JP4841617B2 - 抗線虫用組成物および抗線虫性組成物を用いる線虫制圧法 - Google Patents
抗線虫用組成物および抗線虫性組成物を用いる線虫制圧法 Download PDFInfo
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茶は世界中で愛飲され、最近の高齢化や健康意識の高まりからその効用への関心が高まっており、この趣旨に沿った研究結果がこれまでに幾多となく公表されている(村松他4名編「茶の機能」学会出版センター, 2002.、「茶学術研究20年のあゆみ」茶学術研究会, 2005)。
D-プシコースは希少糖と呼ばれている単糖類の一つである。従来、この糖は大量生産ができず入手困難であったため、その生理活性や薬理活性に関する研究はほとんどなされていなかった。最近、香川大学農学部何森らにより酵素を用いた大量生産方法が開発され、その生物活性が明らかにされてきている。
D-プシコースは、D-グルコースやD-フラクトースなどの単糖と比べて脂肪合成を促進せず、体脂肪、特に腹腔内脂肪を蓄積させない糖として、D-プシコースが注目されている(Matsuo T, et al., Asia Pacific J. Clin. Nutr. 10, 233-237, 2001.)。また、D-プシコースの有効エネルギー価はほぼゼロであることも報告されている(Matsuo T, et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol 48, 77-80, 2002.)。D-プシコースは、D-フラクトースを含有する複合体結晶性糖質として大量生産する方法が確立される可能性が高く(特開2001−11090号公報)、甘味料としての用途が期待されている。
本発明は、タンニン化合物などのポリフェノール化合物および/または希少糖を用いる線虫制圧に関わる技術を提供することを目的とする。侵入した線虫(例、回虫)を腸管で殺滅するか、前進運動を減衰させ強制排虫することができる抗線虫性組成物およびそれを用いるヒトまたは動物における線虫制圧法を提供しようとしている。
より具体的には、本発明は、ポリフェノール化合物および希少糖D-プシコースの新規用途(線虫制圧の用途)を提供しようとするものである。
より具体的には、本発明は、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品、飼料の形態で飲食、あるいは経口投与するだけで、線虫制圧ができる、ポリフェノール化合物および希少糖D-プシコースの使用技術を提供しようとするものである。
例えば食品の場合、本発明は、普通に食する食事にポリフェノール化合物および/または希少糖D-プシコース混ぜて食事をするだけで線虫制圧ができる(侵入した線虫を腸管で殺滅するか、前進運動を減衰させ強制排虫することができる)組成物およびヒトまたは動物における方法の提供を目的とする。
(1)線虫成長抑制効果に基づく抗線虫性成分として希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースと茶ポリフェノールとの混合物を配合した、抗線虫用組成物。
(2)茶ポリフェノールが、茶Camellia sinensis由来のタンニン類および/またはカテキン類である(1)の抗線虫用組成物。
(3)希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースとタンニン類との混合物が組成物中に全部で0.01〜50重量%含まれるように配合されている(1)または(2)の抗線虫用組成物。
(4)上記組成物が、希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースと茶ポリフェノールとの混合物を有効成分として配合した、医薬品である(1)ないし(3)のいずれかの抗線虫用組成物。
(5)ヒト用医薬品である(4)の抗線虫用組成物。
(6)動物用医薬品である(4)の抗線虫用組成物。
(7)投与される動物が、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類から成る群から選ばれる(6)の抗線虫用組成物。
(8)ヒトを除く動物における線虫制圧法であって、(6)または(7)の抗線虫用組成物を投与することを含む、前記方法。
本発明の抗線虫性組成物は、希少糖D-プシコースの線虫成長抑制効果とポリフェノール化合物の殺線虫効果)に基づき、人々に投与することにより、容易に蟯虫等の寄生虫線虫を駆除することができ、これらの線虫が主たる原因と考えられる疾病の治療や体力・食欲減退の改善に有用である。寄生虫病は人間のみならず、家畜及び飼育動物、特に、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、鳥及び魚にも関連する。本発明の抗線虫性組成物は、それらの動物における線虫防圧に有用である。
本発明により、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品、飼料の形態で飲食、あるいは経口投与するだけで、侵入した線虫を腸管で殺滅するか、前進運動を減衰させ強制排虫することができ、容易に蟯虫等の寄生虫線虫を駆除することができるという、ポリフェノール化合物および希少糖D-プシコースの寄生虫制圧に効果・安全両面で完全な、新しい線虫駆除用途を提供することができる。
例えば食品の場合、本発明は、普通に食する食事にポリフェノール化合物および/または希少糖D-プシコース混ぜて食事をするだけで線虫防圧ができる組成物および動物における方法の提供が可能となる。
前記のとおりこれまでに、多くのタンニン化合物、即ち、サンシュユCornus officinalisのエラジタンニン標品(J Pesticide Sci 25, 405-409.,2000.)、コニシキソウEuphorbia supina から単離したエラジタンニン化合物tellimagrandin I及びrugosin A methyl ester(J Nat.Toxins 11, 165-171, 2002.)、 ボタンPaeonia suffruticosaから単離したガロタンニン化合物1,2,3,6-tetra-O-galloyl-b-D-glucose、 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-b-D-glucose及び6-m-digalloyl-1,2,3,4-tetra-O-galloyl-b-D-glucoses、さらにアカマツPinus densifloraから単離した縮合型タンニン三量体epicatchin-(4b→8)-epicatechin-(4b→8)-catechin、 同四量体epicatchin-(4b→8)-epicatechin-(4b→8)-epicatechin-(4b→8)-catechin、同オリゴマー及び同ポリマー(J Pesticide Sci 25, 410-415., 2000.)の殺線虫活性がすでに明らかとなっている。市販の緑茶ポリフェノール中にも相当の殺線虫活性を示すポリフェノール化合物が含まれており、最近、茶Camellia sinensis生葉アセトン-水可溶部から強い殺線虫活性を示すタンニン化合物(epigallocatechin-(2β→O→7',4β→8')-epicatechin-3'-O-gallateが単離された。
すべてのケトヘキソース(D-及びL-プシコース、タガトース、フルクトースの8種)の中で、唯一D-プシコースがL1ステージのC. elegansの成長と性的成熟を劇的に阻害した。しかし、D-プシコース効果はL4ステージと未成熟成虫では認められなかった。D-プシコースに暴露したL1ステージを通常のC. elegans増殖用培地に戻しても、見るべき成長の回復は認められなかった。L1ステージの特異的なブラスト細胞ダメージに起因していると推定した。
本発明は、D-プシコースはモデル生物の一つ、C. elegansに対して顕著な成長・性的成熟阻害を示すことを明らかとすることによって、ケトヘキソースの生物活性に関する従来の知識をさらに拡大することを目的とする。
単糖類の中で、D−プシコースは、還元基としてケトン基を持つ六単糖である。このD−プシコースには光学異性体としてD体とL体とが有ることが知られている。ここで、D-プシコースは既知物質であるが自然界に希にしか存在しないので、国際希少糖学会の定義によれば「希少糖」と定義されている。
この定義は糖の構造や性質による定義ではないため、あいまいである。すなわち、一定量以下の存在量を希少糖というなどの量の定義はなされていないためである。しかし、一般に自然界に多量に存在するアルドースとしてはD-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノース、D-リボース、D-キシロース、L-アラビノースの6種類あり、それ以外のアルドースは希少糖と定義される。ケトースとしては、D-フラクトースが存在しており、他のケトースは希少糖といえる。他のケトースとして、D-タガトース、D-ソルボース、L-フラクトース、L-プシコース、L-タガトース、L-ソルボースが挙げられる。
また糖アルコールは単糖を還元してできるが、自然界にはD−ソルビトールが比較的多いがそれ以外のものは量的には少ないので、これらも希少糖といえる。
本発明で用いる希少糖D−プシコースは、これまで入手自体が困難であったが、自然界に多量に存在する単糖から希少糖を大量生産する方法が開発されつつあり、その技術を利用して製造することができる。
本発明で用いるD-プシコースの誘導体について説明する。ある出発化合物から分子の構造を化学反応により変換した化合物を出発化合物の誘導体と呼称する。D-プシコースを含む六炭糖の誘導体には、糖アルコール(単糖類を還元すると、アルデヒド基およびケトン基はアルコール基となり、炭素原子と同数の多価アルコールとなる)や、ウロン酸(単糖類のアルコール基が酸化したもので、天然ではD-グルクロン酸、ガラクチュロン酸、マンヌロン酸が知られている)、アミノ糖(糖分子のOH基がNH2基で置換されたもの、グルコサミン、コンドロサミン、配糖体などがある)などが一般的であるが、それらに限定されるものではない。
また、例えば、せんべい、あられ、おこし、餅類、まんじゅう、ういろう、あん類、羊羹、水羊羹、錦玉、ゼリー、カステラ、飴玉などの各種和菓子、パン、ビスケット、クラッカー、クッキー、パイ、プリン、バタークリーム、カスタードクリーム、シュークリーム、ワッフル、スポンジケーキ、ドーナツ、チョコレート、チューインガム、キャラメル、キャンデーなどの各種洋菓子、アイスクリーム、シャーベットなどの氷菓子、果実のシロップ漬、氷蜜などのシロップ類、フラワーペースト、ピーナッツペースト、フルーツペーストなどのペースト類、ジャム、マーマレード、シロップ漬、糖菓などの果実、野菜の加工食品類、パン類、麺類、米飯類、人造肉などの穀類加工食品類、福神漬、べったら漬、千枚漬、らっきょう漬などの漬物類、たくあん漬の素、白菜漬の素などの漬物の素類、ハム、ソーセージなどの畜産製品類、魚肉ハム、魚肉ソーセージ、カマボコ、チクワ、天ぷらなどの魚肉製品、ウニ、イカの塩辛、酢コンブ、さきするめ、ふぐのみりん干しなどの各種珍味類、のり、山菜、するめ、小魚、貝などで製造される佃煮類、煮豆、ポテトサラダ、コンブ巻などの惣菜食品、乳製品、魚肉、畜肉、果実、野菜の瓶詰め、缶詰類、合成酒、果実酒、洋酒、リキュールなどの酒類、コーヒー、ココア、ジュース、炭酸飲料、乳酸飲料、乳酸菌飲料などの清涼飲料水、プリンミックス、ホットケーキミックスなどのプレミックス粉類、即席ジュース、即席コーヒー、即席汁粉、即席スープなど即席飲食品などの各種飲食物への甘味、呈味、および/または品質改良のための食品添加剤などとして有利に利用できる。
本発明の寄生虫症の予防および治療に用いることができる食品添加物、食品素材、飲食品、医薬品および飼料からなる群から選ばれる形態のものは、希少糖D-プシコース、および/または、その誘導体が、および/または、天然ポリフェノール化合物および/または合成ポリフェノール化合物、および/または、それら2以上の混合物が合計で組成物中に0.01〜50重量%含まれるように配合されている抗線虫性組成物であることを特徴とする。配合割合について、通常飲食品には下限に近い配合割合で用いることができるが、医薬品、錠剤やカプセルに入れて用いるような場合は上限に近い配合割合で用いることができる。本発明の抗線虫性組成物、例えば飲食品が摂取されたとき、線虫成長抑制効果および/または殺線虫効果により症状が改善される、あるいは発病が予防される疾患「寄生虫症」を予防および治療することができる。
本発明の食品が機能性食品である場合は、寄生虫症の疾病を予防する健康食品、予防医薬品の分野の利用に適している。寄生虫症の疾病を予防する健康食品においては、必須成分である希少糖D-プシコース、および/または、その誘導体、および/または、天然ポリフェノール化合物および/または合成ポリフェノール化合物、および/または、それら2以上の混合物の他に、任意的成分として、通常食品に添加されるビタミン類、炭水化物、色素、香料など適宜配合することができる。食品は液状または固形の任意の形態で食することができる。ゼラチンなどで外包してカプセル化した軟カプセル剤として食することができる。カプセルは、例えば、原料ゼラチンに水を加えて溶解し、これに可塑剤(グリセリン、D-ソルビトールなど)を加えることにより調製したゼラチン皮膜でつくられる。
このような飼料を家畜、家禽、その他蜜蜂、蚕、魚などの飼育動物のための飼料動物に投与した場合、線虫成長抑制効果および/または殺線虫効果により症状が改善される、あるいは発病が予防される疾患「寄生虫症」を予防および治療することができる。
医薬品の場合、カプセルや粉末、錠剤などとして経口投与することができ、水に溶けることから経口投与以外に、D-プシコース、および/または、その誘導体に限って静脈注射、筋肉注射などの投与方法を採用することが可能である。静脈注射、筋肉注射などで投与する場合、投与量は寄生虫症の症状の度合いや体重、年齢、性別などにより異なるものであり、使用に際して適当な量を症状に応じて決めることが望ましい。医薬品における配合量は特に制限はされないが、体重1kgあたり、経口投与の場合0.01〜2,000mg、静脈注射投与の場合0.01〜1,000mg、筋肉注射投与の場合0.01〜1,000mg程度が好ましい。
茶ポリフェノールの毒性や安全性については、段落[0059]、及び[0060]に明記した。
すなわち、希少糖D-プシコース、および/または、その誘導体、および/または、天然ポリフェノール化合物および/または合成ポリフェノール化合物、および/または、それら2以上の混合物を有効成分として配合したヒトまたは動物用線虫駆除剤の場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤(D-プシコース、および/または、その誘導体に限る)、経口剤、または坐剤などとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成物は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液状担体として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機塩などが使用される。
固型製剤用の賦形剤としては例えば小麦粉、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、オリゴ糖等の糖類、コメヌカ油粕、ダイズ油粕、等の油粕類、魚粉、畜肉粉末、脱脂粉乳等の動物質類、ビール酵母、ふすま等の製造粕類、ダイズ粉、トウモロコシ粉、小麦粉等の植物質類、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等の無機塩類等を使用できる。また、必要に応じて崩壊剤、結合剤、滑沢剤を用いる。固型製剤としては、散剤、錠剤、細粒剤、カプセル剤、ペレット剤等の剤形があげられる。又、蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖液糖等の注射用の適当な溶剤、また必要に応じて溶解補助剤を用いて溶解し、注射剤としても良い。
[要旨]
すべてのケトヘキソース(D-及びL-プシコース、タガトース、フルクトースの8種)の中で、唯一D-プシコースがL1ステージのCaenorhabditis elegansの成長と性的成熟を劇的に阻害した。しかし、D-プシコース効果はL4ステージと未成熟成虫では認められなかった。D-プシコースに暴露したL1ステージを通常のC. elegans増殖用培地に戻しても、見るべき成長の回復は認められなかった。L1ステージの特異的なブラスト細胞の体細胞分裂・生殖細胞の減数分裂阻害に起因がしていると推定した。
幾つかの希少糖ケトヘキソース(L-ソルボース、D-タガトース、D-プシコース)は低カロリーの甘味料として有望視されている。一方で、遺伝性糖不耐性の人はD-タガトース等により低血糖をきたして重篤な状態に陥るなど、ケトヘキソースの生物活性が指摘されている。本研究は、D-プシコースはモデル生物の一つ、C. elegansに対して顕著な成長・性的成熟阻害を示すことを明らかとすることによって、ケトヘキソースの生物活性に関する従来の知識をさらに拡大することを目的とする。
(1)実験に用いた各ケトヘキソースの純度は99%以上であった。
(2)C. elegans N2株を同調培養し、L1、 L4、 未成熟成虫(卵巣は成熟しているが、いまだ、子宮内に受精卵を抱卵する段階に達していない成虫)を分離した。
(3)タンニン毒性試験法に準じて各ケトヘキソース暴露試験を行った。
(4)顕微鏡下で、自発的運動能、体長、抱卵率を計測した。自発的運動能はKiuchiの方法で数値化した。
(5)明視野顕微鏡写真を撮影した(図1)。
(6)D-プシコースに暴露したL1ステージを増殖用培地に移して、成長過程を追跡した。
(7)ANOVA法とBartlett法を用いて統計解析を行った。
(1)立体配置異性とC. elegans自発的運動能・性的成熟
167 mM濃度で実験した。L-型ケトヘキソースはL1ステージの自発的運動能・性的成熟を阻害しなかったが、D-ケトヘキソースは若干の阻害活性を示した。D-ケトヘキソースの中でD-プシコースのみが著しい活性を示した。以上の結果から、ケトヘキソースの活性発現にはキラル中心の配置が(3R、 4R、 5R)でなければならないと結論できた。誘導体を合成する場合でもこの配置は重要と考えられる。
L1ステージを用いて、種々の濃度(167mM, 55.6mM, 16.7mM, 5.6mM)で実験した。167mMが各濃度の中で最大の活性を示した。即ち、コントロールC. elegansの体長は84時間後1132μmであったのに対して、Escherichia coli OP50フードを与えても、実験区(167 mM)の 体長は270μmにすぎなかった(図1の写真A)。ただし、E. coli フードを与えないと、体長は198μmにすぎなかったので、167mMのD-プシコース下でも)E.coli フードがあれば、孵化した直後のL1ステージの体長は195μmであったので)、若干成長したことが明かとなった。閾値は55.6mM付近であると推定された。
興味あることに、167mM D-プシコースはL4-ステージ及び未成熟成虫の自発的運動能・性的成熟にほとんど影響を及ぼさなかった。
84 時間167mMのD-プシコースに暴露したL1ステージとコントロール(同時間絶食させたL1ステージ)をC。 elegans増殖用培地に移してそれぞれの成長回復過程を追跡した。コントロールは、移してから96時間で抱卵成熟成虫に成長したが、D-プシコースを経験したL1はコントロールの体長の25%までしか成長しなかった。288時間後でもコントロールの78%にすぎなかった。性的成熟度から成長回復度を見てみると、96時間後抱卵成熟成虫に成長したものはわずか4.6%(コントロール、100%)。288時間後でも46%であった。
D-プシコースはC. elegansのエネルギー代謝能を著しく低下させると考えられる。L1ステージを構成する数多くの細胞の中で、ある特定の細胞(ブラスト細胞)の分裂(後胚発生)によってC.elegansは成長し、性的に成熟することが知られている。D-プシコースはこれらL1ステージブラスト細胞の活動(エネルギー代謝と細胞分裂)を阻害すると考えられる。
[要旨]
サンシュユ、コニシキソウ、ボタン、アカマツ、チャから17種のタンニン化合物を単離し、殺線虫活性を調べた。その結果、きわめて有毒なタンニン化合物が存在する一方、ほとんど無毒といえるタンニン化合物も多種存在することが明らかとなった。この知見はタンニンの健康上の有効性と安全性を考える上で重要であるのみならず、有毒タンニン化合物は殺線虫剤としての潜在価値を有していることを示している。
タンニンは植物界に普遍的に分布し、ポリフェノールを代表する天然物の一群である。タンニンはタンパク質と不可逆的に結合し、また非常に酸化されやすい。タンニン化合物の抗酸化活性が断片的に研究されている一方で、牛や羊に致死的肝毒性を示すタンニン化合物punicalagin やterminalian(オーストラリアの牧場に自生する植物Terminalia oblongataが含む)も知られている。タンニンを含む食品は数多いが、タンニン化合物の有効性と安全性に関する研究はほとんどなされていない。タンニン化合物の単離は困難である。本研究ではタンニン化合物単離法を洗練し、単離した個々のタンニン化合物の毒性を明らかにし、有毒タンニン化合物の線虫殺滅剤としての潜在価値を明らかにする。
(1)植物材料
サンシュユCornus officinalis (新鮮葉)、コニシキソウEuphorbia supina (風乾全草)、ボタンPaeonia suffruticosa (新鮮葉)、アカマツPinus densiflora (風乾内樹皮)、チャCamellia sinensis (新鮮葉)
(2)タンニン化合物の抽出、単離、構造決定
上記植物材料をアセトン-水(7:3)またはメタノールで室温抽出し、濃縮後、析出した不溶部(クロロフィル)を除去した。水可溶部から、Sephadex LH 20、 Toyopearl HW-40FあるいはMCI GEL CHP 20Pオープンカラムクロマトグラフィーにより17種のタンニン化合物を単離した。構造決定は1H-NMR、13C-NMR、 1H-13C COSY、 1H-1H COSY、 HMBC 及び FAB-MS法によって行った。比旋光度を求めた。ガロタンニンの構造決定するときは加水分解法も採用した。
(3)タンニン化合物の殺C. elegans活性試験
抱卵C. elegans、 餌としてE. coli OP50、培地はS complete medium、20℃
(1)タンニン化合物
17種のタンニン化合物を単離した。
[ガロタンニン] 3-O-galloyl-D-glucose (α,β-アノマー)(化合物1)
2,3-di-O-galloyl-D-glucose (α,β-アノマー)(2)
1,2,3-tri-O-galloyl-β-D-glucose (3)
1,2,3,6-tetra-O-galloyl-β-D-glucose (4)
1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-β-D-glucose (5)
6-m-digalloyl-1,2,3,4-tetra-O-galloyl-β-D-glucose (6)
(以上、ボタンから単離)
[エラジタンニン] エラジタンニン標品 (7) (サンシュユから単離)
tellimagrandin I (8)
rugosin A methyl ester (9) (以上、コニシキソウから単離)
[縮合型タンニン]二量体procyanidin B-1 (10)
二量体procyanidin B-3 (11)
三量体epicatchin-(4β→8)-epicatechin-(4β→8)-catechin (12)、
四量体epicatchin-(4β→8)-epicatechin-(4β→8)-epicatechin-(4
β→8)-catechin (13)
オリゴマー (14) Mw=2100、 Mw/Mn=1.0
ポリマー (15) Mw=4530、 Mw/Mn=1.2
(以上, アカマツから単離)
二量体 (16)Mw=610 gallocatechin-(4α→8')-epigallocatechin
二量体 (17)Mw=744 epigallocatechin-(2β→O→7',4β→8')-
epicatechin-3'-O-gallate
(以上, チャから単離)
[毒性の強いタンニン化合物]
ガロタンニン 化合物5、 6 (ボタン)
エラジタンニン 化合物9(コニシキソウ)
縮合型タンニン 化合物14、 15(アカマツ)
化合物17(チャ)
[毒性が中程度のタンニン化合物]
ガロタンニン 化合物4(ボタン)
エラジタンニン 化合物7(サンシュユ)
縮合型タンニン 化合物13(アカマツ)
化合物16(チャ)
[実際上無毒とみなしうるタンニン化合物]
ガロタンニン 化合物1、 2、 3(ボタン)
エラジタンニン 化合物8(コニシキソウ)
縮合型タンニン 化合物10、 11、 12(アカマツ)
タンニン関連化合物(フラボノイド)epicatechin-3-O-gallate、epigallocatechin、epigallocatechin-3-O-gallateをチャ新鮮葉から、また、D-catechin、L-epicatechin, (-)-2、 3-trans-dihydroquercetin-3'-O-β-D-glucopyranosideをアカマツから単離し、暴露試験を行ったが、これらフラボノイド類は実際上無毒とみなしえた。
本研究でタンニン単離法を洗練し、17種のタンニン化合物を単離した。微量のサンプルで毒性を評価しうる方法として、C. elegansへの暴露試験法を採用した。その結果、タンニン化合物を強毒性、毒性が中程度、実際上無毒の3つのクラスに分類することができた。茶は世界中で愛飲され、最近の高齢化や健康意識の高まりからその効用への関心が高まっており、この趣旨に沿った研究結果が幾多となく公表されている。しかし、市販の緑茶にも相当の殺線虫活性を示すポリフェノールが含まれており、本研究でチャ新鮮葉からも強毒性を示す縮合型タンニン化合物epigallocatechin-(2β→O→7', 4β→8')-epicatechin-3'-O-gallate及びgallocatechin-(4α→8')-epigallocatechinを単離した。ポリフェノール化合物は殺線虫剤としての潜在価値を有していることを示す結果である。
[要旨]
C. elegansの自発的運動能を減衰させる点でも、殺滅するという点でも、幼虫、成虫双方に対してD-プシコース単剤よりもタンニン化合物 17単剤が優れた効果を示した。幼虫に対しては、タンニン化合物 17単剤よりもD-プシコースとタンニン化合物 17 合剤がさらに優れた効果を示した。
今日、熱帯域から亜熱帯域にかけて広範囲に寄生虫病が蔓延している。先進国において問題となっている癌、循環器疾患などの疾病と異なって寄生虫防圧対策は貧弱である。日本では寄生虫病が激減したとされているが、人畜共通寄生虫病、アニキサス症、輸入寄生虫病が問題となっており、開発途上国、先進国を問わず世界的規模で寄生虫防圧をすすめる必要がある。日本が音頭をとって世界の寄生虫防圧を推進しようとする橋本元総理の構想、いわゆる橋本イニシアチブがWHOや多くの国々から歓迎されているにもかかわらず、抗線虫薬の開発や生産は日本ではほとんど行われていない。安価で何億もの人々が使用しうる、優れた抗線虫薬の開発は日本の責務でもある。既に、D-プシコースの線虫抑制効果とタンニン化合物の殺線虫効果を明らかにした。本研究では、抗線虫薬開発の基礎的研究としてD-プシコース(発酵製品)とタンニン化合物(農産物、茶の成分)を用いた線虫制圧効果を明らかにする。
C. elegans を同調培養して得た幼虫の各ステージ(L1、 L2、 L3、 L4)、未成熟成虫及び抱卵成虫にD-プシコース(167 mM)、チャ(Camellia sinensis)新鮮葉から単離した縮合型タンニン(化合物 17)(1.4 mM)及び抗線虫薬(治療薬)サイアベンダゾール(1.4 mM)を暴露した。
(1)C, elegans自発的運動能
[D-プシコース暴露試験及びサイアベンダゾール暴露試験結果]
L1-L4ステージ幼虫、未成熟成虫及び抱卵成虫の自発的運動能は漸次減衰し、84 hで1/2に低下した。
[タンニン化合物 17暴露試験結果]
L1-L4ステージ幼虫の自発的運動能は84 hで1/10に低下した。未成熟成虫の自発的運動能は60 hで0(全滅)、抱卵成虫の場合は36 hで0となった。
[D-プシコースとタンニン化合物 17合剤暴露試験結果]
タンニン化合物 17単剤よりもD-プシコースとの合剤がL1〜L4ステージ幼虫に対して高い活性を示した。しかし、未成熟成虫及び抱卵成虫に対しては合剤よりもタンニン化合物単剤の方が高い活性を示した。
[D-プシコース暴露試験及びサイアベンダゾール暴露試験結果]
L1〜L4ステージ幼虫、未成熟成虫及び抱卵成虫とも暴露期間(120 h)中生存率は100%であった。
[タンニン化合物 17暴露試験結果]
L1〜L4ステージ幼虫死亡率は暫時増加し、108 hで全滅した。未成熟成虫は60 hで、抱卵成虫は36 hで全滅した。
[D-プシコースとタンニン化合物 17合剤暴露試験結果]
L1〜L4ステージ幼虫は84 hで全滅した。未成熟成虫は60 hで、抱卵成虫は 48 hで全滅した。
一般に、C. elegans に限らずどの線虫でも分散期(例えば、腸管から肝臓や肺、筋肉組織などに移行し、そこで生息する期間)の幼虫は、成虫よりも宿主体内因子に強い抵抗性を有している。従って、幼虫制圧は成虫制圧より困難である。本研究は、幼虫に対して線虫成長抑制作用を示すD-プシコースと殺線虫作用を示すタンニン化合物 17の合剤が、現在治療に用いられている抗線虫薬の一つ、サイアベンダゾールの効果をはるかに凌ぐことを明らかにした。これは抗線虫薬開発上きわめて重要な発見である。D-プシコースとタンニンを併用すれば双方の使用量を減らすことも可能である。
[バックグラウンド]
(1)線虫病は熱帯域を中心に世界中に蔓延している。ヒトでも(感染者、十億人以上)、家畜でもである。
(2)従来の抗線虫薬の副作用は無視できない。
(3)抗線虫薬耐性線虫が出現している。
(4)副作用がなく、安価で新しい抗線虫薬の出現が待たれる。
茶(Camellia sinensis L.)新鮮葉からポリプェノール化合物(カテキン類 1, 2; タンニン類 3, 4)を単離した。すなわち、(-)-epicatechin-3-O-gallate (1), (-)-epigallocatechin-3-O-gallate (2), (+)-gallocatechin-(4aR8')-epigallocatechin (3) 及び (-)-epigallocatechin-(2bROR7', 4bR8')-epicatechin-3'-O-gallate (4)。以下、各化合物は1〜4で示す。
犬回虫(Tococara canis):小腸で孵化。成犬では小腸内で一生を過ごす。ヒトが感染すれば、2期(L2)幼虫は腸壁を穿通し、肝から心、肺に移行し、幼虫移行症をおこす。眼球に侵入すると、網膜腫瘍類似の病変を、脳に侵入すると、髄膜脳炎をおこす。
犬回虫L2幼虫は、容易に採集でき、長期保存が可能なため、抗線虫薬開発研究によく用いられている。
L2 期のT. canis(6 頭)を 所定量のサンプルを含むEagle MEM 1 培地に移し、37°Cでインキュベートした。各サンプルにつき、4〜6濃度で実験を行い、各濃度につき18〜30頭用いた。
(2)サンプルの線虫殺滅活性のパラメーターとして、サンプルの半数致死濃度LC50(値が低いほど線虫に対する毒性が強い)を求めた。
(1)自発的運動能の減衰力
タンニン4の減衰力を図4に示す。タンニン4にD-プシコースを添加すると、抗線虫薬サイアベンダゾールに匹敵する減衰力を示した。
なお、腸管寄生線虫駆虫法には2つの方法がある。
(i)自発的運動能を減衰させ、便とともに排泄する方法。サイアベンダゾールなど
(ii)線虫を殺滅する方法。クエン酸ジエチルカルバマジンなど。
(2)ポリフェノール化合物の線虫殺滅活性 (LC50)
カテキン類 1 4.4 mM (0.19%) [3.0 mM (0.13%)]
2 3.5 mM (0.16%) [2.6 mM (0.12%)]
タンニン類 3 3.7 mM (0.23%) [2.1 mM (0.13%)]
4 2.8 mM (0.21%) [1.9 mM (0.14%)]
茶新鮮葉抽出物の水可溶部 0.40% [0.25%]
緑茶温水浸出液(所謂お茶) [0.54%]
D-プシコース 1340 mM (24.1%)
(注)[ ]内にD-プシコースを167 mM (3%)添加した時の線虫殺滅活性 (LC50値)を示した。例えば、0.40%が茶新鮮葉抽出物の水可溶部のLC50値。D-プシコース167 mMを含めば、水可溶部のLC50値は0.25%となる。ちなみに、市販のペットボトル入りのお茶の濃度は0.2〜0.3%。
なお、緑茶の毒性(緑茶ポリフェノール主成分2)について、最大無作用量(NOAEL)は500 mg/kg ラット/日である(下記文献参照)。
(文献)Isbrucker RA, Edwards JA, Wolz E, Davidovich A, Bausch J (2006) Saftey studies on epigallocatechin gallate (EGCG) preparations. Part 2: Dermal, acute and short-term toxicity studies. Food Chem Toxicol 44: 636-650
NOAEL量以下の服用、例えば、市販の緑茶の2倍程度のポリフェノール濃度のお茶の服用で十分効果があげられると考えられる。ただし、利尿作用があるカフェインを除去したお茶が望ましい。勿論、ポリフェノールの微細な副作用には十分注意すべきである。
成人(体重50 kg)のNOAELは500 mg ´ 50 = 25 g、D-プシコース3%を添加した緑茶温水浸出液(所謂お茶)のLC50 = 0.54%だから25 g, 0.54g = 46 、1日に0.54 g (100 ml) を46回服用して、NOAEL量となる。
Claims (8)
- 線虫成長抑制効果に基づく抗線虫性成分として希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースと茶ポリフェノールとの混合物を配合した、抗線虫用組成物。
- 茶ポリフェノールが、茶Camellia sinensis由来のタンニン類および/またはカテキン類である請求項1の抗線虫用組成物。
- 希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースとタンニン類との混合物が組成物中に全部で0.01〜50重量%含まれるように配合されている請求項1または2の抗線虫用組成物。
- 上記組成物が、希少糖D-プシコース、または希少糖D-プシコースと茶ポリフェノールとの混合物を有効成分として配合した、医薬品である請求項1ないし3のいずれかの抗線虫用組成物。
- ヒト用医薬品である請求項4の抗線虫用組成物。
- 動物用医薬品である請求項4の抗線虫用組成物。
- 投与される動物が、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類から成る群から選ばれる請求項6の抗線虫用組成物。
- ヒトを除く動物における線虫制圧法であって、請求項6または7の抗線虫用組成物を投与することを含む、前記方法。
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