済み水混和性溶液の形態であってもよい。カプセルは、活性成分に加えて、充填剤または増粘剤を含むことができる。更に風味改善添加剤に加え、防腐剤、安定化剤、保湿剤および乳化剤として通常用いられる物質、ならびに浸透圧を変動させる塩、緩衝剤および他の添加剤が存在してもよい。これまで挙げた担体材料および希釈剤は、従来の薬学的に許容され得る有機または無機物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなどを含むこともできる。

経口単位投与形態（例えば、錠剤およびカプセル剤）は、好ましくは、本発明の化合物を１mg〜２５０mg含む。本発明の化合物は、従来の手法により製造してもよい。

本発明によれば、本明細書の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩は、高血糖濃度に関連する疾病の制御または予防に有用である。本発明に関連する好ましい適応症は、糖尿病に関連するものである。

投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への投与量は、式Ｉで示される化合物が１日あたり約１mg〜約１０００mg、または薬学的に許容され得るその塩が対応する量になるように変動してもよい。日用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、加えて、適切であることが見出された場合には、その上限を超えていてもよい。

本発明の化合物の調製方法を下記のスキームにおいて説明する。

スキーム１

スキーム１は、Ｎ−４にてＲ１基、Ｃ−７にて置換（基Ａ）フェニルを有するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体IVの合成についての一般方法を記載する。２，４−ジアミノ−６−アルキルアミノピリミジンＩを得るための、６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジンのアルキルアミン置換を、Elion, G. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4311により記載された同様の手順を使用して実施した。次に、Delia, T.J. et al., Heterocycles 1983, 20, 1805により記載された手順に従って、２，４−ジアミノ−６−アルキルアミノピリミジンＩをホルミル化して、２，４−ジアミノ−６−アルキルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドIIを得た。２，４−ジアミノ−６−アルキルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドII及び置換アセトフェノンIIIのFriedlander縮合を、Evens, G. et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 1438及びPerandones, F. et al., J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 413 により記載された方法と同様に実施して、所望の生成物IVを得た。

Friedlanderの縮合反応（スキーム１）において使用される置換アセトフェノンIIIは市販のものであるか、又は従来の合成方法を使用して、（ａ）置換安息香酸（例えばJorgenson, M.J. Org. React. 1970, 18, 1を参照）から;（ｂ）置換ベンズアルデヒド（例えばTanouchi, T. et al., J. Med. Chem. 1981 , 24, 1 149を参照）から;（ｃ）置換フェノールトリフラート（同様に置換フェノールから調製）、（例えばGarrido, F. et al., Tet. Lett. 2001, 42, 265を参照）から;（ｄ）置換アリールヨウ化物，（例えばCacchi, S. et al., Org. Letters. 2003, 5, 289を参照）から調製することもできる。

Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IV、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ａ＝２，４，６−トリメチル）の合成において使用される以下の手順は、スキーム１に記載の典型的な反応条件を例示する。

化合物Ｉ：
６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジン（５．０ｇ、０．０３４７mole）に、密閉管中で、２５％ＭｅＮＨ_２水溶液２５mL（０．１８２mole、４０％ＭｅＮＨ_２水溶液から調製）を加えた。反応物を１５０℃で４．５時間加熱した。ＴＬＣ（１／９／９０ｖ／ｖ／ｖ濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）分析は出発物質の完全な消失を示した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、粗油状物を得た。粗油状物を、メタノールを溶媒として使用するシリカゲルに吸収した。シリカゲル上の粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製して、不純物質３．９８ｇを得た。不純物質を高温のエタノール４５mLから再結晶化して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジンＩ１．５７ｇ（１１．３mmole、収率３３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 5.9 (広帯域 s, 1H), 5.5 (広帯域 s, 2H), 5.3 (広帯域 s, 2H), 4.76 (s, 1H), 2.60 (広帯域 s, 3H)。

化合物II：
電磁撹拌機、アルゴン入口管及び温度計を備えた三つ首丸底フラスコ２５０mLに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL、無水）を加えた。フラスコをドライアイス／エチレングリコール浴中で冷却し、オキシ塩化リン（１．９７mL、２１．１４mmol）を、内部温度を０℃より低く保持するような速度でゆっくりと加えた。次に、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジンＩ（２．２０ｇ、１５．８mmole）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL、無水）中のスラリーとして注意深く加えた（発熱性！）。反応物を４０℃の油浴に移し、１．５時間撹拌した。反応物を氷（〜７０ｇ）でクエンチし、水酸化ナトリウムペレット（４ｇ）を加えて、溶液を僅かに塩基性にした（ｐＨ〜８）。次に、混合物からメチルアミンガスが発生しなくなるまで、混合物を９０℃の油浴中で加熱した。必要に応じて水酸化ナトリウムペレットを加えて、混合物のｐＨを〜８に保持した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、粗固体を得た。粗固体を、メタノールを溶媒として使用するシリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドII １．２３ｇ（７．３６mmole、収率４７％）を明褐色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 9.1 (広帯域 s, 1H), 6.85 (広帯域 s, 2H), 6.5 (広帯域 s, 2H), 2.80 (広帯域 s, 3H)。

化合物IV：
密閉管中の２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドII（１００mg、０．６０mmole）、２’，４’，６’−トリメチルアセトフェノン（III、Ａ＝２，４，６−トリメチル、２００mg、１．２３mmole）、水酸化カリウムペレット（１００mg、１．７９mmole）及びエタノール（４mL）の混合物を、１００℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IV、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ａ＝２，４，６−トリメチル）８１mg（収率４６％）を明黄色の固体として得た。m/z = 294におけるC₁₇H₁₉N₅ (M+H)⁺ でのLR-MS. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.3 (d, 1H), 8.09 (広帯域 s, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 6.38 (広帯域 s, 2H), 2.97 (広帯域 s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H)。

スキーム２

スキーム２は、２’−フルオロ基（ＢはＦ、Ｃｌ又はＣＦ_３であることができるが、これらには限定されない）を含有する、非常に電子が不足したアセトフェノンVを基質として使用するFriedlanderの縮合反応の特別な事例を示している。これらの特別な事例においては、２’−Ｆがアルコール溶媒により置換された類似体VIIを単離することができる一方、目的生成物Vlを単離する可能性も、しない可能性もある。フッ素置換に使用されるアルコールの例には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、シクロペンタノール、エチレングリコール及び１，３−プロパンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。フッ素イオンが脱離基として作用する芳香族求核置換反応は、Vlasov, V. M. J. Fluorine Chem. 1993, 67, 193により以前に再検討されている。

７−（２−フルオロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（VII，Ｒ１＝ＣＨ_３，Ｂ＝Ｆ、Ｄ＝ＣＨ_２ＣＨ_３）の合成において使用される以下の手順は、スキーム２で記載されたFriedlander縮合において使用される典型的な条件を例示する。

密閉管中の２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドII（１００mg、０．６０mmole）、２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（V，２００mg、１．２３mmole）、水酸化カリウムペレット（１００mg、１．７９mmole）及びエタノール（４mL）の混合物を、１００℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、７−（２−フルオロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（VII，Ｒ１＝ＣＨ_３，Ｂ＝Ｆ、Ｄ＝ＣＨ_２ＣＨ_３）８１mg（収率４６％）を明褐色の固体として得た。m/z = 314におけるC₁₆H₁₆FN₅O (M+H)⁺ でのLRMS. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 8.20 (広帯域 s, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.47 (広帯域 s, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.97 (d, 3H), 1.18 (t, 3H)。

スキーム３

スキーム３は、Ｎ−４にてＲ１基、Ｃ−７にて置換（基Ａ）フェニルを有するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体IVの合成についての代替的な一般合成を記載する。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いる置換アセトフェノンIIIの縮合を、Tseng, S-S. et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 837及びMoyroud, J. et al., Heterocycles 1996, 43, 221に記載の方法と同様に実施して、ジメチルアミノ−プロペノンVIIIを得た。２，４，６−トリアミノピリミジンを用いるジメチルアミノ−プロペノンVIIIの縮合を、Troschutz, R. et al., Arch. Pharm. 1994, 327, 221に記載の方法を僅かに変更して実施して、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンIXを得た。ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンIXを、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びヨウ化アルキルを用いて処理して、所望の生成物IVを得た。

Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IV、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ａ＝２−ＣＨ_３）の合成において使用される以下の手順は、スキーム３に記載の典型的な条件を例示する。

化合物VIII：
２’−メチルアセトフェノン（III、Ａ＝２−ＣＨ_３，５ｇ、３７．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０mL、７５．３mmol）の混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン）により、１−（ｏ−トリル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（VIII、Ａ＝２−ＣＨ_３）４．６６ｇ（収率６６％）を明褐色の油状物として得た。m/z = 190におけるC₁₂H₁₅NO (M+H)⁺でのLRMS。

化合物IX：
氷酢酸（２５mL）中の１−（ｏ−トリル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（２．７ｇ、１４．３mmol）及び２，４，６−トリアミノピリミジン（VIII、Ａ＝ＣＨ_３，１．６１ｇ、１２．９mmol）の混合物を１９時間加熱還流した。濃縮により粗生成物を得て、それを高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、僅かに不純な物質を得て、それを高温のエタノール水溶液から再結晶化して、７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IX、Ａ＝ＣＨ_３，３６８mg、１１％）を明褐色の固体として得た。m/z = 252におけるC₁₄H₁₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

化合物IV：
氷浴中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IX、Ａ＝ＣＨ_３，４００mg、１．５９mmole）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５８mg、１．４５mmole）を注意深く加えた。冷やした混合物に、ヨードメタン（７９μL，１．２７mmole）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。濃縮により粗生成物を得て、それを高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IV、Ｒ１＝ＣＨ_３、Ａ＝２−ＣＨ_３）２０mg（収率５％）を明褐色の固体として得た。; EI-HRMS m/e C₁₅H₁₅N₅ (M)⁺の計算値：265.1327, 実測値：265.1322. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 8.11 (広帯域 s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.42 (広帯域 s, 2H), 2.97 (d, 3H), 2.37 (s, 3H)。

スキーム４

スキーム４は、Ｎ−４にてＲ１基、Ｃ−７にて置換（基Ａ）フェニルを有するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体IVの代替的な一般合成を記載する。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを用いる置換アセトフェノンIIIの縮合を、Tseng, S-S. et al, J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 837及びMoyroud, J. et al., Heterocycles 1996, 43, 221に記載の方法と同様に実施して、ジメチルアミノ−プロペノンVIIIを得た。２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンを用いるジメチルアミノ−プロペノンVIIIの縮合を、Troschutz, R. et al., Arch. Pharm. 1994, 327, 221に記載の方法を僅かに変更して実施して、２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールＸを得た。２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールＸが、３−ケトアルデヒドを用いる４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンの縮合から形成されることが、Robins, R. K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3449により以前に報告された。Ｎ−２ピバロイルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールXIとしての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールＸの保護を、Taylor, E. C. et al. Heterocycles 1993, 36, 1883及びTaylor, E.C. et al. Syn. Commun. 1988, 18, 1187により記載された方法と同様に実施した。Ife, R.J. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2763により記載された手順を同様に使用して、Ｎ−２−ピバロイルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールXIのその４−クロロ類似体XIIへの変換を達成した。

アルキルアミンを用いる２−Ｎ−ピバロイル−４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンXIIの処理により、所望のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体IVを得た。

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（IV、Ｒ１＝ＣＨ_３，Ａ＝２−Ｆ、６−ＣＦ_３）の合成において使用する以下の手順は、スキーム４に記載した典型的な条件を例示する。

化合物VIII：
２’−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２５．３ｇ、０．１２３mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２００mL、１．５１mol）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンVIII ３１．２ｇ（収率９７％）を褐色の油状物として得た。本化合物を、更に精製しないで、粗油状物として、次の工程で使用した。

化合物Ｘ：
氷酢酸（３５０mL）中の粗１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンVIII（３１．２ｇ、１１９mmol）及び２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１３．６ｇ、１０８mmol）の混合物を２日間加熱還流した。スラリーを２５℃に冷却し、濾過し、氷酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールＸ（２０．１ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。m/z = 325におけるC₁₄H₈F₄N₄O (M+H)⁺ でのLR-MS。

化合物XI：
ピリジン（２００mL）中の２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールＸ（２０．０ｇ、６１．７mmol）及びトリメチル無水酢酸（３３．０mL、１６１mmol）の混合物を２日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗固体を高温の酢酸エチルから再結晶化して、Ｎ−［７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドXI（１３．０ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。m/z = 409におけるC₁₉H₁₆F₄N₄O₂ (M+H)⁺でのLR-MS。

化合物IV：
氷浴中で冷却したオキシ塩化リン（７０mL、７５３mmol）及びＮ−［７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドXI（７．１０ｇ、１７．４mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０mL、７４．６mmol）をゆっくりと加えた。次に、反応物を３５℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、過剰オキシ塩化リンを減圧下で留去して、Ｎ−［４−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドXIIを褐色の油状物として得た。上記粗油状物XIIに、冷やした２−プロパノール（３００mL）を加え、溶液を、内部温度を＜２０℃に維持しながらメチルアミンガスで飽和した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Merck シリカゲル60、230-400メッシュ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンIV ２．３２ｇ（収率４０％）を明黄色の固体として得た。m/z = 338におけるC₁₅H₁₁F₄N₅ (M+H)⁺ でのLR-MS.¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 8.30 (広帯域 s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.60 (広帯域 s, 2H), 2.97 (d, 3H)。

スキーム５

スキーム５は、特別な事例を記載しており、この事例ではｏ−，ｏ’−二置換及びｏ−フルオロ基（ＢはＦ、Ｃｌ又はＣＦ_３であることができるが、これらには限定されない）を有する、非常に電子が不足したＣ−７フェニルを含有するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体Vlを、過酷な条件下で、多数の求核剤で処理して、対応するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン類似体XIIIを、ｏ−フルオロ基の置換により得た。脱離基として作用するフッ素イオンを有する芳香性求核置換反応は、Vlasov, V.M. J. Fluorine Chem. 1993, 61, 193により以前に再検討されている。フッ素置換反応において使用される求核剤の例には、アミン類、アルコール類、フェノール類、メタンチオラート，ベンゼンチオール及び１Ｈ−イミダゾールが挙げられるが、これらには限定されない。使用されるアミン類の例には、モルホリン、ジメチルアミン、メチルアミン、チオモルホリン、ピロリジン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、Ｌ−プロリノール、（２−メトキシメチル）ピロリジン、ピペリジン、ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル、４−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、３−メチルアミノ−ピペリジン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（２−フロイル）ピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン及び１−イソプロピルピペラジンが挙げられるが、これらには限定されない。使用されるアルコール類の例には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、２−メトキシエタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン及び１−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンが挙げられるが、これらには限定されない。使用されるフェノール類の例にはフェノール、ｐ−クレゾール、４−クロロフェノール、３−クロロフェノール、４−フルオロフェノール、３−フルオロフェノール、２−フルオロフェノール及び４−フェニルフェノールが挙げられるが、これらには限定されない。

Ｎ４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（XIII、Ｂ＝ＣＦ_３、Ｎｕ＝ピペリジン）の合成において使用する以下の手順は、スキーム５に記載した典型的な条件を例示する。

密閉管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）又は１−メチル−２−ピロリジノン（４mL）中の７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Vl，Ｂ＝ＣＦ_３，３０mg、０．０８９mmole）、ピペリジン（３９mg、０．４６mmole）及び炭酸カリウム（６０mg、０．４３mmole）の混合物を、１９０℃の油浴中で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、230-400メッシュ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（XIII、Ｂ＝ＣＦ_３，Nu＝ピペリジン）２３mg（収率４１％）を明褐色の固体として得た。m/z = 403におけるC₂₀H₂₁F₃N₆ (M+H)⁺ でのLRMS．¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.28 (d, 1H), 8.09 (広帯域 s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.40 (広帯域 s, 2H), 2.97 (d, 3H), 2.6-2.9 (m, 4H), 1.0-1.4 (m, 6H)。

実施例
実施例１

工程１：
２’−メチルアセトフェノン（５ｇ、３７．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０mL、７５．３mmol）の混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Iscoシリカゲル１２０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン）により、１−（ｏ−トリル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン４．６６ｇ（収率６６％）を明褐色の油状物として得た。m/z = 190におけるC₁₂H₁₅NO (M+H)⁺のLRMS。

工程２：
氷酢酸（２５mL）中の１−（ｏ−トリル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（２．７ｇ、１４．３mmol）及び２，４，６−トリアミノピリミジン（１．６１ｇ、１２．９mmol）の混合物を１９時間加熱還流した。濃縮により粗生成物を得て、それを高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Iscoシリカゲル１２０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、僅かに不純な物質を得て、それを高温のエタノール水溶液から再結晶化して、７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３６８mg、１１％）を明褐色の固体として得た。m/z = 252におけるC₁₄H₁₃N₅ (M+H)⁺のLRMS。

工程３：
氷浴中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．５９mmole）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５８mg、１．４５mmole）を注意深く加えた。冷やした混合物に、ヨードメタン（７９μL，１．２７mmole）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。濃縮により、粗生成物を得て、それを高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Iscoシリカゲル１２０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２０mg（収率５％）を明褐色の固体として得た。EI-HRMS m/e C₁₅H₁₅N₅(M)⁺の計算値：265.1327, 実測値：265.1322。

同様にして、下記を得た。

実施例２

２’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 320におけるC₁₅H₁₂F₃N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例３

２’，６’−ジクロロアセトフェノンから、褐色の固体として、７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 320におけるC₁₄H₁₁Cl₂N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例４

２’−クロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 286におけるC₁₄H₁₂ClN₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例５

２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、オフホワイトの固体として、７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 288におけるC₁₄H₁₂ClN₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例６

ピナコロンから、明褐色の固体として、７−tert−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 232におけるC₁₂H₁₇N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例７

２’−クロロ−６’−フルオロアセトフェノンから、明黄色の固体として、２−クロロ−６−フルオロフェニル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 304におけるC₁₄H₁₁ClFN₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例８

２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルアセトフェノンから、明黄色の固体として、７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 338におけるC₁₅H₁₁F₄N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例９

１−シクロヘキシル−エタノンから、明黄色の固体として、７−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 258におけるC₁₄H₁₉N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例１０

２’−メトキシアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 282におけるC₁₅H₁₅N₅O (M+H)⁺のLRMS。

実施例１１

２’−ニトロアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−ニトロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 297におけるC₁₄H₁₂N₆O₂ (M+H)⁺のLRMS。

実施例１２

２’−（トリフルオロメチル）プロピオフェノンから、明褐色の固体として、６，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 334におけるC₁₆H₁₄F₃N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例１３

２−アセチルチオフェンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 258におけるC₁₂H₁₁N₅S (M+H)⁺のLRMS。

実施例１４

デオキシベンゾインから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−６，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 328におけるC₂₀H₁₇N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例１５

工程１の２’，６’−ジメチルアセトフェノン及び工程３のヨードメタンから、黄色の固体として、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。EI-HRMS m/e C₁₆H₁₇N₅ (M⁺)の計算値：279.1484, 実測値：279.1474。

実施例１６

工程１の２’，６’−ジメチルアセトフェノン及び工程３のヨードエタンから、黄色の固体として、７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。EI-HRMS m/e C₁₇H₁₉N₅ (M-H)⁺の計算値：292.1562, 実測値：292.1563。

実施例１７

工程１：
２’−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２５．３ｇ、０．１２３mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２００mL、１．５１mol）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン３１．２ｇ（収率９７％）を褐色の油状物として得た。本化合物を更に精製しないで、次の工程で粗生成物として使用した。

工程２：
氷酢酸（３５０mL）中の粗１−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３１．２ｇ、１１９mmol）及び２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１３．６ｇ、１０８mmol）の混合物を２日間加熱還流した。スラリーを２５℃に冷却し、濾過し、氷酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥して、２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２０．１ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。m/z = 325におけるC₁₄H₈F₄N₄O (M+H)⁺のLR-MS。

工程３：
ピリジン（２００mL）中の２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２０．０ｇ、６１．７mmol）及びトリメチル酢酸無水物（３３．０mL、１６１mmol）の混合物を２日間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を高温の酢酸エチルから再結晶化して、Ｎ−［７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３．０ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。m/z = 409におけるC₁₉H₁₆F₄N₄O₂ (M+H)⁺のLR-MS。

工程４：
氷浴中で冷却したオキシ塩化リン（７０mL、７５３mmol）及びＮ−［７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７．１０ｇ、１７．４mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．０mL、７４．６mmol）をゆっくりと加えた。次に、反応物を３５℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、過剰オキシ塩化リンを減圧下で留去して、Ｎ−［４−クロロ−７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た。上記粗褐色の油状物に、冷やした２−プロパノール（３００mL）を加え、溶液を、内部温度を＜２０℃に維持しながらメチルアミンガスで飽和した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、高温のメタノールに取り、シリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、230-400メッシュ、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により、７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２．３２ｇ（収率４０％）を明黄色の固体として得た。m/z = 338におけるC₁₅H₁₁F₄N₅ (M+H)⁺ でのLR-MS。

実施例１８

上記と同一の４工程シーケンスを使用するが、２’−クロロ−６’−フルオロアセトフェノンから出発して、７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを明黄色の固体として得た。m/z = 304におけるC₁₄H₁₁ClFN₅ (M+H)⁺でのLR-MS。

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドの調製

工程１：
６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジン（５．０ｇ、０．０３４７mole）に、密閉管中で、２５％ＭｅＮＨ_２水溶液２５ml（０．１８２mole、４０％ＭｅＮＨ_２水溶液から調製）を加えた。反応物を１５０℃で４．５時間加熱した。ＴＬＣ（１／９／９０ｖ／ｖ／ｖ濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）分析は出発物質の完全な消失を示した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、粗油状物を得た。粗油状物を、メタノールを溶媒として使用するシリカゲルに吸収した。シリカゲル上の粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を使用して精製して、不純物質３．９８ｇを得た。不純物質を高温のエタノール４５mlから再結晶化して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン１．５７ｇ（１１．３mmole、収率３３％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 5.9 (広帯域 s, 1H), 5.5 (広帯域 s, 2H), 5.3 (広帯域 s, 2H), 4.76 (s, 1H), 2.60 (広帯域 s, 3H)。

工程２：
電磁撹拌機、アルゴン入口管及び温度計を備えた三つ首丸底フラスコ２５０mlに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml、無水）を加えた。フラスコをドライアイス／エチレングリコール浴中で冷却し、オキシ塩化リン（１．９７ml、２１．１４mmol）を、内部温度を０℃より低く保持するような速度でゆっくりと加えた。次に、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジンＩ（２．２０ｇ、１５．８mmole）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml、無水）中のスラリーとして注意深く加えた（発熱性！）。反応物を４０℃の油浴に移し、１．５時間撹拌した。反応物を氷（〜７０ｇ）でクエンチし、水酸化ナトリウムペレット（４ｇ）を加えて、溶液を僅かに塩基性にした（ｐＨ〜８）。次に、混合物からメチルアミンガスが発生しなくなるまで、混合物を９０℃の油浴中で加熱した。必要に応じて水酸化ナトリウムペレットを加えて、混合物のｐＨを〜８に保持した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、粗固体を得た。粗固体を、メタノールを溶媒として使用するシリカゲルに吸収した。シリカゲルクロマトグラフィー（Iscoシリカゲル１２０ｇ、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドII １．２３ｇ（収率４７％）を明褐色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 9.1 (広帯域 s, 1H), 6.85 (広帯域 s, 2H), 6.5 (広帯域 s, 2H), 2.80 (広帯域 s, 3H)。

実施例１９

密閉管中の２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド（１００mg、０．６０mmole）、２’，４’，６’−トリメチルアセトフェノン（２００mg、１．２３mmole）、水酸化カリウムペレット（１００mg、１．７９mmole）及びエタノール（４ml）の混合物を、１００℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇ、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Isco １２０ｇ、ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）８１mg（収率４６％）を明黄色の固体として得た。m/z = 294におけるC₁₇H₁₉N₅ (M+H)⁺ でのLR-MS. ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.3 (d, 1H), 8.09 (広帯域 s, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 6.38 (広帯域 s, 2H), 2.97 (広帯域 s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H)。

同様にして、下記を得た。

実施例２０

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ブロモアセトフェノンから、明黄色の固体として、７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 330におけるC₁₄H₁₂BrN₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２１

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ベンジルオキシアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 358におけるC₂₁H₁₉N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２２

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−エトキシアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 296におけるC₁₆H₁₇N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２３

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２−トリルオキシアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 358におけるC₂₁H₁₉N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２４

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタン−１−オンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−６−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 362におけるC₁₈H₁₈F₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２５

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，４’−ジメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 280におけるC₁₆H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２６

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 388におけるC₁₅H₁₀Cl₂F₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２７

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及びα−テトラロンから、明褐色の固体として、Ｎ８−メチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８，１０−ジアミン。m/z = 278におけるC₁₆H₁₅N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２８

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１’−アセトナフトンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−ナフタレン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 302におけるC₁₈H₁₅N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例２９

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ヨードアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−ヨード−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 378におけるC₁₄H₁₂IN₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３０

メタノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 300におけるC₁₅H₁₄FN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３１

エタノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 314におけるC₁₆H₁₆FN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３２

２−プロパノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 328におけるC₁₇H₁₈FN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３３

１−プロパノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 328におけるC₁₇H₁₈FN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３４

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，３’，５’，６’−テトラメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 308におけるC₁₈H₂₁N₅ (M+H)⁺でのLR-MS。

実施例３５

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及びバレロフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−フェニル−６−プロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 294におけるC₁₇H₁₉N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３６

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及びブチロフェノンから、明褐色の固体として、６−エチル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 280におけるC₁₆H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３７

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２−メタンスルホニル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エタノンから、明褐色の固体として、６−メタンスルホニル−Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 398におけるC₁₆H₁₄F₃N₅O₂S (M+H)⁺でのLR-MS。

実施例３８

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，３’，６’−トリメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 294におけるC₁₇H₁₉N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例３９

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 338におけるC₁₄H₁₀Cl₂FN₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４０

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’４’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 388におけるC₁₆H₁₁F₆N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４１

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 388におけるC₁₆H₁₁F₆N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４２

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，５’−ジメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 280におけるC₁₆H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４３

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，３’，６’−トリクロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 354におけるC₁₄H₁₀Cl₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４４

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ヒドロキシ−５’−メチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−フェノール。m/z = 282におけるC₁₅H₁₅N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４５

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１−ベンゾスベロンから、明褐色の固体として、Ｎ９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，１２，１３−トリアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−９，１１−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 292におけるC₁₇H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４６

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及びイソバレロフェノンから、明褐色の固体として、６−イソプロピル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 294におけるC₁₇H₁₉N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４７

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ヒドロキシアセトフェノンから、明褐色の固体として、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 268におけるC₁₄H₁₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４８

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，５’−ジクロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 320におけるC₁₄H₁₁Cl₂N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例４９

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，４’−ジクロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 320におけるC₁₄H₁₁Cl₂N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５０

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，３’−ジクロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 320におけるC₁₄H₁₁Cl₂N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５１

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び４−ブチリルビフェニルから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−６−フェネチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 356におけるC₂₂H₂₁N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５２

シクロペンタノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 354におけるC₁₉H₂₀FN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５３

エチレングリコールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸。m/z = 330におけるC₁₆H₁₆FN₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５４

１，３−プロパンジオールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジフルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸。m/z = 344におけるC₁₇H₁₈FN₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５５

エタノールを溶媒として使用して、２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド、２’−クロロ−６’−フルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−クロロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 330におけるC₁₆H₁₆ClN₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５６

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及びメチル２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアセタートから、明褐色の固体として、２−アミノ−４−メチルアミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。m/z = 364におけるC₁₆H₁₂F₃N₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５７

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１−（１−フェニル−シクロプロピル）−エタノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロプロピル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 292におけるC₁₇H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５８

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１−（１−フェニル−シクロペンチル）−エタノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロペンチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 320におけるC₁₉H₂₁N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例５９

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−エタノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 334におけるC₂₀H₂₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６０

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２−アセチル安息香酸から、明褐色の固体として、カリウム２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンゾアート。m/z = 296におけるC₁₅H₁₃N₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６１

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，４’−ジエチルアセトフェノンから、橙色の固体として、７−（２，４−ジエチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 308におけるC₁₈H₂₁N₅ (M+H)⁺でのLR-MS。

実施例６２

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド（実施例１９）の調製において使用した２工程の手順を使用し、工程１においてメチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。

密閉管中の２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド（４０mg、０．２２mmole）、２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（７５mg、０．４０mmole）、水酸化カリウムペレット（１００mg、１．７９mmole）及びエタノール（４ml）の混合物を１００℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ４−エチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩２４mg（収率２４％）を明褐色の固体として得た。m/z = 334におけるC₁₆H₁₄F₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

同様にして、下記を得た。

実施例６３

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−（トリフルオロメチル）プロピオフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−エチル−６−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 348におけるC₁₇H₁₆F₃N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６４

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−メチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 280におけるC₁₆H₁₇N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６５

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジクロロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 334におけるC₁₅H₁₃Cl₂N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６６

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−ブロモアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 344におけるC₁₅H₁₄BrN₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６７

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−エチル−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 352におけるC₁₆H₁₃F₄N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６８

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’−クロロ−６’−フルオロアセトフェノンから、明褐色の固体として、７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 318におけるC₁₅H₁₃ClFN₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例６９

２，４−ジアミノ−６−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，３’，６’−トリメチルアセトフェノンから、明褐色の固体として、Ｎ４−エチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 308におけるC₁₈H₂₁N₅ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７０

２，４−ジアミノ−６−メチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒド（実施例１９）の調製において使用した２工程の手順を使用し、工程１においてメチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、２，４−ジアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。２，４−ジアミノ−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド及び２’，６’−ジクロロアセトフェノンから、橙色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール。m/z = 350におけるC₁₅H₁₃Cl₂N₅O (M+H)⁺でのLR-MS。

実施例７１

密閉管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）又は１−メチル−２−ピロリジノン（４ml）中の７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３０mg、０．０８９mmole）、ピペリジン（３９mg、０．４６mmole）及び炭酸カリウム（６０mg、０．４３mmole）の混合物を１９０℃の油浴中で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２３mg（収率４１％）を明褐色の固体として得た。m/z = 403におけるC₂₀H₂₁F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

同様にして、下記を得た。

実施例７２

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びモルホリンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 405におけるC₁₉H₁₉F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７３

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びピロリジンから、明褐色の固体として、７−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 389におけるC₁₉H₁₉F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７４

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ−メチルピペラジンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 418におけるC₂₀H₂₂F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びナトリウムエトキシドから、明褐色の固体として、７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 364におけるC₁₇H₁₆F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７６

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びナトリウムメトキシドから、明褐色の固体として、７−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 350におけるC₁₆H₁₄F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７７

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びジメチルアミンから、明褐色の固体として、７−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 363におけるC₁₇H₁₇F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７８

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びメチルアミンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 349におけるC₁₆H₁₅F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例７９

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、２−ジメチルアミノエタノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 407におけるC₁₉H₂₁F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８０

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、フェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 412におけるC₂₁H₁₆F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８１

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ナトリウムメタンチオラートから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 366におけるC₁₆H₁₄F₃N₅S (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８２

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エチレングリコール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 380におけるC₁₇H₁₆F₃N₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８３

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、２−メトキシエタノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 394におけるC₁₈H₁₈F₃N₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８４

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 433におけるC₂₁H₂₃F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、２−プロパノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 378におけるC₁₈H₁₈F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８６

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、１−プロパノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−プロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 378におけるC₁₈H₁₈F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８７

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、２−ジエチルアミノエタノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 435におけるC₂₁H₂₅F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８８

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 449におけるC₂₁H₂₃F₃N₆O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例８９

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、及びピロリジンから、暗黄色の固体として、７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₈H₁₉FN₆ (M+H)⁺の計算値：339.1730, 実測値：339.1728。

実施例９０

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びピペリジンから、黄色の固体として、７−（２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。(ES)⁺-HRMS EI-HRMS m/e C₁₉H₂₁FN₆ (M⁺)の計算値：352.1812, 実測値：352.1813。

実施例９１

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、フェノール及び水素化ナトリウムから、黄色の固体として、２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノールを、副産物として得た。EI-HRMS m/e C₁₄H₁₂FN₅O (M⁺)の計算値：285.1029, 実測値：285.1026。

実施例９２

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びモルホリンから、黄色の固体として、７−（２−フルオロ−６−モルホリノ−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 355におけるC₁₈H₁₉FN₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例９３

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びベンゼンチオールから、褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₀H₁₆FN₅S (M+H)⁺の計算値：378.1183, 実測値：378.1181。

実施例９４

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びフェノールから、褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₀H₁₆FN₅O (M+H)⁺の計算値：362.1412, 実測値：362.1410。

実施例９５

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１Ｈ−イミダゾールから、明黄色の固体として、７−（２−フルオロ−６−イミダゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₇H₁₄FN₇ (M+H)⁺の計算値：336.1368, 実測値：336.1370。

実施例９６

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−ベンジル−ピペラジンから、褐色の固体として、７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₅H₂₆FN₇ (M+H)⁺の計算値：444.2307, 実測値：444.2305。

実施例９７

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びメチルアミンから、褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₅H₁₅FN₆ (M+H)⁺の計算値：299.1415, 実測値：299.1417。

実施例９８

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びジメチルアミンから、褐色の固体として、７−（２−ジメチルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₆H₁₇FN₆ (M+H)⁺の計算値：313.1572, 実測値：313.1570。

実施例９９

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−メチル−ピペラジンから、褐色の固体として、７−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₉H₂₂FN₇ (M+H)⁺の計算値：368.1994, 実測値：368.1992。

実施例１００

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、黄色の固体として、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₂H₂₅FN₆O₂ (M+H)⁺の計算値：425.2098, 実測値：425.2096。

実施例１０１

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びチオモルホリンから、褐色の固体として、７−（２−フルオロ−６−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₁₈H₁₉FN₆S (M+H)⁺の計算値：371.1449, 実測値：371.1451。

実施例１０２

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びＣ−ピペリジン−３−イル−メチルアミンから、褐色の固体として、７−［２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₀H₂₄FN₇ (M+H)⁺の計算値：382.2150, 実測値：382.2152。

実施例１０３

７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び２−メトキシメチル−ピロリジンから、褐色の固体として、７−［２−フルオロ−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。(ES)⁺-HRMS m/e C₂₀H₂₃FN₆O (M+H)⁺の計算値：383.1990, 実測値：383.1993。

実施例１０４

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−フルオロフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 430におけるC₂₁H₁₅F₄N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１０５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、シクロヘキサノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−（２−シクロへキシルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 418におけるC₂₁H₂₂F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１０６

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び２−メチルピロリジン（ラセミ）から、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。m/z = 403におけるC₂₀H₂₁F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１０７

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び２，５−ジメチルピロリジン（cis-及びtrans-の混合物）から、明褐色の固体として、７−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 417におけるC₂₁H₂₃F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１０８

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びラセミ３−ヒドロキシピロリジンから、明褐色の固体として、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 405におけるC₁₉H₁₉F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１０９

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び４−ヒドロキシピペリジンから、明褐色の固体として、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 419におけるC₂₀H₂₁F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１０

２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、フェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 442におけるC₂₂H₁₈F₃N₅O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１１

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び（Ｌ）−プロリノールから、明褐色の固体として、｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 419におけるC₂₀H₂₁F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１２

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、明褐色の固体として、７−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 433におけるC₂₁H₂₃F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１３

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びラセミ３−ヒドロキシピペリジンから、明褐色の固体として、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 419におけるC₂₀H₂₁F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１４

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−シクロヘキシルピペラジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 486におけるC₂₅H_3OF₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−エチルピペラジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 432におけるC₂₁H₂₄F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１６

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−（２−フロイル）ピペラジンから、明褐色の固体として、｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−フラン−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩。m/z = 498におけるC₂₄H₂₂F₃N₇O₂ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１７

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジンから、明褐色の固体として、７−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 606におけるC₃₂H₂₈F₅N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１８

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−フェニルピペラジンから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 480におけるC₂₅H₂₄F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１１９

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−ベンジルピペラジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 494におけるC₂₆H₂₆F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２０

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンから、明褐色の固体として、１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 495におけるC₂₆H₂₅F₃N₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２１

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び４−ベンジルピペリジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 493におけるC₂₇H₂₇F₃N₆ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２２

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−シクロペンチルピペラジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 472におけるC₂₄H₂₈F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２３

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ−イソプロピル−１−ピペラジンアセトアミドから、明褐色の固体として、２−｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩。m/z = 503におけるC₂₄H₂₉F₃N₈O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２４

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン及び１−イソプロピルピペラジンから、明褐色の固体として、７−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 446におけるC₂₂H₂₆F₃N₇ (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２５

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、２−フルオロフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 430におけるC₂₁H₁₅F₄N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２６

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、３−フルオロフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 430におけるC₂₁H₁₅F₄N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２７

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、３−クロロフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 446におけるC₂₁H₁₅ClF₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２８

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−クロロフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 446におけるC₂₁H₁₅ClF₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１２９

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、ｐ−クレゾール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 426におけるC₂₂H₁₈F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１３０

７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、４−フェニルフェノール及び水素化ナトリウムから、明褐色の固体として、７−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 488におけるC₂₇H₂₀F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１３１

２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール及びピロリジンから、明褐色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 419におけるC₂₀H₂₁FN₆O (M+H)⁺でのLRMS。

実施例１３２

実施例１７の４工程シーケンスの工程１〜３を使用するが、２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンから出発して、Ｎ−［７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを明褐色の固体として得た。m/z = 391におけるC₁₉H₁₇F₃N₄O₂ (M+H)⁺でのLR-MS。

氷浴中で冷却したオキシ塩化リン（２６ml、２８０mmol）及びＮ−［７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（２．５ｇ、６．４mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ml、２９．９mmol）をゆっくりと加えた。次に、反応物を３５℃の油浴中で２４時間加熱した。室温に冷却後、過剰オキシ塩化リンを減圧下で留去して、Ｎ−［４−クロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを褐色の油状物として得た。密閉管中の上記で調製した粗Ｎ−［４−クロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７５０mg、１．８４mmol）の一部分に、０℃で、２−プロパノール（６０ml）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ml、８．６３mmol）及び３−アミノ−１−プロパノール（２７０mg、３．６０mmol）を加えた。反応物を室温で３日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩１３９mg（収率１６％）を白色の固体として得た。m/z = 364におけるC₁₇H₁₆F₃N₅O (M+H)⁺でのLRMS。

同様にして、以下の化合物を更に得た。

実施例１３３

Ｎ−［４−クロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及びエタノールアミンから、明褐色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール。m/z = 350におけるC₁₆H₁₄F₃N₅O (M+H)⁺でのLR-MS。

実施例１３４

Ｎ−［４−クロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及びｎ−プロピルアミンから、白色の固体として、Ｎ４−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。m/z = 348におけるC₁₇H₁₆F₃N₅ (M+H)⁺のLRMS。

実施例１３５

Ｎ−［４−クロロ−７−（６−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及び４−アミノ−１−ブタノールから、白色の固体として、４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩。m/z = 378におけるC₁₈H₁₈F₃N₅O (M+H)⁺のLRMS。

実施例１３６

Ｎ−［７−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及びエタノールアミンから、明褐色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール。m/z = 368におけるC₁₆H₁₃F₄N₅O (M+H)⁺のLRMS。

実施例１３７

同様にして、上記手順において、２’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンの代わりに２’−ブロモアセトフェノンを使用して、Ｎ−［７−（２−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを明褐色の固体として得た。m/z = 401におけるC₁₈H₁₇BrN₄O₂ (M+H)⁺のLR-MS。得られたＮ−［７−（２−ブロモフェニル）−４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド及びエタノールアミンから、明褐色の固体として、２−［２−アミノ−７−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール。m/z = 360におけるC₁₅H₁₄BrN₅O (M+H)⁺のLRMS。

実施例１３８

１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中のＮ−メチル−ピリミジン−２，４，６−トリアミン（４０mg、０．２９mmole）及び１−フェニル−ブタ−２−エン−１−オン（５３mg、０．３６mmole）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物に風を吹きかけて乾燥し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５，Ｎ^＊４^＊−ジメチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート１０mg（収率９％）を明褐色の固体として得た。m/z = 266におけるC₁₅H₁₅N₅ (M+H)⁺のLR-MS。

実施例１３９

１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中のＮ−メチル−ピリミジン−２，４，６−トリアミン（４０mg、０．２９mmole）、１，３−ジフェニル−プロペノン（７５mg、０．３６mmole）の混合物を一晩加熱還流した。反応物に風を吹きかけて乾燥し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ^＊４^＊−メチル−５，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート１５mg（収率１２％）を明褐色の固体として得た。m/z = 328におけるC₂₀H₁₇N₅ (M+H)⁺のLR-MS。

実施例１４０
ＰＴＰ１Ｂのインビトロ阻害
酵素
ヒトＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を、従来の分子生物学の技術を用いて、ヒトｃＤＮＡライブラリからクローニングした。ｃＤＮＡ配列を、発表されたヒトＰＴＰ１Ｂ配列（アクセッション番号Ｍ３３６８９）に同定させた。蛋白質を発現させて、Barford D et al J. Mol. Biol.(1994)239, 726-730に記載されたとおりE. coliから精製させた。

ＰＴＰａｓｅアッセイ
ＰＴＰａｓｅ活性の測定を、２つの方法の一方を用いて実施した。

ＰＴＰ１Ｂ阻害活性を測定する第１の方法では、基質として、インスリン受容体のチロシン自己リン酸化部位１１４６（ＴＲＤＩ（ｐＹ）Ｅ）のアミノ酸配列に基づくチロシンリン酸化ペプチドを用いた。反応条件は、以下のとおりであった。

ＰＴＰ１Ｂ（０．５〜２nM）を、３７．５mM Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ緩衝液 pH６．２、１４０mM ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡおよび２mM ＤＴＴを含む緩衝液中で、化合物と共に１５分間インキュベートした。５０μM 基質を添加することにより、反応を開始させた。室温（２２〜２５℃）で２０分後に、反応をＫＯＨで停止させ、遊離リン酸の量をMalachite Greenを用いて、過去に記載されたとおり（Harder et al. 1994 Biochem J. 298; 395）測定した。

ＰＴＰａｓｅのパネルを交差する一般的なＰＴＰａｓｅ阻害活性を測定する第２の方法を利用し、基質（６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスファート（Molecular ProbesからのＤｉＦＭＵＰ））を各酵素のKmで用いた。緩衝液の条件は、Malachite Greenアッセイの場合と同一であった。反応はＫＯＨで停止させた。この場合、脱リン酸化生成物が蛍光になり、その蛍光を読み取った（励起：３６０mM/発光：４６０nM）。

反応速度実験では、酵素を用いて反応を開始させ、１０分後に反応を停止させたこと以外では、同様の緩衝液条件を利用した。

本願の化合物のＰＴＰ１Ｂ阻害活性のＩＣ５０値（μM）は、約０．１４μM〜約８０μMの範囲内であった。以下の表は、先に例示した複数の化合物のＩＣ５０結果を列挙している。

実施例１４１
グルコース取込みアッセイ
アッセイの前日に、ＳＫＭＣ培地を、高グルコースＤＭＥＭ、２５mM Ｈｅｐｅｓ、pH７．０および２％チャコール／デキストランで処理したＦＢＳに１９時間の間交換した。

アッセイ日の午前に細胞を、低グルコース（５．５mMグルコース）ＤＭＥＭ、２５mM Ｈｅｐｅｓ、pH７．０、および０．５％ＢＳＡ中で最大２時間飢餓させた。飢餓培地を除去して、１％ＤＭＳＯ、またはＤＭＳＯもしくはブタインスリン中で最終濃度１、０．１、０．０５、０．０１および０．０１μMに希釈された被験化合物を含む試験培地（１５０mM ＮａＣｌ、２５mM Ｈｅｐｅｓ、pH７．０）に交換した。各アッセイポイントは、三重測定で行った。細胞を３７℃で４５分間インキュベートした。１０μM Cytochalasin B（ＣＢ）を適切なウェルに添加して、能動グルコース輸送（即ち、ＧＬＵＴ１＆４）を停止させた。この時点で、２−デオキシ−Ｄ（Ｕ−^１５Ｃ）グルコース（Amersham、Code CFB195、２００μCi/ml）を、最終濃度０．８μCi/mlになるように全てのウェルに添加した。細胞をインキュベータ中３７℃で更に４５分間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳ（室温）で非常に穏やかに３回洗浄した。その後、室温で２０分間０．０５％ＮａＯＨ溶液を添加して、細胞を溶解させた。シンチレーション液５mlを含むシンチレーションバイアルに溶解物を移して、Beckman LS6500シンチレーションカウンタでカウントした。結果の分析：能動グルコース輸送のみを評価するために、ＣＢ（受動グルコース輸送値）で得られたカウントを、ＰＩ（または化合物）で得られた各値から差し引いた。ＰＩ（または化合物）の存在下での値を、ＤＭＳＯ（対照）の存在下で得られた値で割ることにより、増加の割合を計算した。化合物が、グルコース取込みを、０．０５μMでのブタインスリン応答の少なくとも２５％増加させた場合に、化合物が活性であると判断した。

ＰＴＰ１Ｂのインビボ阻害：化合物の抗糖尿病効果は、以下の手順に示すとおり、確立された２型糖尿病および肥満のげっ歯類インビボモデルで確認することができる。

実施例１４２
マウスモデル：
食事誘導肥満（ＤＩＯ）マウスモデル：脂肪３５．５％からなる餌を３ヶ月摂取した雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大部分が、肥満、高インスリン血症および高脂血症を発症する。ＤＩＯマウスは、おそらく、複数の神経内分泌異常を伴う遺伝子変異よりもヒト２型糖尿病に関する良好なモデルであろう。更に、ＤＩＯマウスは、おそらく、ヒト２型糖尿病（例えば、糖尿病誘発食を摂取した後に肥満になった、素因のある患者のみ）のほとんどの症例と同様の手法で、２型糖尿病を発症するであろう。

Ｂ６．Ｃ−ｍＬｅｐ^ｄｐ／＋＋／Ｊ：糖尿病自然発症性の突然変異に関して同型接合のマウス（Ｌｅｐｒ^ｄｐ）は、３〜４週齢前後で肥満と同等になる。血症インスリンの上昇は、１０〜１４日目に開始し、血糖の上昇は４〜８週目に開始する。同型接合変異体のマウスは、多食性、煩渇多飲性、および多尿性である。その疾患の経過は、遺伝的背景に著しく影響を受ける。Ｃ５７ＢＬＫＳの背景では多数の特徴（血糖値の非制御的上昇、膵島のインスリン産生β細胞の重度の欠損、および１０月齢までの死亡など）が観察される。外来性イスリンは、血糖値を制御することができず、糖新生酵素の活性が上昇する。末梢のニューロパシーおよび心筋疾患が、Ｃ５７ＢＬＫＳＬｅｐｒ^ｄｐ同型接合体において認められる。

Ｂ６．Ｖ−Ｌｅｐ^ｏｂ／Ｊ：肥満自然発症性の突然変異に関する同型接合のマウス（Ｌｅｐ^ｏｂ、一般にｏｂまたはｏｂ／ｏｂと呼ばれる）は、最初、約４週齢で認められる。同型接合変異体のマウスは、体重が急速に増加し、野生型対照の正常な体重の３倍に達する場合がある。変異マウスは、肥満に加え、過食、糖尿病様の高血糖症候群、耐糖能障害、高血漿インスリン、低受胎、創傷治癒障害、ならびに下垂体および副腎の両方からのホルモン産生の上昇を示す。それらは、低代謝性および低体温でもある。肥満は、脂肪細胞の数および寸法の両方の上昇を特徴とする。過食は肥満を促すが、同型接合は、痩身のマウスでの正常な体重維持に十分な食事制限を行った場合でも、過体重を増進し、過剰な脂肪を蓄積する。高インスリン血症は、体重増加の後まで発症せず、おそらくその結果なのであろう。同型接合体は、非常に幼若な前肥満動物でも膵島インスリン分泌の刺激に関して異常に低い閾値を有する。メスの同型接合体は、子宮および卵巣の低重量、卵巣ホルモンの低産生ならびに卵胞顆粒層および子宮内上皮組織層での高細胞脂質（hypercytolipidemia）を示す（Garris et al., 2004）。

マウスの基準：
ＤＩＯマウスモデル：これらの試験に用いたマウスは、少なくとも１８週齢であり、高脂食（BioServ F3282）を少なくとも１２週間継続した。マウスは試験の前日に体重を測定して、処置群に分けた。体重の変動性のため、非常に極端な（即ち、最高および最低）体重を有するＤＩＯマウスを除外した。

Ｂ６．Ｃ−ｍＬｅｐ^ｄｐ／＋＋／Ｊ：これらの試験に用いたマウスは、少なくとも９週齢であり、Purina Lab Diet 5008を６週齢から開始してそれを継続した。試験前２〜３日間に、２時間の絶食後にマウスの血糖値を測定した。マウスを処置群に分けた。血糖値の変動性のため、平均血糖値１６０〜１９０mg/dlに達することを目標として、非常に極端な（即ち、最高および最低）血糖値を有するマウスを除外した。

Ｂ６．Ｖ−Ｌｅｐ^ｏｂ／Ｊ：これらの試験に用いたマウスは、少なくとも７週齢であり、Purina Lab Diet 5001を継続した。試験前２〜３日間に、２時間の絶食後にマウスの血糖値を測定した。マウスを処置群に分けた。血糖値の変動性のため、非常に極端な（即ち、最高および最低）血糖値を有するマウスを除外した。幾つかの例では、マウスを体重に基づいて分け、非常に極端な（即ち、最高および最低）体重を有するｏｂ／ｏｂマウスを除外した。

実験パラメータ：
経口耐糖能テスト（ＯＧＴＴ）：マウスを個別ケージに入れ、１５時間絶食させた。１５時間後に、５ml/kgの用量を用いたビヒクルまたは化合物の強制経口投与により、マウスを経口処置した。経口グルコースチャレンジ（１〜２g/kg）を、処置後４時間目に実施した。ビヒクルまたは化合物の投与直前、ＯＧＴＴの直前、およびＯＧＴＴ後０．５、１、１．５、２時間目、および場合により４時間目まで、血液を尾静脈から２０μlヘパリン入りマイクロヘマトクリット管に採取した。血液をマイクロヒュージ管に直ちに移した。血糖値をYSI 2700 Select Glucose Analyzerで測定した。幾つかの例では、ビヒクルまたは化合物の投与前２時間だけマウスを絶食させ、投与後４時間目にＯＧＴＴを実施した。

急性有効性試験：マウスを個別ケージに入れ、２時間絶食させた。２時間後に、５ml/kgの用量を用いたビヒクルまたは化合物の強制経口投与により、マウスを経口処置した。ビヒクルまたは化合物の投与直前、および処置後２、４、６および８時間目に、血液を尾静脈から２０μlヘパリン入りマイクロヘマトクリット管に採取した。血液をマイクロヒュージ管に直ちに移した。血糖値をYSI 2700 Select Glucose Analyzerで測定した。

高脂食を４〜６ヶ月継続することにより、２型糖尿病を有するマウスが発生する（Diabetes vol. 37 Sept 1988）。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（３〜４週齢）に、高脂食を４〜６ヶ月間与えた。この時点で、それらは高血糖および高インスリン血症となり、体重４０〜５０ｇになった。ＤＩＯマウス（ｎ＝１０）の体重を測定し、絶食後に２時間間隔をおいて経口処置した。投与の直前に、尾の一部に切れ目を入れて尾静脈から血液を採取することにより、投与前の血糖値の読み取りを行った。化合物の単回投与（急性）または１日１回５日間の投与のいずれかにより、マウスを処置した。急性試験では、グルコースを、概ね、処置後２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ目に測定した。ＡＵＣ（曲線下面積）がビヒクル処置動物と比較して統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）グルコース低下（＞１５％）を示すことが化合物で実証されれば、化合物が活性であると判断した。

亜慢性（５日）試験では、マウスに上記のとおりの強制経口投与により１日１回投与した。５日目に、投与前（０時間目）および投与２時間目にグルコースを測定した。投与後２時間目に、インスリンおよびトリグリセリドを測定した。ＡＵＣ（曲線下面積）がビヒクル処置動物と比較して統計学的に有意な（ｐ≦０．０５）グルコース、インスリンおよびトリグリセリド低下を示すことが化合物で実証されれば、化合物が活性であると判断した。

実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポリビニールピロリドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水全量を１．０mlにする量

活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄ろう８．０mg
硬化大豆油８．０mg
部分的硬化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン０．４mg
酸化鉄黄１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微細粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｘは、式：

で示される基：Ｘ−１であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−２であるか、
またはＸは、式：

で示される基：Ｘ−３であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、低級アルキル、メトキシ低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^１およびＲ^２は双方とも水素ではなく；
Ｒ^３は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニル、カルボキシであるか、またはＲ^５と一緒になって、５〜７員炭素環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｒ^４と一緒に環に縮合されていない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオ、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールであるか、またはＲ^６と一緒になって、第２の縮合５もしくは６員芳香族環を形成しており；
Ｒ^６は、Ｒ^５と一緒に環に縮合されていない場合には、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ^７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたは低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、アミノスルホニル、シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、スルホニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され；
Ｐは、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５または６員へテロ芳香族環であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ハロゲン、アリール低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｑは、３〜６員シクロアルキル環であり；
Ｒ^１２は、水素またはアリールである）で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^４は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、請求項１に定義されたとおりである）で示される請求項１記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項２記載の化合物。
Ｒ^７が、水素またはフッ素である、請求項３記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素である、請求項４記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素であり、他方が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項４記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、水素である、請求項５記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２〜７のいずれか記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；フェノキシ；フッ素、塩素または酸素で一置換されたフェノキシ；およびヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される、請求項５〜７のいずれか記載の化合物。
Ｒ^１またはＲ^２が、水素である、請求項２記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項１０記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項１０記載の化合物。
Ｒ^７が、水素またはフッ素である、請求項１０記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素である、請求項１３記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素であり、他方が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項１３記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、水素である、請求項１４記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項１６記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１０〜１５のいずれか記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項１８記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、塩素；フッ素；トリフルオロメチル；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜３アルキルチオ；Ｃ１〜３アルキルスルホニル；Ｃ１〜３アルコキシ；フェノキシ；フッ素、塩素または酸素で一置換されたフェノキシ；およびヒドロキシ、メトキシまたはエトキシで置換されたＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される、請求項１６記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項２０記載の化合物。
Ｒ^４およびＲ^５が、５〜７員炭素環を形成している、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１またはＲ^２が、水素である、請求項２２記載の化合物。
Ｒ^７が、水素またはフッ素である、請求項２３記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素である、請求項２４記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^８の一方が、水素またはフッ素であり、他方が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項２４記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、水素である、請求項２５記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項２７記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシ低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキスルホニル、およびペルフルオロ低級アルキルである、請求項２３記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項２３または２５記載の化合物。
式（Ｉｂ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｐ、Ｒ^１０およびＲ^１１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される請求項１記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、水素である、請求項３１記載の化合物。
Ｒ^３が、水素であり、Ｒ^４が、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシである、請求項３２記載の化合物。
Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキルまたはハロゲンである、請求項３２または３３記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項３４記載の化合物。
式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＱおよびＲ^１２は、請求項１に定義されたとおりである）で示される請求項１記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が、水素である、請求項３６記載の化合物。
Ｒ^３が、水素であり、Ｒ^４が、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルまたはカルボキシである、請求項３７記載の化合物。
Ｒ^１２が、非置換または置換されたフェニルである、請求項３７記載の化合物。
Ｒ^１２が、一置換のフェニルである、請求項３７記載の化合物。
置換されたＲ^１またはＲ^２が、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項３７または３９記載の化合物。
Ｎ４−メチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−tert−ブチル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−クロロ−６−フルオロフェニル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−シクロヘキシル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−ニトロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
６，Ｎ４−ジメチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−チオフェン−２−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−６，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−６−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ８−メチル−５，６−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−８，１０−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−ナフタレン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−ヨード−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−プロポキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，５，６−テトラメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−フェニル−６−プロピル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−エチル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−メタンスルホニル−Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２，３，６−トリクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−メチル−フェノール、
Ｎ９−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１０，１２，１３−トリアザ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ナフタレン−９，１１−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
６−イソプロピル−Ｎ４−メチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−フェノールトリフルオロ酢酸塩、
７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−６−フェネチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロペンチルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸、
３−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸、
７−（２−クロロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−アミノ−４−メチルアミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロプロピル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロペンチル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（１−フェニル−シクロヘキシル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
カリウム２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ベンゾアート、
７−（２，４−ジエチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−６−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−エチル−７−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ブロモ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−エチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−エチル−７−（２，３，６−トリメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−メチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェノキシ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−プロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェノール、
７−（２−フルオロ−６−モルホリノ−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−フェノキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸、
７−（２−フルオロ−６−イミダゾール−１−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−ジメチルアミノ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロ−フェニル］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩、
７−（２−フルオロ−６−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−フルオロ−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロへキシルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
｛１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−フラン−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
１−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−オールトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−｛４−［２−（２−アミノ−４−メチルアミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノールトリフルオロ酢酸塩、
４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ４−プロピル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
４−［２−アミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩、
２−［２−アミノ−７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
２−［２−アミノ−７−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
５，Ｎ−４−ジメチル−７−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート、及び
Ｎ−４−メチル−５，７−ジフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロアセタート
からなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩。
Ｎ４−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−クロロ−６−フルオロフェニル−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−クロロ−６−エトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
２−アミノ−４−メチルアミノ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
７−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
７−（２−エトキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ４−メチル−７−（２−フェノキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−（２−シクロへキシルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、
７−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩、及び
Ｎ４−メチル−７−（２−ｐ−トリルオキシ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択される、請求項１〜４２のいずれか記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩。
式（II）：

で示される化合物を化合物：ＨＮ（Ｒ^１，Ｒ^２）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、請求項１〜４３のいずれかに定義されたとおりである）と反応させることを含む、請求項１〜４３のいずれか記載の化合物の製造方法。
請求項１〜４３のいずれか記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用される、請求項１〜４３のいずれか記載の化合物。
蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤により調整される疾患の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される、請求項１〜４３のいずれか記載の化合物。
蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤により調整される疾患の治療および／または予防処置のための、請求項４５記載の医薬組成物。
糖尿病の治療および／または予防処置のための、請求項４５記載の医薬組成物。
蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤により調整される疾患の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜４３のいずれか記載の化合物の使用。
糖尿病の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜４３のいずれか記載の化合物の使用。