JP4808712B2 - ヒトil−4に対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
a)該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-His(GFTFSSYAMH)を有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Gly(FIWDDGSFKYYAESVKG)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Ala(SQGISRA)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ile(FNSYPI)を有する、
b)該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Phe-Gly-Met-His(GFTLSSFGMH)を有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Glu-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGSNEYYADSVKG)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Arg-Ser-Ala(SQGIRSA)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Val(FNSYPV)を有する、
c)該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Tyr-Gly-Met-His(GFTLSSYGMH)を有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asn-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGNNQYYADSCKG)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Tyr(SQGISSY)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro(FNSYP)を有する、
該CDR2が、アミノ酸配列Gly-Ile-Ile-Ile-Pro-Val-Ile-Gly-Thr-Val-Asn-Tyr-Glu-Glu-Arg-Phe-Gln-Asp-Arg(GIIIPVIGTVNYEERFQD)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列GluGlu-Gly-Phe-Leu(EEGFL)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala(SQGISSA)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Leu(FNSYPL)を有する、
e)該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Cys-Cys-Gly-Met-His(GFTFSCCGMH)を有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGSNKYYADSVKG)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Phe(DSSGSFYEYF)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Asn-Ser-Ala(SQGINSA)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Tyr(FNSYPY)を有する、および
f)該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Gly-Tyr-Gly-Met-His(GFTFSGYGMH)を有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Val-Val-Trp-Tyr-Asp-Gly-Gly-Tyr-Lys-Phe-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VVWYDGGYKFYADSVKG)を有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Leu(DSSGSFYEYL)を有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala(SQGISSA)を有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Ser(DAS)を有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-His(FNSYPH)を有する
抗体からなる群から選択される、抗体を提供する。
−配列番号1の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号2の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列、または
−配列番号9の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号10の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列、または
−配列番号17の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号18の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列、または
−配列番号25の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号26の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列、または
−配列番号33の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号34の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列、または
−配列番号41の成熟ポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列および配列番号42の成熟ポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列
を含む抗体もまた見いだした。
a)配列番号1のポリペプチドおよび配列番号2のポリペプチド、または
b)配列番号9のポリペプチドおよび配列番号10のポリペプチド、または
c)配列番号17のポリペプチドおよび配列番号18のポリペプチド、または
d)配列番号25のポリペプチドおよび配列番号26のポリペプチド、または
e)配列番号33のポリペプチドおよび配列番号34のポリペプチド、または
f)配列番号41のポリペプチドおよび配列番号42のポリペプチド
を含む抗体を提供する。
−さらにリーダー配列を含む配列番号1のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号3)およびさらにリーダー配列を含む配列番号2のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号4)、または
−さらにリーダー配列を含む配列番号9のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号11)およびさらにリーダー配列を含む配列番号10のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号12)、または
−さらにリーダー配列を含む配列番号17のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号19)およびさらにリーダー配列を含む配列番号18のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号20)、または
−さらにリーダー配列を含む配列番号25のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号27)およびさらにリーダー配列を含む配列番号26のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号28)、または
−さらにリーダー配列を含む配列番号33のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号35)およびさらにリーダー配列を含む配列番号34のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号36)、または
−さらにリーダー配列を含む配列番号41のポリペプチドの重鎖のアミノ酸配列(=配列番号43)およびさらにリーダー配列を含む配列番号42のポリペプチドの軽鎖のアミノ酸配列(=配列番号44)
を含む抗体をさらに見いだした。
a)配列番号3のポリペプチドおよび配列番号4のポリペプチド、または
b)配列番号11のポリペプチドおよび配列番号12のポリペプチド、または
c)配列番号19のポリペプチドおよび配列番号20のポリペプチド、または
d)配列番号27のポリペプチドおよび配列番号28のポリペプチド、または
e)配列番号35のポリペプチドおよび配列番号36のポリペプチド、または
f)配列番号43のポリペプチドおよび配列番号44のポリペプチド
を含む抗体を提供する。
該抗体は、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含む任意のアイソタイプであり得、好ましくはIgG1のアイソタイプである。
a)配列番号5のポリヌクレオチドおよび配列番号6のポリヌクレオチド、または
b)配列番号13のポリヌクレオチドおよび配列番号14のポリヌクレオチド、または
c)配列番号21のポリヌクレオチドおよび配列番号22のポリヌクレオチド、または
d)配列番号29のポリヌクレオチドおよび配列番号30のポリヌクレオチド、または
e)配列番号37のポリヌクレオチドおよび配列番号38のポリヌクレオチド、または
f)配列番号45のポリヌクレオチドおよび配列番号46のポリヌクレオチド
を含むポリヌクレオチドを提供する。
a)配列番号7および配列番号8のポリペプチド、または
b)配列番号15および配列番号16のポリペプチド、または
c)配列番号23および配列番号24のポリペプチド、または
d)配列番号31および配列番号32のポリペプチド、または
e)配列番号39および配列番号40のポリペプチド、または
f)配列番号47および配列番号48のポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドを提供する。
配列番号6は、配列番号2のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号7は、配列番号3のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号8は、配列番号4のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号13は、配列番号9のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号14は、配列番号10のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号15は、配列番号11のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号16は、配列番号12のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号21は、配列番号17のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号22は、配列番号18のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号23は、配列番号19のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号24は、配列番号20のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号29は、配列番号25のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号30は、配列番号26のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号31は、配列番号27のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号32は、配列番号28のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号37は、配列番号33のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号38は、配列番号34のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号39は、配列番号35のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号40は、配列番号36のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号45は、配列番号41のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号46は、配列番号42のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号47は、配列番号43のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
配列番号48は、配列番号44のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドである。
当然、発現ベクターは、1以上のポリヌクレオチドを含み得る。
−適合性の宿主細胞中に発現系またはその一部が存在するとき、該発現系またはその一部が本発明の化合物、例えばhIL−4mAbを製造できる、本発明の化合物をコードするポリヌクレオチドを含む発現系;および
−上記のとおりの発現系を含む単離宿主細胞
を提供する。
本発明の化合物の発現のための適当な宿主細胞または細胞系は、好ましくは真核細胞、例えばCHO、COS、繊維芽細胞細胞(例えば3T3)および骨髄細胞、とりわけ好ましくは哺乳動物細胞、例えばCHO細胞またはSP2/0である。
−例えば蕁麻疹、薬物アレルギー反応、鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎、結膜炎、例えば鼻結膜炎、皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、例えばアトピー性喘息およびアレルギー性喘息、アナフィラキシーショック;好ましくはアトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、例えばアレルギー性喘息またはアトピー性皮膚炎を含む、様々なアレルギー性疾患;
−例えば川崎病、グレーブス病、シェーグレン症候群(Sjorgen’s syndrome)、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性ブドウ膜炎、重症筋無力症、エリテマトーデスおよび類天疱瘡を含む、自己免疫性疾患;
−例えば胃潰瘍、炎症、粘膜炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性大腸炎、ならびにIL−4および/またはIgEが役割を有する消化器系の他の疾患および障害を含む、IL−4および/またはIgEが役割を有する消化器系の疾患;
−全身性硬化症(強皮症)、敗血症性関節炎および反応性関節炎を含む、IL−4および/またはIgEが過剰産生され、病因に関与するとみなされる疾患
に対する治療活性を示す。
このような処置において、適当な用量は、もちろん例えば、使用される本発明の抗体の化学的性質および薬物動態学的データ、宿主の種、投与経路ならびに処置する状態の種類および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、大型哺乳動物、例えばヒトの満足な結果のための指示される一日用量は、例えば約0.1ng/kgから例えば約10mg/kg、例えば約100ng/kgから例えば約2mg/kgの範囲の本発明の化合物であり;簡便には例えば一日に4回までの分割用量で投与される。
本発明の化合物は、任意の慣用の経路、例えば非経腸的、例えば静脈内、皮内、筋肉内、皮下、鼻内投与、注射溶液もしくは懸濁液または粉末吸入により投与され得る。
a)体液サンプルと本発明の抗体を接触させ、そして
b)該抗体とヒトIL−4の結合の存在をアッセイすること
を含む、ヒトにおける過剰IgE生産に関連するアレルギーおよび他の状態の診断法を提供する。
FACSバッファー PBS、2% FCSおよび0.2% NaN3
FCS ウシ胎仔血清
FITC フルオレセインイソチオシアネート
IC50 阻害濃度
KLH キーホールリンペットヘモシアニン
mAb モノクローナル抗体
MTX メトトレキサート
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
sIgD 表面免疫グロブリンD
rmIL−3 組換えマウスインターロイキン−3
rhIL−4 組換えヒトインターロイキン−4
rhIL−13 組換えヒトインターロイキン−13
rpm 1分間当たりの回転数
RPMI Roswell Park Memorial
Institute培地
RT 室温
TF−バッファー 272mM スクロース、1mM MgCl2、7mM リン酸
バッファーpH7.4
a)抗体製造
抗体の配列番号5または7(=重鎖)の配列および配列番号6または8(=軽鎖)の配列の可変領域をコードするプラスミドを、ヒトκ軽鎖およびヒトIgG1重鎖の発現カセットにクローン化する。
特異性決定領域を、完全なモノクローナル抗体を生成するために必要な因子、すなわちプロモーター、リーダー配列および機能的免疫グロブリンタンパク質の発現に必要である抗体定常領域エクソンにスプライシングするためのスプライスドナー部位と結合させる。リーダー配列、可変領域および定常領域エクソンCH1−CH4およびκをスプライシングするための3’スプライスドナー部位をコードする、重鎖および軽鎖抗体の可変領域カセットを哺乳動物の発現ベクターHC(重鎖ベクター、ヒトIgG1)およびLC(軽鎖ベクター、ヒトκ)に導入する。
得られた抗体は、配列番号1および配列番号2のアミノ酸配列を含む。
本発明のヒトmAbsの親和性測定を、BIAcore(商標登録)2000装置で行う。抗−ヒトIgGをBIAcore sensorchip CM−5(BIAcore)でコーティングし、それにより一定量のヒトmAbsの適用がこの準備された表面上に捕獲され、したがって測定する不応特性(refractory property)を変化させるようにする。rhIL−4のその後の適用が不応特性のさらなる変化をもたらし、それによりBIAevaluation 3.0ソフトウェアによる会合速度(Kon、近づく速度)および解離速度(Koff、離れる速度)ならびにこれら2個の積である親和性(Kd、解離定数、pMで得られる)の測定ができる。BIAバッファーにおける各濃度のrhIL−4を使用して、請求項2a)に記載のとおりのCDRにより定義されるmAbの43pMの親和性を測定する。
c1)細胞源
ヒトB細胞を各々、Ficoll−paque密度遠心法、次いでAutoMACSデバイスでヒトCD19またはヒトCD22に特異的なMACSビーズ(Miltenyi Biotech)の磁気分離により末梢血、軟膜から単離する。
未感作ヒトB細胞を、同様に抗−ヒトsIgD FITC標識ヤギF(ab’)2抗体、次いで抗−FITC MACSビーズを使用して単離する。
形質転換体(IL−4RαおよびIL−13Rα1を有するBaF/3形質転換体)を、Glutamax (Invitrogen)、10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび10ng/ml rhIL−4(Novartis)補完RPMI 1640培地で培養する。細胞を1:1に1週間に2回分け、rhIL−4非含有新鮮培地で洗浄し、このような培地中で一晩維持する(=飢餓細胞)。
ヒトex vivo(未感作)B細胞培養物を96ウェルプレート(Costar)中、Glutamax、10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン補完X−Vivo培地(Cambrex、XV15)でインキュベーションする。
b)に記載のとおりの飢餓細胞を回収し、新鮮培地で洗浄し、カウントし、2×105細胞/mlに調節し、その100μl/ウェルを96ウェルプレート(Costar)に分配する。力価測定シリーズのために、サイトカインrhIL−4、rhIL−13およびrmIL−3を同じ培地中、所望の最終濃度の4倍で生成する。
30pMのIC50を抗体についてこの試験システムで測定する。
MACS分離B細胞をXV15中、0.5−1×106細胞/mlに調節し、96ウェル丸底プレートのウェルあたり100μlでプレートする。サイトカイン(最終濃度1ng/ml)およびmAb(最終濃度2μg/ml−2ng/ml)を、前記のとおり前希釈および前混合し、100μlに加え最終容積200μlにする。
5%CO2の存在下、一晩37℃で培養後、細胞を96ウェルプレート(Costar)に移し、2200rpm(〜1000×g)で1分間遠心分離し、上清を払った後、FACSバッファーで洗浄する。
磁気で分類された未感作B細胞をXV15中、3×105細胞/mlに調節し、96ウェルプレートのウェルあたり100μlで、5%CO2の存在下、37℃で10日間培養中、PBSで満たされたウェルに囲まれたプレートの中央部の6×6アレイにまく。各3ウェルの非誘導および誘導対照、ならびに、最初7μg/mlから出発し、29ng/mlの最終濃度まで3倍希釈する、50μl4倍濃縮前希釈溶液に添加された、mAb力価測定の5回繰り返しからなる、各1プレートを試験すべきmAbごとに調製する。誘導条件は、rhIL−4に加えて、50μlの4倍濃縮前希釈溶液に添加された最終濃度20ng/mlの0.5μg/mlの抗−CD40mAb(Novartis)である。IgE濃度を標準サンドウィッチELISA法により培養後に測定する。
抗体は、実施例1に記載と同様に得られ、以下のアミノ酸配列を含む:
実施例2は、配列番号9および配列番号10のアミノ酸配列を含む抗体である。
実施例3は、配列番号17および配列番号18のアミノ酸配列を含む抗体である。
実施例4は、配列番号25および配列番号26のアミノ酸配列を含む抗体である。
実施例5は、配列番号33および配列番号34のアミノ酸配列を含む抗体である。
実施例6は、配列番号41および配列番号42のアミノ酸配列を含む抗体である。
配列番号1
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVTFIWDDGSFKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
配列番号2
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPITFGQGTRLEIKRT
配列番号3
(リーダー配列を有する配列番号1のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(リーダー配列を有する配列番号2のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号1のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATGGGATGATGGAAGTTTTAAATATTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATATTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号6
(配列番号2のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGAGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
配列番号7
(配列番号3のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGAGTTTGGGCTGAACTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTCAGAGGTGTCCACTGTCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATGGGATGATGGAAGTTTTAAATATTATGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATATTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号8
(配列番号4のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGAGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTLSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTTSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
配列番号10
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQGIRSALAWYQQNPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPVTFGQGTRLEIKRT
配列番号11
(リーダー配列を有する配列番号9のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(リーダー配列を有する配列番号10のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号9のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCGGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTAAGTAGCTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCACCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号14
(配列番号10のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGACAAGTCAGGGCATTCGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAACCCCGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCGTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
配列番号15
(配列番号11のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAACTGGTGGAGTCGGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTAAGTAGCTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCACCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号16
(配列番号12のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGACAAGTCAGGGCATTCGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAACCCCGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCGTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVESGGGMVQPGRSLRLSCAASGFTLSSYGMHWVRQAPGKGLEWVTVIWYDGNNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
配列番号18
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPITFGQGTRLEIKRT
配列番号19
(リーダー配列を有する配列番号17のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(リーダー配列を有する配列番号18のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号17のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCATGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCCTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACAGTTATATGGTATGATGGAAATAATCAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号22
(配列番号18のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
配列番号23
(配列番号19のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCATGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCCTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACAGTTATATGGTATGATGGAAATAATCAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
配列番号24
(配列番号20のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATTAAACGAACT
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFSSYAISWVRQAPGQGFEWMGGIIPVIGTVNYEERFQDRVTITADNSTSTAYMELTSLRSEDTAVYFCGREEGFLDYWGQGTLVTVSS
配列番号26
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLLTFGGGTKVEIKRT
配列番号27
(リーダー配列を有する配列番号25のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(リーダー配列を有する配列番号26のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号25のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGACACCTTCAGCAGTTATGCTATCAGTTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGTTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTGTCATTGGTACAGTAAATTATGAAGAGAGATTCCAGGACAGAGTCACGATTACCGCGGACAATTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGACTAGTCTGAGATCTGAAGACACGGCCGTGTATTTTTGTGGGAGAGAAGAGGGCTTCCTTGACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号30
(配列番号26のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACG
配列番号31
(配列番号27のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACTGGACCTGGAGGTTCCTCTTTGTGGTGGCAGCAGCTACAGGTGTCCAGTCCCAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGACACCTTCAGCAGTTATGCTATCAGTTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGTTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTGTCATTGGTACAGTAAATTATGAAGAGAGATTCCAGGACAGAGTCACGATTACCGCGGACAATTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGACTAGTCTGAGATCTGAAGACACGGCCGTGTATTTTTGTGGGAGAGAAGAGGGCTTCCTTGACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号32
(配列番号28のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACG
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSCCGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDSSGSFYEYFQHWGQGTLVTVSS
配列番号34
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRT
配列番号35
(リーダー配列を有する配列番号33のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号33のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTGCTGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACAGATAGTTCGGGGAGTTTTTATGAATACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号38
(配列番号34のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAACAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACT
配列番号39
(配列番号35のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTGCTGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACAGATAGTTCGGGGAGTTTTTATGAATACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号40
(配列番号36のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAACAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACT
(重鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1、CDR2およびCDR3に対応する)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSGYGMHWVRQAPGRGLDWVAVVWYDGGYKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSGSFYEYLQHWGQGTLVTVSS
配列番号42
(軽鎖の成熟ポリペプチドのアミノ酸配列、下線のアミノ酸は、CDR1’、CDR2’およびCDR3’に対応する)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPHFWPGDQAGDQTNCG
配列番号43
(リーダー配列を有する配列番号41のポリペプチドのアミノ酸配列、太字のアミノ酸は、リーダー配列に対応する)
(配列番号41のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAGGGGGCTGGACTGGGTGGCAGTTGTGTGGTATGATGGAGGTTATAAGTTCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGTTCGGGGAGTTTTTATGAATACTTACAACATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号46
(配列番号42のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACT
配列番号47
(配列番号43のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAGGGGGCTGGACTGGGTGGCAGTTGTGTGGTATGATGGAGGTTATAAGTTCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGTTCGGGGAGTTTTTATGAATACTTACAACATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
配列番号48
(配列番号44のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACT
Claims (12)
- 順に超可変領域CDR1、CDR2およびCDR3を含む第1のドメインならびに順に超可変領域CDR1’、CDR2’およびCDR3’を含む第2のドメインを有する抗IL−4抗体であって、
該CDR1が、アミノ酸配列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-Hisを有し、
該CDR2が、アミノ酸配列Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Glyを有し、
該CDR3が、アミノ酸配列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Pheを有し、
該CDR1’が、アミノ酸配列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Alaを有し、
該CDR2’が、アミノ酸配列Asp-Ala-Serを有し、
該CDR3’が、アミノ酸配列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ileを有する、抗体。 - 配列番号1のポリペプチドおよび配列番号2のポリペプチドを含む、請求項1に記載の抗体。
- ヒトIL−4特異的モノクローナル抗体、それらのフラグメントおよびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗体。
- 請求項1または2に記載の抗体をコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号5のポリヌクレオチドおよび配列番号6のポリヌクレオチドを含む、単離ポリヌクレオチド。
- 請求項4または5に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項6に記載の発現系を含む、単離宿主細胞。
- 有効成分として請求項1または2に記載の抗体を含む、IL−4および/またはIgE介在疾患の処置用医薬。
- IL−4および/またはIgE介在疾患の処置用医薬の製造のための請求項1または2に記載の抗体の使用。
- 該疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 抗体が、ヒトIL−4モノクローナル抗体、それらのフラグメントおよびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項9または10に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の抗体と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を共に含む、医薬組成物。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
JPH0730116B2 (ja) * | 1989-12-20 | 1995-04-05 | シェリング・コーポレーション | ヒトインターロイキン―4の抗体アンタゴニスト |
JPH09510095A (ja) * | 1994-03-10 | 1997-10-14 | シェーリング コーポレイション | ヒトインターロイキン−4に対するヒト化モノクローナル抗体 |
US20020002132A1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-01-03 | Pluenneke John D. | Use of interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5041381A (en) * | 1986-07-03 | 1991-08-20 | Schering Corporation | Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same |
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SG52215A1 (en) * | 1992-02-19 | 1998-09-28 | Schering Corp | Cloning and expresssion of humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
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JPH09510095A (ja) * | 1994-03-10 | 1997-10-14 | シェーリング コーポレイション | ヒトインターロイキン−4に対するヒト化モノクローナル抗体 |
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