ES2504415T3 - Anticuerpos monoclonales humanos contra IL-4 humana - Google Patents

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ES2504415T3 ES05769838.3T ES05769838T ES2504415T3 ES 2504415 T3 ES2504415 T3 ES 2504415T3 ES 05769838 T ES05769838 T ES 05769838T ES 2504415 T3 ES2504415 T3 ES 2504415T3
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Abstract

Un anticuerpo monoclonal específico de IL-4 humana que comprende un polipéptido de SEQ ID NO: 1 y un polipéptido de SEQ ID NO: 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos monoclonales humanos contra IL-4 humana.
La presente invención se refiere a anticuerpos que son específicos para la interlecucina-4 humana (hIL-4).
Las enfermedades alérgicas como la dermatitis atópica, la rinitis alérgica, el asma y las alergias a los alimentos son asociadas característicamente con respuestas de las células Th2 exacerbadas para antígenos ambientales inocuos 5 (alérgenos). Los alérgenos son capturados por las células que presentan antígenos, procesadas y presentadas en el contexto de moléculas MHC de Clase II para las células T auxiliares (Th) específicas de alérgenos. Las células Th específicas de alérgenos pertenecen al fenotipo Th2 y se desarrollan a partir de células T precursoras bajo la influencia de la interleucina-4 (IL-4). Una vez que las células Th2 se activan, secretan IL-4 y la interleucina-13 (IL-13), que junto con las señales de enlace de la superficie inducen a las células B a cambiar a células plasmáticas 10 productoras de IgE. Las Moléculas de IgE se unen a FcR de alta afinidad en los mastocitos y, después del posterior encuentro con el alérgeno, inducen la activación de mastocitos y la liberación de mediadores de reacciones alérgicas. Las citocinas Th2 también promueven la supervivencia de eosinófilos y el crecimiento de mastocitos que, después de la desgranulación, también liberan citocinas Th2 adicionales capaces de aumentar la producción de IgE, la diferenciación de células Th2 y la supervivencia de eosinófilos. De esta manera, las células Th2 desempeñan un 15 papel fundamental en la inducción y el desarrollo de respuestas alérgicas y por lo tanto, antagonizar su desarrollo y/o sus funciones efectoras sería una manera eficaz de intervenir en las respuestas alérgicas.
IL-4 e IL-13 comparten muchas actividades biológicas debido al hecho de que ambas citocinas utilizan la cadena alfa(IL-4R) del receptor de IL-4 como un componente de sus respectivos complejos de receptores. Las señales de IL-13 a través de un complejo heterodimérico que consiste de una cadena de enlace de IL-13 (IL-13R1) y la cadena 20 IL-4R. IL-4 utiliza este complejo IL-4R/IL-13R1, llamado IL-4R de tipo II, como una alternativa al IL-4R de tipo I, que consiste en la cadena de IL-4R y la cadena  común (c) compartida por los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Debido a que las células T no expresan IL-13R1, IL-13 en contraste con IL-4 no apoyan la proliferación de células T y no pueden inducir la diferenciación de células naïve humanas Th hacia el fenotipo Th2 (véase, por ejemplo J. E. de Vries et al., Encyclopedia of Hormones and related cell regulators, 25 Academic Press, 2002). IL-4 desempeña un papel fundamental en la proliferación de células T y por lo tanto en el desarrollo y mantenimiento de las enfermedades alérgicas.
Los ratones deficientes del gen de IL-4 o ratones que carecen de IL-4 (véase por ejemplo Kuhn R. et al., Science, 1991 (5032) 707:10) o el factor de señalización en dirección 3’ STAT6 (véase, por ejemplo Kaplan M.H. et al., Immunity, 1996 (3) 313-9) no desarrollan un número significante de células Th2 y tienen respuestas de IgE 30 reducidas.
Ahora hemos encontrado anticuerpos con alta afinidad para IL-4 humana y un fuerte potencial inhibitorio de síntesis de IgE mediado por la IL-4 por medio de las células naïve B humanas.
Hemos encontrado un anticuerpo que comprende:
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 1 y la secuencia de 35 aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 2, o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 10, o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 17 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 18, o 40
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 25 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 26, o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 33 y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 34, o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 41 y la secuencia de 45 aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido maduro de SEQ ID NO: 42.
En un aspecto, la presente invención provee un anticuerpo que comprende un polipéptido de SEQ ID NO: 1 y un polipéptido de SEQ ID NO: 2.
Adicionalmente hemos encontrado un anticuerpo que comprende:
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 que contiene además una secuencia líder (= SEQ ID NO: 3) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID NO: 2 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 4), o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 9, que contiene además una 5 secuencia líder (= SEQ ID NO: 11) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID NO: 10 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 12), o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 17, que contiene además una secuencia líder (= SEQ ID NO: 19) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID NO: 18 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 20), o 10
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 25, que contiene además una secuencia líder (= SEQ ID NO: 27) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID NO: 26 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 28), o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 33, que contiene además una secuencia líder (= SEQ ID NO: 35) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID 15 NO: 34 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 36), o
- La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de un polipéptido de SEQ ID NO: 41, que contiene además una secuencia líder (= SEQ ID NO: 43) y la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de un polipéptido de SEQ ID NO: 42 que además contiene una secuencia líder (= SEQ ID NO: 44).
Los anticuerpos proporcionados por la presente invención se denominan en lo sucesivo también como 20 "compuesto(s) de (de acuerdo con) la presente invención".
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la presente invención que es un anticuerpo monoclonal específico IL-4 humano (hIL-4 mAb).
Un hIL-4 mAb es un anticuerpo que reconoce específicamente IL-4 humana, es decir, incluye los sitios de enlace de antígeno específicos para IL-4 humana, y que tiene específicamente sus CDRs, pero también otras partes de la 25 cadena pesada y ligera derivadas de inmunoglobulinas humanas.
El anticuerpo puede ser de cualquier isotipo, incluyendo IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, preferiblemente del isotipo IgG1.
"Un fragmento del mismo" significa una parte de la secuencia variable de cadena pesada y ligera de un hIL-4 mAb, que conserva la misma capacidad de neutralización y/o especificidad de enlace de antígeno como la molécula de la que se derivan los fragmentos, por ejemplo, un fragmento Fab o un fragmento F(ab ')2 derivado de hIL-4 mAb. 30
Un fragmento de Fab contiene la totalidad de las porciones de cadena ligera y amino terminal de la cadena pesada; un fragmento F(ab')2 es el fragmento formado por 2 fragmentos Fab unidos por medio de enlaces disulfuro. Tales fragmentos se pueden obtener por medios convencionales, por ejemplo, escisión de los anticuerpos monoclonales con las apropiadas enzimas proteolíticas, la papaína y/o la pepsina, o por métodos recombinantes, y los fragmentos de los mismos son útiles como agentes terapéuticos y/o agentes profilácticos. 35
"Un análogo del mismo" significa un hIL-4 mAb con una secuencia de aminoácidos que se modifica por al menos un aminoácido fuera de las regiones CDR, por ejemplo, fuera de CDR1, CDR2 y CDR3 de la cadena pesada o fuera de CDR1', CDR2' y CDR3' de la cadena ligera. Dicha modificación incluye una modificación química, una sustitución o una transposición de uno o unos pocos aminoácidos, i.e., no más de 10 aminoácidos, la modificación permite que la secuencia de aminoácidos retenga las características biológicas, por ejemplo, la especificidad y la afinidad de 40 antígeno de la secuencia sin modificar. Por ejemplo las mutaciones silenciosas se pueden construir a través de la sustitución para crear sitios de restricción de endonucleasas dentro de o alrededor de las regiones CDR.
Un análogo también puede surgir como la variación alélica. Una "variación o modificación alélica" es una alteración en la secuencia de ácido nucleico que codifica un anticuerpo de la presente invención fuera de las regiones CDR. Tales alteraciones o modificaciones pueden deberse a la degeneración del código genético o pueden ser diseñadas 45 con libertad para proporcionar las características deseadas. Tales variaciones o modificaciones pueden o no dar como resultado alteraciones en cualquier secuencia de aminoácidos codificada, pero conservan las actividades biológicas, por ejemplo, la especificidad y la afinidad de antígeno.
También hemos encontrado polinucleótidos que codifican los compuestos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención provee los polinucleótidos aislados que comprenden polinucleótidos que codifican un compuesto de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención provee los polinucleótidos que comprenden un polinucleótido de SEQ ID NO: 5 y un polinucleótido de la SEQ ID NO: 6. 5
SEQ ID NO: 5 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.
SEQ ID NO: 6 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
SEQ ID NO: 7 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3.
SEQ ID NO: 8 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
SEQ ID NO: 13 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9. 10
SEQ ID NO: 14 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10.
SEQ ID NO: 15 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
SEQ ID NO: 16 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12.
SEQ ID NO: 21 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17.
SEQ ID NO: 22 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18. 15
SEQ ID NO: 23 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19.
SEQ ID NO: 24 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20.
SEQ ID NO: 29 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25.
SEQ ID NO: 30 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26.
SEQ ID NO: 31 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27. 20
SEQ ID NO: 32 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28.
SEQ ID NO: 37 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33.
SEQ ID NO: 38 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34.
SEQ ID NO: 39 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35.
SEQ ID NO: 40 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36. 25
SEQ ID NO: 45 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41.
SEQ ID NO: 46 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42.
SEQ ID NO: 47 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43.
SEQ ID NO: 48 es un polinucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 44.
Un compuesto de la presente invención se puede producir por medio de técnicas de ADN recombinante. Por lo 30 tanto, una o más moléculas de ADN que codifican el anticuerpo, un fragmento del mismo o un análogo del mismo se pueden construir, colocar bajo secuencias de control apropiadas en un vector apropiado y se transfiere a un huésped apropiado (organismo) para la expresión. El compuesto de la presente invención puede obtenerse, por ejemplo, de forma análoga, de acuerdo con un método convencional junto con la información proporcionada en este
documento, por ejemplo, con el conocimiento de la secuencia de aminoácidos de las regiones hipervariables y/o variables y los polinucleótidos que codifican estas regiones. Un método para construir un gen de dominio variable por ejemplo, se describe en el documento EP 239 400 y se puede resumir brevemente de la siguiente manera:
Un vector de expresión replicable que incluye un promotor apropiado unido operativamente a una secuencia de polinucleótidos de interés, por ejemplo que codifica al menos un dominio variable de una cadena de inmunoglobulina 5 pesada o ligera que comprende las CDRs, se prepara, una línea celular apropiada se transforma con dicho vector de expresión, la línea celular transformada se cultiva y se obtiene la inmunoglobulina correspondiente.
En otro aspecto, la presente invención provee un vector de expresión que comprende un polinucleótido que codifica un compuesto de la presente invención, por ejemplo al menos un polinucleótido de SEQ ID NO: 5 o SEQ ID NO: 6.
Naturalmente un vector de expresión puede comprender más de un polinucleótido. 10
En otro aspecto, se revela
- Un sistema de expresión que comprende un polinucleótido que codifica un compuesto de la presente invención en donde dicho sistema de expresión o parte del mismo es capaz de producir un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un hIL-4 mAb, cuando dicho sistema de expresión o parte del mismo está presente en una célula huésped compatible; y 15
- Una célula huésped aislada que comprende un sistema de expresión como se define anteriormente.
Se conocen vectores de expresión, por ejemplo, que comprenden el(los), promotor(es) apropiado(s) y los genes que codifican partes constantes de cadena pesada y ligera, por ejemplo, y están disponibles comercialmente e incluyen por ejemplo, vector de cadena pesada IgG1 y vector de cadena ligera kappa humana. Un vector de expresión o plásmido recombinante convencional se puede producir mediante la colocación del polinucleótido respectivo en 20 asociación operativa con secuencias de control reguladoras convencionales capaces de controlar la replicación y la expresión en, y/o la secreción de, una célula huésped. Las secuencias reguladoras incluyen secuencias promotoras, por ejemplo, promotor CMV, promotor LCK, y secuencias señal apropiadas.
Una célula huésped seleccionada puede ser transfectada mediante técnicas convencionales con el vector de interés para crear una célula huésped transfectada, que luego se puede cultivar mediante técnicas convencionales para 25 producir los compuestos de la presente invención.
Las líneas celulares apropiadas se pueden encontrar, por ejemplo, de forma análoga, de acuerdo con un método como convencional. Los huéspedes apropiados son conocidos o se pueden encontrar de acuerdo, por ejemplo, de forma análoga, a un método como convencional e incluyen cultivos celulares o animales transgénicos.
Las células huésped o las líneas celulares apropiadas para la expresión de los compuestos de la presente invención 30 son preferiblemente células eucariotas, tales como por ejemplo, CHO, COS, una célula fibroblasto (por ejemplo, 3T3) y células mieloides entre otras, preferiblemente una célula de mamífero, tal como una célula CHO o SP2/0.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad farmacológica y por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención interfieren fuertemente con el enlace de IL-4 con un receptor de IL-4 y en este documento también se refiere como compuestos de bloqueo o neutralizantes de 35 IL-4 de la presente invención, incluyendo hIL-4 mAb(s). Los compuestos de la presente invención muestran la actividad y su afinidad se puede determinar en la PRUEBA: MEDICIÓN DE AFINIDAD como se describe en el Ejemplo 1.
Un compuesto de la presente invención muestra así la actividad terapéutica contra las enfermedades mediadas por IL-4 y/o IgE, tales como 40
- diversas enfermedades alérgicas, por ejemplo, incluyendo urticaria, reacciones alérgicas a la medicación, la rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis, por ejemplo rinoconjuntivitis, dermatitis, por ejemplo la dermatitis atópica, el asma, por ejemplo asma atópica y el asma alérgica, shock anafiláctico;
Preferiblemente la dermatitis atópica, asma alérgica, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica, tales como asma alérgica o dermatitis atópica; 45
- enfermedades autoinmunes, incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Grave, síndrome de Sjorgen, síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, uveítis autoinmune, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico y el penfigoide bulloso;
- trastornos del sistema digestivo en los cuales IL-4 y/o IgE juegan un papel, incluyendo por ejemplo, úlceras, inflamación gástrica, inflamación de la mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino y otros trastornos del sistema digestivo en los cuales IL-4 y/o IgE desempeñan un papel;
- enfermedades en las que IL-4 y/o IgE se producen en exceso y se considera que contribuyen a la patología, incluyendo, por ejemplo, la esclerosis sistémica (esclerodermia), artritis séptica y la artritis reactiva. 5
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un hIL-4 mAb, para utilizar como un producto farmacéutico, por ejemplo contra enfermedades mediadas por IL-4 y/o IgE, por ejemplo enfermedades alérgicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma alérgica, rinitis alérgica, preferiblemente la dermatitis atópica.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso de la presente invención de un compuesto de la presente 10 invención que es un hIL-4 mAb.
Para uso farmacéutico de un compuesto de la presente invención incluye uno o más, preferiblemente uno, compuestos de la presente invención, por ejemplo una combinación de dos o más compuestos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación 15 de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-4 y/o IgE, por ejemplo, enfermedades alérgicas, por ejemplo, rinoconjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma alérgica, rinitis alérgica, preferiblemente asma alérgica o dermatitis atópica, tal como dermatitis atópica.
En un aspecto adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad 20 tal como se describe anteriormente, por ejemplo seleccionada del grupo que consiste de dermatitis atópica, asma alérgica y la rinitis alérgica.
En un aspecto adicional, la presente invención provee un compuesto de la presente invención para los usos como se mencionó anteriormente, en donde el compuesto de la presente invención es un hIL-4 mAb.
Por ejemplo, se ha determinado que la constante de afinidad de un compuesto de la presente invención, por 25 ejemplo, un hIL-4 mAb, un fragmento del mismo o un análogo del mismo, para la IL-4 humana es igual o inferior a 800 pM, por ejemplo, es igual o inferior a 200 pM, tal como de aproximadamente 30 pM y aproximadamente 200 pM, preferiblemente de aproximadamente 45 pM a aproximadamente 170 pM, tal como aproximadamente 100 pM, más preferido de aproximadamente 50 pM, tal como aproximadamente 45 pM.
Por ejemplo, también se ha determinado que la constante de afinidad de un compuesto de la presente invención, por 30 ejemplo, un hIL-4 mAb, un fragmento del mismo o un análogo del mismo, para la IL-4 humana es de 30 pM a 200 pM, preferiblemente de 45 pM a 170 pM, tal como 100 pM, más preferido 50 pM, tal como 45 pM.
Por lo tanto, se indica que para el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-4, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos grandes, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares a dosis similares que utilizan convencionalmente con anticuerpos monoclonales. 35
También se revela un método de tratamiento de enfermedades que están mediadas por la IL-4 y/o IgE, por ejemplo, enfermedades alérgicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma alérgica, rinitis alérgica, preferiblemente, dermatitis atópica, tratamiento que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención; por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica.
En un aspecto adicional un compuesto de la presente invención se administra en combinación con otro agente 40 farmacéuticamente activo, ya sea simultáneamente o en secuencia.
El tratamiento incluye el tratamiento y la profilaxis.
Para dicho tratamiento, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticos del anticuerpo de la presente invención empleado, el huésped individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de las condiciones a tratar. Sin embargo, en general, para 45 resultados satisfactorios en mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de, por ejemplo, aproximadamente, 0,1 ng/kg a, por ejemplo aproximadamente, 10 mg/kg, tal como de, por ejemplo acerca de, 100 ng/kg a, por ejemplo sobre, 2 mg/kg de un compuesto de la presente invención; administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo por vía parenteral, por ejemplo incluyendo administración intravenosa, intradérmica, intramuscular, subcutánea, intranasal, soluciones o suspensiones inyectables o en polvo inhalador.
En otro aspecto, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo portador y/o diluente apropiado, incluyendo por 5 ejemplo cargas, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras.
En otro aspecto, se provee una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que además comprende otro agente activo farmacéuticamente. 10
Tales composiciones pueden fabricarse, por ejemplo, análogamente de acuerdo con un método convencional, por ejemplo por mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Las formas de dosificación unitarias pueden contener, por ejemplo, por ejemplo, de aproximadamente, 0,5 mg a, por ejemplo aproximadamente, 1000 mg, tal como 1 mg a aproximadamente 500 mg.
Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento farmacéutico de acuerdo con la 15 presente invención solo o en combinación con uno o más otros agentes farmacéuticamente activos de la presente invención. Tales otros agentes farmacéuticamente activos incluyen por ejemplo, otros anticuerpos, por ejemplo tales como anticuerpos neutralizantes IgE, citocinas o receptores de citocinas, que se eligen de acuerdo con la condición particular a tratar.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las que dos o más agentes farmacéuticamente activos se 20 encuentran en la misma formulación; kits, en los cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo envase, por ejemplo, con las instrucciones para la co-administración; y combinaciones libres en las cuales los agentes farmacéuticamente activos se envasan por separado, pero se proveen las instrucciones para la administración simultánea o secuencial.
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (° C) y están sin corregir. 25
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
Sol. reguladora FACS PBS, 2% de FCS y 0.2% de NaN3
FCS suero de ternera fetal
FITC isotiocianato de fluoresceína
IC50 concentración inhibitoria 30
KLH hemocianina de lapa californiana
mAb anticuerpo monoclonal
MTX metotrexato
PBS solución salina reguladora de fosfato
slgD inmunoglobulina D de superficie 35
rmlL-3 interleucina-3 murina recombinante
rhlL-4 interleucina-4 humana recombinante
rhlL-13 interleucina-13 humana recombinante
rpm revoluciones por minuto
RPMI Roswell Park Memorial Institute medium 40
RT temperatura ambiente
Solución reguladora sacarosa 272 mM, MgCl2 1 mM, solución reguladora de fosfato 7 mM pH 7.4
EJEMPLOS
Ejemplo 1:
a) Producción de anticuerpos 5
Los plásmidos que codifican las regiones variables de la secuencia SEQ ID NO: 5 o 7 (= cadena pesada) y la secuencia SEQ ID NO: 6 o 8 (= cadena ligera) del anticuerpo se clonan en casetes de expresión para cadenas ligeras de kappa humana y cadenas pesadas de IgG1 humana.
Las regiones determinantes de la especificidad se combinan con los elementos necesarios para generar anticuerpos monoclonales completos, es decir, promotor, secuencia líder y los sitios donantes de corte y empalme para el 10 empalme de los exones de la región constante de anticuerpo que se requieren para la expresión de proteínas de inmunoglobulina funcionales. Los casetes de la región variable de los anticuerpos de cadena pesada y ligera, que codifican las secuencias líder, la región variable y los sitios donantes de corte del iniciador 3' para el corte y empalme de los exones de la región constante CH1-CH4 y kappa, se transfieren en vectores de expresión en mamíferos HC (vector de la cadena pesada, IgG1 humana) y LC (vector de cadena ligera, kappa humana). 15
El plásmido que contiene la cadena ligera y el plásmido que contiene la cadena pesada se introducen en las células Sp2/0 en una tecnología de co-transfección. Por ejemplo, para la transfección, se utilizan células en fase de crecimiento exponencial con una viabilidad de alrededor de 95%. Las células se lavan dos veces con solución reguladora TF fría y la concentración celular se ajusta a 2 x 107 células/ml en solución reguladora TF. Se mezclan 0,8 ml de suspensión celular obtenida con 15 µg de cada uno de plásmido de cadena pesada y de cadena ligera y 20 se colocan en hielo durante 10 minutos. La transfección se realiza por electroporación utilizando el Biorad Gene Pulser (280 V y 25 µF). Después de la electroporación, las células se colocaron en hielo durante 15 minutos, se transfirieron en 50 µl de medio de cultivo frío y se incubaron durante 1 día a 37 ° y 5% de CO2. Para la amplificación clonal, las células resistentes a G418 obtenidas se cultivan en presencia de MTX 200 nM. Una alícuota de la mezcla heterogénea de células se sembró en placas de 96 pozos a una densidad clonal de 1 célula viable/pozo en medio de 25 cultivo que contiene MTX 200 nM permite la selección de poblaciones clonales de células amplificadas. La clonación por dilución límite se aplica para generar líneas celulares clonales después de la amplificación y la adaptación a las condiciones de cultivo libre de suero. Las células se sembraron en dos placas de 96 pozos a una concentración de 0,5 células/pozo. Los pozos se examinan al microscopio para la clonación un día después de la siembra. Solamente los anticuerpos monoclonales se usan para realizar más pruebas. 30
El anticuerpo obtenido comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 2.
b) Mediciones de afinidad
Las mediciones de afinidad de mAbs humanos de la presente invención se realizan en un instrumento BIAcore 2000 ™. IgG anti-humana se cubre sobre un BIAcore sensorchip CM-5 (BIAcore), de modo que la aplicación de cantidades definidas de mAbs humanos se produce en la captura sobre esta superficie preparada y por lo tanto en 35 un cambio de propiedades refractarias que se miden. Una solicitud posterior de rhlL-4 da como resultado un cambio adicional de las propiedades refractarias, lo que permite la determinación de la velocidad de asociación (Kon, tasa de asociación), así como la velocidad de disociación (Koff, tasa de disociación) y el producto de estos dos, la afinidad (Kd, constante de disociación, dada en pM), de acuerdo con el software BIA evaluation 3.0. Se determina el uso de varias concentraciones de rhIL-4 en solución reguladora BIA, una afinidad de 43 pM de un mAb según lo definido por 40 las CDR como se describe en la reivindicación 2a).
c) Determinación del potencial inhibitorio sobre IgE mediada por IL-4
c1) fuentes celulares
Las células B humanas se aislaron a partir de sangre periférica, respectivamente, capas leucocitarias por centrifugación de densidad Ficoll-Paque, seguido de separación magnética con cuentas de MACS (Miltenyi Biotech) 45 específicos para CD19 humano o CD22 humano en un dispositivo AutoMACS.
Las células B humanas Naïve se aíslan de manera similar utilizando anticuerpos F(ab’)2 anti-humanos de cabra marcado con FITC slgD F(ab')2, seguido por cuentas anti-FITC MACS.
c2) Cultivo celular/mantenimiento
Los transfectantes (los transfectantes BAF/3 que portan el IL-4R y la IL-13R1) se cultivan en medio RPMI 1640 suplementado con Glutamax (Invitrogen), 10% de FCS, 1% de penicilina/estreptomicina y 10 ng/ml de rhIL-4 (Novartis). Las células se dividieron 1:1 dos veces por semana, se lavaron con medio fresco sin rhIL-4 y se mantuvieron en dicho medio durante la noche (=células carentes). 5
Los cultivos de células (naïve) B humanas ex vivo se incubaron en medio X-Vivo (Cambrex, XV15) suplementado con Glutamax, 10% de FCS, 1% de penicilina/estreptomicina en placas de 96 pozos (Costar).
c3) ensayo de proliferación de células BAF
Las células carentes como se describe en b), se lavaron con medio fresco, se contaron y se ajustaron a 2 x 105 células/ml de los cuales 100 µl por pozo se distribuyen en placas de 96 pozos (Costar). Para las series de titulación 10 se preparan 4 veces las citocinas rhIL-4, rhIL-13 y RMLL-3 a la concentración final deseada en el mismo medio.
Por anticuerpos de la serie de titulación se utilizan ya sea como sobrenadantes de cultivo celular con concentraciones determinadas de ELISA o de material purificado 4 veces a las concentraciones deseadas en el mismo medio. Las pre-diluciones de citocinas y anticuerpos se mezclan en volúmenes iguales y se transfieren 100 l de la pre-mezcla al pozo preparado con las células. Se establecen los controles para la proliferación de fondo (medio 15 sin citocinas y sin anticuerpo = 100% de inhibición) y la proliferación máxima (medio con solo citocinas = 0% de inhibición).
Después de la incubación durante la noche a 37° en presencia de 5% de CO2, se adiciona [metil-3H] timidina (Amersham TRK120) 1 Ci por pozo en 10 ml de medio y se incuba durante 8 horas. Después de un ciclo de congelación/descongelación las células se recolectan de las placas en las esterillas de filtración utilizando un 20 recolector Tomtek. Las esterillas de filtración se secan en un horno de microondas durante 2 minutos a 650 W y se transfieren a una bolsa de muestra junto con una lámina de Cera de Centelleo Meltilex (Wallac). La cera se funde a través del filtro y los filtros obtenidos se colocan dentro de casetes apropiados y se inserta en un lector de micro-beta (Wallac) para el recuento de centelleo utilizando un programa de medición de 30 segundos por campo y extrapolando a recuentos por minuto. 25
Una IC50 de 30 pM se mide en este sistema de prueba para el anticuerpo.
c4) Expresión inducida de CD23 inducida por IL-4 en las células B
Las células B separadas de MACS se ajustan a 0,5-1 x 106 células/ml en XV15 y se siembran en 100 l por pozo de placas de 96 pozos de fondo redondo. Las citocinas (final 1 ng/ml) y mAb (final 2 g/ml - 2 ng/ml) son pre-diluidas y pre-mezcladas como se describe anteriormente y se adicionaron en 100 l para alcanzar un volumen final de 200 l. 30
Después de cultivar durante la noche a 37° en presencia de 5% de CO2, las células se transfieren a placas de 96 pozos (Costar) y se centrifugan a 2200 rpm (~ 1000 xg) durante 1 minuto después de la agitación el sobrenadante se lavó con solución reguladora FACS.
Se preparan mAbs etiquetado con Florochrome [HLA-DR FITC (Caltag MHLDR01 # 1: 800), CD19 PE (Caltag MHCD1904 # 1: 200) y CD23 APC (Caltag MHCD2305 # 1: 200)] en solución reguladora FACS y se distribuyen en 35 50 l por pozo. Después de 30-60 minutos de incubación a temperatura ambiente, los pozos se llenan con solución reguladora de FACS, se centrifugan y el residuo obtenido de la centrifugación se lava con solución reguladora FACS. Las células se vuelven a suspender en solución reguladora FACS con 2 g/ml de yoduro de propidio y se analizan en un citómetro de flujo láser dual citómetro FacsCalibur (BD Biosciences). Las células se dispersan de acuerdo con sus propiedades de dispersión hacia adelante y de dispersión lateral, así como su capacidad para 40 excluir el yoduro de propidio y su expresión de CD19. Se determinan la media de intensidades de fluorescencia y el porcentaje de células por encima del umbral arbitrario (establecido en las células no inducidas) en la expresión de CD23. Expresión de línea de base (100% de inhibición) en células sin citoquina, mientras que el 0% de inhibición se establece en las células incubadas con citoquina pero sin mAb.
Se determina una CI50 de 334 pM para este anticuerpo para la expresión CD23 inducida por IL-4 sobre las células 45 como se ha descrito anteriormente, en presencia de IL-4 humana recombinante 70 pM.
c5) Producción de IgE inducida por IL-4 la por las células B naïve
Las células B naïve ordenadas magnéticamente se ajustan a 3 x 105 células por ml en XV15 y se siembran 100 l por pozo en placas de 96 pozos en un orden de 6 x 6 en el centro de la placa, rodeada por pozos llenos de PBS los

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un anticuerpo monoclonal específico de IL-4 humana que comprende un polipéptido de SEQ ID NO: 1 y un polipéptido de SEQ ID NO: 2.
  2. 2. Los polinucleótidos aislados que codifican la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo de la reivindicación 1.
  3. 3. El polinucleótido aislado que comprende un polinucleótido de SEQ ID NO: 5 y un polinucleótido de SEQ ID NO: 6. 5
  4. 4. Un vector de expresión que comprende los polinucleótidos de las reivindicaciones 2 o 3.
  5. 5. El anticuerpo de la reivindicación 1, para su uso como un producto farmacéutico.
  6. 6. El anticuerpo de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica, el asma alérgica o la rinitis alérgica.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo de las reivindicaciones 1, en asociación con al 10 menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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