JP4871737B2 - 平坦な表面の効率的な薄膜液体処理のための方法および装置 - Google Patents
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Description
i) 液−液相互作用(張力)
ii) 液−表面相互作用
iii)液および表面との環境(通常は空気)の相互作用
1)それは疎水性であり、Teflon(登録商標)(ポリテトラフルオロエチレン)からなる;
2)それはミクロ細孔性である;Teflon(登録商標)は伸展させると、0.05〜5ミクロンの範囲のミクロ細孔性となる;
3)それは比較的高い水入り込み圧をもつ;それは非常に小さい細孔をもちながら比較的に稠密である;
4)それは可撓性で、順応性がある;それは裏当て要素または面の次元性(平坦さと平滑さ)を呈することができる;そして、
5)「静止摩擦」が高い;平滑で硬い表面に押し付ければ、それはそのような表面を把持する傾向がある。
基材: 予備洗浄したSuperfrost(登録商標)プラス顕微鏡用スライド、25×75×1mm(エリー・サイエンティフィック社)に載せたパラフィン包埋扁桃腺切片を風乾し、処理に先立ち数日間スライドボックス中に保存した。
液体装置接触膜要素: Metricel(登録商標)47mmディスク0.1μm、多孔性ポリプロピレン、ニューヨーク州イーストヒルズのポール・コーポレーション、P/N M5P4047。
流体装置裏当て要素: 透明片側粘着性シリコーンシート、厚さ0.020インチ、マックマスター−カー・サプライ社、P/N R700549PK。
流体装置構築物: シリコーンシートから、約2.7x約6.5cmの長方形切片を切り出した。各切片の最後の約2cmを残して、その全体から粘着剤裏当て材を除去した;この末端は、最終装置の取っ手として役立つ。露出させた粘着剤の上に、47mmのディスクを配置し、粘着させる。次に、積層物を、過剰の張り出した材料を除去するように仕上げする。ディスクの湾曲のゆえに、シリコーンシートを、長方形の四隅にわずかな湾曲を付けて仕上げして、利用可能な処理用接触領域を極小化する。(図10a参照。)膜表面の最終面積は約2.7×4.4cmである。免疫組織化学的染色(IHC)を通じて包含されるすべての水性工程を通じて同じ装置構成を用いた。
溶媒流体装置: 無極性溶媒は上述の装置をすっかり濡らすので、脱パラフィンおよび脱水の操作を通じての試料の処理には、他の材料を用いた。約7cm長さのTissue−Tek(登録商標)SCATMカバースリップフィルム(カリフォルニア州トランスのサクラ・ファインテクUSA、P/N 4770)を用いた。片面が粘着剤を含んでおり、非粘着面を用いて、試料処理用溶媒を展着させた。脱パラフィンおよび脱水におけるすべての無極性工程を通じて、同じ材料を用いた。
カバースリップ: 長さ5.2cmの同じカバースリップ材料を用いて、最終操作時の試料を被覆保護した。
吸収パッド: 水性溶液を吸収するためのものと、無極性溶媒を集めるためのものの2種類を用いた。ニューハンプシャー州キーンのシュライヘル&シュール・バイオサイエンス社から入手したゲルブロットペーパーP/N GB003を、3x6cmの切片に切断して使用した。小片のSotch(登録商標)テープ(ミネソタ州セントポールの3M社)を最後の約0.5cmの両端までテープ留めし、折り返して自身に粘着させて、取っ手として働かせた。水性パッドの場合:それを、脱イオン水で1:10に希釈した反応用緩衝液濃縮物(10×)(ヴェンタナ メディカル システムズ インコーポレイテッド、カタログ番号950−300)に浸漬させた。浸漬後、濡れたパッドを軽く圧縮して、過剰を搾り出した。その目的は、効果的な吸収のために湿潤吸収材を入手することであった。当初に吸収された溶液の大部分は、搾り出して、パッドが「ずぶぬれ」であるよりも「湿っている」ものとした。
載物領域: 5×7.5×9.5cmのアルミニウムブロック80を、処理の間にスライドおよび物品を置くための載物台として用いた[図11]。
道具: 正確な試薬量の採取と配量のために、0.010〜0.100mLの範囲のVWRブランドのピペット(ペンシルバニア州ウエストチェスターのVWRインターナショナル社)を用いた。
試薬: ConfirmTM抗CD34(クローンQBEnd/10)ヴェンタナ メディカル システムズ インコーポレイテッド、カタログ番号790−2927を、血管内皮細胞染色用の一次抗体として用いた。二次抗体は、Universal Secondary AntibodyTM、ヴェンタナ メディカル システムズ インコーポレイテッド、P/N 760−4205であった。その他の試薬は、DAB MAPTMキット、カタログ番号760−124、ヴェンタナ メディカル システムズ インコーポレイテッドであった。この実施例では、ブロッカーD試薬は、ブロッカーの手助けなしには処理の結果としていかに悪いバックグラウンドが得られるかを証明するために、使用しなかった。各試薬(約0.100ml)は、0.2mlの微量遠心管に移して使用した。
載物: 図11および12を参照して、実験台上で、上面が平坦なアルミニウムブロックまたは載物台80を直立して据え付ける。方位選択の自由がある−スライドガラスをまずブロックに載せ、液を間に挟んで膜物品を上に載せてもよく、あるいは、膜物品をまず置いて、スライドガラスを上に載せてもよい。処理という観点からは、いずれの操作を選択しても、重要ではないことが見出されている。液滴は、中間工程として配量されるので、手によって適用する場合には、まず膜を置き、次に液を配量し、続いてスライドガラスをその上に対向させる(サンドイッチにする)のがより便利であることが一般的に見出された。これには、透明なガラスの裏面を通して上面から流体の挙動を目視観察できるという追加の利益もあった。小体積を適用するときには、境界への液の過剰発現は、ごくわずかの過剰しかなく、液が高度に粘性的に挙動して液の配置の制御を容易にするので、ほとんど重要でないかまたはまったく重要でない。しかし、比較的大きい体積を適用するときには、液が境界に過剰に現われる傾向があり、過剰分の処理が関心事となりうる。過剰に現われる場合には、載物台からの吸収または接触面がいかなる液境界の近くにもないように載物台の設計に関して注意を払うべきである(たとえば、搭載される基材よりも寸法のわずかに小さい載物台を使用する)。かかる設計は、広い範囲の体積量が用いられるエラー強さのある処理領域に備えるものである。今の場合、膜物品は、ブロックの上に、平らに、多少とも中心に配置して、スライドを次に載せたときに、スライドのラベル端82が載物台のへりから張り出すようにした。(図11参照)。これにより、スライドに容易に接近し、これを取り扱うことが可能になった。スライドを持ち上げることは、液を介してスライドに「接着」されている膜物品を持ち上げることでもあった。この「サンドイッチ」は、諸要素、液を崩壊させることなく、またそれらの相対配置を乱すことなく、空間内で安全に取り扱うことができ、回転させ、ひっくり返すことができた。
接触領域: 膜の表面積は約2.7×4.4cmである。指定されたスライドガラスの処理領域は2.5×約5.0cmである。スライドガラスの幅(2.5cm)が接触領域の幅を規定し、膜の長さ(4.4cm)が接触領域の長さを規定する。換言すれば、膜がガラスの幅寸法から張り出しており、ガラスは膜の長さ寸法から張り出している。(図10aおよび10b参照)。かくして、生じた接触領域は、2.5×4.4=11cm2である。組織切片はこの処理帯域内にうまく載った。すべての液の適用に0.020mlの液量を用いた。被覆と気泡吐き出しの両目的にこれが十分であることが先に確定されていたからである。これが、0.020ml/11cm2または0.0018ml/cm2という「流体工学的操作」値という結果になった。これは、体積の下端または粘性処方に当る。高い粘度が明瞭に観察されたが、いずれの工程においても一回の失敗例も気泡吐き出しの遅延もなかった。
IHC処理−配量:適切な免疫組織化学的染色を行なうためには、特定の系列の試薬を特定された時間の曝露のために適用しなければならない。濃度はキットメーカーによって確立されている。すべての試薬を、希釈することなく、十分に濃縮された形で使用することに決定した。これは、処理を加速して、いずれの工程にも標準的な2分間という曝露時間を採用できるようにするためであった。異なる曝露時間を試験することも、この設定を越えて最適化することもしなかった。各配量について、0.020mlという液量をスライドに適用した。SA−HRP処理後に適用した1回を除いて、すべての洗浄液配量を削除することも決定した。予想外の知見は、他の手段で試薬量の大部分を除去できるならば、一つの例外を除いて、試薬工程のいずれにおいても洗浄液の適用は必要でないということであった。該単一の洗浄工程には、反応用濃縮緩衝液(10X)を1:10に希釈したものを用いた(0.020ml)。適用量の配置は、サンドイッチの作用が液を対向面の間で一様に拡げてくれるので、重大なことではなかった。このことは、自動化の場合、装置設計をこの点では緩和できるゆえに、意味のあることである。適用量は、通常、流体装置物品のほぼ中央に配置した。最初の適用量はインヒビターDを含んでいた。0.020mlが全接触領域をかろうじて覆うことが見出された。他方、他の試薬のその後の適用では、被覆範囲についての困難性は示されなかった。処女的膜表面の最初の使用が最適条件に及ばず、好ましくなかった可能性がある。かくして、その膜をタンパク質吸収に曝露したときの条件整備がその後の工程での展着性を増強したのかもしれない。
1)インヒビター、2)抗CD34、3)ユニバーサル二次抗体、4)SA−HRP、5)反応用緩衝液洗浄、6)DAB+DAB H2O2、7)銅。
工程6では、2種の試薬をともに適用した。本件の場合、スライドへの配量の直前に、0.020mlのDABを0.020mlのDAB H2O2と予備混合した。混合物の0.020mlのみを適用した。
IHC処理−液体除去: 2分間の各処理の後、サンドイッチを、スライドガラスのラベル端をつかんで空中へ持ち上げ、流体装置物品の取っ手端をつかみ、膜をスライド表面から剥離した。次に、流体装置をアルミニウムブロック、すなわち載物台に戻し、湿潤ブロットペーパーを上に載せ、次にスライドガラスをブロットペーパーの上に置いた。この新しいサンドイッチの上からわずかな圧力を加えて、流体装置とスライドの双方の面の過剰の液がブロットペーパーの両面に同時に容易に吸収されうるようにした。かかる吸収操作を実施するための合計時間は、10〜20秒間の間であって、主として手の器用さに依存した。実際の吸収時間は、おそらく5秒間未満であったであろう。
溶媒による脱パラフィン処理: パラフィンを効果的に除去し、組織を含水状態に戻すために、特定の一連の溶媒曝露を適用した。処理操作は、若干の顕著な相違を除いて、IHC操作について記述したところと実質的に同じである。スライドガラスを載物台上に上向きに置き、流体装置物品をその上に置いて液をサンドイッチした。すなわち、水性処理に対して上下を逆にした。流体装置物品(サクラ・カバースリッププラスチック片)はきわめて薄く、その濡れた面を載物台面の上方1mmのところに位置するスライドガラスとの境界を液が越えるのを防止する方がより容易であった。さらに、そのプラスチックは透明で、可視化が十分であった。もっとも有意な差は、流体装置がこの場合には気泡吐き出しが不可能なことである。そのプラスチック片を「液体ベアリング」の上で前後に滑らせることで、閉じ込められた気孔にもかかわらず組織を溶媒に適切に曝露させることができた。この方法は、完全な被覆処理を保証する重要でユニークな代替法であり、閉じ込められた気孔の作用を弱める方法である。
各液は、処理帯域に直接適用されるので、流体装置をスライドで直ちに挟み込んで、均質な処理を行なうことが重要である。いずれの場合にも、溶媒類は、1回の適用当り約10秒間だけ適用した。吸収は、IHC水性例の場合と同様に実施したが、過剰の無極性溶媒を集めるために別個の吸収パッド(乾燥品)を使用した。1回の適用当り、0.020ml量を用いた。
1)キシレン(反復3回)、2)100%EtOH(反復2回)、3)反応用緩衝液(1回のみ)
処理(工程3における間の)の終わりに、組織が押し固まってきたので、IHCプロセスが進行していたこともあり、反応用緩衝液に数分間「浸漬」した。
脱水処理: 実質的に脱パラフィンと同じ操作を、ただし逆の順序で、適用した。同じ溶媒吸収パッドを用いた。
1)100%EtOH(3回反復)、2)キシレン(1回)、3)キシレン+サクラ・カバーガラス。
カバーガラス工程3には、0.020mlが不十分な量であることが認められた。仕上げカバーガラスの周囲に追加の0.020mlを加えて、空気を除去し、最初に適用した量に追加した。
IHC処理の間の銅試薬吸収最終処理と脱水との間に中間工程はなかった−試料はIHCから溶媒適用へと直接に進んだ。
ワックスからカバーガラスまでの総処理時間=20分。慣用的な先行技術手法を用いる類似プロセスが脱パラフィン+IHC操作だけで約90分を要することからすれば、これはきわめて迅速である。
総液体消費量:水性0.160ml;キシレン0.120ml;EtOH 0.100ml。これは、慣用のプロセスと比較して約1000Xの低減である。
総液体流廃液:なし;2枚の濡れた吸収膜のみ。
高価な試薬の体積の80%の低減(BenchMarkでの試薬当り0.100mlと比較して0.020ml処理)。
1洗浄工程を除いてすべての洗浄工程の削除。より経済的;より迅速。
すべての混合要件の無視;混合経費なし。
染色およびバックグラウンドとも良好。
脱パラフィン、IHC、脱水およびカバースライド操作の間の保持・待機工程の削除−脱パラフィンからカバーグラスかけまでの連続プロセス。
Claims (14)
- 生体試料を液体試薬で処理することができる空間をそれらの間に規定する対向面を有する第一および第二の基材を包含し、該第一の基材が相対的に剛性の流体不透過性要素を包含し、該第二の基材が相対的に可撓性の気体透過性要素を包含し、前記空間が側面の開いた反応小室を構成する、生体試料を液体試薬で処理するための装置。
- 該試料がスライドガラスで構成される該第一の基材に担持されている請求項1の装置。
- 該生体試料が該スライドに担持された組織切片、細胞標本、組織試料アレー、DNAマイクロアレー又はタンパク質マイクロアレーを包含する請求項2の装置。
- 該第二の基材が気体透過性の疎水性要素、又は気体透過性、疎水性、多孔性の可撓性膜を包含する請求項1の装置。
- 下記の特徴の一つ以上により特徴付けられる請求項4の装置:
(a)該気体透過性、疎水性、多孔性の可撓性膜がポリテトラフルオロエチレンテープまたはシートを包含する;
(b)該気体透過性、疎水性、多孔性の可撓性膜がミクロ細孔性の半透性テープまたはシートを包含する;
(c)該気体透過性、多孔性の可撓性膜が液体不透過性裏当て要素によって裏当てされている;
(d)該気体透過性、多孔性の可撓性膜が液体不透過性裏当て要素に積層されている;及び
(e)該気体透過性、多孔性の可撓性膜が液体不透過性基材と接触して配置されている。 - 下記の特徴の一つ以上により特徴付けられる請求項1ないし5のいずれかに記載の装置:
(a)該液体試薬が生物学的染色液または生物学的試薬を包含する;
(b)該液体試薬が水性系溶液を包含する;
(c)該液体試薬が該対向面の間に実質的に一様に拡げられる;
(d)該液体試薬が実質的に気泡を含まない;
(e)該液体試薬が約7〜360μmの膜厚みを有する;及び
(f)該液体試薬が約100〜300マイクロリットルの体積をもつ。 - 試料と液体試薬を請求項1に記載の装置の対向面の間に規定された空間へ供給し、該両面を互いに押し付けて、それらの間の空間を縮小させ、それらの間に捕捉された気体を排出する各工程を包含する生体試料の液体試薬による処理方法。
- 処理後の該第一の基材を回収するために該第一の基材を該第二の基材から剥離することによって該両面を分離する工程、及び/又は該液体試薬を一方または両方の面から除去する工程をさらに包含し、該試薬を吸収によって、エアナイフィングによって、スピニングによって除去する請求項7の方法。
- さらに処理後の該第一の基材を回収するために該第一および第二の基材を分離する機構を含む、請求項1に記載の装置。
- 下記の特徴の一つ以上により特徴付けられる請求項9に記載の装置:
(a)該分離機構が、該第一および第二の基材の一方または双方から液体試薬を除去するための多孔性材料を含む;
(b)該第一および第二の基材の少なくとも一方を加熱するための加熱器をさらに含む;
(c)該第一の基材を移動させるためのコンベヤをさらに含み、該コンベヤが該第一の基材を垂直に対して角度をなして移動させるのに適合している;
(d)該第二の基材が細長い可撓性膜、好ましくは供給ローラーと引取りローラーとの間に渡される該細長い可撓性テープを包含する;
(e)エアナイフ、及び/又はブロッティング装置をさらに含む;又は
(f)該第二の基材が気体透過性の疎水性多孔性膜を包含し、該気体透過性の疎水性多孔性膜が液体不透過性裏当て要素に積層されている、又は液体不透過性基材と接触して配置されている。 - 請求項9又は10のいずれかに記載の装置を準備し、該対向面の間に規定された該空間に液体試薬中の生体試料を供給し、該両基材を押し合わせて、それらの間の空間を縮小させ、それらの間に閉じ込められた気体を追い出し、処理後の該第一の基材を回収するために該両基材を分離する各工程を包含する、生体試料を液体試薬で処理する方法。
- 該両基材の一方または双方から過剰の試薬を多孔性材料との接触によって除去する工程を含む請求項11の方法。
- 該基材の一方が他の基材を部分的に越えて延びている、請求項1に記載の装置。
- 該第一および第二の基材の少なくとも一方又は双方が平面図では長方形である、請求項13に記載の装置。
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