JP4851467B2 - プロスタグランジン誘導体の製造法 - Google Patents
プロスタグランジン誘導体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4851467B2 JP4851467B2 JP2007542938A JP2007542938A JP4851467B2 JP 4851467 B2 JP4851467 B2 JP 4851467B2 JP 2007542938 A JP2007542938 A JP 2007542938A JP 2007542938 A JP2007542938 A JP 2007542938A JP 4851467 B2 JP4851467 B2 JP 4851467B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mmol
- formula
- added
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C[C@](C1CC*C(*(*)*)=O)[C@@](*)C[C@@]1O Chemical compound C[C@](C1CC*C(*(*)*)=O)[C@@](*)C[C@@]1O 0.000 description 4
- VVKIHUDJSLASCW-FMIDMROQSA-N CC(OC(CC1COC2OCCCC2)C(C/C=C\CCCC(OC)=O)[C@H]1C=O)=O Chemical compound CC(OC(CC1COC2OCCCC2)C(C/C=C\CCCC(OC)=O)[C@H]1C=O)=O VVKIHUDJSLASCW-FMIDMROQSA-N 0.000 description 1
- IWLNOXNCSHBARG-QYGVFRBXSA-N CCCCC([C@](CC1)(O)OC(C2)C1C(CCCCCCC(OCc1ccccc1)=O)C2=O)(F)F Chemical compound CCCCC([C@](CC1)(O)OC(C2)C1C(CCCCCCC(OCc1ccccc1)=O)C2=O)(F)F IWLNOXNCSHBARG-QYGVFRBXSA-N 0.000 description 1
- KVIQEJMWUXBBQJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(OCc1ccccc1)=O Chemical compound CCCCCCCCC(OCc1ccccc1)=O KVIQEJMWUXBBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、種々の疾患または症状の処置に有用な、または治療的活性化合物を製造するための合成中間体として有用な、プロスタグランジン誘導体の製造法に関する。
プロスタグランジンは、式：
で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効を発現するものが数多く存在する。
一方、プロスタグランジン合成法として古くから知られ、かつ代表的な方法とされているものにコーリー（Corey）法がある。
コーリー法にはコーリーラクトン（Ｉ）からコーリーアルデヒド（II）を経てα，β−不飽和ケトラクトン（III）を得る下記のプロセスが含まれている：
［式中、Ａｒは芳香族基を表す］。
即ち、コーリーラクトン（Ｉ）は、酸化され、コーリーアルデヒド（II）となし、これを、ジメチル２−オキソアルキルホスホネートと水素化ナトリウムとを反応させて得られたアニオン（エノラート）と反応させてα，β−不飽和ケトン（III）を得る。
即ち、コーリーラクトン（Ｉ）は、酸化され、コーリーアルデヒド（II）となし、これを、ジメチル２−オキソアルキルホスホネートと水素化ナトリウムとを反応させて得られたアニオン（エノラート）と反応させてα，β−不飽和ケトン（III）を得る。
特に、ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物の合成工程において、アルデヒドにω鎖を導入するに際しては、実際の工業化に応用可能な充分な収率を確保することが困難であった。ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物は医薬品として有用であり、その合成法の検討がなされてきた（米国特許第６５８３１７４号、米国特許５２８４８５８号、米国特許５７３９１６１号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる）。
これまで、銅エノラートおよびタリウムエノラートを利用して、ハロゲン原子で置換されたω鎖をプロスタグランジン構造物に高収率で導入する反応が試みられてきた。しかしながら、銅エノラートによる試行では十分な収率の向上が認められなかった。タリウムエノラートでは、収率はかなり向上できたが、タリウム自身の毒性やタリウムの値段が高価であることから、工業プロセスでの使用は好ましくなかった。
その後、水素化ナトリウム等の塩基と亜鉛化合物の存在下で反応させることで収率の向上が可能となった（米国特許第５５２９５２９号、米国特許第５４６８８８０号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる）。しかしながら、この方法はホスホネートと塩基からエノレートを調製した後に亜鉛との金属交換が必要であり、操作手順の煩雑さは改善されなかった。また、反応系への水分の混入で収率が低下するため、反応溶媒の無水化と亜鉛化合物の乾燥が必須であった。さらに、亜鉛イオンを含む廃液が発生するなど、工業的プロセスとしては依然問題を残していた。
［発明の概要］
本発明の目的は、簡便かつ高収率で実際の工業化に応用が可能な、プロスタグランジン誘導体、特にω鎖に１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造法を提供することである。
本発明の目的は、簡便かつ高収率で実際の工業化に応用が可能な、プロスタグランジン誘導体、特にω鎖に１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造法を提供することである。
すなわち、本発明は、式（Ａ）のプロスタグランジン誘導体の製造法であって、式（１）で表されるアルデヒドと式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法：
［式中、Ａ１は水素原子またはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｙは−ＯＡ２（式中、Ａ２は水素原子またはヒドロキシ基の保護基）であり;
Ｗは−Ｒ１−Ｑ（式中、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく、Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体である）であり；
またはＹとＷは両者合して、式：
で表わされる基（式中、Ｒ１’は二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基）であり；
Ｒ３は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基であり；
Ｘ１およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｚは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ただし、−ＯＡ１とＱは両者合して、式：
を形成してもよい］、
［式中、Ｙ、ＷおよびＡ１は上述と同意義であり、
Ｂは単結合または−ＣＨ２−である］、
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ３は上述と同意義であり；
Ｒ２は低級アルキル基である］。
Ｙは−ＯＡ２（式中、Ａ２は水素原子またはヒドロキシ基の保護基）であり;
Ｗは−Ｒ１−Ｑ（式中、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく、Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体である）であり；
またはＹとＷは両者合して、式：
Ｒ３は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基であり；
Ｘ１およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｚは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ただし、−ＯＡ１とＱは両者合して、式：
Ｂは単結合または−ＣＨ２−である］、
Ｒ２は低級アルキル基である］。
本発明の別の側面において、本発明は、以下を含む新規なプロスタグランジン誘導体を提供する：
７−[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタン酸、
ベンジル７−[(１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ)-２-(４，４-ジフルオロ-３-ヒドロキシオクチル)−５−ヒドロキシ-３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタネート、
ベンジル７−[(１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)-３-(１，１-ジフルオロペンチル）-３-ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−オン−７−イル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート。
これらの化合物は、治療上有効なプロスタグランジン誘導体の製造に有用である。
７−[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシオクチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタン酸、
ベンジル７−[(１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ)-２-(４，４-ジフルオロ-３-ヒドロキシオクチル)−５−ヒドロキシ-３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル]ヘプタネート、
ベンジル７−[(１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)-３-(１，１-ジフルオロペンチル）-３-ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン−８−オン−７−イル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート、
メチル７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル］ヘプタネート。
これらの化合物は、治療上有効なプロスタグランジン誘導体の製造に有用である。
［好ましい態様の詳細な説明］
上記式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ３における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
上記式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ３における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒ１'の場合炭素数１〜１０、特に１〜６の炭化水素であり、Ｒ３の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環基」としては、任意に置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。ここで置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ｑの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
Ｑのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ’’で表される基を意味し、ここで、Ｒ'およびＲ’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−またはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいＱの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、単結合であり、好ましいＺの例は＝ＣＨ−である。
好ましいＲ１の例は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
好ましいＲ３は非置換の炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
Ｘ１およびＸ２は少なくとも１つがハロゲン原子であることが好ましく、特にともにハロゲン原子、とりわけフッ素原子の場合が好ましい。
Ａ１及びＡ２の例はヒドロキシ基の保護基を形成するものを全て包含し、ヒドロキシ基の保護基とは、特定の反応に対してヒドロキシ基を不活性化し、好ましくない化学反応を回避するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1-エトキシエチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
本発明によると、プロスタグランジン誘導体、特に式（Ａ）で表される、ω鎖に１つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を製造する方法は、アルデヒド（１）と２−オキソアルキルホスホネート（２）を塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応系で反応させることにより得られる。
好ましい態様において、式（Ｂ）：
で表されるプロスタグランジン誘導体は、式（３）：
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２およびＺは上述と同意義である］
で表されるアルデヒドを用いて調製できる。
で表されるアルデヒドを用いて調製できる。
好ましい態様において、式（Ｃ）：
で表されるプロスタグランジン誘導体は、式（４）：
［式中、Ａ１、Ｂ、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２およびＺは上述と同意義である］
のアルデヒドを用いて調製できる。
のアルデヒドを用いて調製できる。
反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いて反応を行うことにより、反応工程の手順が簡便でかつ高収率で目的物であるプロスタグランジン誘導体を得ることができる。亜鉛化合物のような重金属試薬を使用する必要はない。一方、例えば水素化アルカリ金属などの塩基を単独で使用した場合、特にω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を効率的に得ることはできない。
本発明において、水酸化アルカリとしては、式：
Ｍ−ＯＨまたはＭ（ＯＨ）２
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］
で示されるものがあり得る。より具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等があげられるが、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。
Ｍ−ＯＨまたはＭ（ＯＨ）２
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］
で示されるものがあり得る。より具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化バリウム等があげられるが、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。
水酸化アルカリの使用量は、式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートに対して０.９〜１当量程度が好ましい。また、反応における２−オキソアルキルホスホネートの使用量は、式（１）で表されるアルデヒドに対し１〜３当量程度が好ましく、特に好ましくは１.１〜２当量程度である。
反応溶剤は特に限定されるものではないが、例えば、エチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族化合物、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が好ましく、エーテル類が特に好ましい。
反応溶剤の使用量は、アルデヒド（１）１ｇに対し１〜１００ｍｌ程度でよく、特に１０〜５０ｍｌ程度が好ましい。
反応温度は０〜１００℃程度でよく、特に好ましくは２０〜８０℃程度である。
反応時間は１〜１００時間程度でよく、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つがハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、特に好ましくは１０〜５０時間程度であり、Ｘ１およびＸ２がハロゲン原子以外の場合、特に好ましくは１〜５時間程度である。
本発明において反応系は水を含み得る。水の添加量は反応溶媒に対し０.５〜１０％程度、特に好ましくは１〜４％程度である。
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは単に例示のために説明するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(実施例1a)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(50.50g，195.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(750ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(7.94g，189mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(52.00g，130.5mmol)のt-ブチルメチルエーテル(150ml)溶液および水(27ml)を加え、混合液を約49時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(300ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(300ml)で2回洗浄、無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：1805g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：580g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物として、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(62.38g，117.6mmol，収率90.1％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.7，7.0Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.7，7.4Hz)，6.67(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.62(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.18-3.93(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.51-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.4Hz)，2.15-1.11(24H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.7，7.0Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.7，7.4Hz)，6.67(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.62(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.18-3.93(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.51-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.4Hz)，2.15-1.11(24H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)
(実施例1b)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.243g，941mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg，910mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g，627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約42時間加熱還流した。室温まで冷却後、水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D：100g，酢酸エチル：ヘキサン=1:3)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.173g，326mmol，収率52.0％)を得た。
(比較例1)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.051g，4.070mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水素化リチウム(30.3mg，3.81mmol)を加え、室温で約6時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g，2.27mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：36g/15g/18g；酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で3回精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.257g，0.484mmol，収率21.3％)を得た。
(実施例2a)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.050g，4.066mmol)のテトラヒドロフラン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.161g，3.84mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R，5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g，2.27mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：27g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP：6g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.719g，1.35mmol，収率59.8％)を得た。
(実施例2b)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g，4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g，4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.971g，2.44mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：38g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.722g，1.36mmol，収率55.8％)を得た。
(実施例2c)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g，4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g，4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.962g，2.41mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：38g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.517g，0.973mmol，収率40.4％)を得た。
(比較例2)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.453g，1.75mmol)の無水THF(7ml)溶液に水素化ナトリウム(60％,ミネラルオイルに分散，70mg，1.75mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.175g，439mmol)の無水THF(3ml)溶液を加え、混合液を約4時間加熱還流したが、生成した目的物（3）は痕跡量であった。
(実施例3)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.052g，4.074mmol)の1,4-ジオキサン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.160g，3.81mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.902g，2.26mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：36g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP：6g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.671g，1.26mmol，収率55.9％)を得た。
(実施例4a)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.109g，4.295mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化ナトリウム(0.164g，4.10mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.955g，2.40mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：33g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.079g，2.033mmol，収率84.8％)を得た。
(実施例4b)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.113g，4.31mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化カリウム(0.225g，4.00mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.965g，2.42mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加えた。混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：33g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.035g，1.950mmol，収率80.6％)を得た。
(実施例5a)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-5S-メチル-2-オキソへプチル)ホスホネート(4)(74.7g，274mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1120ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(11.5g，273mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(64.02g，160.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(278ml)溶液、水(21.7ml)を加え、混合液を約31時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(351ml)で2回洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2110g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4〜1:2)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：850g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4〜1:2)で再精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-6S-メチル-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(5)(75.03g，137.8mmol，収率85.8％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.6，6.5Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.6，7.0Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.6Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.6Hz)，5.19-5.09(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.19-3.93(1H，m)，3.88-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.5Hz)，2.15-1.03(23H，m)，2.07(3H，s)，0.97(3H，t，J=6.4Hz)，0.88(3H，t，J=7.3Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.10(0.5H，dd，J=15.6，6.5Hz)，7.05(0.5H，dd，J=15.6，7.0Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.6Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.6Hz)，5.19-5.09(1H，m)，4.61-4.46(1H，m)，4.19-3.93(1H，m)，3.88-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.31(1H，m)，2.87-2.36(2H，m)，2.28(2H，t，J=7.5Hz)，2.15-1.03(23H，m)，2.07(3H，s)，0.97(3H，t，J=6.4Hz)，0.88(3H，t，J=7.3Hz)
(実施例5b)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソ-3-フェニルプロピル)ホスホネート(6)(0.262g，0.942mmol)のt-ブチルメチルエーテル(7ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg，0.910mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g，0.627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.3ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385：200g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385：120g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で再度精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-4-フェニル-1-ブテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(7)(0.257g，0.467mmol，収率74.4％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.60-7.50(2H，m)，7.50-7.38(3H，m)，7.10(0.5H，dd，J=16.7，8.5Hz)，7.02(0.5H，dd，J=16.7，9.5Hz)，6.66(0.5H，d，J=16.7Hz)，6.59(0.5H，d，J=16.7Hz)，5,17-5.05(1H，m)，4.55-4.48(0.5H，m)，4.40-4.30(0.5H，m)，4.16-3.67(1H，m)，3.66(3H，s)，3.58-3.13(2H，m)，2.84-2.35(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.93-1.02(17H，m)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.60-7.50(2H，m)，7.50-7.38(3H，m)，7.10(0.5H，dd，J=16.7，8.5Hz)，7.02(0.5H，dd，J=16.7，9.5Hz)，6.66(0.5H，d，J=16.7Hz)，6.59(0.5H，d，J=16.7Hz)，5,17-5.05(1H，m)，4.55-4.48(0.5H，m)，4.40-4.30(0.5H，m)，4.16-3.67(1H，m)，3.66(3H，s)，3.58-3.13(2H，m)，2.84-2.35(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.93-1.02(17H，m)
(実施例5c)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.816g，7.033mmol)のt-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.271g，6.46mmol)を加え、室温で2.25時間撹拌した。メチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(8)(1.554g，3.920mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4.7ml)溶液、水(0.75ml)を加え、混合液を約24時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：47g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、淡黄色油状物としてメチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)-シクロペンチル]-5-ヘプテネート(9)(1.787g，3.380mmol，収率86.2％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.11(0.5H，dd，J=15.7，7.6Hz)，7.08(0.5H，dd，J=15.7，6.9Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.45-5.21(2H，m)，5.15-5.05(1H，m)，4.624.44(1H，m)，4.19-3.96(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.52-3.32(1H，m)，2.922.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.3Hz)，2.23-1.22(22H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.11(0.5H，dd，J=15.7，7.6Hz)，7.08(0.5H，dd，J=15.7，6.9Hz)，6.68(0.5H，d，J=15.7Hz)，6.63(0.5H，d，J=15.7Hz)，5.45-5.21(2H，m)，5.15-5.05(1H，m)，4.624.44(1H，m)，4.19-3.96(1H，m)，3.88-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，3.52-3.32(1H，m)，2.922.36(2H，m)，2.29(2H，t，J=7.3Hz)，2.23-1.22(22H，m)，2.07(3H，s)，0.92(3H，t，J=6.9Hz)
(実施例6)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.378g，1.50mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(60.8mg，1.45mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.15ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g，1.00mmol)を加え、混合液を室温で約3時間撹拌した。水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(0.201g，0.495mmol，収率49.5％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.03-7.95(2H，m)，7.63-7.39(3H，m)，7.03(1H，dd，J=15.8，7.7Hz)，6.66(1H，d，J=15.8Hz)，5.30-5.41(1H，m)，5.20-5.06(1H，m)，3.082.82(3H，m)，2.74-2.26(3H，m)，2.15-1.81(2H，m)，1.54-1.20(4H，m)，0.89(3H，t，J=7.0Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.03-7.95(2H，m)，7.63-7.39(3H，m)，7.03(1H，dd，J=15.8，7.7Hz)，6.66(1H，d，J=15.8Hz)，5.30-5.41(1H，m)，5.20-5.06(1H，m)，3.082.82(3H，m)，2.74-2.26(3H，m)，2.15-1.81(2H，m)，1.54-1.20(4H，m)，0.89(3H，t，J=7.0Hz)
(比較例6)
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.969g，3.75mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(15ml)溶液に水素化リチウム(28.6mg，3.60mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.686g，2.50mmol)を加え、混合液を室温で約6時間撹拌した。水を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP：28g，酢酸エチル：ヘキサン=1:2)で精製し、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(48.5mg，0.119mmol，収率4.8％)を得た。
(実施例7)
ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.178g，0.801mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(32.5mg，0.775mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.213g，0.535mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液、水(0.12ml)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=3:7)で精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(13)(0.255g，0.516mmol，収率96.4％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.71(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.68(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.22(0.5H，d，J=16Hz)，6.20(0.5H，d，J=16Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.15-3.95(1H，m)，3.90-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.35(1H，m)，2.75-2.35(2H，m)，2.65(2H，t，J=7.0Hz)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.90-1.15(23H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：6.71(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.68(0.5H，dd，J=16，7.5Hz)，6.22(0.5H，d，J=16Hz)，6.20(0.5H，d，J=16Hz)，5.19-5.08(1H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.15-3.95(1H，m)，3.90-3.60(1H，m)，3.66(3H，s)，3.50-3.35(1H，m)，2.75-2.35(2H，m)，2.65(2H，t，J=7.0Hz)，2.29(2H，t，J=7.5Hz)，2.06(3H，s)，1.90-1.15(23H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)
(実施例8)
ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.267g，1.20mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(48.3mg，1.15mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.05ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g，1.00mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。水に反応液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：100g，酢酸エチル：ヘキサン=2:3)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(14)(0.339g，0.915mmol，収率91.5％)を得た。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.05-7.95(2H，m)，7.65-7.40(3H，m)，6.73(1H，dd，J=16，7.5Hz)，6.37(1H，dd，J=16Hz)，5.42-5.28(1H，m)，5.19-5.06(1H，m)，3.00-2.45(5H，m)，2.55(2H，J=7.0Hz)，2.38-2.25(1H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.90-1.20(4H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.05-7.95(2H，m)，7.65-7.40(3H，m)，6.73(1H，dd，J=16，7.5Hz)，6.37(1H，dd，J=16Hz)，5.42-5.28(1H，m)，5.19-5.06(1H，m)，3.00-2.45(5H，m)，2.55(2H，J=7.0Hz)，2.38-2.25(1H，m)，1.70-1.54(2H，m)，1.90-1.20(4H，m)，0.90(3H，t，J=7.5Hz)
(本発明の方法の利用例)
本発明の方法を利用し、治療上有用な化合物を製造した。
ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(69.65g，269.8mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1046ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(10.69g，254.8mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(59.72g，149.9mmol)のt-ブチルメチルエーテル(233ml)溶液、水(20.2ml)を加え、混合液を約41時間加熱還流(内温約54℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後２層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3％食塩水(351ml)、飽和食塩水(351ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：2280g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300：582g，酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(71.02g，133.8mmol，収率89.3％)を得た。
本発明の方法を利用し、治療上有用な化合物を製造した。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：4.71-4.58(1H，m)，4.18-3.96(2H，m)，3.96-3.60(2H，m)，3.60-3.42(1H，m)，2.35(2H，t，J=7.5Hz)，2.13-1.17(30H，m)，0.93(3H，t，J=7.1Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.42-7.26(5H，m)，5.11(2H，s)，4.70-4.57(1H，m)，4.18-3.96(2H，m)，3.96-3.58(2H，m)，3.58-3.42(1H，m)，2.51-2.21(2H，m)，2.35(2H，t，J=7.4Hz)，2.16-1.12(29H，m)，0.93(3H，t，J=7.1Hz)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：7.44-7.26(5H，m)，5.11(2H，s)，4.27-4.04(1H，m)，2.58(1H，dd，J=17.5，7.1Hz)，2.35(2H，t，J=7.4Hz)，2.24(1H，dd，J=17.5，11.4Hz)，2.13-1.74(5H，m)，1.74-1.21(17H，m)，0.94(3H，t，J=7.1Hz)
(原料の製造)
本発明に使用されたアルデヒド(2)は以下の方法で製造した。
(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オン(22)(96.7g，261mmol)のトルエン(600ml)溶液を-75℃に冷却した。1.5M-ジイソブチルアルミニウムハイドライド(261ml，392mmol)を滴下し、-78℃で約2時間撹拌した。メタノール(69.0ml，1703mmol)を滴下後、室温まで昇温した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水(800ml)とジエチルエーテル(400ml)を加えて1時間撹拌し、静置後２層に分液した。水層をジエチルエーテル(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(800ml)で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、微黄色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オール(23)(97.8g，定量的)を得た。
本発明に使用されたアルデヒド(2)は以下の方法で製造した。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：4.75-4.65(1H，m)，4.264.06(2H，m)，3.973.28(4H，m)，3.67(3H，s)，2.52(0.5H，d，J=10.1Hz)，2.39(0.5H，d，J=10.1Hz)，2.31(2H，t，J=7.5Hz)，2.101.18(19H，m)，0.89(4.5H，s)，0.88(4.5H，s)，0.04(6H，s)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ(ppm)：5.15-5.05(1H，m)，4.76-4.53(1H，m)，4.21-4.10(0.5H，m)，4.10-3.95(0.5H，m)，3.953.39(4H，m)，3.67(3H，s)，2.381.04(20H，m)，2.30(2H，t，J=7.5Hz)，2.04(3H，s)，0.89(4.5H，s)，0.88(4.5H，s)，0.04(6H，s)
Claims (8)
- 式（Ａ）のプロスタグランジン誘導体の製造法であって、式（１）で表されるアルデヒドと式（２）で表される２−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として式：
Ｍ−ＯＨまたはＭ（ＯＨ） ２
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］
で示される水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法：
Ｙは−ＯＡ２（式中、Ａ２は水素原子またはヒドロキシ基の保護基）であり;
Ｗは−Ｒ１−Ｑ（式中、Ｒ１は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく、Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体である）であり；
またはＹとＷは両者合して、式：
Ｒ３は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基であり；
Ｘ１およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり；
Ｚは＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ただし、−ＯＡ１とＱは両者合して、式：
Ｂは単結合または−ＣＨ２−である］、
Ｒ２は低級アルキル基である］。 - Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つがハロゲン原子である、請求項１記載の製造法。
- Ｘ１およびＸ２がともにハロゲン原子である、請求項１記載の製造法。
- Ｘ１およびＸ２がともにフッ素原子である、請求項１記載の製造法。
- 反応溶媒に対し、水を0.5〜10％存在させることを特徴とする、請求項１記載の製造法。
- 反応溶媒として、エ−テル類を使用することを特徴とする、請求項１記載の製造法。
- プロスタグランジン誘導体が、式（Ｂ）で表される化合物であり：
- プロスタグランジン誘導体が、式（Ｃ）で表される化合物であり：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76572806P | 2006-02-07 | 2006-02-07 | |
| US60/765,728 | 2006-02-07 | ||
| PCT/JP2007/052432 WO2007091697A2 (en) | 2006-02-07 | 2007-02-06 | Method for preparing prostaglandin derivative |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011190900A Division JP5421332B2 (ja) | 2006-02-07 | 2011-09-01 | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008543722A JP2008543722A (ja) | 2008-12-04 |
| JP4851467B2 true JP4851467B2 (ja) | 2012-01-11 |
Family
ID=38294011
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007542938A Active JP4851467B2 (ja) | 2006-02-07 | 2007-02-06 | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
| JP2011190900A Active JP5421332B2 (ja) | 2006-02-07 | 2011-09-01 | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011190900A Active JP5421332B2 (ja) | 2006-02-07 | 2011-09-01 | プロスタグランジン誘導体の製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7812182B2 (ja) |
| EP (2) | EP2735566A1 (ja) |
| JP (2) | JP4851467B2 (ja) |
| KR (2) | KR101353187B1 (ja) |
| CN (4) | CN102391237B (ja) |
| CA (4) | CA2856659C (ja) |
| HU (1) | HUE034571T2 (ja) |
| WO (1) | WO2007091697A2 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101318948B (zh) * | 2008-04-01 | 2011-04-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途 |
| US8513441B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-08-20 | Alphora Research Inc. | Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein |
| US9382272B2 (en) | 2009-01-22 | 2016-07-05 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making lubiprostone and intermediates thereof |
| TWI540125B (zh) * | 2011-07-01 | 2016-07-01 | 艾德克 上野股份有限公司 | 脂肪酸衍生物的製備方法 |
| CN103058907B (zh) * | 2011-10-21 | 2016-05-11 | 武汉启瑞药业有限公司 | 鲁比前列酮或其中间体的制备方法 |
| CN103787942B (zh) * | 2012-11-02 | 2017-02-15 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法 |
| WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
| CN104140410B (zh) * | 2013-05-09 | 2017-12-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 鲁比前列酮的制备方法 |
| KR20160015100A (ko) | 2014-07-30 | 2016-02-12 | 미래파인켐 주식회사 | 프로스타글란딘 중간체의 제조방법 |
| KR20170025682A (ko) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 미래파인켐 주식회사 | 프로스타글란딘 유도체의 신규한 제조방법 |
| US10253011B1 (en) * | 2018-07-13 | 2019-04-09 | Chirogate International Inc. | Lubiprostone crystals and methods for preparing the same |
| US10457623B1 (en) * | 2018-07-13 | 2019-10-29 | Chirogate International Inc. | Process for the preparation of Lubiprostone and intermediates thereof |
| KR20210143744A (ko) | 2019-03-27 | 2021-11-29 | 교와 파마 케미칼 가부시키가이샤 | 프로스타글란딘의 제조 방법 |
| JP7609438B2 (ja) * | 2019-10-11 | 2025-01-07 | 国立大学法人東北大学 | シクロペンタン化合物の製造方法、ラクトン化合物の製造方法、ジオール化合物の製造方法、および化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994007884A1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-04-14 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | PROCEDE POUR PRODUIRE UNE CETONE α,β-INSATUREE |
| JPH1171344A (ja) * | 1996-12-26 | 1999-03-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
| JP2000506139A (ja) * | 1996-02-29 | 2000-05-23 | ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ | 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２―ヘテロアリールアルケニル誘導体 |
| JP2004535465A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-11-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1494321A (en) | 1974-08-08 | 1977-12-07 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
| ATE1143T1 (de) * | 1978-10-24 | 1982-06-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Prostan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| DE3106149A1 (de) * | 1981-02-13 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (13e)-(8r,11r,12r,15s,16rs)-11,15-dihydroxy-16,19-dimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US5166174A (en) * | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| TW197439B (ja) * | 1991-04-04 | 1993-01-01 | Ueno Pharmaceutics Applic Res Co Ltd | |
| CZ287482B6 (cs) * | 1994-01-13 | 2000-12-13 | Spolana Neratovice, A.S. | Způsob výroby alkyl 7-(substituovaných cyklopentyl)-heptanoátů |
| CA2150287C (en) * | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| TW367324B (en) * | 1995-08-16 | 1999-08-21 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin derivatives |
| WO1997047595A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Endothelin antagonist |
| DE69714274T3 (de) * | 1996-09-17 | 2006-06-01 | Asahi Glass Co., Ltd. | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
| PT978284E (pt) * | 1997-11-28 | 2008-10-07 | Sucampo Ag | Utilização de compostos 15-ceto-prostaglandina-e como antagonistas da endotelina |
| ATE402925T2 (de) * | 1999-10-15 | 2008-08-15 | Sucampo Ag | Neue zusammensetzung enthaltend eine bicyclische verbindung und ein glycerid |
| EP1168174A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-01-02 | Hewlett-Packard Company, A Delaware Corporation | Automatic backup/recovery process |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| ATE387204T1 (de) * | 2001-05-18 | 2008-03-15 | Sucampo Ag | Zusammensetzung mit induzierendem kathartischen effekt |
| GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| JP4602672B2 (ja) * | 2002-03-28 | 2010-12-22 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | プロスタグランジンｆ受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体 |
| US7321057B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-01-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Method for manufacturing prostaglandin analogue |
| JP4648340B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2011-03-09 | 株式会社アールテック・ウエノ | １５−ケトプロスタグランジンｅ誘導体の製造法 |
-
2007
- 2007-02-06 CN CN201110235768.3A patent/CN102391237B/zh active Active
- 2007-02-06 EP EP14156136.5A patent/EP2735566A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-06 HU HUE07714040A patent/HUE034571T2/en unknown
- 2007-02-06 EP EP07714040.8A patent/EP1981867B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-06 CN CN201410053608.0A patent/CN103804338A/zh active Pending
- 2007-02-06 WO PCT/JP2007/052432 patent/WO2007091697A2/en not_active Ceased
- 2007-02-06 CN CN201410053537.4A patent/CN103755737A/zh active Pending
- 2007-02-06 CN CN200780004932.1A patent/CN101379051B/zh active Active
- 2007-02-06 KR KR1020087021771A patent/KR101353187B1/ko active Active
- 2007-02-06 CA CA2856659A patent/CA2856659C/en active Active
- 2007-02-06 JP JP2007542938A patent/JP4851467B2/ja active Active
- 2007-02-06 CA CA2856675A patent/CA2856675C/en active Active
- 2007-02-06 KR KR1020137019708A patent/KR101437302B1/ko active Active
- 2007-02-06 CA CA2637797A patent/CA2637797C/en active Active
- 2007-02-06 CA CA2819844A patent/CA2819844C/en active Active
- 2007-02-07 US US11/703,138 patent/US7812182B2/en active Active
-
2010
- 2010-04-19 US US12/762,906 patent/US8304562B2/en active Active
- 2010-04-19 US US12/762,890 patent/US8236969B2/en active Active
- 2010-04-19 US US12/762,917 patent/US8389748B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-01 JP JP2011190900A patent/JP5421332B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994007884A1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-04-14 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | PROCEDE POUR PRODUIRE UNE CETONE α,β-INSATUREE |
| JP2000506139A (ja) * | 1996-02-29 | 2000-05-23 | ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ | 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２―ヘテロアリールアルケニル誘導体 |
| JPH1171344A (ja) * | 1996-12-26 | 1999-03-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
| JP2004535465A (ja) * | 2001-07-17 | 2004-11-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ラタノプロストの合成方法及び中間体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4851467B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体の製造法 | |
| JP2004529973A (ja) | １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法 | |
| AU778887B2 (en) | A new process for the preparation of latanoprost | |
| EP1694641A2 (en) | Prostaglandin synthesis | |
| JP6809987B2 (ja) | 脂肪酸誘導体の製造法 | |
| JP3207203B2 (ja) | α，β−不飽和ケトンの製造法 | |
| Theil et al. | Prostaglandins and Prostaglandin Intermediates. XVII [1]. Synthesis of the Main Metabolite of the PGF2α Analogue Cloprostenol | |
| US4140863A (en) | 9,11-Dihalo-PG2 compounds | |
| JPH072676B2 (ja) | ビシクロ〔４．３．０〕ノネン誘導体 | |
| US4490538A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| JP2014520758A (ja) | 脂肪酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080911 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080911 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090421 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110308 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110421 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20110421 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110428 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110524 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110531 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110901 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111011 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111020 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4851467 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141028 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141028 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141028 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071211 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071211 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |