KR20080018957A - 단백질 티로신 포스파타제1ｂ 억제제로서의피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-다이아민 화합물 - Google Patents

단백질 티로신 포스파타제1ｂ 억제제로서의피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-다이아민 화합물

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KR20080018957A
KR20080018957A KR1020087001454A KR20087001454A KR20080018957A KR 20080018957 A KR20080018957 A KR 20080018957A KR 1020087001454 A KR1020087001454 A KR 1020087001454A KR 20087001454 A KR20087001454 A KR 20087001454A KR 20080018957 A KR20080018957 A KR 20080018957A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 단백질 티로신 포스파타제(PTP)-1B의 억제제이다. 따라서, 상기 화합물은 당뇨, 비만 및 당뇨-관련 질환을 포함한 PTP-1B 매개 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 명세서 및 청구범위에서 기술한 바와 같다.

Description

단백질 티로신 포스파타제1Ｂ 억제제로서의 피리도[2,3-Ｄ]피리미딘-2,4-다이아민 화합물{PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINE COMPOUNDS AS PTP1B INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 피리도피리미딘다이아민 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 하기 화학식 X1의 기, 하기 화학식 X2의 기 또는 하기 화학식 X3의 기이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 메톡시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 R1 및 R2는 둘다 수소가 될 수 없고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이거나, 또는 R5와 함께 5 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성한다:
[상기 식에서,
R5는, 상기 R4와 함께 하나의 고리에 포함되지 않은 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴카보닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R6과 함께 5 또는 6원 방향족 고리를 형성하고;
R6은, 상기 R5와 함께 하나의 고리에 포함되지 않은 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴카보닐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아로일 또는 저급 알칸오일아미노이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴카보닐로 구성된 군에서 선택되고;
P는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 및 아릴 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
Q는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리이고;
R12는 수소 또는 아릴이다].
본 발명의 화합물은 단백질 티로신 포스파타제(PTP)-1B의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨, 비만 및 당뇨-관련 질환을 포함한 PTP-1B 매개질환을 치료하거나 예방하는 약학 조성물 및 방법을 포함한다.
단백질 티로신 포스파타제(PTPases)는 세포 성장 및 분화를 조절하는 과정에서 주요한 효소이다. 이러한 효소를 억제시킴으로써, 티로신 포스포릴화 데포스포릴화(dephosphorylation)가 작용하는 다중 신호전달 경로(multiple signaling pathway)를 조절할 수 있다. PTP-1B는 전술한 효소 부류의 원형적인 구성원으로서 종종 사용되는 특정 단백질 티로신 포스파타제이다. 케네디(Kennedy) 등의 문헌[Science, 1999, 283: 1544-1548]은, 단백질 티로신 포스파타제 PTP-1B가 인슐린 신호전달 경로의 네거티브(negative) 조절제임을 기술하고 있으며, 이는 상기 효소의 억제제가 당뇨 치료에 유리함을 제시한 것이다.
PTPase 억제제는 당뇨 치료의 효과있는 치료제로서 인식되고 있다. 예를 들어, 모엘러(Moeller) 등의 문헌[Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2000, 3(5):527-40]; 또는 장, 종-인(Zhang, Zhong-Yin)의 문헌[Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5:416-23]을 참조한다. 치료제로서의 PTPase 억제제의 유용성은, 예를 들어 문헌[Expert Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb.2003]을 비롯한 다수의 리뷰 논문에서 논의되고 있다.
PTP-1B의 억제제는 제1형 및 제2형 당뇨의 억제 또는 치료, 글루코즈 내성의 개선 및 이를 필요로 하는 환자의 인슐린 감도의 개선에 유용하다.
본원 명세서에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는(예를 들어, 후술하는 "저급 알칸오일"의 일부로서 사용됨) "저급 알킬"이란 용어는, 최대 탄소수 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 2차-뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
"치환된 저급 알킬"이란 용어는 사이클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알칸오일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 및 치환된 아미노(예를 들어, 다이메틸아미노)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된, 전술한 저급 알킬을 의미한다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 니트로, 저급 알콕시, 페녹시, 페닐 및 저급 알킬싸이오이다. 치환된 저급 알킬 기의 예로는 2-하이드록시에틸, 2-메톡시프로필, 3-옥소뷰틸, 시아노메틸, 트라이플루오로메틸, 2-니트로프로필, 벤질(p-클로로-벤질 및 p-메톡시-벤질을 포함함) 및 2-페닐 에틸을 들 수 있다. "하이드록시 저급 알킬"이란 용어는 하이드록시로 일- 또는 이-치환된 저급 알킬 기를 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 6-원 카보사이클릭 고리이다. 본 발명에서 유용한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알칸오일, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노이다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 페닐 및 벤질이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1 또는 2개의 탄소 원자가 O, S 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로 원자에 의해 치환된, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리를 의미한다. "헤테로사이클릴 카보닐"이란 용어는 카보닐 기를 통해 나머지 분자가 결합된 헤테로사이클릴 기를 의미한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일이다. 본 발명에서 유용한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알칸오일, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 치환된 저급 알콕시, 아로일, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노이다. 본 발명에서 바람직한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 벤질이다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된, 전술한 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 치환되지 않은 저급 알킬 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, t-뷰톡시 등을 들 수 있다. "치환된 저급 알콕시"란 용어는 저급 알킬에 대해 전술한 바와 같이 치환된 저급 알콕시 기를 의미한다. "알콕시 저급 알콕시"란 용어는 C1 -3 알콕시로 치환된 저급 알콕시 기를 의미한다. "하이드록시알콕시"란 용어는 하이드록시로 일- 또는 이-치환된 저급 알콕시 기를 의미한다.
"저급 알킬싸이오"란 용어는 2가 황 원자를 통해 결합된 저급 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸 머캅토 또는 아이소프로필 머캅토 기를 들 수 있다. "저급 알킬설핀일"이란 용어는 설핀일 기 내의 황 원자를 통해 나머지 분자가 결합된, 전술한 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. "저급 알킬설폰일"이란 용어는 설폰일 기 내의 황 원자를 통해 나머지 분자가 결합된, 전술한 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 시아노, 니트로, 퍼플루오로 저급 알킬, 알칸오일, 페닐, 아로일, 아릴 알킨일, 헤테로아릴, 저급 알킨일 및 저급 알칸오일아미노로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 통상적인 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 모노사이클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐을 의미한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아릴 기의 예로는 치환되지 않은 페닐, m- 또는 o-니트로페닐, p-톨릴, m- 또는 p-메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, p-클로로페닐, p-시아노페닐, m-메틸싸이오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-다이클로로페닐, m-퍼플루오로페닐 등을 들 수 있다.
"아릴옥시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합된, 전술한 바와 같은 아릴 기를 의미한다. "아릴싸이오"란 용어는 황 원자를 통해 결합된 아릴 기를 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 독립적으로 N, S 또는 O인 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 예로는 피리딜, 싸이엔일, 피리미딘일, 옥사졸릴 및 퓨릴을 들 수 있다. "아릴"에 대해 전술한 바와 같은 치환기가 헤테로아릴의 정의에 포함된다.
"퍼플루오로 저급 알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 모든 수소가 불소로 치환된, 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 퍼플루오로 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸이다.
"저급 알칸오일"이란 용어는 카보닐 기를 통해 나머지 분자가 연결된 저급 알킬 기를 의미하고, 전술한 정의의 관점에서 아세틸, 프로피온일 등과 같은 기를 포함한다. "퍼플루오로 저급 알칸오일"이란 용어는 카보닐 기를 통해 나머지 분자가 결합된 퍼플루오로 저급 알킬 기를 의미한다. "저급 알칸오일아미노"란 용어는 아미노 기를 통해 나머지 분자가 결합된 저급 알칸오일 기를 의미한다.
"아미노설폰일"이란 용어는 설폰일 기의 황 원자를 통해 나머지 분자가 결합된 아미노 기를 의미하고, 이 때 상기 아미노 기는 추가적으로 메틸 또는 에틸로 일- 또는 이-치환되거나 되지 않을 수 있다.
"설폰일아미노"란 용어는 아미노 기의 질소 원자를 통해 나머지 분자가 결합된 설폰일 기를 의미하고, 이 때 상기 설폰일 기는 추가적으로 메틸 또는 에틸로 치환되거나 되지 않을 수 있다.
"아로일"이란 용어는 카보닐 기를 통해 나머지 분자가 결합된, 전술한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 아로일 기의 예로는 벤조일, 3-시아노벤조일 등을 들 수 있다.
"아릴 저급 알콕시"란 용어는 하나의 수소 원자가 아릴 기로 치환된, 저급 알콕시 기를 의미한다. 벤질옥시가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I, I-A 및 I-B의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 그대로 유지한, 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭하며, 적당한 무독성 유기산 또는 무기산, 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성된다. 샘플 산-부가 염은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들어 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형 기술은 물리, 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성이 향상된 화합물을 수득하기 위해 약학자들에게 널리 공지된 기술이다(안셀(H. Ansel) 등의 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995), pp.196 및 1456-1457] 참조).
마찬가지로, "약학적으로 허용가능한 에스터"란 용어는 약학적 활성이 있는 무독성 유기산 분자의 무독성 에스터를 제조하는 약학 분야에서 익히 공지된 예를 지칭하며, 예를 들어 본 발명에서는 R4 또는 R5가 카복시인 화합물(이는 생체내에서 용이하게 가수분해되어 활성이 있는 원래의 산 특성을 제공한다)이다. 따라서, 이후에 기술하는 화학식 I의 화합물에 대한 청구범위는, 동등한 범주 내에서 상응하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
보다 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X는 하기 화학식 X1의 기, 하기 화학식 X2의 기 또는 하기 화학식 X3의 기이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 메톡시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 R1 및 R2는 둘다 수소가 될 수 없고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이거나, 또는 R5와 함께 5 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성한다:
화학식 X1
화학식 X2
화학식 X3
[상기 식에서,
R5는, 상기 R4와 함께 하나의 고리에 포함되지 않은 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴싸이오, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴카보닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R6과 함께 제 2의 5 또는 6원 축합 방향족 고리를 형성하고;
R6은, 상기 R5와 함께 하나의 고리에 포함되지 않은 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴카보닐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아로일 또는 저급 알칸오일아미노이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴카보닐로 구성된 군에서 선택되고;
P는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 및 아릴 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
Q는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리이고;
R12는 수소 또는 아릴이다].
바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
상기 식에서,
R3은 수소이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이고;
R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 보다 바람직하게는, R7은 수소 또는 불소이다. 또한, R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 가장 바람직하게는, R6, R7 및 R8이 수소이다.
전술한 다른 바람직한 화합물은, R5 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 설핀일, 퍼플루오로 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴싸이오 및 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다. 바람직하게는, R5 및 R9는 서로 독립적으로 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 페녹시; 불소, 염소 또는 산소로 일-치환된 페녹시; 및 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C1 -3 알콕시로 구성된 군에서 선택된다.
R1 또는 R2가 수소인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
바람직한 화합물은, R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물이다. 바람직하게는, R7은 수소 또는 불소이다. 바람직하게는, R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이다. 보다 바람직하게는, R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 가장 바람직하게는, R6, R7 및 R8이 수소이다.
바람직한 화합물은, 치환된 R1 및 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된, 전술한 화합물이다. 바람직하게는, R5 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 설핀일, 퍼플루오로 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴싸이오 및 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
또한, R5 및 R9가 서로 독립적으로 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 페녹시; 불소, 염소 또는 산소로 일-치환된 페녹시; 및 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C1 -3 알콕시로 구성된 군에서 선택된 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1-4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
전술한 화학식 I의 바람직한 화합물은, R4 및 R5가 5 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성하는 화합물이다. 바람직하게는, R1 또는 R2는 수소이다. 바람직하게는, R7은 수소 또는 불소이다. 바람직하게는, R6 및 R8 중 하나는 수소이다. 바람직하게는, R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬이다. 보다 바람직하게는, R6, R7 및 R8은 수소이다. 상기 화합물에서, 치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, R5 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, P, R10 및 R11은 전술한 바와 같다.
바람직하게는, R1 또는 R2는 수소이다. 바람직하게는, R3은 수소이고 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이다. 바람직하게는, R10 및 R11은 서로 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Q 및 R12는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, R1 또는 R2는 수소이다. 바람직하게는, R3은 수소이고 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이다. 바람직하게는, R12는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. R12가 일-치환된 페닐인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, 치환된 R1 또는 R2는 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환된다.
바람직한 화합물은,
N4-메틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-t-뷰틸-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
2-클로로-6-플루오로페닐-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-사이클로헥실-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-니트로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
6,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-6,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-벤질옥시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-6-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2,4-다이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N8-메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]피리미도[4,5-b]퀴놀린-8,10-다이아민,
N4-메틸-7-나프탈렌-1-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-아이오도-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-아이소프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-페닐-6-프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
6-에틸-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
6-메탄설폰일-N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-3-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2,3,6-트라이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메틸-페놀,
N9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-10,12,13-트라이아자-벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]나프탈렌-9,11-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
6-아이소프로필-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-페놀 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,4-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-6-펜에틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-사이클로펜틸옥시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산,
3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산,
7-(2-클로로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-아미노-4-메틸아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로펜틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로헥실)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
칼륨 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-벤조에이트,
7-(2,4-다이에틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-에틸-6-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-브로모-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-에틸-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-에틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
N4-메틸-7-(2-피페리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-모르폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,4-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-7-(2-메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-다이에틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-피페리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페놀,
7-(2-플루오로-6-모르폴리노-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-페닐설판일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-페녹시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산,
7-(2-플루오로-6-이미다졸-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-메틸아미노-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-다이메틸아미노-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페닐]-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-플루오로-6-싸이오모르폴린-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-플루오로-6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-사이클로헥실옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-[2-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
{1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-2-일}-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
{4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-퓨란-2-일-메탄온 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-4-페닐-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-{4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-N-아이소프로필-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(3-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(3-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(바이페닐-4-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
N4-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-뷰탄-1-올 트라이플루오로아세트산 염,
2-[2-아미노-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
2-[2-아미노-7-(2-브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
5,N-4-다이메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트, 및
N-4-메틸-5,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군에서 선택된다.
특히 바람직한 화합물은,
N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
2-클로로-6-플루오로페닐-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-다이클로로-3-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-클로로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
2-아미노-4-메틸아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2,4-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
N4-메틸-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-(2-사이클로헥실옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(2-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(3-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
7-[2-(4-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염, 및
N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군에서 선택된다.
R1 및 R2의 저급 알킬, 메톡시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬 기는 4 이하의 탄소수를 갖는 것이 바람직하고, C1 -4 알킬 및 하이드록시 C1 -3 알킬이 보다 바람직하며, R1 또는 R2가 수소인 것이 가장 바람직하다.
R3 및 R4는 바람직하게는 수소이다. R5 및 R9의 바람직한 치환기는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 설핀일, 퍼플루오로 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴싸이오 및 헤테로사이클릴이다. 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시; 페녹시; 및 불소, 염소 또는 산소로 일-치환된 페녹시가 보다 바람직하다. R6 및 R8에 대한 바람직한 치환기는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 수소; 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 및 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 C1 -3 알콕시가 추가로 바람직하다. 수소가 보다 바람직하다. R7은 바람직하게는 수소, 저급 알킬 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 수소가 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 각각 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체의 혼합물로서, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 역전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음을 고려해야 한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 전술한 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
HN(R1,R2)
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 전술한 바와 같다.
본 발명의 또다른 양태는, 전술한 방법에 의해 제조된 전술한 화합물에 관한 것이다.
상기 제조방법의 반응조건은 당분야에 공지되어 있거나, 또는 후술하는 설명, 반응식 및 실시예에 주어진다.
또한, 본 발명은 전술한 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태는 치료학적 활성 물질로서 사용되는 화합물; 특히 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 특히 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당뇨-관련 질환, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 인슐린 감도 또는 비만을 치료 및/또는 예방하는 치료학적 활성 물질로서 사용되는, 전술한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방하기 위한 방법; 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 특히 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당뇨-관련 질환, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 인슐린 감도 또는 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 특히 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당뇨-관련 질환, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 인슐린 감도 또는 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한, 전술한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 특히 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당뇨-관련 질환, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 인슐린 감도 또는 비만을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 전술한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
전술한 질환 중에서, 당뇨, 특히 제2형 당뇨가 바람직한 의학적 징후이다.
바람직한 사용 형태는 정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여이다. 본 발명의 화합물을 효과적으로 투여하는 용량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령과 요건 및 투여 방식에 따라 달라진다. 투여량은 임의의 통상적인 수단, 예를 들어 투여량-제한 임상 시험으로 측정될 수 있다. 일반적으로 바람직한 1일 투여량은 체중 1kg 당 약 0.1 내지 20mg이며, 특히 바람직한 1일 투여량은 체중 1kg 당 0.5 내지 10mg이다.
추가로, 본 발명은 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 임의 통상적인 수단으로 제형화될 수 있다. 정제 또는 과립은 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 액체 조성물은 수-혼화성(water-miscible) 멸균 용액의 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분 이외에도, 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 향-개선 첨가제 뿐 아니라, 보존제, 안정화제, 수분-보유제 및 유화제로 사용되는 물질, 및 삼투압 변화를 위한 염, 완충제 및 기타 첨가제 등이 존재할 수도 있다. 전술한 담체 물질 및 희석제는 통상적인 약학적 허용가능한 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
경구 단위 투여량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 1mg 내지 250mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 통상적인 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환의 억제 또는 예방에 유용하다. 본 발명과 관련된 바람직한 징후로는 당뇨-관련 징후이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 상황에 따라 개인의 요구에 따라 조절된다. 경구 투여시, 성인에 대한 1일 투여량은, 화학식 I의 화합물의 경우 약 1mg 내지 약 1000mg, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 경우 상기 양에 상응하는 양이다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여될 수 있으며, 또한 상기 상한값은 지시에 따라 초과될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법을 하기 반응식에서 기술한다:
상기 반응식 1은 N-4에서의 R1 기 및 C-7에서의 치환된 페닐(A 기)을 포함하는 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(IV)의 합성을 위한 일반적 방법을 도시한 것이다. 6-클로로-2,4-다이아미노피리미딘의 2,4-다이아민-6-알킬아미노피리미딘(I)으로의 알킬아민 치환은 엘리온(Elion, G. B.) 등의 문헌[J. Am . Chem . Soc., 1953, 75, 4311]에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 수행하였다. 이어서, 델리아(Delia, T. J.) 등의 문헌[Heterocycles, 1983, 20, 1805]에 기술된 방법에 따라, 2,4-다이아미노-6-알킬아미노피리미딘(I)을 포밀화시켜 2,4-다이아미노-6-알킬아미노피리미딘-5-카발데하이드(II)를 수득하였다. 에벤스(Evens, G.) 등의 문헌[J. Org . Chem ., 1975, 40, 1438] 및 페란돈스(Perandones, F.) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem ., 1998, 35, 413]에 기술된 것과 유사한 방식으로, 2,4-다이아미노-6-알킬아미노피리미딘-5-카발데하이드(II) 및 치환된 아세토페논(III)의 프리들란더(Friedlander) 축합을 수행하여 목적하는 생성물(IV)을 수득하였다.
상기 프리들란더 축합 반응(상기 반응식 1)에서 사용된 치환된 아세토페논(III)은 시판중인 물질이거나, 또는 하기 통상적인 제조 방법 (a) 내지 (d)를 사용하여 제조할 수 있다: (a) 치환된 벤조산으로부터 제조하는 방법(예를 들어, 조젠슨(Jorgenson, M.)의 문헌[J. Org . React ., 1970, 18, 1]을 참조한다); (b) 치환된 벤즈알데하이드로부터 제조하는 방법(예를 들어, 타노우치(Tanouchi, T.) 등의 문헌[J. Med . Chem ., 1981, 24, 1149]을 참조한다); (c) 치환된 페놀트리플레이트(치환된 페놀로부터 제조됨)로부터 제조하는 방법(예를 들어, 가리도(Garrido, F.) 등의 문헌[Tet . Lett ., 2001, 42, 265]을 참조한다); (d) 치환된 아릴 아이오다이드로부터 제조하는 방법(예를 들어, 카치(Cacchi, S.) 등의 문헌[Org . Letters ., 2003, 5, 289]을 참조한다).
N4-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(R1=CH3, A=2,4,6-트라이메틸)의 합성에 사용된 하기 방법들은 상기 반응식 1에 기술된 전형적 반응 조건들을 예시한 것이다:
화합물(I): 6-클로로-2,4-다이아미노피리미딘(5.0g, 0.0347mol)에 밀폐 튜브 중의 25% MeNH2 수용액(25ml, 0.182mol, 40% MeNH2 수용액으로부터 제조함)을 첨가하였다. 상기 반응을 4.5시간 동안 150℃로 가열하였다. TLC(1/9/90 v/v/v 농축 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) 분석을 통해 출발물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 상기 조생성물을 용매로서 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 상의 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(농축 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 순수하지 않은 생성물(3.98g)을 수득하였다. 상기 순수하지 않은 생성물을 고온 에탄올(45ml)로부터 재결정하여 회백색 고체의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘(I)(1.57g, 11.3mmol, 33% 수율)을 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ5.9(넓은 단일선, 1H), 5.5(넓은 단일선, 2H), 5.3(넓은 단일선, 2H), 4.76(단일선, 1H), 2.60(넓은 단일선, 3H)).
화합물(II): 자기 교반기, 아르곤 주입구 및 온도계가 장착된 250ml 3-목 둥근바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아마이드(20ml, 무수물)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 드라이아이스/에틸렌 글라이콜 욕조에서 냉각시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시키는 속도로 인 옥시클로라이드(1.97ml, 21.14mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘(I)(2.20g, 15.8mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(20ml, 무수물) 중의 슬러리로서 조심스럽게 첨가하였다(발열반응). 상기 반응물을 40℃의 오일욕으로 옮기고 1.5시간 동안 교반하였다. 얼음(약 70g)으로 반응을 중지시키고 나트륨 하이드록사이드 펠릿(4g)을 첨가하여 용액을 약 염기성(약 8의 pH)으로 만들었다. 이어서, 상기 혼합물로부터 메틸아민 기체가 더 이상 배출되지 않을 때까지 90℃의 오일욕에서 가열하였다. 나트륨 하이드록사이드 펠릿을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 8로 유지시켰다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 상기 조생성물을, 용매로서 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코(Isco) 120g, 농축 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)를 수행하여 담갈색 고체의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(II)(1.23g, 7.36mmol, 47% 수율)를 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ9.68(단일선, 1H), 9.1(넓은 단일선, 1H), 6.85(넓은 단일선, 2H), 6.5(넓은 단일선, 2H), 2.80(넓은 단일선, 3H)).
화합물(IV): 밀폐 튜브 중의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(II)(100mg, 0.60mmol), 2',4',6'-트라이메틸아세토페논(III)(A=2,4,6-트라이메틸, 200mg, 1.23mmol), 칼륨 하이드록사이드 펠릿(100mg, 1.79mmol) 및 에탄올(4ml)의 혼합물을 18시간 동안 100℃의 오일욕에서 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체의 N4-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(R1=CH3, A=2,4,6-트라이메틸)을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H19N5(M+H)+ 294)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.3(이중선, 1H), 8.09(넓은 단일선, 1H), 6.87-6.95(다중선, 3H), 6.38(넓은 단일선, 2H), 2.97(넓은 단일선, 3H), 2.26(단일선, 3H), 1.97(단일선, 6H)).
상기 반응식 2는, 치환체로서 2'-플루오로 기를 포함하는 높은 전자-결핍 아세토페논(V)(여기서, B는 F, Cl 또는 CF3일 수 있으나, 이로써 한정되는 것은 아니다)을 사용한, 프리들란더 축합 반응의 특수한 경우를 도시한 것이다. 이 경우, 유사체(VII)(여기서, 2'-F는 알콜성 용매로 치환되었다)는 단리될 수 있으나, 목적하는 생성물(VI)은 단리되거나 단리되지 않을 수 있다. 플루오라이드 치환에 사용되는 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 사이클로펜탄올, 에틸렌 글라이콜 및 1,3-프로판다이올을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 이탈기로서 작용하는 플루오라이드 이온과의 방향족 친핵성 치환 반응은 블라소브(Vlasov, V. M.)의 문헌[J. Fluorine . Chem ., 1993, 67, 193]에서 보고된 바 있다.
7-(2-플루오로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(VII)(R1=CH3, B=F, D=CH2CH3)의 합성에 사용된 하기 방법들은 상기 반응식 2에 도시된 프리들란더 축합에 사용된 전형적 반응 조건들을 예시한 것이다:
밀폐 튜브 중의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(II)(100mg, 0.60mmol), 2',6'-다이플루오로아세토페논(V)(200mg, 1.23mmol), 칼륨 하이드록사이드 펠릿(100mg, 1.79mmol) 및 에탄올(4ml)의 혼합물을 18시간 동안 100℃의 오일욕에서 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(VII)(R1=CH3, B=F, D=CH2CH3)(81mg, 46% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H16FN5O(M+H)+ 314)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.37(이중선, 1H), 8.20(넓은 단일선, 1H), 7.40(사중선, 1H), 7.07(이중선, 1H), 6.97(이중선, 1H), 6.90(삼중선, 1H), 6.47(넓은 단일선, 2H), 4.05(사중선, 2H), 2.97(이중선, 3H), 1.18(삼중선, 3H)).
상기 반응식 3은 N-4에서의 R1 기 및 C-7에서의 치환된 페닐(A 기)을 포함하는 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(IV)의 다른 합성법을 도시한 것이다. 셍(Tseng, S.) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem ., 1987, 24, 837] 및 모이라우드(Moyroud, J.) 등의 문헌[J. Heterocycles, 1996, 43, 221]에 기술된 것과 유사한 방식으로, 치환된 아세토페논(III)의 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈과의 축합을 수행하여 다이메틸아미노-프로펜온(VIII)을 수득하였다. 트로슈츠(Troschutz, R.) 등의 문헌[Arch. Pharm., 1994, 327, 221]에 기술된 방법을 약간 변형하여, 다이메틸아미노-프로펜온(VIII)의 2,4,6-트라이아미노피리미딘과의 축합을 수행하여 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IX)을 수득하였다. 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IX)을 다이메틸포름아마이드 중의 나트륨 하이드라이드 및 알킬 아이오다이드로 처리하여 목적하는 생성물(IV)을 수득하였다.
N4-메틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(R1=CH3, A=2-CH3)의 합성에 사용된 하기 방법들은 상기 반응식 3에 도시된 전형적 반응 조건들을 예시한 것이다:
화합물(VIII): 2'-메틸아세토페논(III)(A=2-CH3)(5g, 37.3mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(10ml, 75.3mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, 에틸 아세테이트/헥세인)를 수행하여 담갈색 오일의 1-(o-톨릴)-3-다이메틸아미노-프로펜온(VIII)(A=2-CH3)(4.66g, 66% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C12H15NO(M+H)+ 190).
화합물(IX): 빙초산(25ml) 중의 1-(o-톨릴)-3-다이메틸아미노-프로펜온(2.7g, 14.3mmol) 및 2,4,6-트라이아미노피리미딘(VIII)(A=CH3)(1.61g, 12.9mmol)의 혼합물을 19시간 동안 환류하에 가열하였다. 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 약간 불순한 물질을 수득하고, 고온 에탄올 수용액으로부터 재결정하여 담갈색 고체의 7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IX)(A=CH3)(363mg, 11% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H13N5(M+H)+ 252).
화합물(IV): 빙욕에 있는 N,N-다이메틸포름아마이드(5ml) 중의 7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IX)(A=CH3)(400mg, 1.59mmol)에 나트륨 하이드라이드(광유중의 60%, 58mg, 1.45mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 냉각된 혼합물에 아이오도메테인(79㎕, 1.27mmol)을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 담갈색 고체의 N4-메틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(R1=CH3, A=2-CH3)(20mg, 5% 수율)을 수득하였다(EI-HRMS(m/e) C15H15N5(M)+ 계산치 265.1327 실측치 265.1322)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.37(이중선, 1H), 8.11(넓은 단일선, 1H), 7.42(이중선, 1H), 7.3(다중선, 3H), 7.16(이중선, 1H), 6.42(넓은 단일선, 2H), 2.97(이중선, 3H), 2.37(단일선, 3H)).
상기 반응식 4는 N-4에서의 R1 기 및 C-7에서의 치환된 페닐(A 기)을 포함하는 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(IV)의 다른 합성법을 도시한 것이다. 셍(Tseng, S.) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem ., 1987, 24, 837] 및 모이라우드(Moyroud, J.) 등의 문헌[J. Heterocycles, 1996, 43, 221]에 기술된 것과 유사한 방식으로, 치환된 아세토페논(III)의 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈과의 축합을 수행하여 다이메틸아미노-프로펜온(VIII)을 수득하였다. 트로슈츠(Troschutz, R.) 등의 문헌[Arch. Pharm., 1994, 327, 221]에 기술된 방법을 약간 변형하여, 다이메틸아미노-프로펜온(VIII)의 2,4-다이아미노-6-하이드록시피리미딘과의 축합을 수행하여 2-아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(X)을 수득하였다. 2-아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(X)은 로빈스(Robins, R. K.) 등의 문헌[J. Am. Chem . Soc., 1958, 80, 3449]에서 4-다이아미노-6-하이드록시피리미딘과 3-케토알데하이드의 축합으로 형성되는 것으로 보고된 바 있다. 테일러(Taylor, E. C.) 등의 문헌[Heterocycles, 1993, 36, 1883] 및 테일러(Taylor, E. C.) 등의 문헌[Syn . commun . 1998, 18, 1187]에 기술된 것과 유사한 방식으로, 2-아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(X)의 N-2-피발로일 피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(XI)로서의 보호 반응을 수행하였다. 이페(Ife, R. J.) 등의 문헌[J. Med . Chem ., 1995, 38, 2763]에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, N-2-피발로일 피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(XI)의 이의 4-클로로 유사체(XII)로의 전환을 수행하였다. 2-N-피발로일-4-클로로-피리도[2,3-d]피리미딘(XII)을 알킬아민으로 처리하여 목적하는 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(IV)를 수득하였다.
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(R1=CH3, A=2-F, 6-CF3)의 합성에 사용된 하기 방법들은 상기 반응식 4에 도시된 전형적 반응 조건들을 예시한 것이다:
화합물(VIII): 2'-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)아세토페논(25.3g, 0.123mol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(200ml, 1.51mol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일의 1-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(VIII)(31.2g, 97% 수율)을 수득하였다. 수득된 화합물을 추가의 정제 없이 조질 오일로서 후속 단계에 사용하였다.
화합물(X): 빙초산(350ml) 중의 조질 1-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(VIII)(31.2g, 119mmol) 및 2,4-다이아미노-6-하이드록시피리미딘(13.6g, 108mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 상기 슬러리를 25℃로 냉각시키고 여과시키고 빙초산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체의 2-아미노-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(X)(20.1g, 57% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H8F4N4O(M+H)+ 325).
화합물(XI): 피리딘(200ml) 중의 2-아미노-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(X)(20.0g, 61.7mmol) 및 트라이메틸아세트산 무수물(33.0ml, 161mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조질 고체를 고온 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 황색 고체의 N-[7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(XI)(13.0g, 52% 수율)를 수득하였다(LRMS(m/z) C19H16F4N4O2(M+H)+ 409).
화합물(IV): 빙욕에서 냉각시킨 인 옥시클로라이드(70ml, 753mmol) 및 N-[7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(XI)(7.10g, 17.4mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13.0ml, 74.6mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 35℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 인 옥시클로라이드를 진공하에 증류시켜 갈색 오일의 N-[4-클로로-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(XII)를수득하였다. 전술한 조생성물(XII)에 냉각된 2-프로판올(300ml)을 첨가하고 용액을 메틸아민 기체로 포화시키면서 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(메르크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 담황색 고체의 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(IV)(2.32g, 40% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H11F4N5(M+H)+ 338)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.40(이중선, 1H), 8.30(넓은 단일선, 1H), 7.7(다중선, 3H), 7.11(이중선, 1H), 6.60(넓은 단일선, 2H), 2.97(이중선, 3H)).
상기 반응식 5는 o-, o'-이치환체 및 o-플루오로 기(B는 F, Cl 또는 CF3일 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다)를 갖는, 높은 전자-결핍 C-7 페닐을 포함한, 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(VI)를 격렬한 조건하에서 여러 친핵체로 처리함으로써, o-플루오로 기의 치환을 통해 상응하는 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 유사체(XIII)를 수득하는 특수한 방법을 도시한 것이다. 이탈기로서 작용하는 플루오라이드 이온과의 방향족 친핵성 치환 반응은 블라소브(Vlasov, V. M.)의 문헌[J. Fluorine Chem., 1993, 61, 193]에 보고된 바 있다. 상기 플루오라이드 치환 반응에 사용된 친핵체의 예로는 아민, 알콜, 페놀, 메탄싸이올레이트, 벤젠싸이올 및 1H-이미다졸을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 사용된 아민의 예로는 모르폴린, 다이메틸아민, 메틸아민, 싸이오모르폴린, 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 2,5-다이메틸피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, L-프롤린올, (2-메톡시메틸)피롤리딘, 피페리딘, 피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터, 4-하이드록시피페리딘, 3-하이드록시피페리딘, 3-메틸아미노-피페리딘, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘, 4-벤질피페리딘, N-메틸피페라진, 1-사이클로헥실피페라진, 1-에틸피페라진, 1-벤질피페라진, 1-페닐피페라진, 1-(2-퓨로일)피페라진, 1-사이클로펜틸피페라진 및 1-아이소프로필피페라진을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 사용된 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글라이콜, 1,3-프로판다이올, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-메톡시에탄올, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 및 1-(2-하이드록시에틸)모르폴린을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다. 사용된 페놀의 예로는 페놀, p-크레졸, 4-클로로페놀, 3-클로로페놀, 4-플루오로페놀, 3-플루오로페놀, 2-플루오로페놀 및 4-페닐페놀을 들 수 있으나, 이들로써 한정되는 것은 아니다.
N4-메틸-7-(2-피페리딘-1-일-6-트라이플루오로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(XIII)(B=CF3, Nu=피페리딘)의 합성에 사용된 하기 방법은 상기 반응식 5에 도시된 전형적 반응 조건을 예시한 것이다.
밀폐 튜브에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4ml) 또는 1-메틸-2-피롤리딘온(4ml) 중의 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(VI)(B=CF3)(30mg, 0.089mmol), 피페리딘(39mg, 0.46mmol) 및 칼륨 카보네이트(60mg, 0.43mmol)의 혼합물을 밤새 190℃의 오일욕에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-피페리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(XIII)(B=CF3, Nu=피페리딘)(23mg, 41% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6(M+H)+ 403)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.28(이중선, 1H), 8.09(넓은 단일선, 1H), 7.56(삼중선, 1H), 7.44(다중선, 2H), 6.97(이중선, 1H), 6.40(넓은 단일선, 2H), 2.97(이중선, 3H), 2.6-2.9(다중선, 4H), 1.0-1.4(다중선, 6H)).
실시예 1
단계 1: 2'-메틸아세토페논(5g, 37.3mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(10ml, 75.3mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 실리카겔 120g, 에틸 아세테이트/헥세인)를 수행하여 담갈색 오일의 1-(o-톨릴)-3-다이메틸아미노-프로펜온(4.66g, 66% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C12H15NO(M+H)+ 190).
단계 2: 빙초산(25ml) 중의 1-(o-톨릴)-3-다이메틸아미노-프로펜온(2.7g, 14.3mmol) 및 2,4,6-트라이아미노피리미딘(1.61g, 12.9mmol)의 혼합물을 19시간 동안 환류하에 가열하였다. 농축시켜 조생성물을 수득하고 이를 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 실리카겔 120g, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 약간 불순한 물질을 수득하고, 이를 고온 에탄올 수용액으로 재결정하여 담갈색 고체의 7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(368mg, 11%)을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H13N5(M+H)+ 252).
단계 3: 빙욕에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5ml) 중의 7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(400mg, 1.59mmol)에 나트륨 하이드라이드(광유중 60%, 58mg, 1.45mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고 아이오도메테인(79㎕, 1.27mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 농축시켜 조생성물을 수득하고 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 실리카겔 120g, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 담갈색 고체의 N4-메틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(20mg, 5% 수율)을 수득하였다(EI-HRMS(m/e) C15H15N5(M)+ 계산치 265.1327, 실측치 265.1322).
유사한 방식으로 하기 화합물들을 수득하였다.
실시예 2
2'-트라이플루오로메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H12F3N5(M+H)+ 320).
실시예 3
2',6'-다이클로로아세토페논으로부터 갈색 고체의 7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11Cl2N5(M+H)+ 320).
실시예 4
2'-클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H12ClN5(M+H)+ 286).
실시예 5
2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 회백색 고체의 7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11F2N5(M+H)+ 288).
실시예 6
피나콜론으로부터 담갈색 고체의 7-t-뷰틸-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C12H17N5(M+H)+ 232).
실시예 7
2'-클로로-6'-플루오로아세토페논으로부터 담황색 고체의 2-클로로-6-플루오로페닐-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11ClFN5(M+H)+ 304).
실시예 8
2'-플루오로-6'-트라이플루오로메틸아세토페논으로부터 담황색 고체의 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H11F4N5(M+H)+ 338).
실시예 9
1-사이클로헥실-에탄온으로부터 담황색 고체의 7-사이클로헥실-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H19N5(M+H)+ 258).
실시예 10
2'-메톡시아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H15N5O(M+H)+ 282).
실시예 11
2'-니트로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-니트로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H12N6O2(M+H)+ 297).
실시예 12
2'-(트라이플루오로메틸)프로피오페논으로부터 담갈색 고체의 6,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5(M+H)+ 334).
실시예 13
2-아세틸싸이오펜으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C12H11N5S(M+H)+ 258).
실시예 14
데옥시벤조인으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-6,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H17N5(M+H)+ 328).
실시예 15
상기 단계 1의 2',6'-다이메틸아세토페논 및 단계 3의 아이오도메테인으로부터 황색 고체의 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(EI-HRMS(m/e) C16H17N5(M+) 계산치 279.1484 실측치 279.1474).
실시예 16
단계 1의 2',6'-다이메틸아세토페논 및 단계 3의 아이오도메테인으로부터 황색 고체의 7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(EI-HRMS(m/e) C17H19N5(M-H)+ 계산치 292.1562 실측치 292.1563).
실시예 17
단계 1: 2'-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)아세토페논(25.3g, 0.123mol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(200ml, 1.51mol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일의 1-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐-3-다이메틸아미노-프로펜온(31.2g, 97% 수율)을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 조생성물로서 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 빙초산(350ml) 중의 조질 1-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온(31.2g, 119mmol) 및 2,4-다이아미노-6-하이드록시피리미딘(13.6g, 108mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 슬러리를 25℃로 냉각시키고 여과시키고 빙초산으로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체의 2-아미노-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(20.1g, 57% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H8F4N4O(M+H)+ 325).
단계 3: 피리딘(200ml) 중의 2-아미노-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(20.0g, 61.7mmol) 및 트라이메틸아세트산 무수물(33.0ml, 161mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 조생성물을 고온 에틸 아세테이트로 재결정하여 황색 고체의 N-[7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(13.0g, 52% 수율)를 수득하였다(LRMS(m/z) C19H16F4N4O2(M+H)+ 409).
단계 4: 빙욕에서 냉각시킨 인 옥시클로라이드(70ml, 753mmol) 및 N-[7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(7.10g, 17.4mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13.0ml, 74.6mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 35℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 인 옥시클로라이드를 진공하에 증류시켜 갈색 오일의 N-[4-클로로-7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 수득하였다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 조질 갈색 오일에 냉각시킨 2-프로판올(300ml)을 첨가하고, 이 용액을 메틸아민 기체로 포화시켰다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 고온 메탄올에 취하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(메르크(Merck) 실리카겔 60, 230 내지 400메쉬, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)를 수행하여 담황색 고체의 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(2.32g, 40% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H11F4N5(M+H)+ 338).
실시예 18
전술한 바와 같은 4개의 단계를 사용하여, 2'-클로로-6'-플루오로아세토페논으로부터 담황색 고체의 7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11ClFN5(M+H)+ 304).
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드의 제조
단계 1: 6-클로로-2,4-다이아미노피리미딘(5.0g, 0.0347mol)에 밀폐 튜브 중의 25% MeNH2 수용액(25ml, 0.182mol, 40% MeNH2 수용액으로부터 제조함)을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 150℃에서 가열하였다. TLC(1/9/90 v/v/v 농축 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) 분석을 통해 출발물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 조생성물을 용매로서 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 상의 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔, 농축 NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 순수하지 않은 생성물(3.98g)을 수득하였다. 고온 에탄올(45ml)로 재결정하여 회백색 고체의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘(1.57g, 11.3mmol, 33% 수율)을 수득하였다(1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.9 (넓은 단일선, 1H), 5.5(넓은 단일선, 2H), 5.3(넓은 단일선, 2H), 4.76 (단일선, 1H), 2.60(넓은 단일선, 3H)).
단계 2: 자기 교반기, 아르곤 주입구 및 온도계가 장착된 250ml 3-목 둥근바닥 플라스크에 N,N-다이메틸포름아마이드(20ml, 무수물)를 첨가하였다. 플라스크를 드라이아이스/에틸렌 글라이콜 욕에서 냉각시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시키는 속도로 인 옥시클로라이드(1.97ml, 21.14mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘(I)(2.20g, 15.8mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(20ml, 무수물) 중의 슬러리로서 조심스럽게 첨가하였다(발열반응). 반응물을 40℃의 오일욕으로 옮기고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음(약 70g)을 사용하여 반응중지시키고 나트륨 하이드록사이드 펠릿(4g)을 첨가하여 용액을 약 염기성(pH 약 8)으로 만들었다. 이어서, 혼합물로부터 메틸아민 기체가 더 이상 배출되지 않을 때까지 혼합물을 90℃의 오일욕에서 가열하였다. 혼합물의 pH가 약 8로 유지되도록 나트륨 하이드록사이드 펠릿을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 조생성물을, 용매로서 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(이스코 실리카겔 120g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2)를 수행하여 담갈색 고체의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(II)(1.23g, 47% 수율)를 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ9.68(단일선, 1H), 9.1(넓은 단일선, 1H), 6.85(넓은 단일선, 2H), 6.5(넓은 단일선, 2H), 2.80(넓은 단일선, 3H)).
실시예 19
밀폐 튜브 중의 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(100g, 0.60mmol), 2',4',6'-트라이메틸아세토페논(200mg, 1.23mmol), 칼륨 하이드록사이드 펠릿(100mg, 1.79mmol) 및 에탄올(4ml)의 혼합물을 18시간 동안 100℃의 오일욕에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(이스코 120g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체의 N4-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(81mg, 46% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H19N5(M+H)+ 294)(1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ8.3(이중선, 1H), 8.09(넓은 단일선, 1H), 6.87-6.95(다중선, 3H), 6.38(넓은 단일선, 2H), 2.97(넓은 단일선, 3H), 2.26(단일선, 3H), 1.97(단일선, 6H)).
유사한 방식으로 하기 화합물들을 수득하였다.
실시예 20
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-브로모아세토페논으로부터 담황색 고체의 7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H12BrN5(M+H)+ 330).
실시예 21
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-벤질옥시아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-벤질옥시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H19N5O(M+H)+ 358).
실시예 22
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-에톡시아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H17N5O(M+H)+ 296).
실시예 23
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2-톨릴옥시아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H19N5O(M+H)+ 358).
실시예 24
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-펜탄-1-온으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-6-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H18F3N5(M+H)+ 362).
실시예 25
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',4'-다이메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2,4-다이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H17N5(M+H)+ 280).
실시예 26
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이클로로-4'-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H10Cl2F3N5(M+H)+ 388).
실시예 27
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 α-테트랄론으로부터 담갈색 고체의 N8-메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]피리미도[4,5-b]퀴놀린-8,10-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H15N5(M+H)+ 278).
실시예 28
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1'-아세토나프톤으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-나프탈렌-1-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H15N5(M+H)+ 302).
실시예 29
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-아이오도아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-아이오도-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H12IN5(M+H)+ 378).
실시예 30
용매로서 메탄올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H14FN5O(M+H)+ 300).
실시예 31
용매로서 에탄올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H16FN5O(M+H)+ 314).
실시예 32
용매로서 2-프로판올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-아이소프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H18FN5O(M+H)+ 328).
실시예 33
용매로서 1-프로판올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H18FN5O(M+H)+ 328).
실시예 34
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',3',5',6'-테트라메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H21N5(M+H)+ 308).
실시예 35
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 발레로페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-페닐-6-프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H19N5(M+H)+ 294).
실시예 36
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 뷰티로페논으로부터 담갈색 고체의 6-에틸-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H17N5(M+H)+ 280).
실시예 37
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2-메탄설폰일-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)에탄온으로부터 담갈색 고체의 6-메탄설폰일-N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5O2S(M+H)+ 398).
실시예 38
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',3',6'-트라이메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H19N5(M+H)+ 294).
실시예 39
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이클로로-3'-플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,6-다이클로로-3-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H10Cl2FN5(M+H)+ 338).
실시예 40
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',4'-비스(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H11F6N5(M+H)+ 388).
실시예 41
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-비스(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H11F6N5(M+H)+ 388).
실시예 42
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',5'-다이메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H17N5(M+H)+ 280).
실시예 43
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',3',6'-트라이클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2,3,6-트라이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H10Cl3N5(M+H)+ 354).
실시예 44
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-하이드록시-5'-메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메틸-페놀을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H15N5O(M+H)+ 282).
실시예 45
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1-벤조수베론으로부터 담갈색 고체의 N9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-10,12,13-트라이아자-벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]나프탈렌-9,11-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H17N5(M+H)+ 292).
실시예 46
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 아이소발레로페논으로부터 담갈색 고체의 6-아이소프로필-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H19N5(M+H)+ 294).
실시예 47
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-하이드록시아세토페논으로부터 담갈색 고체의 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-페놀 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H13N5O(M+H)+ 268).
실시예 48
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',5'-다이클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11Cl2N5(M+H)+ 320).
실시예 49
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',4'-다이클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,4-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11Cl2N5(M+H)+ 320).
실시예 50
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',3'-다이클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C14H11Cl2N5(M+H)+ 320).
실시예 51
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 4-뷰티릴바이페닐로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-6-펜에틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C22H21N5(M+H)+ 356).
실시예 52
용매로서 사이클로펜탄올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-사이클로펜틸옥시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H20FN5O(M+H)+ 354).
실시예 53
용매로서 에틸렌 글라이콜을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H16FN5O2(M+H)+ 330).
실시예 54
용매로서 1,3-프로판다이올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-펜옥시]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H18FN5O2(M+H)+ 344).
실시예 55
용매로서 에탄올을 사용하여 2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-클로로-6'-플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-클로로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H16ClN5O(M+H)+ 330).
실시예 56
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 메틸 2-(트라이플루오로메틸)벤조일아세테이트로부터 담갈색 고체의 2-아미노-4-메틸아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H12F3N5O2(M+H)+ 364).
실시예 57
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1-(1-페닐-사이클로프로필)-에탄온으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로프로틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H17N5(M+H)+ 292).
실시예 58
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1-(1-페닐-사이클로펜틸)-에탄온으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로펜틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H21N5(M+H)+ 320).
실시예 59
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 1-(1-페닐-사이클로헥실)-에탄온으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로헥실)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H23N5(M+H)+ 334).
실시예 60
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2-아세틸벤조산으로부터 담갈색 고체의 칼륨 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-벤조에이트를 수득하였다(LRMS(m/z) C15H13N5O2(M+H)+ 296).
실시예 61
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',4'-다이에틸아세토페논으로부터 주황색 고체의 7-(2,4-다이에틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H21N5(M+H)+ 308).
실시예 62
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드의 제조(실시예 19)에 사용된 2단계 과정을 사용하고 단계 1에서 메틸아민 대신 에틸아민을 사용하여 2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드를 수득하였다.
밀폐 튜브 중의 2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드(40mg, 0.22mmol), 2'-(트라이플루오로메틸)아세토페논(75mg, 0.40mmol), 칼륨 하이드록사이드 펠릿(100mg, 1.79mmol) 및 에탄올(4ml)의 혼합물을 18시간 동안 100℃의 오일욕에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 담갈색 고체의 N4-에틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염(24mg, 24% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5(M+H)+ 334).
유사한 방식으로 하기 화합물들을 수득하였다.
실시예 63
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-(트라이플루오로메틸)프로피오페논으로부터 담갈색 고체의 N4-에틸-6-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H16F3N5(M+H)+ 348).
실시예 64
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-에틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H17N5(M+H)+ 280).
실시예 65
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이클로로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H13Cl2N5(M+H)+ 334).
실시예 66
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-브로모아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-브로모-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H14BrN5(M+H)+ 344).
실시예 67
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-플루오로-6'-(트라이플루오로메틸)아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-에틸-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H13F4N5(M+H)+ 352).
실시예 68
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2'-클로로-6'-플루오로아세토페논으로부터 담갈색 고체의 7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H13ClFN5(M+H)+ 318).
실시예 69
2,4-다이아미노-6-에틸아미노피리미딘-5-카발데하이드 및 2',3',6'-트라이메틸아세토페논으로부터 담갈색 고체의 N4-에틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H21N5(M+H)+ 308).
실시예 70
2,4-다이아미노-6-메틸아미노피리미딘-5-카발데하이드의 제조(실시예 19)에 사용된 2단계 과정을 사용하고 단계 1에서 메틸아민 대신 에탄올아민을 사용하여 2,4-다이아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카발데하이드를 수득하였다. 2,4-다이아미노-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-5-카발데하이드 및 2',6'-다이클로로아세토페논으로부터 주황색 고체의 2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H13Cl2N5O(M+H)+ 350).
실시예 71
N,N-다이메틸포름아마이드(4ml) 중의 7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(30mg, 0.089mmol), 피페리딘(39mg, 0.46mmol) 및 칼륨 카보네이트(60mg, 0.43mmol)의 혼합물 또는 밀폐 튜브 중의 1-메틸-2-피롤리돈(4ml)을 190℃의 오일욕에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공하에 농축시켜 역상 HPLC로 정제하여 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-피페리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민(23mg, 41% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6(M+H)+ 403).
유사한 방식으로 하기 화합물들을 수득하였다.
실시예 72
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 모르폴린으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-모르폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H19F3N6O(M+H)+ 405).
실시예 73
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 피롤리딘으로부터 담갈색 고체의 7-(2,4-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H19F3N6(M+H)+ 389).
실시예 74
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 N-메틸피페라진으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H22F3N7(M+H)+ 418).
실시예 75
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 나트륨 에톡사이드로부터 담갈색 고체의 7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H16F3N5O(M+H)+ 364).
실시예 76
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 나트륨 메톡사이드로부터 담갈색 고체의 7-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5O(M+H)+ 350).
실시예 77
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 다이메틸아민으로부터 담갈색 고체의 7-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H17F3N6(M+H)+ 363).
실시예 78
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 메틸아민으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H15F3N6(M+H)+ 349).
실시예 79
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 2-다이메틸아미노에탄올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H21F3N6O(M+H)+ 407).
실시예 80
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H16F3N5O(M+H)+ 412).
실시예 81
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 나트륨 메탄싸이올레이트로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5S(M+H)+ 366).
실시예 82
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 에틸렌 글라이콜 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H16F3N5O2(M+H)+ 380).
실시예 83
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 2-메톡시에탄올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H18F3N5O2(M+H)+ 394).
실시예 84
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H23F3N6O(M+H)+ 433).
실시예 85
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 2-프로판올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H18F3N5O(M+H)+ 378).
실시예 86
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 1-프로판올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H18F3N5O(M+H)+ 378).
실시예 87
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 2-다이에틸아미노에탄올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2-다이에틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H25F3N6O(M+H)+ 435).
실시예 88
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, N-(2-하이드록시에틸)모르폴린 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H23F3N6O2(M+H)+ 449).
실시예 89
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 피롤리딘으로부터 암황색 고체의 7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C18H19FN6(M+H)+ 계산치 339.1730 실측치 339.1728).
실시예 90
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 피페리딘으로부터 황색 고체의 7-(2-플루오로-6-피페리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다((EI-HRMS(m/e) C19H21FN6(M+) 계산치 352.1812 실측치 352.1813).
실시예 91
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 부산물로서 황색 고체의 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로페놀을 수득하였다((EI-HRMS(m/e) C14H12FN5O(M+) 계산치 285.1029 실측치 285.1026).
실시예 92
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 모르폴린으로부터 황색 고체의 7-(2-플루오로-6-모르폴린-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H19FN6O(M+H)+ 355).
실시예 93
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 벤젠싸이올로부터 갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-페닐설판일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C20H16FN5S(M+H)+ 계산치 378.1183 실측치 378.1181).
실시예 94
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 페놀로부터 갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-페녹시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C20H16FN5O(M+H)+ 계산치 362.1412 실측치 362.1410).
실시예 95
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1H-이미다졸로부터 담황색 고체의 7-(2-플루오로-6-이미다졸-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C17H14FN7(M+H)+ 계산치 336.1368 실측치 336.1370).
실시예 96
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-벤젠-피페라진으로부터 갈색 고체의 7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C25H26FN7(M+H)+ 계산치 444.2307 실측치 444.2305).
실시예 97
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 메틸아민으로부터 갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-메틸아미노-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C15H15FN6(M+H)+ 계산치 299.1415 실측치 299.1417).
실시예 98
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 다이메틸아민으로부터 갈색 고체의 7-(2-다이메틸아미노-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C16H17FN6(M+H)+ 계산치 313.1572 실측치 313.1570).
실시예 99
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-메틸-피페라진으로부터 갈색 고체의 7-[2-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C19H22FN7(M+H)+ 계산치 368.1994 실측치 368.1992).
실시예 100
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터로부터 황색 고체의 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페닐]-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C22H25FN6O2(M+H)+ 계산치 425.2098 실측치 425.2096).
실시예 101
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 싸이오모르폴린으로부터 갈색 고체의 7-(2-플루오로-6-싸이오모르폴린-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C18H19FN6S(M+H)+ 계산치 371.1449 실측치 371.1451).
실시예 102
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 C-피페리딘-3-일-메틸아민으로부터 갈색 고체의 7-[2-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C20H24FN7(M+H)+ 계산치 382.2150 실측치 382.2152).
실시예 103
7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 2-메톡시메틸-피롤리딘으로부터 갈색 고체의 7-[2-플루오로-6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다((ES)+-HRMS(m/e) C20H23FN6O(M+H)+ 계산치 383.1990 실측치 383.1993).
실시예 104
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 4-플루오로페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H15F4N5O(M+H)+ 430).
실시예 105
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 사이클로헥산올 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-(2-사이클로헥실옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H22F3N5O(M+H)+ 418).
실시예 106
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 2-메틸피롤리딘(라세미)으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6(M+H)+ 403).
실시예 107
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 2,5-다이메틸피롤리딘(시스- 및 트랜스-의 혼합물)으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H23F3N6(M+H)+ 417).
실시예 108
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 라세미 3-하이드록시피롤리딘으로부터 담갈색 고체의 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C19H19F3N6O(M+H)+ 405).
실시예 109
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 담갈색 고체의 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6O(M+H)+ 419).
실시예 110
2-[2-아미노-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올, 페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 2-[2-아미노-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C22H18F3N5O2(M+H)+ 442).
실시예 111
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 (L)-프롤린올로부터 담갈색 고체의 {1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-2-일}-메탄올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6O(M+H)+ 419).
실시예 112
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H23F3N6O(M+H)+ 433).
실시예 113
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 라세미 3-하이드록시피페리딘으로부터 담갈색 고체의 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21F3N6O(M+H)+ 419).
실시예 114
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-사이클로헥실피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C25H30F3N7(M+H)+ 486).
실시예 115
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-에틸피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H24F3N7(M+H)+ 432).
실시예 116
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-(2-퓨로일)피페라진으로부터 담갈색 고체의 {4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-퓨란-2-일-메탄온 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C24H22F3N7O2(M+H)+ 498).
실시예 117
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-(4,4'-다이플루오로벤즈하이드릴)피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-(2-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C32H28F5N7(M+H)+ 606).
실시예 118
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-페닐피페라진으로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C25H24F3N7(M+H)+ 480).
실시예 119
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-벤질피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C26H26F3N7(M+H)+ 494).
실시예 120
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘으로부터 담갈색 고체의 1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-4-페닐-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C26H25F3N6O(M+H)+ 495).
실시예 121
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 4-벤질피페리딘으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C27H27F3N6(M+H)+ 493).
실시예 122
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-사이클로펜틸피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C24H28F3N7(M+H)+ 472).
실시예 123
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 N-아이소프로필-1-피페라진아세트아마이드로부터 담갈색 고체의 2-{4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-N-아이소프로필-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C24H29F3N8O(M+H)+ 503).
실시예 124
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 및 1-아이소프로필피페라진으로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C22H26F3N7(M+H)+ 446).
실시예 125
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 2-플루오로페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(2-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H15F4N5O(M+H)+ 430).
실시예 126
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 3-플루오로페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(3-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H15F4N5O(M+H)+ 430).
실시예 127
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 3-클로로페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(3-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H15ClF3N5O(M+H)+ 446).
실시예 128
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 4-클로로페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(4-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C21H15ClF3N5O(M+H)+ 446).
실시예 129
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, p-크레졸 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C22H18F3N5O(M+H)+ 426).
실시예 130
7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민, 4-페닐페놀 및 나트륨 하이드라이드로부터 담갈색 고체의 7-[2-(바이페닐-4-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C27H20F3N5O(M+H)+ 488).
실시예 131
2-[2-아미노-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 및 피롤리딘으로부터 담갈색 고체의 2-[2-아미노-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C20H21FN6O(M+H)+ 419).
실시예 132
상기 실시예 17의 4단계 중 단계 1 내지 3을 사용하되, 단 2'-(트라이플루오로메틸)아세토페논을 출발물질로 사용하여 담갈색 고체의 N-[7-(2-트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 수득하였다(LRMS(m/z) C19H17F3N4O2(M+H)+ 391).
빙욕에서 냉각시킨 인 옥시클로라이드(26mg, 280mmol) 및 N-[7-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(2.5g, 6.4mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.2ml, 29.9mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 24시간 동안 35℃의 오일욕에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 인 옥시클로라이드를 진공하에 증류시켜 갈색 오일의 N-[4-클로로-7-(6-트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 수득하였다. 밀폐 튜브 중의, 전술한 바와 같이 제조된 조질 N-[4-클로로-7-(6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드의 일부(750mg, 1.84mmol)에 2-프로판올(60ml), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.50ml, 8.63mmol) 및 3-아미노-1-프로판올(270mg, 3.60mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체의 4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산 염(139mg, 16% 수율)을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H16F3N5O(M+H)+ 364).
유사한 방식으로 하기 화합물들을 수득하였다.
실시예 133
N-[4-클로로-7-(6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 및 에탄올아민으로부터 담갈색 고체의 2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H14F3N5O(M+H)+ 350).
실시예 134
N-[4-클로로-7-(6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 및 n-프로필아민으로부터 백색 고체의 N4-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C17H16F3N5(M+H)+ 348).
실시예 135
N-[4-클로로-7-(6-(트라이플루오로메틸)페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 및 4-아미노-1-뷰탄올로부터 백색 고체의 4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-뷰탄-1-올 트라이플루오로아세트산 염을 수득하였다(LRMS(m/z) C18H18F3N5O(M+H)+ 378).
실시예 136
N-[7-(2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸-페닐)-4-클로로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 및 에탄올아민으로부터 담갈색 고체의 2-[2-아미노-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올을 수득하였다(LRMS(m/z) C16H13F4N5O(M+H)+ 368).
실시예 137
유사하게, 전술한 방법에서 2'-(트라이플루오로메틸)아세토페논을 2'-브로모아세토페논으로 대체하여 담갈색 고체의 N-[7-(2-브로모페닐)-4-하이드록시-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 수득하였다(LRMS(m/z) C18H17BrN4O2(M+H)+ 401). 생성된 N-[7-(2-브로모페닐)-4-클로로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 및 에탄올아민으로부터 담갈색 고체의 2-[2-아미노-7-(2-브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올을 수득하였다(LRMS(m/z) C15H14BrN5O(M+H)+ 360).
실시예 138
1-메틸-2-피롤리딘온(2ml) 중의 N-메틸-피리미딘-2,4,6-트라이아민(40mg, 0.29mmol) 및 1-페닐-뷰트-2-엔-1-온(53mg, 0.36mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 담갈색 고체의 5,N*4*-다이메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트(10mg, 9% 수율)를 수득하였다(LRMS(m/z) C15H15N5(M+H)+ 266).
실시예 139
1-메틸-2-피롤리딘온(2ml) 중의 N-메틸-피리미딘-2,4,6-트라이아민(40mg, 0.29mmol) 및 1,3-다이페닐-프로펜온(75mg, 0.36mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 담갈색 고체의 N*4*-메틸-5,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트(15mg, 12% 수율)를 수득하였다(LRMS(m/z) C20H17N5(M+H)+ 328).
실시예 140
PTP-1B의 시험관 내(in vitro) 억제
효소
사람의 PTP-1B(1-321)를 통상의 분자생물학 기술을 이용하여 사람의 cDNA 라이브러리에서 클로닝시켰다. cDNA 서열은 공개된 사람의 PTP-1B 서열(기탁번호 M33689)과 동일하였다. 단백질을 바드포드(Barford D.) 등의 문헌[J. Mol Biol., 1994, 239, 726-730]에 기재된 방법에 따라, 이.콜라이(E.coli)에서 발현시키고 정제하였다.
포스파타제 ( PTPase ) 분석
하기 2가지 방법 중 하나를 이용하여 PTPase 활성을 측정하였다:
PTP-1B 억제 활성을 측정하는 첫번째 방법은 인슐린 수용체 티로신 자가포스포릴화 부위 1146(TRDI(pY)E)의 아미노산 서열에 근거하여 티로신 포스포릴화 펩타이드를 기질로 사용하는 것이다. 반응 조건은 다음 같다:
PTP-1B(0.5 내지 2nM)을 화합물과 함께 37.5mM Bis-Tris 완충액(pH 6.2), 140mM NaCl, 0.05% BSA 및 2mM DTT를 함유한 완충제에서 15분 동안 배양시켰다. 50μM 기질을 첨가하여 반응을 시작하였다. 실온(22 내지 25℃)에서 20분 경과 후, KOH로 반응을 중단시키고, 전술한 하더(Harder) 등의 문헌[Biochem J., 1994, 298;395]에서와 같이 말라카이트 그린(Malachite Green)을 사용하여 유리 인산염의 양을 측정하였다.
두번째 측정 방법은 PTPase 패널(panel)에 대해 일반적인 PTPase 억제 활성을 측정하기 위해 사용되었으며, 이 때 기질(6,8-다이플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(DiFMUP; 몰레큘러 프로브(Molecular Probes)로부터 입수))은 각 효소의 Km에서 사용되었다. 완충제 조건은 상기 말라카이트 그린 분석에서와 동일하였다. KOH로 반응을 중단시켰다. 이 경우에는 데포스포릴화된 생성물은 형광을 띠게 되며 그 형광성을 판독하였다(여기:360mM/방출:460nM).
효소를 이용하여 반응을 시작하고 10분 후 반응이 중단되는 것을 제외하고는 동일한 완충제 조건 하에 동적(kinetic) 실험을 수행하였다.
본원의 화합물의 PTP-1B 억제 활성에 대한 IC50 값(μM)은 약 0.14μM 내지 약 80μM이었다. 전술한 예시 화합물 중 일부의 IC50 값을 하기 표에 열거한다:
실시예 IC50(μM)
1 1.66
3 0.51
9 1.41
13 3.57
14 2.56
27 4.22
28 1.15
56 0.25
59 10.80
80 0.17
92 2.33
107 0.80
116 0.30
121 2.05
139 52.44
실시예 141
글루코스 흡수 분석
분석하기 전날, SKMC 배지를 높은 글루코즈 DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 19시간 동안 FBS 처리한 2% 차콜/덱스트란으로 변경시켰다.
분석 당일 아침에는 최대 2시간 동안 낮은 글루코즈(5.5mM 글루코즈) DMEM, 25mM Hepes, pH 7.0 및 0.5% BSA에서 세포를 영양 부족 상태로 유지시켰다. 영양 부족 배지를 제거하고, 1% DMSO, 또는 DMSO에서 희석된 시험 화합물 또는 돼지 인슐린을 1, 0.1, 0.05, 0.01 및 0.01μM의 최종 농도로 함유하는 시험 배지(150mM NaCl, 25mM Hepes, pH 7.0)로 대체시켰다. 각 분석 점수는 3벌로 수행되었다. 세포를 45분 동안 37℃에서 배양시켰다. 10μM 사이토칼라신 B(CB)을 적당한 웰(well)에 첨가하여 능동 글루코즈 수송(즉, GLUT 1&4)을 중단시켰다. 이 시점에서 모든 웰에 2-데옥시-D(U-15C)글루코즈(아머샴(Amersham), Code CFB195, 200uCi/㎖)를 0.8μCi/㎖의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 37℃ 항온 배양조에서 추가로 45분 동안 배양시켰다. 그 후, 세포를 PBS(실온)에서 아주 부드럽게 3번 세척하였다. 이어서, 실온에서 20분 동안 0.05% NaOH 용액을 첨가하여 세포를 분해시켰다. 분해물(lysate)을 5㎖ 섬광 유체를 함유하는 섬광 바이알로 옮기고 벡크만(Beckman) LS6500 섬광 계수기로 계수하였다. 분석 결과: 능동 글루코즈 수송 값만을 구하기 위해서 PI(또는 화합물)로 얻은 모든 값에서 CB(수동 글루코즈 수송 값)로 얻은 계수값을 뺐다. PI(또는 화합물) 존재시 얻은 값을 DMSO(대조군) 존재시 얻은 값으로 나누어 배수 증가를 계산하였다. 0.05μM에서의 돼지 인슐린 반응에서 25% 이상의 글루코즈의 흡수 증가를 나타내는 경우, 화합물이 활성인 것으로 간주하였다.
PTP -1B의 생체내 억제: 화합물의 항 당뇨 효과는, 하기 과정에 기술한 바와 같이 제2형 당뇨 및 비만의 잘 확립된 설치류 모델에서 생체내로 확인할 수 있다.
실시예 142
마우스 모델:
식이 유도 비만 ( DIO ) 마우스 모델: 3개월 동안 35.5%의 지방으로 구성된 음식을 섭취시킨 수컷 C57BL/6J 마우스 대부분에서 비만, 고 인슐린혈증 및 높은 혈당증 증상을 보였다. DIO 마우스는 다중 신경내분비 이상으로 유전적으로 돌연변이된 마우스보다 사람의 제2형 당뇨에 대해 더욱 우수한 모델이다. 또한, DIO 마우스에서는 사람, 예를 들어 당뇨 유발 음식을 섭취한 후 비만이 된, 병에 걸리기 쉬운 개체에서의 대부분의 제2형 당뇨와 유사한 방식으로, 제2형 당뇨가 발병할 것이다.
B6.C-m Lep db /++/J : 당뇨 자연 돌연변이에 대한 동형 접합 마우스(Leprdb)의 경우 약 3 내지 4주령에서 비만을 확인할 수 있다. 혈장 인슐린의 상승은 10 내지 14일째에 시작되고, 혈당의 상승은 4 내지 8주째에 시작된다. 동형접합 돌연변이 마우스는 다식, 조갈 및 다뇨 증상을 나타낸다. 질병의 진행 과정은 유전적 배경에 의해 큰 영향을 받는다. 조절되지 않은 혈당 증가, 췌장 소포의 인슐린-생산 베타 세포의 극심한 결핍, 및 10월령의 치사를 비롯한 많은 특징이 C57BLKS 배경에서 관찰된다. 외인성 인슐린은 혈중 글루코즈 수준 및 글루코네겐성(gluconeogenic) 효소 활성 증가를 억제하지 못한다. C57BLKS Leprdb 동형 접합체에서는 말초 신경 장애 및 심근 장애가 관찰된다.
B6.V- Lep ob /J: 비만 자연 돌연변이에 대한 동형 접합 마우스(ob 또는 ob/ob라고 통상적으로 지칭되는 Lepob)는 약 4주령에서 처음으로 인식될 수 있다. 동형 접합 돌연변이 마우스의 체중은 빠르게 증가하여, 야생형 대조군의 정상 체중의 3배에 도달할 수 있다. 비만 이외에도, 돌연변이 마우스에서는 이상 식욕 항진, 고 혈당증의 당뇨-유사 증후군, 글루코즈 내인성, 상승된 혈장 인슐린, 수태능 저하, 손상된 상처 치유능, 및 뇌하수체 및 부신 모두에서의 호르몬 생산 증가가 나타난다. 또한, 상기 마우스들은 저대사성 및 저체온성이다. 비만은 지방세포 수 및 크기가 모두 증가하는 것을 특징으로 한다. 비록 이상 식욕 항진이 비만을 유발하기는 하지만, 동형 접합체는 마른 마우스가 정상의 체중을 유지하기에 충분한 음식으로 제한되는 경우에도 체중이 늘어나고 과량의 지방을 축적한다. 고 인슐린혈증은 체중이 증가하기 전까지는 발병하지 않으며, 따라서 이는 체중 증가의 결과일 것이다. 동형 접합체는 비만 전 단계의 매우 어린 동물에서도 췌장성 소포 인슐린 분비의 자극에 대해 비정상적으로 낮은 임계값을 나타낸다. 암컷 동형 접합체에서는 자궁 및 난소의 무게가 감소하고, 난소 호르몬 생산이 감소되며, 난포 과립막 및 자궁내막 상피 조직층에서 고 지질혈증을 나타낸다(게리스(Garris) 등, 2004).
마우스 평가 기준:
DIO 마우스 모델: 본 연구에 사용된 마우스는 18주령 이상이며, 12주 이상 동안 높은 지방식(바이오서브(BioServ) F3282)으로 유지되었다. 상기 마우스들은 연구 전날에 체중을 측정하여 처리 군으로 분류하였다. 체중의 변동성을 고려하여, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 체중을 갖는 DIO 마우스들은 제외시켰다.
B6.C-m Lep db /++/J: 본 연구에 사용된 마우스는 9주령 이상이며, 6주령에서 시작하여 푸리나 랩 다이어트(Purina Lab Diet) 5008로 유지되었다. 본 연구의 2 내지 3일 전에, 2시간 동안 금식시킨 후 마우스의 혈중 글루코즈 수준을 측정하였다. 상기 마우스들을 처리 군으로 분류하였다. 혈중 글루코즈 수준의 변동성을 고려하여, 평균 혈중 글루코즈 수준이 160 내지 190mg/dl 사이가 되도록 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 혈중 글루코즈 수준을 갖는 마우스들은 제외시켰다.
B6.V- Lep ob /J: 본 연구에 사용된 마우스는 7주령 이상이며, 푸리나 랩 다이어트 5001로 유지되었다. 본 연구의 2 내지 3일 전, 2시간 동안 금식시킨 후 마우스의 혈중 글루코즈 수준을 측정하였다. 상기 마우스들을 처리 군으로 분류하였다. 혈중 글루코즈 수준의 변동성을 고려하여, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 혈중 글루코즈 수준을 갖는 마우스들은 제외시켰다. 일부 경우, 마우스들을 체중에 근거하여 분류하였으며, 가장 극단(가장 높거나 또는 가장 낮은)의 체중을 갖는 ob/ob 마우스들을 제외시켰다.
실험 파라미터:
경구 글루코즈 내성 시험( OGTT ): 마우스들을 각각의 우리에 넣은 후 15시간 동안 금식시켰다. 15시간 후, 마우스들에게 위관 영양법으로 5㎖/kg의 투여량의 비히클 또는 화합물을 경구 처리하였다. 상기 처리 후, 경구 글루코즈 챌린지(1 내지 2g/kg)를 4시간 동안 투여하였다. 비히클 또는 화합물을 투여하기 직전, OGTT 직전, 및 OGTT 후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간 및 때로는 4시간 후에, 꼬리 정맥으로부터 20㎕ 헤파린 처리된 마이크로히메토크리트(microhematocrit) 튜브로 혈액을 모았다. 상기 혈액을 마이크로퓨지(microfuge) 튜브로 즉시 옮겼다. 혈중 글루코즈를 YSI 2700 셀렉트 글루코즈 분석기(Select Glucose Analyzer)로 측정하였다. 일부 경우, 비히클 또는 화합물을 투여하기 2시간 전에만 마우스들을 금식시키고, 투여 4시간 후에 OGTT를 투여하였다.
급성 효능 연구: 마우스들을 각각의 우리에 넣은 후 2시간 동안 금식시켰다. 2시간 후, 마우스들에게 위관 영양법으로 5㎖/kg의 투여량의 비히클 또는 화합물을 경구 처리하였다. 비히클 또는 화합물을 투여하기 직전, 및 처리 후 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간 후에, 꼬리 정맥으로부터 20㎕ 헤파린 처리된 마이크로히메토크리트(microhematocrit) 튜브로 혈액을 모았다. 상기 혈액을 마이크로퓨지(microfuge) 튜브로 즉시 옮겼다. 혈중 글루코즈를 YSI 2700 셀렉트 글루코즈 분석기로 측정하였다.
마우스에게 4 내지 6개월 동안 지속적으로 고 지방식을 섭취시켜 제2형 당뇨를 유발시켰다(문헌[Diabetes, vol. 37 Sept 1988]). 수컷 C57BL/6J 마우스(3 내지 4주령)에게 4 내지 6주 동안 고 지방식을 섭취시켰다. 이 때, 마우스들은 고 혈당증 및 고 인슐린혈증 증상을 나타내었고, 체중은 40 내지 50g이었다. DIO 마우스(n=10)의 체중을 측정하고, 경구 처리에 앞서 2시간 동안 금식시켰다. 투여 직전에 꼬리 일부를 자르고 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 투여전 혈중 글루코즈를 판독하였다. 마우스에게 화합물을 단일 용량으로 투여하거나(급성) 또는 5일간 1일 1회 투여하였다(써브-만성; sub-chronic). 급성 연구의 경우, 일반적으로 처리 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 후에 글루코즈를 측정하였다. AUC(곡선 아래 면적; Area under the curve)에서 비히클 처리 동물과 비교하여 통계적으로 유의한(p≤0.05) 글루코즈 저하(>15%)를 나타낸 경우, 화합물이 활성인 것으로 간주하였다.
써브-만성(5일) 연구의 경우, 전술한 바와 같이 마우스에게 위관 영양법으로 1일 1회 투여하였다. 5일째, 투여 전(0시간)과 투여 2시간 후에 글루코즈를 측정하였다. 인슐린과 트라이글라이세라이드는 투여 후 2시간째 측정하였다. AUC에서 비히클 처리 동물과 비교하여 통계적으로 유의한(p≤0.05) 글루코즈, 인슐린 및 트라이글라이세라이드 저하를 나타낸 경우, 화합물이 활성인 것으로 간주하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 1개당
핵:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
락토즈 수화물 60.0mg 70.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅층:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
철 옥사이드(황색) 0.8mg 1.6mg
티탄 다이옥사이드 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0가 되는 적정량
주사용액용 물 총 1.0ml가 되게 하는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절한다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조절한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전시키고 살균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
옐로우 왁스 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물유 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 총량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(무수물질)
티탄 다이옥사이드 0.4mg
철 옥사이드(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토즈(미세분말) 1015.0mg
미세결정질 셀룰로즈(AVICEL PH 102) 1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 14.0mg
폴리바이닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물 중의 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 하기 화학식 X1의 기, 하기 화학식 X2의 기 또는 하기 화학식 X3의 기이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 메톡시 저급 알킬 및 하이드록시 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 R1 및 R2는 둘다 수소가 될 수 없고;
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이거나, 또는 R5와 함께 5 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성한다:
    화학식 X1
    화학식 X2
    화학식 X3
    [상기 식에서,
    R5는, 상기 R4와 함께 하나의 고리 내에서 축합되지 않는 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 카복시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴싸이오, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴카보닐 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R6과 함께 제 2의 5 또는 6원 축합 방향족 고리를 형성하고;
    R6은, 상기 R5와 함께 하나의 고리 내에서 축합되지 않는 경우, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴카보닐이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알킬, 알콕시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 퍼플루오로 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아로일 또는 저급 알칸오일아미노이고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬설핀일, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 시아노, 니트로, 저급 알칸오일, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 저급 알킬아미노, 저급 알칸오일아미노, 설폰일아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴카보닐로 구성된 군에서 선택되고;
    P는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬, 할로겐, 아릴 저급 알킬, 아릴 및 아릴 저급 알콕시로 구성된 군에서 선택되고;
    Q는 3 내지 6원 사이클로알킬 고리이고;
    R12는 수소 또는 아릴이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    상기 식에서,
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 불소인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 설핀일, 퍼플루오로 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴싸이오 및 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R9가 서로 독립적으로 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 페녹시; 불소, 염소 또는 산소로 일-치환된 페녹시; 및 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C1 -3 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 불소인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  18. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 설핀일, 퍼플루오로 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴싸이오 및 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  20. 제 16 항에 있어서,
    R5 및 R9가 서로 독립적으로 염소; 불소; 트라이플루오로메틸; C1 -4 알킬; C1 -3 알킬싸이오; C1 -3 알킬설폰일; C1 -3 알콕시; 페녹시; 불소, 염소 또는 산소로 일-치환된 페녹시; 및 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C1 -3 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5가 5 내지 7원 카보사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 불소인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    R6 및 R8 중 하나가 수소 또는 불소이고, 다른 하나가 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 또는 퍼플루오로 저급 알킬인 화합물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    R6, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서,
    R5 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알콕시 저급 알콕시, 니트로, 하이드록시, 하이드록시 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬싸이오, 저급 알킬 설핀일, 저급 알킬 설폰일 및 퍼플루오로 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  30. 제 23 항 또는 제 25 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, P, R10 및 R11은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시인 화합물.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물인 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Q 및 R12는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1 또는 R2가 수소인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알킬설폰일, 페닐 또는 카복시인 화합물.
  40. 제 38 항에 있어서,
    R12이 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  41. 제 38 항에 있어서,
    R12이 일-치환된 페닐인 화합물.
  42. 제 38 항 또는 제 40 항에 있어서,
    치환된 R1 또는 R2가 C1 -4 알킬 또는 하이드록시 C1 -3 알킬로 치환되는 화합물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    N4-메틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-t-뷰틸-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    2-클로로-6-플루오로페닐-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-사이클로헥실-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-니트로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    6,N4-다이메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-싸이오펜-2-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-6,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이메틸-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2,4,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-브로모-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-벤질옥시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-6-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2,4-다이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N8-메틸-5,6-다이하이드로-벤조[h]피리미도[4,5-b]퀴놀린-8,10-다이아민,
    N4-메틸-7-나프탈렌-1-일-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-아이오도-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-에톡시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-아이소프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-프로폭시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2,3,5,6-테트라메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-페닐-6-프로필-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    6-에틸-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    6-메탄설폰일-N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-3-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,4-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,5-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2,3,6-트라이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메틸-페놀,
    N9-메틸-6,7-다이하이드로-5H-10,12,13-트라이아자-벤조[3,4]사이클로헵타[1,2-b]나프탈렌-9,11-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    6-아이소프로필-N4-메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-페놀 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,5-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,4-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,3-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-6-펜에틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-사이클로펜틸옥시-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산,
    3-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페녹시]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산,
    7-(2-클로로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-아미노-4-메틸아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로프로필)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로펜틸)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(1-페닐-사이클로헥실)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    칼륨 2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-벤조에이트,
    7-(2,4-다이에틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-에틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-에틸-6-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-에틸-7-o-톨릴-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-브로모-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-에틸-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-에틸-7-(2,3,6-트라이메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2,6-다이클로로-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
    N4-메틸-7-(2-피페리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-모르폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,4-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-메톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    N4-메틸-7-(2-메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-메틸설판일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페녹시]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-[2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-다이에틸아미노-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-[2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-피롤리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-피페리딘-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페놀,
    7-(2-플루오로-6-모르폴리노-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-페닐설판일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-페녹시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산,
    7-(2-플루오로-6-이미다졸-1-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-메틸아미노-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-다이메틸아미노-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-플루오로-페닐]-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-플루오로-6-싸이오모르폴린-4-일-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-6-플루오로-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-플루오로-6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-사이클로헥실옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-[2-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    {1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피롤리딘-2-일}-메탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페리딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    {4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-퓨란-2-일-메탄온 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-[2-(4-페닐-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    1-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-4-페닐-피페리딘-4-올 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-{4-[2-(2-아미노-4-메틸아미노-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-피페라진-1-일}-N-아이소프로필-아세트아마이드 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(3-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(3-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(바이페닐-4-일옥시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올 트라이플루오로아세트산 염,
    4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-프로판-1-올 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
    N4-프로필-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    4-[2-아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-뷰탄-1-올 트라이플루오로아세트산 염,
    2-[2-아미노-7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
    2-[2-아미노-7-(2-브로모-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-4-일아미노]-에탄올,
    5,N-4-다이메틸-7-페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트, 및
    N-4-메틸-5,7-다이페닐-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세테이트, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    N4-메틸-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    2-클로로-6-플루오로페닐-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-다이클로로-3-플루오로-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2,6-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-클로로-6-에톡시-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    2-아미노-4-메틸아미노-7-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2,4-다이메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민,
    7-(2-에톡시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    N4-메틸-7-(2-페녹시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-아이소프로폭시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-(2-사이클로헥실옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(2-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(3-플루오로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염,
    7-[2-(4-클로로-페녹시)-6-트라이플루오로메틸-페닐]-N4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염, 및
    N4-메틸-7-(2-p-톨릴옥시-6-트라이플루오로메틸-페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이아민 트라이플루오로아세트산 염, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  45. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 a
    HN(R1,R2)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 X는 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  46. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 45 항에 따른 제조방법으로 제조된 화합물.
  47. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 약학 조성물.
  48. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  49. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단백질 티로신 포스파타제(PTP)-1B 억제제에 의해 조절되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  50. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는,
    PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환; 특히 높은 혈중 글루코즈 농도와 관련된 질환, 특히 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 당뇨-관련 질환, 손상된 글루코즈 내성, 손상된 인슐린 감도 또는 비만을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  51. PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  52. 당뇨를 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. PTP-1B 억제제에 의해 조절되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  54. 당뇨를 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  55. 전술한 바와 같은 본 발명.
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