JP2024504788A - ピラゾールアミド誘導体 - Google Patents

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ジェレミー ベナール，
アンソニー リチャード ブラッドリー，
ルーク グリーン，
ヴォルフガング ハープ，
ビューレント コーサー，
アンドレアス カグルスタッター，
シャヴィエル ルーカス，
パトリツィオ マッテイ，
ドミトリー マズニン，
クラウス リーメル，
ホールン， ウィレム ポール ヴァン
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、式Ｉ又はＩＩ：（Ｉ）TIFF2024504788000072.tif64170［式中、Ｘ１、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載の通りである］の化合物ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造、それを含む薬学的組成物、および医薬としてのその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、がんの治療、予防及び／又は進行の遅延に使用する、ヒトメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２Ａ（Ｍａｔ２Ａ）の阻害剤である化合物を提供する。
特に、本発明は、式Ｉの化合物に関する：
Figure 2024504788000002
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ３のいずれかであり；
Ｒ１は：
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；又は
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
又は、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び物質を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び物質を下記に記載する。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
本出願で使用する命名法は、別途指示がない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子上に現れるいずれの開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）も、別途指示がない限り、水素の存在を示す。
置換基の数を示すとき、用語「一又は複数」は、１つの置換基から可能な限り多い数の置換までの範囲、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指し、特に「一又は複数」は、１つ、２つ又は３つを指し、最も詳細には「一又は複数」は１つ又は２つを指す。
「置換基」という用語は、親分子の水素原子を置き換える原子又は原子団を表す。
「置換された」という用語は、明記された基が一又は複数の置換基を担持することを示す。任意の基が複数の置換基を有することができ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「無置換の」（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）は、明記された基が置換基を有しないことを意味する。「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、明記された基が、無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、一つの置換基から可能な限り多くの数の置換まで、即ち置換基による一つの水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
「アミノ」という用語は、本明細書中に記載のとおり、式－ＮＲ’Ｒ’’［式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルである］の基を示す。あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語「一級アミノ基」は、Ｒ’及びＲ”の両方が水素である基を意味する。「第二級アミノ」という用語は、Ｒ’が水素であり、Ｒ’’が水素以外の基である、特にＲ’’が（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである基を示す。「第二級アミノ」という用語は、Ｒ’及びＲ’’の両方が水素以外である、特にＲ’及びＲ’’が両方とも（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである基を示す。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンであり、最も詳細にはアミノはエチルアミンを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特にクロロ又はフルオロを意味する。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、１～６個の炭素原子の分岐状又は直鎖状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、及びへキシルを意味する。
用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖飽和二価の炭化水素基又は３～６個の炭素原子の二価の分岐飽和炭化水素基を示す。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、２－エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。アルキレンの特定の例は、エチレン、プロピレン、及びブチレンである。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、式－ＯＲａの部分を意味し、式中、Ｒａは、本明細書で定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル部分である。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３～６個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式炭化水素基を表す。単環式（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロヘプチルである。（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキルの特定の一例は、シクロプロピルである。
「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、一又は複数の（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基、特に１つの（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル基で置換された、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを意味する。さらに詳細には、「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、
Figure 2024504788000003
を意味する。
用語「ペルハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基を意味する。特に、「（Ｃ１－Ｃ３）ペルハロアルキル」は、（Ｃ１－Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
「ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、一又は複数のハロゲン原子で、特に１～３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを意味する。より詳細には、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、クロロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル及びフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。いくつかの特定の実施形態では、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルが、本明細書で定義されるペルハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルを意味する。最も詳細には、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はフルオロメチルである。
「ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、一又は複数のハロゲン原子で、特に１～３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシを意味する。特に、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、クロロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ及びフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである。いくつかの特定の実施形態では、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシが、ペルハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシを意味する。
「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、一又は複数のヒドロキシ基で、特に１つのヒドロキシ基で置換された、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを意味する。より詳細には、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、水酸化メチル又は水酸化エチルを意味する。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書で定義される一又は複数の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基で、特に１つの（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基で置換された、上記で定義された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルを意味する。より詳細には、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を意味する。
「ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、一又は複数のハロゲン原子で、特に１～３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義されたアルコキシを意味する。より詳細には、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、クロロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ及びフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである。
「ヘテロアリール」は、各々独立してＮ、Ｏ又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される１つ、２つ又は３つの環ヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有する、５～１２個の環原子の一価の単環式部分又は二環式部分を意味し、残りの環原子はＣであり、ヘテロアリール部分の結合点は芳香族環上であると理解される。より詳細には、用語ヘテロアリールとしては、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２－ａ］－ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特に「Ｎ－ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素原子を含有する、上記で定義されたヘテロアリールを意味する。残りの分子に対するＮ－ヘテロアリールの結合点は、窒素原子又は炭素環原子を介し得る。Ｎ－ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環式」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を表す。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソラン、１，４－ジオキセパニル、オキセパニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。より詳細には、ヘテロシクロアルキルは、ジヒドロフリル、１，３－ジオキソリル、ジヒドロピリル、ジヒドロチオフィル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジル、１，２，３，４－テトラヒドロピラジルを意味する。
「治療的有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を処置又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状又は障害のうちの１つ又は複数の症候を減弱させる、緩和する、又は排除する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状又は障害のうちの１つ又は複数の症候の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、及び他の要因に応じて変化するだろう。
「場合による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」とは、アルキルが、存在してもよいが存在する必要がないこと、ならびにその記載は、アリール基がアルキル基で置換されている状況、及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
「個体」又は「対象」という用語は、哺乳動物を指す。哺乳動物には、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、個体又は対象はヒトである。
用語「本発明（ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」及び「本発明（ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」は、本明細書に開示される化合物、ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容される塩）を意味する。
本発明の化合物が固体である場合、当業者は、該化合物、ならびにそれらの溶媒和物及び塩が、異なる固体形態、特に異なる結晶形態で存在してもよく、それらのすべてが、本発明及び指定される式の範囲内に含まれるものと理解する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）との、ならびに、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の種類の有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸）との、薬学的に許容される塩を意味する。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン及びポリアミン樹脂類の塩を含む。
用語「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）は、薬学的組成物中の、特定の生物活性を有する化合物又は分子を意味する。
用語「薬学的組成物」又は「薬学的製剤」（又は「製剤」）は、互換性をもって使用され、かつそれを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される、医薬品有効成分の治療的有効量を薬学的に許容される添加物と共に含む混合物又は溶液を意味する。
用語「薬学的に許容される添加物」、「薬学的に許容される担体」及び「治療的に不活性な賦形剤」は、互換性をもって使用可能であり、医薬品の調合において使用される、薬学的組成物中の、治療活性を有さず、かつ投与される対象に対して無毒性である任意の薬学的に許容される成分、例えば、崩壊薬、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤を意味する。
用語、病状の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病状の抑制、すなわち病状もしくはその臨床症状の発症の停止、又は病状の緩和、すなわち病状もしくはその臨床症状の一時的又は永続的な後退を含む。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、１つの炭素原子が、４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置で特徴づけられ、カーン・インゴルド・プレローグのＲ／Ｓ則により記載されるか、又は分子が偏光面を回転させるやり方により特徴づけられ、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体又は（－）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等比のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式Ｉの化合物は、１つ又は複数の不斉中心又は不斉軸を有し得る。別途指示がない限り、明細書及び特許請求の範囲における、特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、及びそれらのラセミ混合物又は他の混合物と同様に、個々のエピマー、アトロプ異性体、及びそれらの混合物も含むと意図される。立体化学の特定方法及び立体異性体の分離方法は、従来技術において周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２の第４章の考察を参照）。
特定の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種で存在し得る。プロトトロピック互変異性体は、２原子間での、共有結合した水素原子の移動により生じる。互変異性体は一般に、平衡を保って存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常、その化学的特性及び物理的特性が、化合物の混合物と一致する混合物を生み出す。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が支配的であるが、フェノールでは、エノール形が支配的である。一般的なプロトン性互変異性体には、ケト／エノール（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ－←→－Ｃ（－ＯＨ）＝ＣＨ－）、アミド／イミド酸（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－←→－Ｃ（－ＯＨ）＝Ｎ－）及びアミジン（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＨ－←→－Ｃ（－ＮＨＲ）＝Ｎ－）互変異性体が含まれる。後者２つは、ヘテロアリール環及び複素環式環において特に一般的であり、本発明は、化合物のすべての互変異性形態を包含する。
式Ｉの本化合物は、現在では、Ｍａｔ２Ａの阻害剤であることが判明しており、肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫を含むがん障害の治療を対象とした治療用であり得る。
これらの化合物は、ヒトのメチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩアルファ（ＭＡＴ２Ａ）の強力な阻害剤である。ＭＡＴ２Ａ及びＭＡＴ１Ａ（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩアルファ）は、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ活性をコードすることによって、細胞内での主要な（ｐｒｉｎｉｃａｌ）メチル供与体であるＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）を産生する２つの遺伝子である。ＭＡＴ１Ａは、肝臓特異的なＳＡＭ産生酵素であり、ＭＡＴ２Ａは、肝臓を除いて広範に発現される。ＭＡＴ２Ａは、ＭＡＴ２Ａのアロステリック制御因子であるＭＡＴ２Ｂ（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩベータ）との複合体中に見出され、ＭＡＴ２Ｂは、ＭＡＴ２Ａ酵素活性に対してレオスタットのように作用する。ＭＡＴ２ＢがＭＡＴ２Ａに結合すると、ＭＡＴ２Ａの立体構造が変化し、メチオニン及びＳＡＭに対するその親和性が増大する。正味の効果は、ＭＡＴ２Ｂに結合した場合、ＭＡＴ２Ａは、メチオニンの低濃度下では活性がより高いが、メチオニンの高濃度下では阻害されることである。
腫瘍抑制遺伝子中の機能喪失型変異は、がんの分子病因において決定的であるが、腫瘍抑制因子の効果的な標的化は達成困難であった。なぜなら、主には、治療上の利益のために変異タンパク質を直接に阻害することはできず、変異機能の回復（例えば、変異ｐ５３の機能回復）は、これまでのところ可能ではなかったからである。ＢＲＣＡ１／２欠損症患者でのＰＡＲＰの阻害に関する最近の臨床的な成功は、腫瘍抑制因子での機能喪失型変異から生じる条件的合成致死性（ＣＳＬ）の標的化は、がんの治療に対して有効な臨床的手法であることを示した。ＣＳＬ関係は、腫瘍抑制因子に対して有効であるのみならず、腫瘍抑制因子と同じ遺伝領域に存在し、その領域が欠失した場合に失われる遺伝子へと拡張可能である。メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）は、そのような遺伝子の一つであり、腫瘍抑制因子ＣＤＫＮ２Ａの近傍にあり、すべてのがんの約１５％において欠失している。ＭＴＡＰは、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）の約５３％、膵臓腺癌（ＰＤＡＣ）の約２５％、メラノーマの約２５％、肺扁平上皮癌の約２３％、頭頚部扁平上皮癌の約２０％、及び肺腺癌の約１５％において欠失しているが、これらに限定されない。実際、この欠失は、複数の兆候にわたって生じ、その多くは、効果的療法の限られた、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域である。膠芽細胞腫では、生存期間中央値が１４カ月であり、最近の療法の承認は、全生存（ＯＳ）期間を著しくは延長せず、標準治療（ＳｏＣ）が、１０年にわたって同じままである。同じことが、ＯＳが１年未満であるＰＤＡＣ患者の大多数に当てはまる。ＭＴＡＰ欠失は、腫瘍発生の早期に起こる体幹事象（ｔｒｕｎｃａｌ ｅｖｅｎｔ）であり、転移を含む、腫瘍のすべての進展を通じて保持されるであろう。したがって、その喪失は、腫瘍不均一性、遺伝的背景、又は臨床学における任意の承認薬剤に対する耐性により影響を受けない変化である。ＭＴＡＰ欠損に関して同定されたＣＳＬ関係は、複数の腫瘍兆候にとって、真の急所を象徴するであろう。
ＭＴＡＰは、９番染色体上の腫瘍抑制因子ＣＤＫＮ２Ａの近傍に位置する。ＣＤＫＮ２Ａが欠失している場合、頻繁に、ＭＴＡＰが共欠失している。その欠失は、バイスタンダー効果であり、表現型中性であると考えられる。ＭＴＡＰは、細胞内のアデニン及びメチオニンサルベージ経路の基礎である。メチオニンサルベージ経路は、ＳＡＭ産生経路に流れ込み、ＳＡＭのレベルは、厳重に制御される必要のある、がん細胞増殖の主要制御因子である。なぜなら、上昇又は低下のいずれかの、ＳＡＭ濃度の大きな変化は、細胞周期停止につながるからである。がん性増殖に対するＳＡＭレベルの重要性は、細胞の健康のチェックポイントとして作用する、タンパク質、ＤＮＡ、及びＲＮＡのメチル化に関するその中心的役割にあり、ＳＡＭが減少した場合は低メチル化として、又はＳＡＭが増加した場合は高メチル化として読み取られ得る。ＭＴＡＰを欠く細胞は、ＳＡＭを含むいずれのサルベージ代謝物／生成物のレベルにも悪影響を与えることなく、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）及び脱カルボキシル化ＳＡＭ（ｄｃＳＡＭ）を蓄積する。この蓄積は、ＭＴＡが、その構造類似性ゆえにＳＡＭ依存反応の競合阻害剤として作用する細胞に対して新たなストレスを与える。ＭＴＡＰの喪失は、ＭＴＡＰ発現細胞（ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ ｃｅｌｌ）ならば対処する必要のない生存率低下を伴うことなく、新たなＭＴＡ／ＳＡＭパラダイムに適合することを細胞に強制し、この適合は、ＭＴＡＰ欠損細胞において、ＳＡＭを産生する酵素の１つであるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼＩＩアルファ２（ＭＡＴ２Ａ）への強固な依存性を生み出す。ＭＴＡＰ喪失とＭＡＴ２Ａ依存性との、この条件的合成致死性（ＣＳＬ）関係は、３つの大規模ｓｈＲＮＡスクリーニングにおいて同定された（Ｍａｒｊｏｎ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１６、Ｋｒｙｕｋｏｖ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６、及びＭａｖｒａｋｉｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６）。
小分子阻害によるＭＡＴ２Ａの標的化は、アンメット・メディカル・ニーズの高い多くの領域を代表する、遺伝的に定義された患者集団に対して利益をもたらすであろう。
本発明の目的は、式Ｉ又はＩＩの化合物、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療、予防及び／もしくは遅延のための、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌を含めたがんの治療のための医薬を調製するための該化合物の使用、その製造ならびに本発明による式Ｉの化合物をベースとする医薬である。
本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物の、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、又はジアステレオマー混合物のすべての形態である。
特に、本発明は、式Ｉの化合物に関する：
Figure 2024504788000004
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ３のいずれかであり；
Ｒ１は：
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；又は
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
又は、Ｒ２、及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物：
Figure 2024504788000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本書に定義するとおりである］ならびにその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本書に記載の特定のＸ１、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、及びＲ３ｅに関するいずれの実施態様も、本書に記載の別のＸ１、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、及びＲ３ｅに関する任意の他の実施態様と組み合わせられ得ることを理解されたい。
本発明の特定の一実施形態は、Ｘ１がＣＲ３である、式Ｉの化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ１は、１つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ又は２つのＲ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；特に、Ｒ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル（ｐｙｒｉｄｉｚａｎｙｌ）、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり、より詳細には、Ｒ１は、１つのＲ１ａで置換されていてもシクロヘキシル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル又はフェニル、最も詳細には、Ｒ１は、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄｘで置換されていてもよいフェニルである］に関する。
本発明のより特定された実施形態は、式Ｉ、Ｉ’又はＩ’’の化合物［式中、Ｒ１は、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである］に関する。
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され、特に、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択され、より詳細には、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択され、さらにより詳細には、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択され、最も詳細には、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される］に関する。
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択され、特に、Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択され、より詳細には、Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、クロロ、メチル、及びメトキシから選択され、Ｒ１ｄは、それぞれ独立して、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される］に関する。
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ１は２－メトキシフェニル、２－クロロフェニル、２－メチルフェニル、１，３－ベンゾジオキソル－４－イル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、シクロヘキシル、２－メトキシシクロヘキシル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、３－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル、２－エチルフェニル、２－（ジフルオロメトキシ）フェニル、５－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル、４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル、２－メチルオキソラン－３－イル、３－メチル－テトラヒドロフラン－２－イル、３－シアノ－２－メチルフェニル、オキサン－４－イル、２－メチルピリジン－３－イル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、３－クロロ－２－メトキシフェニル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、オキサン－３－イル、３－メチルピラジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－メチルピリダジン－４－イル、３－メチル－１，２－チアゾール－４－イル、又は３－メチルテトラヒドロフラン－２－イルであり、特に、Ｒ１は、２－メトキシフェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルピリジン－３－イル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、又は２－メチルフェニルである］に関する。
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物［式中、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり、特に、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、又はフェニルであり、より詳細には、Ｒ２は、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルであり、さらにより詳細には、Ｒ２は、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イル、２つのフルオロで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルであり、最も詳細には、Ｒ２は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテン－１－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、又は３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イルである］に関する。
本発明のより特定された実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ２は、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、又は、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである］に関する。
本発明の別の実施態様は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択され、特に、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され、より詳細には、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２ｂはそれぞれフルオロである］に関する。
本発明の特定の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ２は、フェニル、２－メチルプロピル、ピロリジン－１－イル、シクロプロピル、シクロヘキセン－１－イル、３，４－ジヒドロ－２－ピラン－６－イル、シクロペンテン－１－イル、アゼチジン－１－イル、トリフルオロメチル、３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル、シクロペンチル、シクロブチル、２－メチルシクロプロピル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、又はｔ－ブチルであり、特に、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロペンテン－１－イル、トリフルオロメチル、又はシクロブチル、２，５－ジヒドロフラン－３－イルである］に関する。
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、特に、Ｒ３は、水素、クロロ、又はフルオロであり、より詳細には、Ｒ３は水素である］に関する。
本発明の、式Ｉの特定の化合物は、以下からなる群から選択される：
（３－アミノ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－イソブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロヘキセン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
（３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（１，３－ベンゾジオキソル－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロペンチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（シクロヘキシル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシシクロヘキシル）メタノン
（３－アミノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
［３－アミノ－６－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
ｒａｃ－（ｃｉｓ）－４－（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－３－メチルピペリジン－２－オン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－エチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（５－メチルオキサゾール－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メチルベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
４－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）ピペリジン－２－オン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシ－３－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－クロロ－２－メトキシフェニル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピラジン－２－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピリダジン－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メタノン
［３－アミノ－６－［（１Ｒ，４Ｓ）－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン
［３－アミノ－６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
本発明の、式Ｉの特定の化合物は、以下からなる群から選択される：
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
別の実施形態において、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式Ｉ又はＩ’による化合物を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には治療のための、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’又はＩＩによる化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には治療のための、本明細書に記載の式Ｉ又はＩ’による化合物の使用を提供する。
一態様では、本出願は、Ｍａｔ２Ａ関連障害を有する対象においてＭａｔ２Ａ障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、上記の化合物のいずれかの治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には治療の方法であって、有効量の、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’又はＩＩによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、がんの、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には治療の方法であって、有効量の、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’又はＩＩによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
特に、Ｍａｔ２Ａ障害又はＭａｔ２Ａ関連疾患は、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌である。
一態様では、本出願は、上記の実施形態のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、例えば添加物又は希釈剤と混合した状態で含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｍａｔ２Ａに関連する疾患の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、より具体的には治療のための医薬の調製における式Ｉ又はＩ’の化合物の使用を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬を提供し、１つ以上の式Ｉ又はＩ’の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、所望であれば、１つ以上の他の治療上価値のある物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含む、それらの製造方法と同様に本発明の目的である。
他の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体と、希釈剤又は薬学的に許容される添加物とを含む、薬学的組成物又は医薬、ならびに本発明の化合物を使用して、かかる組成物及び医薬を調製する方法を提供する。
組成物は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、いずれかの簡便な投与形態、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、粉末、カプセル（硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル）、溶液（すなわち注射液）、分散体、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチ、点眼剤、点耳剤等において投与し得る。かかる組成物は、薬学的調製において従来型の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体又は添加物との混合により調製される。適切な薬学的に許容される担体及び添加物は当業者によく知られており、例えばAnsel, Howard C., et al. Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington:The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及びRowe、Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細な記載がある。薬学的に許容される担体は、固形物又は液体のいずれでもよい。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般的に、微粉化された活性成分との混合物である微粉化固形物である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合されて、望みの形及びサイズで圧縮成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは、１パーセント～約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられる。
本発明の化合物が投与され得る用量は、広い範囲内を変動し得て、当然のことながら、各々の特定の場合での個々の要件に適合される。一般的に、経口投与の場合、一人当たりの式Ｉ又はＩ’の化合物の１日投与量は約０．０１～１０００ｍｇが適切であるべきであるが、必要に応じて上記上限を超えることもできる。
適切な経口剤形の一例は、約３０～９０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１００ｍｇ～５００ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。その結果得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。
エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物、例えば１０～１００ｍｇを適切なバッファー溶液、例えば、リン酸バッファーに溶解すること、必要に応じて等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を添加することにより調製され得る。不純物及び夾雑物を除去するために、溶液は、例えば、０．２μｍフィルターを使用して濾過してもよい。
したがって、一実施形態は、本明細書に記載される本発明による化合物、又はその立体異性体を含む医薬組成物を含む。さらなる一実施形態は、本明細書に記載される本発明による化合物、又はその立体異性体を、薬学的に許容される担体もしくは添加物と共に含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の、特にがんの、具体的には肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、より具体的には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延のために、単独で又は他の薬物との組合せのいずれかで使用することができる。
本発明の特定の実施形態は、がん、特に肺腺癌、黒色腫、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫、さらに詳細には肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌に関連する認識機能障害の治療、予防及び／又は進行の遅延における使用のための、上記に記載のとおりの式ＩもしくはＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び１種以上の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物に関する。
別の実施形態は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の治療、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には治療における使用のための、本明細書に記載の本発明による化合物を含む薬学的組成物を含む。他の実施形態は、Ｍａｔ２Ａ関連疾患の処置、予防及び／又は進行の遅延、より具体的には処置に使用するための本明細書に記載の本発明による化合物を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式Ｉ又はＩ’の化合物の製造を提供する。
本発明の式Ｉ又はＩ’の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成ルートで行ってもよい。本発明の合成を、以下の一般的スキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が産生される場合、それらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載される方法、又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィーもしくは結晶化により分離可能である。
さらに、本発明の化合物は、市販の出発物質から調製可能であり、又は当業者に公知の一般的合成技法・手順により調製可能である。かかる化合物の調製に適切な反応スキームを以下に概説する。方法の以下の記載で使用する置換基及び指数は、本明細書に記載される意味を有する。さらなる例示は、以下に詳説する具体例に見出され得る。
一般的なスキーム
より詳細には、式Ｉ又はＩ’の化合物及びそれらの中間体は、スキーム１又は２によって、及び特定の実施例の記述によって調製することができる。
式Ｉ又はＩ’の化合物［式中、Ｘ１はＣＲ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は先に定義したとおりである］のサブグループは、下記スキーム１で概説するように調製され得る。
スキーム１
Figure 2024504788000006
クロロピリジンＩＩａを極性溶媒（例えばエタノール、エチレングリコール）中で過剰のヒドラジンと反応させ（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８８ ， ４２０）、アミノピラゾールＩＩＩａを形成する。次にこれらを、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ）中、昇温下（８０～１２０℃）で、穏やかな活性化剤（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール）を用いてカルボン酸ＩＶａと選択的にカップリングさせる。あるいは、ピラゾールＩＩＩａを、エタノール中、昇温下でベンズアルデヒドと反応させることにより、ベンズアルデヒドイミン（ＶＩａ）として保護し、その後、カルボン酸ＩＶａと反応させ、塩基性条件下（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔ， Ｅｔ３Ｎ）、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中、常温又は穏やかに加温（５０℃）して、より反応性の高いカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）で活性化し、保護された生成物ＶＩＩａを得ることができる。イミンは、穏やかな酸性条件下（例えば、ギ酸又は１Ｎ塩酸）で容易に加水分解され、最終生成物ＩＩＩａを得ることができる。
クロロピリジンＩＩａは、２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンＶＩＩａから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ などのパラジウム触媒又はＫ２ＣＯ３もしくはＮａ２ＣＯ３などの過剰の塩基を用いたＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ型反応において、６位でボロン酸又はボロンエステルと、ジオキサンもしくは水などの溶媒中、昇温下（８０～１００℃）で反応させるか、あるいは、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ）中で、過剰の塩基（例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、ＳｎＡｒ型反応において昇温下（＞７０℃）でアミンと反応させることによって、合成することができる。
あるいは、ピリジンＩＩａは、中間体ＶＩＩＩａを、ＤＭＦなどの極性溶媒中、昇温下で、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）を用いて、２－シアノアセトアミドと環化させることにより合成することができ、対応するヒドロキシピリジンＩＸａが得られる。ヒドロキシピリジンＩＸａは、昇温下でＰＯＣｌ３などの脱水試薬を用いてピリジンＩａに変換することができる。
一般的手順
一般的手順Ａ：Ｓｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａ型クロスカップリング
ジオキサン／水（割当４：１、０．１～０．２Ｍ）中に溶解した２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンに、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３（３当量）、続いてボロン酸又はエステル（１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を超音波処理に供してアルゴンをバブリングさせることによって脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体又はパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０５～０．２当量）を添加し、ＬＣＭＳがピリジン出発物質の完全消耗を示すまで（０．５ｈ～１６ｈ）反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的手順Ｂ：ＳｎＡｒ反応
２，６－ジハロ－３－ニトリルピリジンのＴＨＦ又はＤＭＦ（０．１～０．２Ｍ）溶液に、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ（２当量）及び第二級アミン（１．１当量）を添加した。ＬＣＭＳがピリジン出発物質の完全消耗を示すまで（最大２４ｈ）反応物を常温又は昇温下で攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。生成物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的手順Ｃ：ヒドラジン環化
必要なクロロピリジンのエタノール又はエチレングリコール（０．１～０．２Ｍ）中の溶液／懸濁液にヒドラジン（２当量）を加え、ＬＣＭＳがクロロピリジンの完全な消費を示すまで（最大１６時間）、反応物を７０～１２０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製するか、単に水に懸濁して濾過により単離した。
一般的手順Ｄ：ピリドン合成
適切なエン－オン（ｅｎｅ－ｏｎｅ）ＶＩＩＩのＤＭＦ（０．２～０．４Ｍ）粗溶液（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４～７９８５の手順に変更を加えて調製した）に、２－シアノアセトアミド（３当量）及び塩基としてのＮａＯＥｔ（３当量）を添加した。ＬＣＭＳが出発物質ＶＩＩＩの完全消耗を示すまで（約１６ｈ）、得られた反応混合物を１００℃に加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。生成物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的手順Ｅ：ピリジルクロリド合成
ヒドロキシピリジンをＰＯＣｌ３（１０～２０当量）に溶解し、得られた反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な反応を示すまで（約１６時間）１００℃に加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。有機層を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗クロロピリジン生成物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
一般的手順Ｆ１：ＣＤＩとのアミドカップリング
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１３， １０８８に記載されているとおり。ＤＭＦ（０．１～０．２Ｍ）に溶解した適切なカルボン酸（１．５当量）の溶液にカルボニルジイミダゾール（１．５当量）を加え、混合物を０．５～１時間周囲温度で撹拌した後、必要なピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１当量）を加え、ＬＣＭＳが完全な反応を示すまで（２４時間～４８時間）、混合物を１００℃～１４０℃に加熱する。次いで反応物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
一般的手順Ｆ２：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）とのアミドカップリング及びベンジミン脱保護
適切なカルボン酸（１．１当量）をＤＭＦ（０．１～０．２Ｍ）に溶解した溶液に、ＴＢＴＵ（１．１当量）及びトリエチルアミン（２当量．）を添加し、続いて（Ｅ）－Ｎ－（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－フェニルメタンイミン（１当量）を加え、混合物をＬＣＭＳが完全な反応を示すまで（１６ｈ～４８ｈ）周囲温度で撹拌するか、又は５０℃に加熱して反応を促進した。その後、１Ｎ塩酸（水性）を滴下し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで反応物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）の化合物［式中、Ｘ１、Ｒ１、及びＲ２は、本書に定義するとおりである］ならびに本発明により定義するその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。方法は、スキーム２に示すように、式（ＩＩＩ）の化合物を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ）中、昇温下（８０～１２０℃）で、穏やかな活性化剤（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール）を用いてカルボン酸ＩＶａとカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
スキーム２
Figure 2024504788000007
これらの化合物を、以下に示す試験に従って検討した。
Ｍａｔ２Ａ活性の特定
Ｍａｔ２Ａ阻害の測定は、３８４ウェルフォーマットの吸収度ベースのアッセイで行う。
組換えヒトＭａｔ２ａ（１２．５ｎＭ）と、ＤＭＳＯ中で段階希釈した化合物（１０μΜ～５０８ｐＭの濃度範囲）又は対照（ＤＭＳＯ）とを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び１０ｍＭ ＤＴＴを含有するアッセイバッファー中、室温（ＲＴ）において１５分間インキュベートする。合わせた基質、ＡＴＰとメチオニンとを、各々１００μＭの最終濃度で添加して、反応を開始する。最終アッセイ条件は、１２．５ｎＭ Ｍａｔ２Ａ、１００μＭのＡＴＰ及びメチオニン（基質）、ならびに２％ＤＭＳＯである。ＲＴでの１２０分のインキュベーション後、Ｂｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎの添加により反応を停止する。吸収度シグナルは、マルチプレートリーダー（ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒリーダー又は同等物）を用いて、ＲＴでの３０分の平衡後、λ＝６３５ｎｍで測定する。
Figure 2024504788000008
Figure 2024504788000009
Figure 2024504788000010
Figure 2024504788000011
略称
以下の略称を、実験部分で使用する。
Ａｒ＝アルゴン；
ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＨＣｌ＝塩酸；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＤＡ＝リチルムジイソプロピルアミド；
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；
ＭＯＭ＝メトキシメチル；
ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；
ＳＥＭ＝［２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル］アセタール；
ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルオキシル；
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
出発物質
基礎化学品及び溶媒は購入し、さらなる精製なしにそのまま使用した。いくつかの中間体は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法を使用して合成され得る。
中間体
中間体１：６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000012
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－フェニルニコチノニトリル（ＣＮ１０６１４６４９３Ａ）及びヒドラジンから７０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１．１）を調製した。
中間体２：６－イソブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000013
工程１：２－クロロ－６－イソブチルニコチノニトリル
２，６－ジクロロニコチノニトリル（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、２－メチルプロピル亜鉛ブロミド（３．４７ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンでスパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加え、反応物をシールド管内において１８時間、９０℃に加熱した。その後、第２の部分の２－メチルプロピル亜鉛ブロミド（３．４７ｍｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ 錯体（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を加えて、反応物をさらに２時間、７０℃で加熱した。反応物を濃縮乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン０：１～１：０）で精製し、標題化合物（１８５ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ １９５．１）
工程２：６－イソブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－イソブチルニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから７０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １９１．３）を調製した。
中間体３：６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000014
工程１：２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ニコチノニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、ＴＨＦ中２，６－ジクロロニコチノニトリル及びピロリジン（ｐｙｒｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）から、ＤＩＰＥＡを塩基として標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０８．１）を調製した。
工程２：６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（ピロリジン－１－イル）ニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０４．２）を調製し、濾過により水から単離した。
中間体４：６－（シクロヘキセン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000015
工程１：２－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ニコチノニトリル
一般的手順Ａにしたがい、２，６－ジクロロニコチノニトリル及びシクロヘキサ－１－エン－１－イルボロン酸から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒下、１１０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２１９．１）を調製した。
工程２：６－（シクロヘキセン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５．２）を調製した。
中間体５：シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000016
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－シクロプロピルニコチノニトリル（３８０４１－１９－９）及びヒドラジンから１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５．４）を調製した。
中間体６：５－フルオロ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000017
工程１：２－クロロ－５－フルオロ－６－フェニルニコチノニトリル
一般的手順Ａにしたがい、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル及びフェニルボロン酸から、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ 錯体触媒下、９０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ，Ｃｌ］＋ ２７５．１）を調製した。
工程２：６－（シクロヘキセン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－５－フルオロ－６－フェニルニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから、７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．３）を調製した。
中間体７：５－フルオロ－６－ピロリジン－１－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イルアミン
Figure 2024504788000018
エタノール（２ｍｌ）中、２，６－ジクロロ－５－フルオロ－３－ピリジン－カルボニトリル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１２４ｕｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で６時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物をエチレングリコール（２ｍｌ）に再度溶解し、ヒドラジン一水和物（０．７５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ））を加え、反応混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン０：１～１：０）で精製して標題化合物（１４９ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２．１）
中間体８：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000019
工程１：２－クロロ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロニコチノニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、ＤＭＦ中、トリエチルアミンを塩基として用いて標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．７０（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝１．８，１２．４Ｈｚ）
工程２：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－５－フルオロ－６－フェニルニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エチレングリコール中１２０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４４．１）を調製した。
中間体９：６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン
Figure 2024504788000020
工程１：４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、ＴＨＦ中２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリル及びピロリジン（ｐｙｒｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）から、ＤＩＰＥＡを塩基として標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２０９．１）を調製した。
工程２：６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（工程１）及びヒドラジンから標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０５．２）をエタノール中１００℃で調製した。
中間体１０：６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－アミン
Figure 2024504788000021
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル及びヒドラジンから、エタノール中１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１７．２）を調製した。
中間体１１：６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000022
工程１：２－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ニコチノニトリル
一般的手順Ａ．にしたがい、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル及び２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒下、９０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２２１．１）を調製した。
工程２：６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エタノール中１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１７．１）を調製した。
中間体１２：６－（シクロペンテン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000023
工程１：２－クロロ－６－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）ニコチノニトリル
一般的手順Ａ．にしたがい、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル及びシクロペンタ－１－エン－１－イルボロン酸から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒下、９０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２０５．１）を調製した。
工程２：６－（シクロペンテン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）ニコチノニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エタノール中１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０１．１）を調製した。
中間体１３：６－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000024
６－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアゼチジン（０．５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）に溶解し、シールド管内において７０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、濾液を数日放置し、結晶化させた。濾過で精製し標題化合物（１２ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋ １９０．１）
中間体１４：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000025
工程１：：４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、２，６－ジクロロニコチノニトリル及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、エタノール中、ＤＩＰＥＡを塩基として標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２３０．０）を調製した。
工程２：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、４－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エタノール中８０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０５．２）を調製した。
中間体１５：６－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000026
６－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（中間体１２， 工程２）（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）及び酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６ｍｇ、６μｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を水素バルーン雰囲気下、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却して、ダイカライト（登録商標）で濾過して濃縮し標題化合物（５５ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．１）
中間体１６：６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000027
工程１：１－シクロブチル－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中１－シクロブチルエタン－１－オン（２．２２ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５．４３ｍｌ、４０．８ｍｍｏｌ）及びナトリウム メトキシド（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００ ℃で１６時間撹拌し、このとき溶液の１Ｈ－ＮＭＲアリコートが完全な変換を示した。粗溶液を次の工程に直接用いた。
工程２：６－シクロブチル－２－ヒドロキシニコチノニトリル
一般的手順Ｄにしたがい、１－シクロブチル－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（工程２）及びシアノアセトアミドから標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５．１）を調製した。
工程３：２－クロロ－６－シクロブチルニコチノニトリル
一般的手順Ｅにしたがい、６－シクロブチル－２－ヒドロキシニコチノニトリル（工程２）及びＰＯＣｌ３から標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ １９３．０）を調製した。
工程４：６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－シクロブチルニコチノニトリル（工程３）及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１）を調製した。
中間体１７：６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000028
工程１：２－ヒドロキシ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
ＮａＯＭｅを塩基として使用して、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－メチルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４の手順に変更を加えた方法で１－（２－メチルシクロプロピル）エタノン－ＣＡＳ：９３０－５６－３から調製される）及び２－シアノアセトアミドの反応によって、標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５．０）を調製した（一般的手順Ｇ）。
工程２：２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
２－ヒドロキシ－６－（２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリルのＰＯＣｌ３との反応によって標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ １９３．１）を調製した（一般的手順Ｈ）。
工程３：６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１）を調製した。
中間体１８：６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000029
一般的手順Ａ．にしたがい、６－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン及び２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒下、１１０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．１）を調製した。
中間体１９：７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－３－アミン
Figure 2024504788000030
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－カルボニトリル及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．２）を調製した。
中間体２０：６－（（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000031
工程１：６－（（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル
ＮａＯＭｅを塩基として使用して、３－（ジメチルアミノ）－１－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７９７４の手順に変更を加えた方法によって１－（２－フルオロシクロプロピル）エタノンから調製する）（ＷＯ２０１６／１６１９６０Ａ１，２０１６））及び２－シアノアセトアミドの反応により、標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １７９．０）を調製した（一般的手順Ｇ）。
工程２：２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル
標題化合物（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，３００ＭＨｚ）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７０－５．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，１Ｈ）を、６－（（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル（工程１）のＰＯＣｌ３との反応により調整した（一般的手順Ｈ）。
工程３：６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １９３．０）を調製した。
中間体２１：６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000032
工程１：２－クロロ－６－ビニルニコチノニトリル
一般的手順Ａ．にしたがい、２，６－ジクロロニコチノニトリル及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロランから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ 錯体触媒下、１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ １６５．０）を調製した。
工程２：２－クロロ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中２－クロロ－６－ビニルニコチノニトリル（工程１）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をシールド管内において６５℃で２時間撹拌した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらに１時間６５℃で撹拌した後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１１２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物をさらに３時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ－ヘプタン０：１～１：１）により標題化合物（２７ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２１５．１）
工程３：６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１．１）を調製した。
中間体２２：６－［（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000033
工程１：２－クロロ－６－［（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－３－カルボニトリル
一般的手順Ａ．にしたがい、２，６－ジクロロニコチノニトリル及びカリウム トリフルオロ（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ボレート）から、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）触媒下、トルエン／水中１２０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ，Ｃｌ］＋ ２４７．０）を調製した。所望の生成物は６－クロロ－２－［（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－３－カルボニトリル異性体から分離不可能であった。
工程３：６－［（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、－クロロ－６－［（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－３－カルボニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中１００℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．１）を調製した。
中間体２３：６－（（１ｒｓ，２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000034
工程１：６－（（１，ｒｓ，２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル
ＮａＯＭｅを塩基として使用して、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（（２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ７９７４の手順に変更を加えた方法で１－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル］エタノン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ３４２２）から調製する）及び２－シアノアセトアミドの反応により、標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１）を調製した（一般的手順Ｇ）。
工程２：２－クロロ－６－（（１ｒｓ，２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０７．１）を、６－（（１ｒｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシニコチノニトリル（工程１）のＰＯＣｌ３との反応により調整した（一般的手順Ｈ）。
工程３：６－（（１ｒｓ，２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（（１ｒｓ，２ＲＳ，３ＳＲ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３．１）を調製した。
中間体２４：６－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000035
工程１：２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
ＮａＯＭｅを塩基として使用して、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（１－メチルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ７９７４の手順に変更を加えた方法で１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オン（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒｉｃｈｔｅ， １９８１， ３８３１から調製される）及び２－シアノアセトアミドの反応により、標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１）を調製した（一般的手順Ｇ）。
工程２：２－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル
標題化合物（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，３００ＭＨｚ）δ７．８０－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９０－１．０（ｍ，２Ｈ））を、２－ヒドロキシ－６－（１－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程１）のＰＯＣｌ３との反応により調整した（一般的手順Ｈ）。
工程３：６－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、２－クロロ－６－（１－メチルシクロプロピル）ニコチノニトリル（工程２）及びヒドラジンから、エタノール中７５℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ １８９．１）を調製した。
中間体２５：６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
Figure 2024504788000036
工程１：６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、標題化合物（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９３－７．７１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．３５（ｍ，６Ｈ））を、２，６－ジクロロニコチノニトリル及び３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、ＴＨＦ中、ＴＥＡを塩基として調製した。
工程２：６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン
一般的手順Ｃにしたがい、６－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エタノール中８０℃で標題化合物（［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０５．２）を調製した。
中間体２６：［３－アミノ－６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
Figure 2024504788000037
工程１：６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル
一般的手順Ｂにしたがい、標題化合物（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．４８（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，４Ｈ））を、２，６－ジクロロニコチノニトリル及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリドから、ＴＨＦ／アセトニトリル（１：１）中、ＤＩＰＥＡを塩基として調製した。
工程２：［３－アミノ－６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
一般的手順Ｃにしたがい、標題化合物（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４７－１１．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．３５（ｓ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，４Ｈ））を、６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－２－クロロ－ピリジン－３－カルボニトリル（工程１）及びヒドラジンから、エタノール中８０℃で調製した。
中間体２７：（３ＲＳ，４ＲＳ）－３－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2024504788000038
３－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ７４６９）（１．８２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、１０％ Ｐｄ－Ｃ（６３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて反応物を水素（バルーン）雰囲気下で７２時間撹拌した。反応物をＨｙｆｌｏ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄して濃縮し標題化合物（１．８５ｇ、８４％）を白色固体として得た。（［Ｍ－Ｈ］－ １５６．０）
中間体２８：（Ｅ）－Ｎ－（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－フェニルメタンイミン
Figure 2024504788000039
６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（中間体５）（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の懸濁液にベンズアルデヒド（０．１３ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、標題生成物を濾過（３０９ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）によりオフホワイトの固体として単離した。（１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，３００ＭＨｚ）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５－７．６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，４Ｈ））
実施例
Figure 2024504788000040
Figure 2024504788000041
Figure 2024504788000042
Figure 2024504788000043
Figure 2024504788000044
Figure 2024504788000045
Figure 2024504788000046
Figure 2024504788000047
Figure 2024504788000048
Figure 2024504788000049
Figure 2024504788000050
Figure 2024504788000051
Figure 2024504788000052
Figure 2024504788000053
Figure 2024504788000054
Figure 2024504788000055
Figure 2024504788000056
Figure 2024504788000057
Figure 2024504788000058
Figure 2024504788000059
Figure 2024504788000060
Figure 2024504788000061
Figure 2024504788000062
Figure 2024504788000063
Figure 2024504788000064
Figure 2024504788000065
Figure 2024504788000066
Figure 2024504788000067
本発明の態様：
１．
式Ｉの化合物：
Figure 2024504788000068
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ３のいずれかであり；
Ｒ１は：
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、；又は
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄ は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
又は、Ｒ２、及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩。
２．
式Ｉ’の化合物：
Figure 2024504788000069
［式中、Ｒ１は：
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；又は
－ 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
又は、Ｒ２、及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
ならびにその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物。
３．
Ｘ１がＣＲ３である、態様１に記載の化合物。
４．
Ｒ１が、１つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ又は２つのＲ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、態様１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．
Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂ で置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよい フェニルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．
Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもシクロヘキシル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル又はフェニルである、態様１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．
最も詳細には、Ｒ１が、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、態様１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．
Ｒ１が、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、態様１～４のいずれか１つに記載の化合物。
９．
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択される、態様１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、態様１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される、態様１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．
Ｒ１ｂ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１４．
Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒ１ｄ が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１５．
Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、メチル、及びメトキシから選択され、Ｒ１ｄ が、それぞれ独立して、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１６．
Ｒ１が、２－メトキシフェニル、２－クロロフェニル、２－メチルフェニル、１，３－ベンゾジオキソル－４－イル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、シクロヘキシル、２－メトキシシクロヘキシル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、３－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル、２－エチルフェニル、２－（ジフルオロメトキシ）フェニル、５－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル、４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル、２－メチルオキソラン－３－イル、３－メチル－テトラヒドロフラン－２－イル、３－シアノ－２－メチルフェニル、オキサン－４－イル、２－メチルピリジン－３－イル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、３－クロロ－２－メトキシフェニル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、オキサン－３－イル、３－メチルピラジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－メチルピリダジン－４－イル、３－メチル－１，２－チアゾール－４－イル、又は３－メチルテトラヒドロフラン－２－イルである、態様１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．
Ｒ１が、２－メトキシフェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルピリジン－３－イル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、又は２－メチルフェニルである、態様１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．
Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又はフェニルである、態様１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．
Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、又はフェニルである、態様１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．
Ｒ２が、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルである、態様１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．
Ｒ２が、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、又は、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、態様１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２２．
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択される、態様１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、態様１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．
Ｒ２ａが、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２ｂがそれぞれフルオロである、態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．
Ｒ２が、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イル、２つのフルオロで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルである、態様１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．
Ｒ２が、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテン－１－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、又は３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イルである、態様１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．
Ｒ２が、フェニル、２－メチルプロピル、ピロリジン－１－イル、シクロプロピル、シクロヘキセン－１－イル、３，４－ジヒドロ－２－ピラン－６－イル、シクロペンテン－１－イル、アゼチジン－１－イル、トリフルオロメチル、３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル、シクロペンチル、シクロブチル、２－メチルシクロプロピル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、又はｔ－ブチルである、態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．
Ｒ２が、シクロプロピル、シクロペンテン－１－イル、トリフルオロメチル、又はシクロブチル、２，５－ジヒドロフラン－３－イルである、態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２９．
Ｒ３が、水素又はハロゲンである、態様１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．
Ｒ３が、水素、クロロ、又はフルオロである、態様１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．
Ｒ３が水素である、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３２．
以下：
（３－アミノ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－イソブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロヘキセン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
（３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（１，３－ベンゾジオキソル－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロペンチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（シクロヘキシル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシシクロヘキシル）メタノン
（３－アミノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
［３－アミノ－６－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
ｒａｃ－（ｃｉｓ）－４－（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－３－メチルピペリジン－２－オン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－エチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（５－メチルオキサゾール－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メチルベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
４－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）ピペリジン－２－オン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシ－３－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－クロロ－２－メトキシフェニル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピラジン－２－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピリダジン－４－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メタノン
［３－アミノ－６－［（１Ｒ，４Ｓ）－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン
［３－アミノ－６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
からなる群から選択される、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３３．
以下：
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン
（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
からなる群から選択される、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３４．
治療活性物質として使用するための、態様１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
３５．
態様１～３３のいずれか１つに記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、薬学的組成物。
３６．
治療的活性物質として使用するための、態様１～３３のいずれか１つに記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
３７．
肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療、予防及び／又は進行の遅延に使用するための、態様１～３３のいずれか１つに記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
３８．
肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延に使用するための、態様３７に記載の化合物。
３９．
肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療又は予防のための方法であって、上記で規定する、態様１～３３のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
４０．
肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療又は予防のための、態様４０に記載の方法。
４１．
肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、態様１～３３のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
４２．
肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、態様４１に記載の化合物の使用。
４３．
肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療又は予防のための医薬の調製のための、態様１～３３のいずれか１つに記載の、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
４４．
肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、態様４３に記載の化合物の使用。

Claims (45)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2024504788000070
    ［式中、
    Ｘ１はＮ又はＣＲ３のいずれかであり；
    Ｒ１は：
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、；又は
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    又は、Ｒ２、及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
    Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
    ならびにその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉ’の化合物：
    Figure 2024504788000071
    ［式中、Ｒ１は：
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；又は
    － 一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ１ｄで置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され；
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ２ｃで置換されていてもよいフェニルであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択され；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    又は、Ｒ２、及びＲ３は、一緒になって、一又は複数の、詳細には１つ～３つの、より詳細には１つ又は２つの置換基Ｒ３ｆで置換されていてもよいＣ２－７アルキレンを形成し、
    Ｒ３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択される］
    ならびにその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、１つの置換基Ｒ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、１つ又は２つのＲ１ｃで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよい１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、１つのＲ１ａで置換されていてもシクロヘキシル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピラジニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジザニル、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいチアゾリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいオキサゾリル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいピペリジニル、１つのＲ１ｃで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル又はフェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいピリジニル、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、１つのＲ１ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、又は、１つ又は２つのＲ１ｄで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びジフルオロメチルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１ｂ、及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシから選択される、請求項１から９又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１ｂが、それぞれ独立して、クロロ、メチル、及びメトキシから選択され、Ｒ１ｄが、それぞれ独立して、フルオロ、シアノ、メチル、及びメトキシから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、２－メトキシフェニル、２－クロロフェニル、２－メチルフェニル、１，３－ベンゾジオキソル－４－イル、３－フルオロ－２－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、シクロヘキシル、２－メトキシシクロヘキシル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、４－フルオロ－２－メトキシフェニル、３－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル、２－エチルフェニル、２－（ジフルオロメトキシ）フェニル、５－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル、４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル、２－メチルオキソラン－３－イル、３－メチル－テトラヒドロフラン－２－イル、３－シアノ－２－メチルフェニル、オキサン－４－イル、２－メチルピリジン－３－イル、２－オキソピペリジン－４－イル、２－メトキシ－３－メチルフェニル、３－クロロ－２－メトキシフェニル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、オキサン－３－イル、３－メチルピラジン－２－イル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル、３－メチルピリダジン－４－イル、３－メチル－１，２－チアゾール－４－イル、又は３－メチルテトラヒドロフラン－２－イルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、２－メトキシフェニル、３－フルオロ－２－メトキシフェニル、２－メチルピリジン－３－イル、３－シアノ－２－メトキシフェニル、２－メトキシピリジン－３－イル、２－クロロピリジン－３－イル、又は２－メチルフェニルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又はフェニルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、又はフェニルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、１つ又は２つの置換基Ｒ２ａで置換されていてもよい（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル、又は、１つ又は２つの置換基Ｒ２ｂで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル及びハロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、及びＲ２ｃが、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ２ａが、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、及びトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２ｂがそれぞれフルオロである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、又はトリフルオロメチルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン－１－イル、２つのフルオロで置換されていてもよいアゼチジニル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、ピロリジニル、又はフェニルである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテン－１－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、又は３，４－ジヒドロ－ピラン－６－イルである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、フェニル、２－メチルプロピル、ピロリジン－１－イル、シクロプロピル、シクロヘキセン－１－イル、３，４－ジヒドロ－２－ピラン－６－イル、シクロペンテン－１－イル、アゼチジン－１－イル、トリフルオロメチル、３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル、シクロペンチル、シクロブチル、２－メチルシクロプロピル、２，５－ジヒドロフラン－３－イル、２－フルオロシクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル、２，３－ジメチルシクロプロピル、１－メチルシクロプロピル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル、又はｔ－ブチルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロペンテン－１－イル、トリフルオロメチル、又はシクロブチル、２，５－ジヒドロフラン－３－イルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ３が水素又はハロゲンである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ３が、水素、クロロ、又はフルオロである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が水素である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 以下：
    （３－アミノ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－イソブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（シクロヘキセン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
    （３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－５－クロロ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－５－フルオロ－６－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
    （３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（２－クロロフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（１，３－ベンゾジオキソル－４－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロペンチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２，３－ジメチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（シクロヘキシル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシシクロヘキシル）メタノン
    （３－アミノ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］キノリン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（トランス）－２－フルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    ［３－アミノ－６－［ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    ｒａｃ－（ｃｉｓ）－４－（３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－３－メチルピペリジン－２－オン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－エチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（５－メチルオキサゾール－４－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（４－メチルチアゾール－５－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
    ３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メチルベンゾニトリル
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
    ４－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）ピペリジン－２－オン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシ－３－メチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－クロロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    ３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピラジン－２－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルピリダジン－４－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メタノン
    ［３－アミノ－６－［（１Ｒ，４Ｓ）－３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン、及び
    ［３－アミノ－６－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    からなる群から選択される、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 以下：
    （３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メトキシフェニル）メタノン ２，２，２－トリフルオロ酢酸
    （３－アミノ－６－シクロプロピルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－（２－メチルフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（シクロペンテン－１－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（２－メチルフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（ｏ－トリル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシフェニル）メタノン
    ［３－アミノ－６－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）メタノン
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
    （３－アミノ－６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メチルピリジン－３－イル）メタノン
    ３－（３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボニル）－２－メトキシベンゾニトリル
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノン、及び
    （３－アミノ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン
    からなる群から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、薬学的組成物。
  36. 治療的活性物質として使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
  37. 肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療、予防及び／又は進行の遅延に使用するための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉ又はＩ’の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
  38. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延に使用するための、請求項３７に記載の化合物。
  39. 肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療又は予防のための方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又は上記で規定するそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、方法。
  40. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療又は予防のための請求項３９に記載の方法。
  41. 肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  42. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、請求項４１に記載の化合物の使用。
  43. 肺腺癌、メラノーマ、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、食道癌、多形神経膠芽腫、及び中皮腫の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から３３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  44. 肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓腺癌、多形神経膠芽腫、及び頭頸部扁平上皮癌の治療、予防及び／又は進行の遅延のための、請求項４３に記載の化合物の使用。
  45. 上に記載された発明。
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