KR20230141787A - 피라졸아미드 유도체 - Google Patents

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KR20230141787A
KR20230141787A KR1020237026475A KR20237026475A KR20230141787A KR 20230141787 A KR20230141787 A KR 20230141787A KR 1020237026475 A KR1020237026475 A KR 1020237026475A KR 20237026475 A KR20237026475 A KR 20237026475A KR 20230141787 A KR20230141787 A KR 20230141787A
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methanone
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KR1020237026475A
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앤드류 사이먼 벨
제레미 베스나르
안토니 리차드 브래들리
루크 그린
볼프강 하아프
뷜런트 코서
안드레아스 쿠글스타터
자비어 루카스
파트리찌오 마테이
드미트리 마즈닌
클라우스 라이머
후른 윌렘 폴 반
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물로서:

X1, R1 및 R2 가 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸아미드 유도체
본 발명은 암의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 인간 메티오닌 아데노실전달효소 2A(Mat2A)의 억제제인 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물로서:
여기서
X1은 N 또는 CR3이고;
R1은:
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
또는 R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 C2-7-알킬렌을 형성하고,
R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는; 화합물
및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 아래에 설명된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 본원에 원용된다.
본 출원에서 사용된 명명법은 달리 명시되지 않는 한 IUPAC 체계 명명법에 기반한다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 명시되지 않는 한 수소의 존재를 나타낸다.
치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수의 범위, 즉, 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 지칭하고, 특히 여기서 "하나 이상"은 하나, 둘 또는 셋을 지칭하고, 가장 구체적으로 "하나 이상"은 하나 또는 둘을 지칭한다.
용어 "치환기"는 모 분자의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 치환되지 않거나 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 한 개의 치환기 내지 가장 많은 가능한 치환의 수, 즉, 치환기에 의한 한 개의 수소 대체 내지 모든 수소 대체를 의미한다.
용어 "아미노"는 R' 및 R"가 본원에 기재된 바와 같이 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 (C3-C6)시클로알킬인 화학식 -NR'R"의 기를 나타낸다. 대안적으로, R' 및 R"는 이들의 부착된 질소와 함께 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1차 아미노"는 R' 및 R" 둘 모두가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2차 아미노"는 R'가 수소이고 R"가 수소 이외의 기이고, 특히 R"가 (C1-C6)알킬인 기를 나타낸다. 용어 "3차 아미노"는 R' 및 R" 둘 모두가 수소 이외이고, 특히 R' 및 R" 둘 모두가 (C1-C6)알킬인 기를 나타낸다. 특정 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이고, 가장 구체적으로 아미노는 에틸아민을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도, 특히 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자의 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다.
용어 "(C1-C6)알킬렌"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 기 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 2가 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌을 포함한다. 알킬렌의 특정 예는 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이다.
"(C1-C6)알콕시"는 화학식 -ORa의 모이어티를 의미하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 모이어티이다. (C1-C6)알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 6 개의 고리 탄소 원자의 포화 1가 포화 단환 탄화수소 기를 나타낸다. 단환 (C3-C8)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부타닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 또는 시클로헵틸이다. (C3-C6)시클로알킬의 한 특정 예는 시클로프로필이다.
"(C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬"은 하나 이상의 (C3-C6)시클로알킬 기, 특히 하나의 (C3-C6)시클로알킬 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 "(C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬은 또는 을 지칭한다.
용어 "퍼할로(C1-C3)알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 기를 의미한다. 더욱 구체적으로 "(C1-C3)퍼할로알킬"은 (C1-C3)퍼플루오로알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
"할로-(C1-C6)알킬"은 한 개 이상의 할로겐 원자, 특히 한 개 내지 세 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6)알킬은 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알킬이다. 일부 특정 구체예에서 할로-(C1-C6)알킬은 본원에 정의된 바와 같은 퍼할로(C1-C3)알킬을 지칭한다. 가장 구체적으로는 할로-(C1-C6)알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이다.
"할로-(C1-C6)알콕시"는 한 개 이상의 할로겐 원자, 특히 한 개 내지 세 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시를 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6) 알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C6) 알콕시이다. 일부 특정 구체예에서 할로-(C1-C6) 알콕시는 퍼할로(C1-C3) 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시를 지칭한다.
"히드록시-(C1-C6)알킬"은 한 개 이상의 히드록시 기, 특히 한 개의 히드록시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 히드록시-(C1-C6)알킬은 메틸-히드록사이드 또는 에틸-히드록사이드를 지칭한다.
"(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 한 개 이상의 (C1-C6)알콕시 기, 특히 한 개의 (C1-C6)알콕시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬을 지칭한다. 더욱 구체적으로 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬은 -CH2-O-CH3 또는 -CH2CH2-O-CH3을 지칭한다.
"할로-(C1-C6)알콕시"는 한 개 이상의 할로겐 원자, 특히 한 개 내지 세 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 더욱 구체적으로 할로-(C1-C6)알콕시는 클로로- 및 플루오로-(C1-C6)알콕시이다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 모이어티의 부착점이 방향족 고리 상에 있을 것이라는 이해와 함께, N, O, 또는 S(바람직하게는 N 또는 O)로부터 각각 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C인 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 1가 단환 또는 이환 모이어티를 의미한다. 더욱 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 이들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "N-헤테로아릴"은 특히 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 이전에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 지칭한다. N-헤테로아릴의 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 질소 또는 탄소 고리 원자를 통할 수 있다. N-헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐이다.
용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릭"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9 개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 단환 또는 이환 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥솔란, 1,4-디옥세파닐, 옥세파닐, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 디아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 더욱 구체적으로 헤테로시클로알킬은 디하이드로푸릴, 1,3-디옥솔릴, 디하이드로피릴, 디하이드로티오필, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로이속사졸릴, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-티아질, 1,2,3,4-테트라하이드로피라질을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 본원에 기재된 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요가 없음을 의미하고, 이 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이 기재는 아릴 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상"은 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축(예컨대, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류(예컨대, 인간 및 원숭이와 같은 비인간 영장류), 토끼, 및 설치류(예컨대, 마우스 및 래트)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구체예에서, 개체 또는 대상은 인간이다.
용어 "이 발명의 화합물(들)" 및 "본 발명의 화합물(들)"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염(예를 들어 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 고체인 경우, 당업자는 이들 화합물, 및 이의 용매화물 및 염이 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명 및 특정 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도됨을 이해한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카복실, 및 설폰 부류로부터 선택된 유기산으로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 및 폴리아민 수지를 포함하는, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다.
용어 "활성 약제학적 성분"(또는 "API")는 특정 생물학적 활성을 갖는 약제학적 조성물 내의 화합물 또는 분자를 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물" 및 "약제학적 제제"(또는 "제제")는 상호 교환적으로 사용되고 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 치료적 유효량의 활성 약제학적 성분을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "치료적으로 불활성인 부형제"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 치료적 활성이 없고 투여되는 대상에게 무독성인 약제학적 조성물 내의 임의의 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대 제약 제품 제형화에서 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 나타낸다.
질병 상태의 "치료"("treating" 또는 "treatment")라는 용어는 질병 상태 억제, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발병 저지, 또는 질병 상태 완화, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 유발을 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명된다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고 서로 중첩 불가능한 거울상인 것은 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어, 탄소 원자가 네 개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 지정된다. 카이랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 모두, 회전장애이성질체 및 이의 혼합물, 라세미 또는 기타, 그뿐만 아니라 개별 에피머, 회전장애이성질체 및 이의 혼합물을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 4장의 논의 참조).
특정 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환 가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 두 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동에 기인한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형 상태로 존재하며 개별 호변이성질체를 분리하려는 시도는 일반적으로 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특성에 의존한다. 예를 들어, 아세트알데히드와 같은 많은 지방족 알데히드 및 케톤에서는 케토 형태가 우세한 반면; 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 후자의 두 가지는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 일반적이며 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
이제 화학식 I의 본 화합물이 Mat2A의 억제제이고 그 자체가 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종을 포함하는 암 장애의 치료를 위한 치료적 용도를 가질 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 인간 메티오닌 아데노실전달효소 II 알파(MAT2A)의 강력한 억제제이다. MAT2A 및 MAT1A(메티오닌 아데노실전달효소 I 알파)는 메티오닌 아데노실전달효소 활성을 인코딩하여 세포의 주요 메틸 공여자인 S-아데노실메티오닌(SAM)을 생성하는 두 개의 유전자이다. MAT1A는 간 특이적 SAM 생성 효소인 반면, MAT2A는 간을 제외하고 광범위하게 발현된다. MAT2A는 MAT2A의 알로스테릭(allosteric) 조절자인 MAT2B(메티오닌 아데노실전달효소 II 베타)와의 복합체로 발견되며, MAT2B는 MAT2A 효소 활성에 대한 가변저항기(rheostat)와 같이 작용한다. MAT2B가 MAT2A에 결합하면, MAT2A는 메티오닌 및 SAM에 대한 친화성을 증가시키는 입체형태 변화를 겪는다. 순 효과는 MAT2B에 결합될 때 MAT2A가 낮은 메티오닌 농도에서 더 활성이지만, 높은 메티오닌 농도에서 억제된다는 것이다.
종양 억제 유전자의 기능 상실 돌연변이는 암의 분자적 발병기전에서 중요하지만, 종양 억제인자의 성공적인 표적화는 주로 돌연변이 단백질이 치료적 이점을 위해 직접 억제될 수 없고, 돌연변이 기능의 복원(예컨대 돌연변이 p53의 기능 복원)이 지금까지 가능하지 않았기 때문에 어려웠다. BRCA1/2 결핍 환자에서 PARP를 억제하는 최근의 임상적 성공은 종양 억제인자의 기능 상실 돌연변이에서 발생하는 조건부 합성 치사(conditional synthetic lethality, CSL) 표적화가 암 치료를 위한 임상적으로 유효한 접근법임을 보여주었다. CSL 관계는 종양 억제인자에 유효할 뿐만 아니라 종양 억제인자의 동일한 유전 영역에 존재하고 해당 영역이 결실되면 손실되는 유전자로 확장될 수 있다. 메틸티오아데노신 가인산분해효소(MTAP)는 종양 억제인자 CDKN2A에 매우 근접한 유전자 중 하나이며, 모든 암의 ~15%에서 결실된다. MTAP는 다형성 교모세포종(GBM)의 약 53%, 췌장 선암종(PDAC)의 약 25%, 흑색종의 약 25%, 폐 편평 세포 암종의 약 23%, 두경부 편평 세포 암종의 약 20% 및 폐 선암종의 약 15%에서 결실되지만, 이에 제한되지는 않는다. 실제로, 이러한 결실은 여러 적응증에 걸쳐 발생하며, 그 중 다수는 효과적인 치료법이 제한된, 충족되지 않은 의료적 필요성이 큰 영역이다. 교모세포종에서, 생존 중앙값이 14개월인 경우, 승인된 가장 최근 치료법은 전체 생존(OS) 시간을 유의적으로 증가시키지 않았으며 치료 표준(SoC)이 10년 이상 동일하게 유지된다. OS가 1 년 미만인 PDAC 환자의 대다수에 대해서도 마찬가지이다. MTAP 결실은 종양 발생 초기에 발생하고 전이를 포함하여 종양의 모든 진화에 걸쳐 발생되는 주요 사건이다. 따라서 이의 손실은 종양 이질성, 유전적 배경 또는 임상에서 승인된 임의의 약제에 대한 내성에 영향을 받지 않는 변경을 나타낸다 MTAP 결핍에 대해 확인된 CSL 관계는 여러 종양 징후에 대한 진정한 아킬레스건을 나타낼 것이다.
MTAP는 9번 염색체의 종양 억제인자 CDKN2A에 아주 근접하게 위치한다. CDKN2A가 결실되면, MTAP는 흔히 공동 결실된다. 이의 손실은 방관자 효과로 생각되며 표현형적으로 중립이다. MTAP는 세포에서 아데닌 및 메티오닌 회수 경로의 초석이다. 메티오닌 회수 경로는 SAM 생성 경로에 반영되고, SAM의 수준은 SAM 농도의 큰 변화(증가 또는 감소)가 세포 주기 정지를 유발하기 때문에 엄격하게 조절되어야 하는, 암 세포 성장의 주요 조절인자이다. 암 성장에 대한 SAM 수준의 중요성은 세포 건강에 대한 체크포인트 역할을 하는 단백질, DNA, 및 RNA 메틸화에 대한 중심 역할에 있으며, SAM이 감소할 때 저메틸화 또는 SAM이 증가할 때 과메틸화로 판독될 수 있다. MTAP가 결핍된 세포는 SAM을 포함하는 임의의 회수 대사산물/산물의 수준에 악영향을 미치지 않고 메틸티오아데노신(MTA) 및 탈카르복실화된 SAM(dcSAM)을 축적한다. 이러한 축적은 구조적 유사성으로 인해 MTA가 SAM 의존성 반응의 경쟁적 억제제로 작용하는 세포에 새로운 스트레스를 생성한다. MTAP의 손실은 상기 세포가 생존력의 손실 없이 새로운 MTA/SAM 패러다임에 적응하도록 강제하여 MTAP 풍부(proficient) 세포가 이와 경합할 필요가 없고, 이러한 적응은 MTAP 결핍 세포에서 SAM을 생성하는 효소 중 하나인 메티오닌 아데노실전달효소 II 알파2(MAT2A)에 대한 강력한 의존성을 발생시킨다. MTAP 손실 및 MAT2A 의존성의 이러한 조건부 합성 치사(CSL) 관계는 세 가지의 대규모 shRNA 스크린에서 확인되었다 (Marjon Cell Reports 2016, Kryukov Science 2016 및 Mavrakis Science 2016).
소분자 억제로 MAT2A를 표적화하는 것은 충족되지 않은 의료적 필요성이 큰 여러 영역을 나타내는 유전적으로 정의된 환자 집단에 이익을 가져다 줄 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종을 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도, 이들의 제조 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 기반한 약제이다.
본 발명의 추가적인 목적은 화학식 I의 화합물에 대한 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 모든 형태이다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물로서:
여기서
X1은 N 또는 CR3이고;
R1은:
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
또는 R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 C2-7-알킬렌을 형성하고,
R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는; 화합물
및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물로서:
여기서 R1, R2 및 R3 은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 특정 X1, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e에 관한 모든 구체예가 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 X1, R1, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e에 관한 임의의 다른 구체예와 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물로서, X1이 CR3인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R1이 한 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 또는 두 개의 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고; 특히 R1이 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디자닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고, 더욱 구체적으로 R1이 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 시클로헥실, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디자닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐, 가장 구체적으로 R1이 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R1이 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 특히 R1a , R1b, R1c 및 R1d가 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱더 구체적으로 R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 클로로, 플루오로, 옥소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 가장 구체적으로 R1a, R1b, R1c 및 R1d가 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R1b 및 R1d가 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 특히 R1b는 각각 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되고 R1d가 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 R1b가 각각 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고 R1d가 각각 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R1이 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 시클로헥실, 2-메톡시시클로헥실, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 2-에틸페닐, 2-(디플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸옥솔란-3-일, 3-메틸-테트라히드로푸란-2-일, 3-시아노-2-메틸페닐, 옥산-4-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메톡시-3-메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 3-시아노-2-메톡시페닐, 옥산-3-일, 3-메틸피라진-2-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-메틸피리다진-4-일, 3-메틸-1,2-티아졸-4-일 또는 3-메틸테트라히드로푸란-2-일이고, 특히 R1이 2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 3-시아노-2-메톡시페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일 또는 2-메틸페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물로서, R2가 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 페닐이고, 특히 R2가 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 아제티디닐, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, -아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 또는 페닐이고, 더욱 구체적으로 R2가 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 아제티디닐이고, 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로-피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐, 또는 페닐이고, 더욱더 구체적으로 R2가 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 두 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐-1-일, 시클로헥센-1-일, 아제티디닐이고, 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로-피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐, 또는 페닐이고, 가장 구체적으로 R2가 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜텐-1-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필 또는 3,4-디히드로-피란-6-일인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 특정한 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R2가 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물로서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 할로겐, (C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 특히 R2a, R2b 및 R2c가 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 구체적으로 R2a가 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, R2b가 각각 플루오로인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R2가 페닐, 2-메틸프로필, 피롤리딘-1-일, 시클로프로필, 시클로헥센-1-일, 3,4-디히드로-2-피란-6-일, 시클로펜텐-1-일, 아제티딘-1-일, 트리플루오로메틸, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 시클로펜틸, 시클로부틸, 2-메틸시클로프로필, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 t-부틸이고, 특히 R2가 시클로프로필, 시클로펜텐-1-일, 트리플루오로메틸 또는 시클로부틸, 2,5-디히드로푸란-3-일인 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물로서, R3이 수소 또는 할로겐이고, 특히 R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고, 더욱 구체적으로 R3이 수소인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
(3-아미노-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
[3-아미노-6-(시클로헥센-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산
(3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(1,3-벤조디옥솔-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-시클로펜틸피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2,3-디메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(시클로헥실)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시시클로헥실)메탄온
(3-아미노-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((트랜스)-2-플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
[3-아미노-6-[rac-(1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
rac-(시스)-4-(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-3-메틸피페리딘-2-온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-에틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(디플루오로메톡시)페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(5-메틸옥사졸-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-메틸티아졸-5-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2S,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메틸벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
4-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시-3-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-클로로-2-메톡시페닐)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피라진-2-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피리다진-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸이소티아졸-4-일)메탄온
[3-아미노-6-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2R,3S)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄온
[3-아미노-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 I'에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I', I" 또는 II에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 I'에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
한 양태에서, 본 출원은 Mat2A 관련 장애를 갖는 대상의 Mat2A 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 화합물들 중 임의의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 I'에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 I'에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료 방법을 제공한다.
특히, Mat2A 장애 또는 Mat2A 관련 질병은 암,특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종이다.
한 양태에서, 본 출원은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 부형제 또는 희석제와 혼합된, 상기 구체예 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 Mat2A와 관련된 질환의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 I'의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제를 제공하고, 하나 이상의 화학식 I 또는 I'의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 원하는 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이들의 제조 방법도 그대로 본 발명의 목적이다.
또 다른 구체예는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제, 그뿐만 아니라 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 포유동물 전체에 독성인 양 미만일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수강내 및 경막외 및 비강, 바람직한 경우 국소 치료를 위해 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정, 분말, 캡슐(경질 및 연질 젤라틴 캡슐), 용액(즉 주사 용액), 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 젤, 에멀젼, 패치, 점안액, 점이액 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 상세히 설명된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 약 일(1) 내지 칠십(70) 퍼센트의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I 또는 I'의 화합물의 1인당 약 0.01 내지 1000 mg의 1일 투여량이 적절해야 하지만, 필요한 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 30 내지 90 mg 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg 소듐 크로스카르멜로스, 약 5 내지 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된 약 100 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합한 다음 PVP 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다.
에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물, 예를 들어 10 내지 100 mg을 적합한 버퍼 용액, 예를 들어 포스페이트 버퍼에 용해시키고, 필요한 경우 등장화제, 예를 들어 소듐 클로라이드와 같은 염을 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 용액을 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서 구체예는 본원에 기재된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가 구체예에서 본원에 기재된 발명에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 Mat2A 관련 질병, 특히 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위해, 단독으로 또는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 암, 특히 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종, 더욱 구체적으로 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종과 관련된 인지 장애의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 Mat2A 관련 질병의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또 다른 구체예는 Mat2A 관련 질병의 치료, 예방 및/또는 진행 지연, 더욱 구체적으로 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 구체예에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 제조를 제공한다.
본 발명의 화학식 I 또는 I'의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음의 일반 반응식에서 나타난다. 생성된 생성물의 반응 및 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우에, 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 예를 들어 카이랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 또는 당업자에게 공지된 일반적 합성 기술 및 절차의 사용에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식은 아래에 개략된다. 공정의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 갖는다. 추가 예시는 아래 설명된 특정 예에서 찾을 수 있다.
일반 반응식
더욱 상세하게, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이들의 중간체는 반응식 1 내지 2에 의해 그리고 특정 예의 기재에 의해 제조될 수 있다.
X1이 CR3이고, R4가 H이고, R1, R2 및 R3이 이전에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 하위그룹은 아래 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조될 수 잇다.
반응식 1
클로로피리딘 IIa는 극성 용매(예를 들어 에탄올, 에틸렌 글리콜)에서 과량의 히드라진과 반응하여 (Canadian Journal of Chemistry, 1988 , 420) 아미노피라졸 IIIa를 형성한다. 이후 이들은 온화한 활성화제(예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸)를 사용하여 극성 용매(예를 들어 DMF, DMA, NMP)에서 상승된 온도(80-120℃)에서 카르복실산 IVa와 선택적으로 커플링된다. 대안적으로, 피라졸 IIIa는 상승된 온도에서 에탄올에서 벤즈알데히드와의 반응에 의해 벤즈알데히드-이민(VIa)으로서 보호되고 후속하여 카르복실산 IVa와 반응하고, 주위 온도에서 또는 온화하게 가온되어(50℃) 극성 용매(예를 들어 DMF, DMA)에서 염기성 조건(예를 들어 iPr2NEt, Et3N) 하에 더 반응성인 커플링제(예를 들어 HATU, TBTU)로 활성화되어 보호된 생성물 VIIa를 제공할 수 있다. 이민은 온화한 산성 조건(예를 들어 포름산 또는 1N HCl) 하에 쉽게 가수분해되어 최종 생성물 IIIa를 제공할 수 있다.
클로로피리딘 IIa는 디옥산 및 물과 같은 용매 중에서 상승된 온도 (80-100℃)에서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2와 같은 팔라듐 및 과량의 K2CO3 또는 및 Na2CO3와 같은 염기를 사용하여 스즈키-미야우라 유형 반응에서 보론산 또는 보론산 에스테르와 6-위치에서에서 반응시키거나 대안적으로 과량의 염기(예를 들어 DIPEA, TEA, K2CO3)를 사용하여 극성 용매(예를 들어 THF, EtOH, DMF, DMA, NMP) 중에서 상승된 온도(>70℃)에서 SnAr 유형 반응에서 아민과 반응시켜 2,6-디할로-3-니트릴 피리딘 VIIa로부터 합성될 수 있다.
대안적으로, 피리딘 IIa는 상승된 온도에서 DMF와 같은 극성 용매에서 염기(예를 들어 NaOEt)를 사용하여 중간체 VIIIa를 2-시아노아세트아미드로 고리화하여 상응하는 히드록시 피리딘 IXa를 생성함으로써 합성될 수 있다. 히드록시 피리딘 IXa은 상승된 온도에서 POCl3와 같은 탈수 시약을 사용하여 피리딘 Ia로 전환될 수 있다.
일반적 절차
일반적 절차 A: 스즈키-미야우라 유형 교차 커플링
디옥산/물(비율 4:1, 0.1-0.2 M)에 용해된 2,6-디할로-3-니트릴 피리딘에 K2CO3 또는 Na2CO3(3 당량)에 이어서 보론산 또는 에스테르(1.5 당량)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 초음파처리로 혼합물을 통해 아르곤 버블링하여 탈기시켰다. Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.05-0.2 당량)을 첨가하고 LCMS가 피리딘 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(0.5 시간 -16 시간) 반응 혼합물을 100℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 B: SnAr 반응
THF 또는 DMF 중 2,6-디할로-3-니트릴 피리딘의 용액(0.1-0.2 M)에 DIPEA 또는 TEA(2 당량) 및 2차 아민(1.1 당량)을 첨가했다. LCMS가 피리딘 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지(최대 24 시간) 반응물을 주위 또는 상승된 온도에서 교반했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 C: 히드라진 고리화
에탄올 또는 에틸렌 글리콜 중 필요한 클로로피리딘의 용액/현탁액(0.1-0.2 M)에 히드라진(2 당량)을 첨가하고 LCMS가 클로로피리딘의 완전한 소모를 나타낼 때까지(최대 16 시간) 반응물을 70°-120℃에서 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하거나 단순히 물에 현탁하고 여과에 의해 단리했다.
일반적 절차 D: 피리돈 합성
DMF(0.2-0.4 M) 중 적절한 엔-온 VIII 의 미정제 용액(J. Med. Chem. 2011, 54, 7974의 수정된 절차에 의해 제조됨)에 2-시아노아세트아미드(3 당량) 및 염기로서 NaOEt(3 당량)를 첨가했다. LCMS가 출발 물질 VIII의 완전한 소모를 나타낼 때까지(약 16 시간) 생성된 반응 혼합물을 100 ℃로 가열했다. 이후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물 C는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 E: 피리딜클로라이드 합성
히드록시피리딘을 POCl3(10-20 당량)에 용해하고 생성된 반응 혼합물을 LCMS가 완전한 반응을 나타낼 때까지(약 16 시간) 100℃로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, EtOAc로 희석하고 여과했다. 유기층을 물로 희석하고 EtOAc로 여러 번 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축했다. 미정제 클로로 피리딘 생성물은 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
일반적 절차 F1: CDI와의 아미드 커플링
Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2013, 1088에 설명된 바와 같다. DMF(0.1-0.2 M)에 용해된 적절한 카르복실산(1.5 당량)의 용액에 카르보닐디이미다졸(1.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 0.5-1 시간 동안 교반한 후 필요한 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(1 당량)을 첨가하고 LCMS가 완전한 반응을 나타낼 때까지(24시간-48시간) 혼합물을 100℃-140℃로 가열했다. 이후 반응물을 농축 건조하고 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다.
일반적 절차 F2: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와의 아미드 커플링 및 벤지민 탈보호
DMF(0.1-0.2 M)에 용해된 적절한 카르복실산(1.1 당량)의 용액에 TBTU(1.1 당량) 및 트리에틸아민(2 당량)에 이어서 (E)-N-(6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-페닐메탄이민(1 당량)을 첨가하고 혼합물을 LCMS가 완전한 반응을 나타낼 때까지(16시간-48시간) 주위 온도에서 교반하거나 50℃로 가열하여 완료를 가속시킨다. 이후 한 방울의 1N HCl(수성)을 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 이후 반응물을 농축 건조하고 생성물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제했다.
본 발명의 특정 구체예는 본 발명에 따라 정의된 바와 같은, X1, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 공정으로서, 반응식 2에 나타나는 바와 같이, 상승된 온도(80-120℃)에서 극성 용매(예를 들어 DMF, DMA, NMP)에서 온화한 활성화제(예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸)를 사용하여 화학식 (III)의 화합물을 카르복실산 IVa와 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것을 포함하는 공정에 관한 것이다.
반응식 2
화합물은 하기에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
Mat2A 활성의 결정
Mat2A 억제의 측정은 384 웰 포맷 흡광도 기반 분석에서 수행된다.
재조합 인간 Mat2a(12.5 nM) 및 DMSO 중 연속 희석 화합물(10 μM 내지 508 pM 농도 범위) 또는 대조군(DMSO)을 15 분 동안 실온(RT)에서 50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM KCl, 50mM MgCl2, 0.01% Tween 20 및 10 mM DTT를 함유하는 검정 버퍼 중에서 인큐베이션한다. 반응은 각각 100 μM의 최종 농도로, 조합된 기질 ATP 및 메티오닌의 첨가에 의해 개시된다. 최종 검정 조건은 12.5 nM Mat2A, 100 μM ATP 및 메티오닌 기질 및 2% DMSO이다. 실온에서 120 분의 인큐베이션 후, Biomol Green을 첨가하여 반응을 중지시킨다. 흡광도 신호는 실온에서 평형화 30 분 후 멀티플레이트 판독기(BMG Pherastar 판독기 또는 등가물)로 λ =635 nm에서 측정된다.
약어
다음 약어가 실험 부분에서 사용되었다:
Ar = 아르곤;
nBuLi = n-부틸 리튬;
DCM = 디클로로메탄;
DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
DMSO = 디메틸설폭사이드;
DMF = 디메틸포름아미드;
EtOH = 에탄올;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
HCl = 염산;
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
LDA = 리튬 디이소프로필아미드;
LiHMDS = 리튬 비스 (트리메틸실릴)아미드;
mCPBA = 메타클로로퍼벤조산;
MOM = 메톡시메틸;
NMP = N-메틸-2-피롤리돈;
SEM = [2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸] 아세탈;
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트;
THF = 테트라히드로푸란;
TEMPO = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥실;
TBAF = 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 TLC = 박층 크로마토그래피; 출발 물질
기본 화학물질 및 용매는 구입하여 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다. 일부 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
중간체
중간체 1: 6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 211.1)을 일반적 절차 C에 따라 70℃에서 2-클로로-6-페닐니코티노니트릴(CN106146493A) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 2: 6-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-이소부틸니코티노니트릴
2,6-디클로로니코티노니트릴(250 mg, 1.45 mmol)을 디옥산(5 ml)에 용해하고 2-메틸프로필징크 브로마이드(3.47 ml, THF 중 0.5M, 1.73 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 스파징했다. Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물(12 mg, 15 μmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 90℃로 가열한 후 두 번째 부분의 2-메틸프로필징크 브로마이드(3.47 ml, THF 중 0.5M, 1.73 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물(12 mg, 15 μmol)을 첨가하고 반응물을 70℃에서 추가 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 농축 건조하고 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헵탄 0:1- 1:0)로 정제하여 표제 화합물(185 mg, 76%)을 무색 오일로 얻었다. ([M+H,Cl]+ 195.1)
단계 2: 6-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 191.3)을 일반적 절차 C에 따라 70℃에서 2-클로로-6-이소부틸니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 3: 6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 208.1)을 일반적 절차 B에 따라 THF 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 피롤리딘 및 염기로서 DIPEA로부터 제조했다.
단계 2: 6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 204.2)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 2-클로로-6-(피롤리딘-1-일)니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조하고 물로부터 여과에 의해 단리했다.
중간체 4: 6-(시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-(시클로헥스-1-엔-1-일)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 219.1)을 일반적 절차 A에 따라 110℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매작용 하에 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 시클로헥스-1-엔-1-일보론산으로부터 제조했다.
단계 2: 6-(시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 215.2)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 2-클로로-6-(시클로헥스-1-엔-1-일)니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 5: 시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 175.4)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 2-클로로-6-시클로프로필니코티노니트릴(38041-19-9) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 6: 5-플루오로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-6-페닐니코티노니트릴
표제 화합물([M+H+MeCN, Cl]+ 275.1)을 일반적 절차 A에 따라 90℃에서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 촉매작용 하에 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 및 페닐보론산으로부터 제조했다.
단계 2: 6-(시클로헥센-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 229.3)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 2-클로로-5-플루오로-6-페닐니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 7: 5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아민
에탄올(2 ml) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘-카르보니트릴(200 mg, 1 mmol)의 용액에 피롤리딘(124 ul, 0.2 mmol)을 첨가하고 반응물을 95℃로 6 시간 동안 가열했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸렌 글리콜(2 ml)에 재용해하고 히드라진 일수화물(0.75 ml, 15.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 130℃로 3 시간 동안 가열했다. 반응물을 실리카 겔에 흡수시키고 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헵탄 0:1- 1:0)로 정제하여 표제 화합물(149 mg, 68%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 222.1)
중간체 8: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로니코티노니트릴
표제 화합물을 일반적 절차 B에 따라 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 DMF 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 제조했다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18 (d, 1H, J=11.3 Hz), 4.70 (dt, 4H, J=1.8, 12.4 Hz)
단계 2: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 244.1)을 일반적 절차 C에 따라 120℃에서 에틸렌 글리콜 중 2-클로로-5-플루오로-6-페닐니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 9: 6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
단계 1: 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 209.1)을 일반적 절차 B에 따라 THF 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 및 피롤리딘 및 염기로서 DIPEA로부터 제조했다.
단계 2: 6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 205.2)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 10: 6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 217.2)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 2-클로로-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 11: 6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 221.1)을 일반적 절차 A에 따라 90℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매작용 하에 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 및 2-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조했다.
단계 2: 6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 217.1)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 12: 6-(시클로펜텐-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-(시클로펜트-1-엔-1-일)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 205.1)을 일반적 절차 A에 따라 90℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매작용 하에 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴 및 시클로펜트-1-엔-1-일보론산으로부터 제조했다.
단계 2: 6-(시클로펜텐-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 201.1)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-(시클로펜트-1-엔-1-일)니코티노니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 13: 6-(아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(100 mg, 0.5 mmol)을 아제티딘(0.5 mL, 12.5 mmol)에 용해하고 밀봉된 튜브에서 70℃에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 여과액을 며칠 동안 방치하여, 결정화시켰다. 여과로 표제 화합물(12 mg, 13%)을 백색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 190.1)
중간체 14: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: : 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 230.0)을 일반적 절차 B에 따라 에탄올 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 및 염기로서 DIPEA로부터 제조했다.
단계 2: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 205.2)을 일반적 절차 C에 따라 80℃에서 에탄올 중 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카르보니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 15: 6-시클로펜틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
6-(시클로펜트-1-엔-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(중간체 12, 단계 2)(61 mg, 0.3 mmol)을 에탄올(3 ml)에 용해하고 에틸 아세테이트(1 ml) 및 10% 탄소 담지 팔라듐(6 mg, 6 μmol)을 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 수소-풍선 분위기 하에 50℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 Dicalite®로 여과하고 농축하여 표제 화합물(55 mg, 87%)을 황색 고체로 얻었다. ([M+H]+ 203.1)
중간체 16: 6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 1-시클로부틸-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온
DMF(5 ml) 중 1-시클로부틸에탄-1-온(2.22 ml, 20.4 mmol)의 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(5.43 ml, 40.8 mmol) 및 소듐 메톡사이드(50 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고 용액의 1H-NMR 분취물이 완전한 전환을 나타낼 때 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 미정제 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 6-시클로부틸-2-히드록시니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 175.1)을 일반적 절차 D에 따라 1-시클로부틸-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(단계 2) 및 시아노아세트아미드로부터 제조했다.
단계 3: 2-클로로-6-시클로부틸니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 193.0)을 일반적 절차 E에 따라 6-시클로부틸-2-히드록시니코티노니트릴(단계 2) 및 POCl3으로부터 제조했다.
단계 4: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 189.1)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-시클로부틸니코티노니트릴(단계 3) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 17: 6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-히드록시-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 175.0)을 염기로서 NaOMe를 사용하여 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸시클로프로필)프로프-2-엔-1-온(1-(2-메틸시클로프로필)에탄온-CAS: 930-56-3으로부터 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G).
단계 2: 2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 193.1)을 2-히드록시-6-(2-메틸시클로프로필)니코티노니트릴과 POCl3의 반응(일반적 절차 H)에 의해 제조했다.
단계 3: 6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 189.1)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)니코티노니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 18: 6-(2,5-디히드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 203.1)을 일반적 절차 A에 따라 110℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매작용 하에 6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 및 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조했다.
중간체 19: 7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 203.2)을 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 20: 6-((1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 6-((1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필)-2-히드록시니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 179.0)을 염기로서 NaOMe를 사용하여 3-(디메틸아미노)-1-((트랜스)-2-플루오로시클로프로필)프로프-2-엔-1-온(1-(2-플루오로시클로프로필)에탄온(WO2016/161960 A1, 2016)으로부터 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G).
단계 2: 2-클로로-6-((1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물(1H NMR (클로로포름-d, 300 MHz) δ 7.84 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.70-5.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H)을 6-((1RS,2SR)-2-플루오로시클로프로필)-2-히드록시니코티노니트릴(단계 1)과 POCl3(일반적 절차 H)의 반응에 의해 제조했다.
단계 3: 6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 193.0)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)니코티노니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 21: 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-비닐니코티노니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 165.0)을 일반적 절차 A에 따라 100℃에서 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2 착물 촉매작용 하에 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조했다.
단계 2: 2-클로로-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)니코티노니트릴
THF(2 mL) 중 2-클로로-6-비닐니코티노니트릴(단계 1)(50 mg, 0.30 mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(112 μL, 0.76 mmol) 및 NaI(9.2 mg, 0.06 mmol)를 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 65℃에서 2 시간 동안 교반했다. 추가 부분의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(112 μL, 0.76 mmol) 및 NaI(9.2 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가 시간 동안 65℃에서 교반한 후 최종 추가 부분의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(112 μL, 0.76 mmol) 및 NaI(9.2 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 반응물을 3 시간 더 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축했다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헵탄 0:1- 1:1)는 표제 화합물(27 mg, 41%)을 황색 오일로 제공했다. ([M+H, Cl]+ 215.1)
단계 3: 6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 211.1)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)니코티노니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 22: 6-[(1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-클로로-6-[(1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리딘-3-카르보니트릴
표제 화합물([M+H, Cl]+ 247.0)을 일반적 절차 A에 따라 120℃에서 톨루엔/물 중에서 부틸디-1-아다만틸포스핀/ 팔라듐 (II) 아세테이트 촉매작용 하에 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 포타슘 트리플루오로((1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)보레이트)로부터 제조했다. 원하는 생성물을 6-클로로-2-[(1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리딘-3-카르보니트릴 이성질체와 분리할 수 없었다.
단계 3: 6-[(1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 243.1)을 일반적 절차 C에 따라 100℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-[(1RS,2RS)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피리딘-3-카르보니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 23: 6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 6-((1,rs,2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)-2-히드록시니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 189.1)을 염기로서 NaOMe를 사용하여 (E)-3-(디메틸아미노)-1-((2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)프로프-2-엔-1-온(1-[rac-(2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필]에탄온(J. Org. Chem. 1978, 3422)로부터 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G).
단계 2: 2-클로로-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 207.1)을 6-((1rs,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-2-히드록시니코티노니트릴(단계 1)과 POCl3의 반응(일반적 절차 H)에 의해 제조했다.
단계 3: 6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 203.1)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-((1rs,2RS,3SR)-2,3-디메틸시클로프로필)니코티노니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 24: 6-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 2-히드록시-6-(1-메틸시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물([M+H]+ 189.1)을 염기로서 NaOMe를 사용하여 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-메틸시클로프로필)프로프-2-엔-1-온(1-(1-메틸시클로프로필)에탄-1-온(Chem. Berichte, 1981, 3831)로부터 J. Med. Chem. 2011, 54, 7974의 수정된 절차에 의해 제조됨) 및 2-시아노아세트아미드의 반응에 의해 제조했다 (일반적 절차 G).
단계 2: 2-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)니코티노니트릴
표제 화합물(1H NMR (클로로포름-d, 300 MHz) δ 7.80-7.90 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.3 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.40-1.43 (m, 2H), 0.90-1.0 (m, 2H))을 2-히드록시-6-(1-메틸시클로프로필)니코티노니트릴(단계 1)과 POCl3의 반응(일반적 절차 H)에 의해 제조했다.
단계 3: 6-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 189.1)을 일반적 절차 C에 따라 75℃에서 에탄올 중 2-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)니코티노니트릴(단계 2) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 25: 6-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
단계 1: 6-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴
표제 화합물(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.93 - 7.71 (m, 2H), 6.72 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.57 - 1.35 (m, 6H))을 일반적 절차 B에 따라 THF 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 3-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 염기로서 TEA로부터 제조했다.
단계 2: 6-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
표제 화합물([M+H]+ 205.2)을 일반적 절차 C에 따라 80℃에서 에탄올 중 6-(3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 26: [3-아미노-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
단계 1: 6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴
표제 화합물(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.46 (m, 4H))을 일반적 절차 B에 따라 THF/아세토니트릴(1:1) 중 2,6-디클로로니코티노니트릴 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 및 염기로서 DIPEA로부터 제조했다.
단계 2: [3-아미노-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
표제 화합물(1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.47 - 11.24 (m, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.08 (s, 2H), 4.61 - 4.35 (s, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 4H))을 일반적 절차 C에 따라 80℃에서 에탄올 중 6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴(단계 1) 및 히드라진으로부터 제조했다.
중간체 27: (3RS,4RS)-3-메틸-2-옥소피페리딘-4-카르복실산
3-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산(Tetrahedron, 1989, 7469)(1.82 g, 11.9 mmol)을 메탄올(5 ml)에 현탁하고 10% Pd-C(632 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 수소 분위기(풍선) 하에 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 Hyflo®를 통해 여과하고, MeOH로 충분하게 세척하고 농축하여 표제 화합물(1.85g, 84%)을 백색 고체로 얻었다. ([M-H]- 156.0)
중간체 28: (E)-N-(6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-페닐메탄이민
EtOH(4 ml) 중 6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(중간체 5)(200 mg, 1.15 mmol)의 현탁액에 벤즈알데히드(0.13 mL, 1.26 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80℃로 1 시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 표제 생성물을 여과(309 mg, 정량적)에 의해 회백색 고체로 단리했다. (1H NMR (클로로포름-d, 300 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.00-1.10 (m, 4H))
실시예
본 발명의 양태:
1. 화학식 I의 화합물로서:
여기서
X1은 N 또는 CR3이고;
R1은:
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
또는 R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 C2-7-알킬렌을 형성하고,
R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는; 화합물
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
2. 양태 1에 있어서, 화합물은 화학식 I'의 화합물로서:
R1은:
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
- 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
또는 R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 C2-7-알킬렌을 형성하고,
R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는; 화합물
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
3. 양태 1에 있어서, X1은 CR3인 화합물.
4. 양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 한 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 또는 두 개의 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
5. 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디자닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
6. 양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 시클로헥실, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디자닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐 또는 페닐인 화합물.
7. 양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1은 가장 구체적으로 R1은 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
8. 양태 1항 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R1은 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
9. 양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
10. 양태 1 내지 9항 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
11. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 클로로, 플루오로, 옥소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
12. 양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
13. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R1b 및 R1d는 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
14. 양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R1b는 각각 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1d는 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
15. 양태 1 내지 10항 중 어느 하나에 있어서, R1b는 각각 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, R1d는 각각 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
16. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R1은 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 시클로헥실, 2-메톡시시클로헥실, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 2-에틸페닐, 2-(디플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸옥솔란-3-일, 3-메틸-테트라히드로푸란-2-일, 3-시아노-2-메틸페닐, 옥산-4-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메톡시-3-메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 3-시아노-2-메톡시페닐, 옥산-3-일, 3-메틸피라진-2-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-메틸피리다진-4-일, 3-메틸-1,2-티아졸-4-일 또는 3-메틸테트라히드로푸란-2-일인 화합물.
17. 양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R1은 2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 3-시아노-2-메톡시페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일 또는 2-메틸페닐인 화합물.
18. 양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 페닐인 화합물.
19. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 아제티디닐, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, -아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 페닐인 화합물.
20. 양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 아제티디닐; 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로-피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐 또는 페닐인 화합물.
21. 양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
22. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
23. 양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
24. 양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R2a는 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, R2b는 각각 플루오로인 화합물.
25. 양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R2는 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 두 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐-1-일, 시클로헥센-1-일, 아제티디닐; 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로-피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐 또는 페닐인 화합물.
26. 양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R2는 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜텐-1-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필 또는 3,4-디히드로-피란-6-일인 화합물.
27. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R2는 페닐, 2-메틸프로필, 피롤리딘-1-일, 시클로프로필, 시클로헥센-1-일, 3,4-디히드로-2-피란-6-일, 시클로펜텐-1-일, 아제티딘-1-일, 트리플루오로메틸, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 시클로펜틸, 시클로부틸, 2-메틸시클로프로필, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 t-부틸인 화합물.
28. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R2는 시클로프로필, 시클로펜텐-1-일, 트리플루오로메틸 또는 시클로부틸, 2,5-디히드로푸란-3-일인 화합물.
29. 양태 1 내지 28항 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소 또는 할로겐인 화합물.
30. 양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
31. 양태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소인 화합물.
32. 양태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(3-아미노-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
[3-아미노-6-(시클로헥센-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산
(3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(1,3-벤조디옥솔-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-시클로펜틸피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2,3-디메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(시클로헥실)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시시클로헥실)메탄온
(3-아미노-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((트랜스)-2-플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
[3-아미노-6-[rac-(1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
rac-(시스)-4-(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-3-메틸피페리딘-2-온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-에틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(디플루오로메톡시)페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(5-메틸옥사졸-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-메틸티아졸-5-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2S,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메틸벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
4-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시-3-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-클로로-2-메톡시페닐)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피라진-2-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피리다진-4-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸이소티아졸-4-일)메탄온
[3-아미노-6-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2R,3S)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄온
[3-아미노-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
33. 양태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산
(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온
(3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온
[3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온
3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온
(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온
34. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화합물.
35. 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
36. 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
37. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한, 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
38. 양태 37에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에서 사용하기 위한 화합물.
39. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 방법은 위에 정의된 바와 같은 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
40. 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료 또는 예방을 위한, 양태 40에 따른 방법.
41. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 상피암종, 폐 편평 세포 상피암종, 식도 상피암종, 다형성 교모세포종, 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
42. 양태 41에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.
43. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 양태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
44. 양태 43에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종, 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.

Claims (45)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X1은 N 또는 CR3이고;
    R1은
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고,
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이거나,
    R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 (C2-C7)알킬렌을 형성하고,
    R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    R1은
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬,
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 또는
    - 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R1d로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, 하이드록실, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬, 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R2c로 선택적으로 치환된 페닐이고,
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이거나,
    R2 및 R3은 함께 한 개 이상, 특히 한 개 내지 세 개, 더욱 구체적으로 한 개 또는 두 개의 치환기 R3f로 선택적으로 치환된 (C2-C7)알킬렌을 형성하고,
    R3f는 각각 할로겐, (C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, X1은 CR3인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 한 개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 한 개 또는 두 개의 R1c로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리다지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로피라닐, 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 한 개의 R1a로 선택적으로 치환된 시클로헥실, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피라지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리다지닐, 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 한 개의 R1c로 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 한 개의 R1b로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 한 개 또는 두 개의 R1d로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬 및 할로(C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 할로겐, 옥소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 클로로, 플루오로, 옥소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, R1c 및 R1d는 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 및 R1d는 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 각각 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1d는 각각 할로겐, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 각각 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, R1d는 각각 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 시클로헥실, 2-메톡시시클로헥실, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 2-에틸페닐, 2-(디플루오로메톡시)페닐, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 4-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-메틸옥솔란-3-일, 3-메틸-테트라히드로푸란-2-일, 3-시아노-2-메틸페닐, 옥산-4-일, 2-메틸피리딘-3-일, 2-옥소피페리딘-4-일, 2-메톡시-3-메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 3-시아노-2-메톡시페닐, 옥산-3-일, 3-메틸피라진-2-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-메틸피리다진-4-일, 3-메틸-1,2-티아졸-4-일 또는 3-메틸테트라히드로푸란-2-일인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 2-메틸피리딘-3-일, 3-시아노-2-메톡시페닐, 2-메톡시피리딘-3-일, 2-클로로피리딘-3-일 또는 2-메틸페닐인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 또는 페닐인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬 또는 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 아제티디닐, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐, 또는 페닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필, 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 아제티디닐, 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐 또는 페닐인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2a로 선택적으로 치환된 할로(C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬, 또는 한 개 또는 두 개의 치환기 R2b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 할로겐, (C1-C3)알킬 및 할로(C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 각각 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고, R2b는 각각 플루오로인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 i-부틸, t-부틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필, 두 개의 플루오로로 선택적으로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐-1-일, 시클로헥센-1-일 또는 아제티디닐, 2,5-디히드로푸란-3-일, 3,4-디히드로피란-6-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 피롤리디닐 또는 페닐인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜텐-1-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필 또는 3,4-디히드로피란-6-일인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 페닐, 2-메틸프로필, 피롤리딘-1-일, 시클로프로필, 시클로헥센-1-일, 3,4-디히드로-2-피란-6-일, 시클로펜텐-1-일, 아제티딘-1-일, 트리플루오로메틸, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 시클로펜틸, 시클로부틸, 2-메틸시클로프로필, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-(트리플루오로메틸)시클로프로필, 2,3-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 t-부틸인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시클로프로필, 시클로펜텐-1-일, 트리플루오로메틸, 시클로부틸 또는 2,5-디히드로푸란-3-일인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소, 클로로 또는 플루오로인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3-아미노-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    [3-아미노-6-(시클로헥센-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산,
    (3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-5-클로로-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-5-플루오로-6-페닐-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온,
    (3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(tert-부틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)(2-클로로페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(1,3-벤조디옥솔-4-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로펜틸피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2,3-디메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(시클로헥실)메탄온,
    [3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시시클로헥실)메탄온,
    (3-아미노-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-b]퀴놀린-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-((트랜스)-2-플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    [3-아미노-6-[rac-(1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-5-플루오로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    rac-(시스)-4-(3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-3-메틸피페리딘-2-온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-에틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(디플루오로메톡시)페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(5-메틸옥사졸-4-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(4-메틸티아졸-5-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2S,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온,
    3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메틸벤조니트릴,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온,
    4-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시-3-메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-클로로-2-메톡시페닐)메탄온,
    3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(테트라히드로-2H-피란-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피라진-2-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸피리다진-4-일)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(3-메틸이소티아졸-4-일)메탄온,
    [3-아미노-6-[(1R,4S)-3-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)((2R,3S)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄온, 및
    [3-아미노-6-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    (3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메톡시페닐)메탄온 2,2,2-트리플루오로아세트산,
    (3-아미노-6-시클로프로필피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-(2-메틸페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(시클로펜텐-1-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(2-메틸페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(o-톨릴)메탄온,
    (3-아미노-6-((1RS,2RS)-2-메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-((1r,2R,3S)-2,3-디메틸시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시페닐)메탄온,
    [3-아미노-6-(2,5-디히드로푸란-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-(3-플루오로-2-메톡시페닐)메탄온,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온,
    (3-아미노-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메틸피리딘-3-일)메탄온,
    3-(3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴,
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-메톡시피리딘-3-일)메탄온, 및
    (3-아미노-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)(2-클로로피리딘-3-일)메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제37항에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연에 사용하기 위한 화합물.
  39. 상기 정의된 바와 같은 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  40. 제39항에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  41. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.
  43. 폐 선암종, 흑색종, 췌장 선암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 식도 암종, 다형성 교모세포종 및 중피종의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 폐 선암종, 폐 편평 암종, 췌장 선암종, 다형성 교모세포종 및 두경부 편평 암종의 치료, 예방 및/또는 진행 지연을 위한 화합물의 용도.
  45. 전술한 바와 같은 발명.
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