KR20070047299A - 인간 ｉｌ-4에 대한 인간 모노클로날 항체 - Google Patents

인간 ｉｌ-4에 대한 인간 모노클로날 항체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간 인터루킨-4 특이성 항체 및 IL-4 및/또는 IgE 매개 질환 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.
인간 인터루킨-4, IL-4 매개 질환, IgE 매개 질환

Description

인간 ＩＬ-4에 대한 인간 모노클로날 항체{HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST HUMAN IL-4}
본 발명은 인간 인터루킨-4 (hIL-4)에 특이적인 항체에 관한 것이다.
아토피 피부염, 알레르기성 비염, 천식 및 식품 알레르기와 같은 알레르기성 질환은 무해성 환경 항원 (알레르겐)에 대해 악화된 Th2 세포 반응과 관련된 것을 특징으로 한다. 알레르겐은 항원 제시 세포에 의해 포획되고, 프로세싱되고(processed), MHC 클래스 II 분자와 관련하여 알레르겐-특이성 T 헬퍼 (Th) 세포에 제시된다. 알레르겐 특이성 Th 세포는 Th2 표현형에 속하고 인터루킨-4 (IL-4)의 영향하에 전구체 T 세포로부터 발생한다. Th2 세포는 일단 활성화되면, IL-4 및 인터루킨-13 (IL-13)을 분비하고, 이들은 표면에 결합한 신호와 함께 B 세포를 유도하여 IgE 생산 플라즈마 세포로 전환된다. IgE 분자는 비만 세포상의 고친화성 FcεR에 결합하고, 이후 알레르겐과 만난 후 비만 세포 활성화를 유도하고 알레르기 반응의 매개체의 방출을 유도한다. Th2 사이토카인은 또한 호산구의 생존을 촉진시키고, 탈과립화 후 IgE 생산, Th2 세포 분화 및 호산구 생존을 증강시킬 수 있는 추가의 Th2 사이토카인을 방출시키는 비만 세포의 성장을 촉진시킨다. 따라서, Th2 세포는 알레르기 반응의 유도 및 발생에서 중추적인 역할을 하는 바, 그의 발 생 및/또는 그의 이펙터(effector)의 작용을 길항시키는 것이 알레르기 반응을 중재시키는 효과적인 방법이 될 것이다.
IL-4 및 IL-13은 두개의 사이토카인 모두가 그들 각각의 수용체 복합체의 성분으로서 IL-4 수용체 (IL-4R)-알파 쇄를 사용한다는 사실 때문에 다수의 생물학적 활성을 공유하고 있다. IL-13은 IL-13 결합 쇄 (IL-13Rα1) 및 IL-4Rα 쇄로 이루어진 헤테로다이머 복합체를 통해 신호를 전달한다. IL-4는 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 가슴샘 간질 림포포이에틴(lymphopoietin) (TSLP)에 대한 수용체가 공유하고 있는 IL-4Rα 쇄 및 공통 γ 쇄 (cγ)로 이루어져 있되, I형 IL-4R에 대한 대체물로서 II형 IL-4R로 명명되는 IL-4Rα/IL-13Rα1 복합체를 사용한다. T 세포는 IL-13Rα1을 발현시키지 않기 때문에 IL-13은 IL-4와는 대조적으로 T 세포 증식을 지지하지 않고 Th2 표현형에 대한 선천성 인간 Th 세포의 분화를 유도할 수 없다 (참조, 예 [J. E. de Vries et al., Encyclopedia of Hormones and related cell regulators, Academic Press, 2002]). IL-4는 T 세포 증식 및 이로써 알레르기성 질환의 발생 및 유지에서 중추적인 역할을 한다. IL-4 유전자 결핍 마우스 또는 IL-4 (참조, 예 [Kuhn R. et al., Science, 1991 (5032) 707:10]) 또는 하류 신호전달 인자 STAT6 (참조, 예 [Kaplan M. H. et al., Immunity, 1996 (3) 313-9])이 결여되어 있는 마우스에서는 다수의 Th2 세포가 발생하지 못하고 IgE 반응이 저하된다.
이에, 본 발명자는 본 발명에서 인간 IL-4에 대하여 고도의 친화성을 갖고 선천성 인간 B 세포에 의한 IL-4 매개의 IgE 합성의 강력한 저해 효능을 갖는 항체 를 발견하게 되었다.
일면으로, 본 발명은 해리 상수 Kd가 800 pM 이하, 예를 들면, 200 pM 이하인 인간 IL-4에 결합하는 인간 IL-4 특이성 항체를 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 항체를 구성하는 군으로부터 선택되는 과가변 부위(hypervariable region) CDR1, CDR2 및 CDR3을 서열내 포함하는 제1 도메인, 및 과가변 부위 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 서열내 포함하는 제2 도메인을 갖되,
a) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-His (GFTFSSYAMH)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Gly (FIWDDGSFKYYAESVKG)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe (EGSWSPDIF)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Ala (SQGISRA)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ile (FNSYPI)을 갖고,
b) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Phe-Gly-Met-His (GFTLSSFGMH)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Glu-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly (VIWYDGSNEYYADSVKG)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe (EGSWSPDIF)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Arg-Ser-Ala (SQGIRSA)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Val (FNSYPV)을 갖고,
c) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Tyr-Gly-Met-His (GFTLSSYGMH)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asn-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly (VIWYDGNNQYYADSCKG)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe (EGSWSPDIF)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Tyr (SQGISSY)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro (FNSYP)을 갖고,
d) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Asp-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Ile-Ser (GDTFSSYAIS)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Gly-Ile-lle-Ile-Pro-Val-Ile-Gly-Thr-Val-Asn-Tyr-Glu-Glu-Arg-Phe-Gln-Asp-Arg (GIIIPVIGTVNYEERFQD)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Glu-Gly-Phe-Leu (EEGFL)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala (SQGISSA)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Leu (FNSYPL)을 갖고,
e) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Cys-Cys-Gly-Met-His (GFTFSCCGMH)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly (VIWYDGSNKYYADSVKG)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Phe (DSSGSFYEYF)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Asn-Ser-Ala (SQGINSA)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Tyr (FNSYPY)을 갖고,
f) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Gly-Tyr-Gly-Met-His (GFTFSGYGMH)을 갖고,
상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Val-Trp-Tyr-Asp-Gly-Gly-Tyr-Lys-Phe-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly (VVWYDGGYKFYADSVKG)을 갖고,
상기 CDR3이 아미노산 서열 Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Leu (DSSGSFYEYL)을 갖고,
상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala (SQGISSA)을 갖고,
상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser (DAS)을 갖고,
상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-His (FNSYPH)을 갖는 것인 항체를 제공한다.
CDR1, CDR2 및 CDR3은 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열의 일부이고, CDR1', CDR2' 및 CDR3'은 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열의 일부이다.
본 발명자는 또한
- 서열번호:1의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:2의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 서열번호:9의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:10의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 서열번호:17의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:18의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 서열번호:25의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:26의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 서열번호:33의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:34의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열, 또는
- 서열번호:41의 성숙 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 서열번호:42의 성숙 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열
을 포함하는 항체도 발견하게 되었다.
추가의 일면으로, 본 발명은
a) 서열번호:1의 폴리펩티드 및 서열번호:2의 폴리펩티드,
b) 서열번호:9의 폴리펩티드 및 서열번호:10의 폴리펩티드,
c) 서열번호:17의 폴리펩티드 및 서열번호:18의 폴리펩티드,
d) 서열번호:25의 폴리펩티드 및 서열번호:26의 폴리펩티드,
e) 서열번호:33의 폴리펩티드 및 서열번호:34의 폴리펩티드, 또는
f) 서열번호:41의 폴리펩티드 및 서열번호:42의 폴리펩티드
를 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명자는 추가로
- 리더(leader) 서열 (= 서열번호:3)을 더 포함하는 서열번호:1의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:4)을 더 포함하는 서열번호:2의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 리더 서열 (= 서열번호:11)을 더 포함하는 서열번호:9의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:12)을 더 포함하는 서열번호:10의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 리더 서열 (= 서열번호:19)을 더 포함하는 서열번호:17의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:20)을 더 포함하는 서열번호:18의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 리더 서열 (= 서열번호:27)을 더 포함하는 서열번호:25의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:28)을 더 포함하는 서열번호:26의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열,
- 리더 서열 (= 서열번호:35)을 더 포함하는 서열번호:33의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:36)을 더 포함하는 서열번호:34의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열, 또는
- 리더 서열 (= 서열번호:43)을 더 포함하는 서열번호:41의 폴리펩티드의 중쇄의 아미노산 서열, 및 리더 서열 (= 서열번호:44)을 더 포함하는 서열번호:42의 폴리펩티드의 경쇄의 아미노산 서열
을 포함하는 항체를 발견하게 되었다.
추가의 일면으로, 본 발명은
a) 서열번호:3의 폴리펩티드 및 서열번호:4의 폴리펩티드,
b) 서열번호:11의 폴리펩티드 및 서열번호:12의 폴리펩티드,
c) 서열번호:19의 폴리펩티드 및 서열번호:20의 폴리펩티드,
d) 서열번호:27의 폴리펩티드 및 서열번호:28의 폴리펩티드,
e) 서열번호:35의 폴리펩티드 및 서열번호:36의 폴리펩티드, 또는
f) 서열번호:43의 폴리펩티드 및 서열번호:44의 폴리펩티드
를 포함하는 항체를 제공한다.
이하, 본 발명에 의해 제공되는 항체는 "본 발명의 (본 발명에 따른) 화합물"로서 명명된다.
또다른 일면으로, 본 발명은 인간 IL-4 특이성 모노클로날 항체 (hIL-4 mAb), 그의 단편 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
hIL-4 mAb는 인간 IL-4를 특이적으로 인식하는, 즉, 인간 IL-4에 특이적인 항원 결합 부위를 포함하는 항체로서, 특이적으로 그의 CDR 뿐만 아니라 인간 면역글로불린으로부터 유래된 중쇄 및 경쇄의 다른 부분을 갖는 항체이다.
항체는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 임의의 동종형, 바람직하게는 동종형 IgG1일 수 있다.
"그의 단편"은 hIL-4 mAb의 중쇄 및 경쇄 가변 서열의 일부분으로서, 단편이 유래되는 분자와 동일한 항원 결합 특이성 및/또는 중화 능력을 보유하는 것을 의미하며, 예를 들면, hIL-4 mAb으로부터 유래된 Fab 단편 또는 F(ab')2 단편이다.
Fab 단편은 전체 경쇄, 및 중쇄 중 아미노 말단 부위를 포함하고; F(ab')2 단편은 디설파이드 결합에 의해 결합된 2개의 Fab 단편에 의해 형성된 단편이다. 상기 단편들은 통상의 수단, 예를 들면, 적절한 단백질 분해 효소, 파파인 및/또는 펩신을 사용한 모노클로날 항체의 절단에 의해, 또는 재조합 방법에 의해 수득할 수 있고, 단편들 그 자체도 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
"그의 유사체"는 CDR 부위의 바깥쪽, 예를 들면, 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 바깥쪽 또는 경쇄의 CDR1', CDR2' 및 CDR3'의 바깥쪽의 하나 이상의 아미노산이 변형된 아미노산 서열을 갖는 hIL-4 mAb를 의미한다. 상기 변형은 하나 또는 수개의 아미노산 서열, 즉, 10개 이하의 아미노산의 화학적 변형, 치환 또는 재배열을 포함하되, 이러한 변형은 아미노산 서열이, 변형되지 않은 서열의 생물학적 특징, 예를 들면, 항원 특이성 및 친화성은 보유해야 한다. 예를 들면, 침묵 돌연변이(silent mutation)는 CDR 부위내 또는 CDR 부위를 둘러싸고 있는 부위에 엔도뉴클레아제 제한 부위를 형성하는 치환에 의해 구성될 수 있다.
유사체는 또한 대립형질(allelic) 변이로서도 발생할 수 있다. "대립형질 변이 또는 변형"은 CDR 부위 바깥쪽의, 본 발명의 항체를 코딩하는 핵산 서열내 변경이다. 상기와 같은 변경 또는 변형은 유전자 코드의 다의성(degeneracy)에 기인할 수 있거나, 원하는 특징을 제공하기 위하여 자유롭게 공학처리될 수 있다. 상기와 같은 변이 또는 변형은 임의의 코딩된 아미노산 서열을 변경시킬 수 있거나 변경시킬 수 없지만, 생물학적 활성, 예를 들면, 항원 특이성 및 친화성을 유지한다.
본 발명자는 또한 본 발명의 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발견하게 되었다.
또다른 일면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 본 발명의 화합물의 CDR1', CDR2' 및 CDR3'의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은
a) 서열번호:5의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:6의 폴리뉴클레오티드,
b) 서열번호:13의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:14의 폴리뉴클레오티드,
c) 서열번호:21의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:22의 폴리뉴클레오티드,
d) 서열번호:29의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:30의 폴리뉴클레오티드,
e) 서열번호:37의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:38의 폴리뉴클레오티드, 또는
f) 서열번호:45의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:46의 폴리뉴클레오티드
를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은
a) 서열번호:7 및 서열번호:8의 폴리펩티드,
b) 서열번호:15 및 서열번호:16의 폴리펩티드,
c) 서열번호:23 및 서열번호:24의 폴리펩티드,
d) 서열번호:31 및 서열번호:32의 폴리펩티드,
e) 서열번호:39 및 서열번호:40의 폴리펩티드, 또는
f) 서열번호:47 및 서열번호:48의 폴리펩티드
를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
서열번호:5는 서열번호:1의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:6은 서열번호:2의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:7은 서열번호:3의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:8은 서열번호:4의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:13은 서열번호:9의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:14는 서열번호:10의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:15는 서열번호:11의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:16은 서열번호:12의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:21은 서열번호:17의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:22는 서열번호:18의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:23는 서열번호:19의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:24는 서열번호:20의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:29는 서열번호:25의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:30는 서열번호:26의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:31은 서열번호:27의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:32는 서열번호:28의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:37은 서열번호:33의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:38은 서열번호:34의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:39는 서열번호:35의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:40는 서열번호:36의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:45는 서열번호:41의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:46은 서열번호:42의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:47은 서열번호:43의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
서열번호:48은 서열번호:44의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이다.
본 발명의 화합물은 재조합 DNA 기술에 의해 생산할 수 있다. 따라서, 항체를 코딩하는 하나 이상의 DNA 분자, 그의 단편 또는 그의 유사체를 구성하고, 적절한 조절 서열하에 적절한 벡터내 배치하여, 발현을 위해 적절한 숙주 (유기체)내로 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 과가변 및/또는 가변 부위의 아미노산 서열 및 상기 부위들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대한 지식을 갖고, 본원에 제공된 정보와 함께 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 그와 유사하게 수득할 수 있다. 가변 도메인 유전자를 구성하는 방법은 예를 들면, EP 239 400에 기술되어 있고 하기와 같이 간단하게 요약할 수 있다:
관심의 대상이 되는, 예를 들면, CDR을 포함하는 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄의 하나 이상의 가변 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 적절한 프로모터를 포함한 복제가능한 발현 벡터를 제조하고, 적절한 세포주를 상기 발현 벡터로 형질전환시키고, 형질전환된 세포주를 배양하고 상응하는 면역글로불린을 수득한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들면, 서열번호:5, 서열번호:6, 서열번호:7, 서열번호:8, 서열번호:13, 서열번호:14, 서열번호:15, 서열번호:16, 서열번호:21, 서열번호:22, 서열번호:23, 서열번호:24, 서열번호:37, 서열번호:38, 서열번호:39, 서열번호:40, 서열번호:45, 서열번호:46, 서열번호:47 또는 서열번호:48 중 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
물론, 발현 벡터는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
또다른 일면으로, 본 발명은
- 발현 시스템 또는 그의 일부가 적합 숙주 세포에 존재할 경우, 발현 시스템 또는 그의 일부가 본 발명의 화합물, 예를 들면, hIL-4 mAb를 생산할 수 있는, 본 발명의 화합물을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 시스템;
- 상기 정의된 바와 같은 발현 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포
를 제공한다.
예를 들면, 적절한 프로모터(들) 및 중쇄 및 경쇄 불변 부분을 코딩하는 유전자를 포함하는 발현 벡터는 공지되어 있고, 예를 들면, 상업적으로 이용가능하며, 예를 들면, 중쇄 벡터 IgG1 및 경쇄 벡터 인간 카파를 포함한다. 통상의 발현 벡터 또는 재조합 플라스미드는 숙주 세포에서의 복제 및 발현 및/또는 숙주 세포로부터의 분비를 제어할 수 있는 통상의 조절 제어(regulatory control) 서열에 각각의 폴리뉴클레오티드를 작동가능하게 연결되도록 배치시킴으로써 생산할 수 있다. 조절 서열은 프로모터 서열, 예를 들면, CMV 프로모터, LCK 프로모터, 및 적절한 신호 서열을 포함한다.
선택된 숙주 세포를 통상의 기술에 의해 관심의 대상이 되는 벡터로 형질감염시켜 형질감염된 숙주 세포를 생성시킨 후, 통상의 기술에 의해 배양하여 본 발명의 화합물을 생산할 수 있다.
적절한 세포주는 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 그와 유사하게 밝혀낼 수 있다.
적절한 숙주는 공지되어 있거나, 통상의 방법에 따라, 예를 들면, 그와 유사하게 밝혀낼 수 있고 세포 배양액 또는 트랜스제닉 동물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 발현을 위한 적절한 숙주 세포 또는 세포주는 바람직하게는 진핵 세포, 예로서, 다른 것 중 CHO, COS, 섬유모세포 (예를 들면, 3T3) 및 골수 세포, 바람직하게는 포유동물 세포, 예로서, CHO 세포 또는 SP2/0이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 나타내는 바, 이로써, 약제로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 IL-4 수용체에 대한 IL-4의 결합을 강력하게 방해하고, 본원에서는 또한 hIL-4 mAb(들)을 포함하는 본 발명의 화합물을 차단하거나 중화시키는 IL-4로서도 언급된다. 본 발명의 화합물은 활성 및 이들의 친화성이 실시예 1에 기술된 바와 같이 시험: 친화성 측정에서 측정될 수 있다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 IL-4 및/또는 IgE 매개 질환, 예로서,
- 예를 들면, 두드러기, 투약에 대한 알레르기 반응, 비염, 예를 들면, 알레르기성 비염, 결막염, 예를 들면, 비결막염, 피부염, 예를 들면, 아토피 피부염, 천식, 예를 들면, 아토피 천식 및 알레르기성 천식, 아나필락시스 쇼크; 바람직하게는 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 비결막염, 예로서, 알레르기성 천식 또는 아토피 피부염을 포함하는 다양한 알레르기성 질환;
- 예를 들면, 가와사키 병, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 자가면역 림프증식 증후군, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 포도막염, 중증 근육무력증, 홍반성 루푸스 및 수포성 유천포창을 포함하는 자가면역 질환;
- 예를 들면, 궤양, 위 염증, 점막 염증, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환을 포함하는, IL-4 및/또는 IgE가 중요한 역할을 하는 소화계 질환, 및 IL-4 및/또는 IgE가 중요한 역할을 하는 다른 소화계 질환;
- 예를 들면, 전신 경화증 (공피증), 패혈성 관절염 및 반응성 관절염을 포함하는, IL-4 및/또는 IgE가 과다생산되고 이로써 병상이 발병된 것으로 간주되는 질환
에 대한 치료학적 활성을 나타낸다.
또다른 일면으로, 본 발명은 예를 들면, IL-4 및/또는 IgE 매개 질환, 예를 들면, 알레르기성 질환, 예를 들면, 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 바람직하게는 아토피 피부염에 대한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들면, hIL-4 mAb를 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 hIL-4 mAb, 그의 단편 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
약제학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 본 발명의 화합물, 예를 들면, 2개 이상의 본 발명의 화합물의 배합물을 포함한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 IL-4 및/또는 IgE에 의해 매개되는 질환, 예를 들면, 알레르기성 질환, 예를 들면, 알레르기성 비결막염, 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 바람직하게는 알레르기성 천식 또는 아토피 피부염, 예로서, 아토피 피부염의 치료를 위한 의약, 예를 들면, 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 일면으로, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 질환, 예를 들면, 아토피 피부염, 알레르기성 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약, 예를 들면, 약제학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 일면으로, 본 발명은 본 발명의 화합물이 hIL-4 mAb, 그의 단편 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기 언급된 바와 같은 용도를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 인간 IL-4에 대한 본 발명의 화합물, 예를 들면, hIL-4 mAb, 그의 단편 또는 그의 유사체의 친화 상수는 800 pM 이하이고, 예를 들면, 200 pM 이하이고, 예컨대, 약 30 pM 내지 약 200 pM이고, 바람직하게는 약 45 pM 내지 약 170 pM이고, 예컨대 약 100 pM, 더욱 바람직하게는 약 50 pM, 예컨대 약 45 pM인 것으로 측정되었다.
예를 들면, 또한, 인간 IL-4에 대한 본 발명의 화합물, 예를 들면, hIL-4 mAb, 그의 단편 또는 그의 유사체의 친화 상수는 30 pM 내지 200 pM, 바람직하게는 45 pM 내지 170 pM, 예컨대 100 pM, 더욱 바람직하게는 50 pM, 예컨대 45 pM인 것으로 측정되었다. 따라서, IL-4에 의해 매개되는 질환의 치료를 위해 본 발명의 화합물은 통상적으로 모노클로날 항체와 함께 사용하는 것보다도 유사한 용량으로 유사한 투여 방식에 의해, 예를 들면, 인간과 같은 거대 포유동물에게 투여될 수 있다는 것이 제시되었다.
또다른 일면으로, 본 발명은 해리 상수가 200 pM 이하, 예를 들면, 30 pM 내지 200 pM인 인간 IL-4에 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명의 추가의 일면으로, 상기 언급한 바와 같은 용도를 위한 항체는 해리 상수 Kd가 200 pM 이하, 예를 들면, 30 pM 내지 200 pM인 인간 IL-4에 결합하는 hIL-4 mAb, 그의 단편 또는 그의 유사체이다.
추가의 일면으로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 예를 들면, 약제학적 조성물의 형태로 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IL-4 및/또는 IgE에 의해 매개되는 질환, 예를 들면, 알레르기성 질환, 예를 들면, 아토피 피부염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 바람직하게는 아토피 피부염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 일면으로, 본 발명의 화합물은 또다른 약제학적 활성제와 배합되어 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
요법에는 치료법 및 예방법이 포함된다.
상기 요법을 위한 적절한 투여량은 물론 사용하고자 하는 본 발명의 항체의 화학적 성질 및 약동학적 데이타, 개체 숙주, 투여 방식 및 치료하고자 하는 증상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 인간과 같은 거대 포유동물에서 만족할만한 결과를 얻기 위한 1일 지정량은 본 발명의 화합물, 예를 들면, 약 0.1 ng/kg 내지, 예를 들면, 약 10 mg/kg, 예컨대 약 100 ng/kg 내지, 예를 들면, 약 2 mg/kg의 범위이고; 용이하게는, 예를 들면, 1일 4회 이하의 분할된 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의로 통상의 경로, 예를 들면, 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 진피내, 근육내, 피하, 비강내 투여, 주사액 또는 주사용 현탁액 또는 흡입식 분제에 의해 투여될 수 있다.
또다른 일면으로, 본 발명은 하나 이상의 약제학적 부형제, 예를 들면, 충진제, 결합제, 붕해제, 유동 컨디셔너(flow conditioner), 활택제, 당 및 감미제, 향미제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충액을 비롯한 적절한 담체 및/또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 일면으로, 본 발명은 또다른 약제학적 활성제를 추가로 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.
상기와 같은 조성물은 통상의 것과 같은 방법에 따라, 예를 들면, 그와 유사하게, 예를 들면, 혼합, 과립화, 피복, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 단위 제형은 예를 들면, 약 0.5 mg 내지, 예를 들면, 약 1000 mg, 예컨대 1 mg 내지 약 500 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약제학적 활성제와 함께 배합되어 본 발명에 따른 약제학적 치료용으로 사용될 수 있다. 상기와 같은 다른 약제학적 활성제는 예를 들면, 다른 항체, 예를 들면, 항체 중화 IgE, 사이토카인 또는 사이토카인 수용체를 포함하고, 이는 치료하고자 하는 특정 증상에 따라 선택된다.
배합물은 고정 배합물을 포함하고, 여기에서 2개 이상의 약제학적 활성제는 동일한 제형내 존재하고; 키트에서 분리형 제형내의 2개 이상의 약제학적 활성제는 예를 들면 공동-투여를 위한 설명서와 함께 동일한 패키지로 시판되고 있고; 유리 배합물에서 약제학적 활성제는 별도로 포장되지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 설명서가 제공된다.
또다른 일면으로, 본 발명은 또한
a) 생물학적 유체 샘플을 본 발명의 항체와 접촉시키고,
b) 상기 항체와 인간 IL-4 사이의 결합이 발생하는 것에 대하여 분석하는 것을 포함하는, 인간에서 과량의 IgE 생산과 관련된 알레르기 및 다른 증상을 진단하는 방법을 제공한다.
하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이고 보정하지 않았다.
하기 약어를 사용한다:
FACS 완충액 PBS, 2％ FCS 및 0.2％ NaN3
FCS 소태아 혈청
FITC 플루오레신 이소티오시아네이트
IC50 저해 농도
KLH 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin)
mAb 모노클로날 항체
MTX 메토트렉세이트
PBS 인산염 완충처리된 염수
sIgD 표면 면역글로불린 D
rmIL-3 재조합 뮤린 인터루킨-3
rhIL-4 재조합 인간 인터루킨-4
rhIL-13 재조합 인간 인터루킨-13
rpm 분당 회전수
RPMI 로스웰 팍 메모리얼 연구소(Roswell Park Memorial Institute) 배지
RT 실온
TF-완충액 272 mM 수크로오스, 1 mM MgCl2, 7 mM 인산염 완충액 pH 7.4
실시예 1:
a) 항체 생산
항체의 서열, 서열번호:5 또는 7 (= 중쇄) 및 서열 서열번호:6 또는 8 (= 경 쇄)의 가변 부위를 코딩하는 플라스미드를 인간 카파 경쇄 및 인간 IgG1 중쇄에 대한 발현 카세트에 클로닝시켰다. 특이성 결정 부위를 필수 요소와 조합시켜 완전한 모노클로날 항체, 즉, 프로모터, 리더 서열, 및 작용 면역글로불린 단백질의 발현을 위해 요구되는 항체 불변 부위 엑손으로 스플라이싱을 위한 스플라이스 공여 부위를 형성하였다. 리더 서열, 가변 부위, 및 불변 부위 엑손 CH1-CH4 및 카파를 스플라이싱하기 위한 3'-프라임 스플라이스 공여 부위를 코딩하는, 중쇄 및 경쇄 항체에 대한 가변 부위 카세트를 포유동물 벡터 HC (중쇄 벡터, 인간 IgG1) 및 LC (경쇄 벡터, 인간 카파)로 옮겼다.
공동-형질감염 접근법으로 경쇄 포함 플라스미드 및 중쇄 포함 플라스미드를 Sp2/0 세포내로 도입하였다. 예를 들면, 형질감염을 위해 생육성이 약 95％인 대수 증식기의 세포를 사용하였다. 세포를 냉 TF-완충액을 사용하여 2회 세척하고 세포 농도를 TF-완충액 중 2 x 107 세포/ml로 조정하였다. 수득한 0.8 ml의 세포 현탁액을 15㎍의 각각의 중쇄 및 경쇄 플라스미드와 혼합하고 10분동안 얼음상에 위치시켰다. 바이오래드 진 펄서(Biorad Gene Pulser)(280 V 및 25 μF)를 사용하여 전기 천공법에 의해 형질감염을 수행하였다. 전기 천공후, 세포를 15분동안 얼음상에 위치시키고, 50 ml의 냉 배양 배지로 옮기고, 1일동안 37℃ 및 5％ CO2에서 인큐베이션시켰다. 클론 증식을 위해, 수득한 G418 내성 세포를 200 nM MTX의 존재하에 배양하였다. 분취량의 이질성 세포 풀(pool)을 200 nM MTX을 함유하는 배양 배지 중에 1개의 생육성 세포/웰의 클론 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하여 증 폭된 세포의 클론 군집을 선별할 수 있도록 하였다. 증폭시키고 무혈청 배양 조건에 적응시킨 후, 제한 희석 클로닝시켜 클론 세포주를 형성하였다. 세포를 0.5개의 세포/웰의 농도로 2개의 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 시딩 후 1일째 웰들을 클론형성능(clonality)에 대하여 현미경으로 선별하였다. 추가의 시험을 위해서는 오직 하나의 모노클로날 항체만을 사용하였다.
수득한 항체는 서열번호:1 및 서열번호:2의 아미노산 서열을 포함하였다.
b) 친화성 측정
비아코어(BIAcore)™2000 기기상에서 본 발명의 인간 mAbs의 친화성 측정을 수행하였다. 항-인간 IgG를 비아코어 센서칩 CM-5 (비아코어)상에 피복시켜 지정량의 인간 mAbs를 적용시킴으로써 상기 제조된 표면상에서 포획하여 측정되는 불응 성질을 변화시켰다. 이어서 rhIL-4를 적용시켜 불응 성질을 추가로 변화시켜 비아이벨류에이션(BIAevaluation) 3.0 소프트웨어에 따라 결합 속도 (Kon, 온(on) 속도) 뿐만 아니라 해리 속도 (Koff, 오프(off) 속도) 및 이들 둘 모두의 산물, 친화도 (Kd, 해리 상수 (pM))를 측정할 수 있도록 하였다. 수개의 비아버퍼(BIAbuffer) 중 rhIL-4의 여러 농도를 사용하여 제2a)항에 기술된 바와 같이 CDR에 의해 정의된 바와 같은 43 pM의 mAb의 친화도가 측정되었다.
c) IL -4 매개성 IgE 에 대한 저해 효능의 측정
c1 ) 세포원
말초 혈액 각 연층으로부터 피콜-파크(Ficoll-paque) 밀도 원심분리에 의해, 연속하여 오토맥스(AutoMACS) 장치상에서 인간 CD19 또는 인간 CD22에 대해 특이적인 MACS 비드 (밀텐이 바이오텍(Miltenyi Biotech))를 사용하는 자기 분리에 의해 인간 B 세포를 분리하였다.
항-인간 sIgD FITC 표지된 염소 F(ab')2 항체를 사용한 다음, 항-FITC MACS 비드에 의해 선천성 인간 B 세포를 유사하게 단리하였다.
c2 ) 세포 배양/유지
형질감염체 (IL-4Rα 및 IL-13Rα1을 수반하는 BaF/3 형질감염체)를 글루타맥스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)), 10％ FCS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신 및 10 ng/ml rhIL-4 (노파르티스(Novartis))로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 주당 2회 1:1로 분할하고, rhIL-4를 포함하지 않는 신선한 배지로 세척하고, 밤새도록 상기 배지에 유지하였다 (=굶주린(starved) 세포).
인간 생체외의 (선천성) B 세포 배양액을 96-웰 플레이트 (코스타(Costar))중 글루타맥스, 10％ FCS, 1 ％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 X-Vivo 배지 (캠브렉스(Cambrex), XV15)에서 배양하였다.
c3 ) BAF 세포 증식 분석법
b)에 기술된 바와 같이 굶주린 세포를 회수하고, 신선한 배지로 세척하고, 카운팅하고, 96-웰 플레이트 (코스타)에 분포되어 있는 웰당 100 ㎕의 2 x 105개 세포/ml로 조절하였다. 적정을 위해 일련의 사이토카인 rhIL-4, rhIL-13 및 rhIL-3을 동일한 배지에서 원하는 최종 농도의 4배로 제조하였다.
적정을 위해 일련의 항체를 ELISA 측정된 농도를 갖는 세포 배양 상청액으로서 사용하거나, 정제된 물질로부터 동일 배지 중 원하는 농도의 4배로 사용하였다.
사이토카인 및 항체의 사전-희석액을 동량으로 혼합하고 100 ㎕의 프리-믹스를 세포와 함께 준비된 웰에 옮겼다. 배경 증식 (사이토카인도 항체도 포함하지 않는 배지 = 100％의 저해율) 및 최대 증식 (사이토카인만을 포함하는 배지 = 0％의 저해율)에 대해 대조군을 셋업시켰다.
5％ CO2의 존재하에 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시킨 후, 웰당 [메틸-3H]티미딘 (아마샴(Amersham) TRK120) 1μCi를 10 ㎕의 배지에 가하고, 8시간동안 인큐베이션시켰다. 냉동/해동 주기 후, 톰테크(Tomtek) 수거기를 사용하여 필터 매트상의 플레이트로부터 세포를 수거하였다. 650 W에서 2분동안 전자파 오븐에서 필터 매트를 건조시키고, 멜티렉스 신틸레이션 왁스(Meltilex Scintillation Wax) 시트 (왈라스(Wallac))와 함께 샘플 백으로 옮겼다. 필터를 통해 왁스를 용융시키고, 수득한 필터를 적절한 카세트내에 놓고, 필드 당 30초동안 측정하고 분당 계수로 외삽시키는 프로그램을 사용하는 신틸레이션 계수용 마이크로-베타 판독기 (왈라스)내로 삽입시켰다.
본 시험 시스템에서 항체에 대하여 30 pM의 IC50이 측정되었다.
c4 ) B 세포상의 IL -4 유도된 CD23 상향 조절
MACS 분리된 B 세포를 XV15 중 0.5-1 x 106개의 세포/ml로 조정하고, 96 웰 의 둥근 바닥 플레이트의 웰당 100㎕으로 플레이팅하였다. 사이토카인 (1 ng/ml 최종) 및 mAb (2㎍/ml - 2 ng/ml 최종)를 상기 기술된 바와 같이 사전- 희석시키고 사전-혼합하고 100 ㎕에 가하여 최종 용량 200 ㎕에 도달하게 하였다.
5％ CO2의 존재하에 37℃에서 밤새도록 배양한 후, 세포를 96-웰 플레이트 (코스타)로 옮기고 FACS 완충액로 세척한 상청액을 제거한 후, 1분동안 2200 rpm (~1000 x g)에서 원심분리시켰다.
플루오로크롬 표지된 mAbs [HLA-DR FITC (카탈로그 번호 MHLDR01 1:800), CD19 PE (카탈로그 번호 MHCD1904 1:200) 및 CD23 APC (카탈로그 번호 MHCD2305 1:200)]을 FACS 완충액 중에 제조하고, 웰 중 50 ㎕에 분배하였다. RT에서 30-60분 인큐베이션시킨 후, 웰을 FACS 완충액로 충진시키고, 원심분리시키고, 수득된 원심분리 잔류물을 FACS 완충액로 세척하였다. 2㎍/ml 프로피디움 요오드화물을 포함하는 FACS 완충액에 세포를 재현탁시키고, 이중 레이저 팩스칼리버르(FacsCalibur) 유동식 세포측정기 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))상에서 분석하였다. 세포를 그의 전방 산란 및 측방 산란 성질 뿐만 아니라, 프로피디움 요오드화물를 배제하는 그의 능력 및 그의 CD19 발현에 따라 게이팅(gate)시켰다. CD23 발현에서 임의의 역치 (유도화되지 않은 세포에 대해 설정됨) 초과의 세포의 평균 형광 세기 및 퍼세트를 측정하였다. 사이토카인이 없는 세포에 대해서는 기준 발현 (100％ 저해율)이 측정된 반면, 사이토카인을 포함하지만 mAb는 포함하지 않고 인큐베이션된 세포에서는 0％ 저해율로 설정되었다.
70 pM 재조합 인간 IL-4의 존재하에 상기 기술된 바와 같은 세포상의 IL-4 유도된 CD23 발현에 대해서 상기 항체에 대한 334 pM의 IC50가 측정되었다.
c5 ) 선천성 B 세포에 의한 IL -4 유도성 IgE 생산
자기적으로 선별된 선천성 B 세포를 XV15 중 1ml당 3 x 105개 세포로 조절하고, 96-웰 플레이트 중앙의 6 x 6 어레이에 96-웰 플레이트의 각 웰 당 10O㎕로 플레이팅하고 (그 바깥쪽은 PBS 충진된 웰로 둘러싸임), 5％ CO2의 존재하에 37℃에서 10일간 배양하였다. 시험하고자 하는 mAb에 대하여 각각 하나의 플레이트를 준비하고, 이들은 3웰의 유도되지 않은 대조군 및 유도된 대조군으로 각각 이루어지고, mAb 적정은 7㎍/ml에서 시작하고 50㎕의 4배 농축된 사전-희석액에 첨가하여 최종 농도 29ng/ml로 3-배 희석시켜 진행하는 것을 5배수로 수행하였다. 유도 조건은 마찬가지로 50㎕의 4배 농축된 사전-희석액에 첨가되는 최종 농도 0.5㎍/ml의 항-CD40 mAb (노파르티스) 및 20 ng/ml의 rhIL-4이다. IgE 농도는 표준 샌드위치 ELISA 방법에 의해 배양 말기에 측정하였다.
상기 기술된 바와 같은 세포상의 IL-4 유도성 IgE에 대한 본 항체의 IC50은 2806 pM으로 측정되었다.
실시예 2 내지 6:
항체는 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 수득하였고 이는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
실시예 2는 서열번호:9 및 서열번호:10의 아미노산 서열을 포함하는 항체이 다.
실시예 3은 서열번호:17 및 서열번호:18의 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
실시예 4는 서열번호:25 및 서열번호:26의 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
실시예 5는 서열번호:33 및 서열번호:34의 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
실시예 6은 서열번호:41 및 서열번호:42의 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
표 1은 실시예 1b 내지 c에 기술된 바와 같은 다양한 시험 시스템에서의 항체의 IC50 값을 요약한다.
표 1:
Kd[pM] 특정 분석법에서 측정된 IC50[pM]
BAF 세포 증식 IL-4 유도성 CD23 IL-4 유도성 IgE
실시예 1 43 30 334 2806
실시예 2 59 50 463 5339
실시예 3 89 84 873 7813
실시예 4 66 688 848 7570
실시예 5 84 218 2835 9944
실시예 6 170 167 2869 2648
서열목록
서열번호:1
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1 , CDR2 및 CDR3 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00001
서열번호:2
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1' , CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00002
서열번호:3
(리더 서열을 포함하는 서열번호:1의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00003
서열번호:4
(리더 서열을 포함하는 서열번호:2의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00004
서열번호:5
(서열번호:1의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00005
서열번호:6
(서열번호:2의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00006
서열번호:7
(서열번호:3의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00007
서열번호:8
(서열번호:4의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00008
서열번호:9
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1, CDR2 및 CDR3에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00009
서열번호:10
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1' , CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00010
서열번호:11
(리더 서열을 포함하는 서열번호:9의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00011
서열번호:12
(리더 서열을 포함하는 서열번호:10의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00012
서열번호:13
(서열번호:9의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00013
서열번호:14
(서열번호:10의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00014
서열번호:15
(서열번호:11의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00015
서열번호:16
(서열번호:12의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00016
서열번호:17
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1 , CDR2 및 CDR3 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00017
서열번호:18
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR'1 , CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00018
서열번호:19
(리더 서열을 포함하는 서열번호:17의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00019
서열번호:20
(리더 서열을 포함하는 서열번호:18의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00020
서열번호:21
(서열번호:17의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00021
서열번호:22
(서열번호:18의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00022
서열번호:23
(서열번호:19의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00023
서열번호:24
(서열번호:20의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00024
서열번호:25
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1 , CDR2 및 CDR3 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00025
서열번호:26
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1' , CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00026
서열번호:27
(리더 서열을 포함하는 서열번호:25의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00027
서열번호:28
(리더 서열을 포함하는 서열번호:26의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00028
서열번호:29
(서열번호:25의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00029
서열번호:30
(서열번호:26의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00030
서열번호:31
(서열번호:27의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00031
서열번호:32
(서열번호:28의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00032
서열번호:33
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1 , CDR2 및 CDR3 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00033
서열번호:34
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1', CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00034
서열번호:35
(리더 서열을 포함하는 서열번호:33의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00035
서열번호:36
(리더 서열을 포함하는 서열번호:34의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00036
서열번호:37
(서열번호:33의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00037
서열번호:38
(서열번호:34의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00038
서열번호:39
(서열번호:35의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00039
서열번호:40
(서열번호:36의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00040
서열번호:41
(중쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1 , CDR2 및 CDR3 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00041
서열번호:42
(경쇄의 성숙한 폴리펩티드의 아미노산 서열, 밑줄친 아미노산은 CDR1' , CDR2' 및 CDR3' 에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00042
서열번호:43
(리더 서열을 포함하는 서열번호:41의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00043
서열번호:44
(리더 서열을 포함하는 서열번호:42의 폴리펩티드의 아미노산 서열, 굵게 표시한 아미노산이 리더 서열에 상응한다)
Figure 112007010215572-PCT00044
서열번호:45
(서열번호:41의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00045
서열번호:46
(서열번호:42의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00046
서열번호:47
(서열번호:43의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00047
서열번호:48
(서열번호:44의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드)
Figure 112007010215572-PCT00048
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Organic compound <130> 4-33746A/NFI 8059 <160> 48 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Thr Phe Ile Trp Asp Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 109 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 2 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 3 <211> 139 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 3 Met Glu Phe Gly Leu Asn Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly 1 5 10 15 Val His Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Thr Phe Ile Trp Asp Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 4 <211> 131 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 4 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Gly Ile Ser Arg Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 100 105 110 Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr 130 <210> 5 <211> 360 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 5 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacattt atatgggatg atggaagttt taaatattat 180 gcagagtccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ttgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagagggc 300 agctggtctc ctgatatatt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca 360 <210> 6 <211> 327 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 6 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agagctttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accccatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acgaact 327 <210> 7 <211> 441 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 7 atggagtttg ggctgaactg ggttttcctc gttgctcttt tcagaggtgt ccactgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatgccatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt gacatttata tgggatgatg gaagttttaa atattatgca 240 gagtccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatttg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaagacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggcagc 360 tggtctcctg atatatttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggc 420 ccatccgtct tccccctggc g 441 <210> 8 <211> 393 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 8 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagag ctttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc catcaccttc 360 ggccaaggga cacgactgga gattaaacga act 393 <210> 9 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala 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Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Thr Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Phe Gln 115 120 125 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 130 135 140 <210> 36 <211> 131 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Gly Ile Asn Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 100 105 110 Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 115 120 125 Lys Arg Thr 130 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tgctgtggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacagatagt 300 tcggggagtt tttatgaata cttccagcac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 38 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaac agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaact 327 <210> 39 <211> 420 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgcagcgt ctggattcac cttcagttgc tgtggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacactt ccaagaacac gctgtatctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgac agatagttcg 360 gggagttttt atgaatactt ccagcactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 420 <210> 40 <211> 393 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attaacagtg ctttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc gtacactttt 360 ggccagggga ccaagctgga gatcaaacga act 393 <210> 41 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ala Val Val Trp Tyr Asp Gly Gly Tyr Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Leu Gln His Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 42 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His 85 90 95 Phe Trp Pro Gly Asp Gln Ala Gly Asp Gln Thr Asn Cys Gly 100 105 110 <210> 43 <211> 140 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 1 5 10 15 Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 20 25 30 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu 50 55 60 Asp Trp Val Ala Val Val Trp Tyr Asp Gly Gly Tyr Lys Phe Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Leu Gln 115 120 125 His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 130 135 140 <210> 44 <211> 132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 35 40 45 Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 50 55 60 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 65 70 75 80 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 85 90 95 Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 100 105 110 Phe Asn Ser Tyr Pro His Phe Trp Pro Gly Asp Gln Ala Gly Asp Gln 115 120 125 Thr Asn Cys Gly 130 <210> 45 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ggctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaggg ggctggactg ggtggcagtt gtgtggtatg atggaggtta taagttctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagt 300 tcggggagtt tttatgaata cttacaacat tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 46 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accctcactt ttggccaggg 300 gaccaagctg gagatcaaac gaact 325 <210> 47 <211> 420 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagttgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtggc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcagggggc tggactgggt ggcagttgtg tggtatgatg gaggttataa gttctatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagttcg 360 gggagttttt atgaatactt acaacattgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 420 <210> 48 <211> 391 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagtg ctttagcctg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg 300 cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc tcacttttgg 360 ccaggggacc aagctggaga tcaaacgaac t 391

Claims (18)

  1. 해리 상수 Kd가 800 pM 이하인, 인간 IL-4에 결합하는 인간 IL-4 특이성 항체.
  2. 제1항에 있어서, 항체를 구성하는 군으로부터 선택되는 과가변 부위(hypervariable region) CDR1, CDR2 및 CDR3을 서열내 포함하는 제1 도메인, 및 과가변 부위 CDR1', CDR2' 및 CDR3'을 서열내 포함하는 제2 도메인을 갖되,
    a) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-His을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Gly을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Ala을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ile을 갖고,
    b) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Phe-Gly-Met-His을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Glu-Tyr-Tyr- Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Arg-Ser-Ala을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Val을 갖고,
    c) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Tyr-Gly-Met-His을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asn-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Tyr을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro을 갖고,
    d) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Asp-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Ile-Ser을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Gly-Ile-lle-Ile-Pro-Val-Ile-Gly-Thr-Val-Asn-Tyr-Glu-Glu-Arg-Phe-Gln-Asp-Arg을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Glu-Glu-Gly-Phe-Leu을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Leu을 갖고,
    e) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Cys-Cys-Gly-Met-His을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Phe을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Asn-Ser-Ala을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Tyr을 갖고,
    f) 상기 CDR1이 아미노산 서열 Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Gly-Tyr-Gly-Met-His을 갖고,
    상기 CDR2가 아미노산 서열 Val-Val-Trp-Tyr-Asp-Gly-Gly-Tyr-Lys-Phe-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly을 갖고,
    상기 CDR3이 아미노산 서열 Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Leu을 갖고,
    상기 CDR1'이 아미노산 서열 Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala을 갖고,
    상기 CDR2'가 아미노산 서열 Asp-Ala-Ser을 갖고,
    상기 CDR3'이 아미노산 서열 Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-His을 갖는 것인 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 서열번호:1의 폴리펩티드 및 서열번호:2의 폴리펩티드,
    b) 서열번호:9의 폴리펩티드 및 서열번호:10의 폴리펩티드,
    c) 서열번호:17의 폴리펩티드 및 서열번호:18의 폴리펩티드,
    d) 서열번호:25의 폴리펩티드 및 서열번호:26의 폴리펩티드,
    e) 서열번호:33의 폴리펩티드 및 서열번호:34의 폴리펩티드, 또는
    f) 서열번호:41의 폴리펩티드 및 서열번호:42의 폴리펩티드
    를 포함하는 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 서열번호:3의 폴리펩티드 및 서열번호:4의 폴리펩티드,
    b) 서열번호:11의 폴리펩티드 및 서열번호:12의 폴리펩티드,
    c) 서열번호:19의 폴리펩티드 및 서열번호:20의 폴리펩티드,
    d) 서열번호:27의 폴리펩티드 및 서열번호:28의 폴리펩티드,
    e) 서열번호:35의 폴리펩티드 및 서열번호:36의 폴리펩티드, 또는
    f) 서열번호:43의 폴리펩티드 및 서열번호:44의 폴리펩티드
    를 포함하는 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 IL-4 특이성 모노클로날 항체, 그의 단편 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체.
  6. 제1항의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  7. 제6항에 있어서, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체의 아미노산 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    a) 서열번호:5의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:6의 폴리뉴클레오티드,
    b) 서열번호:13의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:14의 폴리뉴클레오티드,
    c) 서열번호:21의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:22의 폴리뉴클레오티드,
    d) 서열번호:29의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:30의 폴리뉴클레오티드,
    e) 서열번호:37의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:38의 폴리뉴클레오티드, 또는
    f) 서열번호:45의 폴리뉴클레오티드 및 서열번호:46의 폴리뉴클레오티드
    를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 서열번호:7 및 서열번호:8의 폴리펩티드,
    b) 서열번호:15 및 서열번호:16의 폴리펩티드,
    c) 서열번호:23 및 서열번호:24의 폴리펩티드,
    d) 서열번호:31 및 서열번호:32의 폴리펩티드,
    e) 서열번호:39 및 서열번호:40의 폴리펩티드, 또는
    f) 서열번호:47 및 서열번호:48의 폴리펩티드
    를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 시스템으로서, 발현 시스템 또는 그의 일부가 적합 숙주 세포에 존재하는 경우, 상기 발현 시스템 또는 그의 일부가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체를 생산할 수 있는 것인 발현 시스템.
  12. 제11항의 발현 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포.
  13. 약제로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  14. IL-4 및/또는 IgE에 의해 매개되는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 질환이 아토피 피부염, 알레르기성 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간 IL-4 모노클로날 항체, 그의 단편 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. IL-4 및/또는 IgE에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항체를 투여하는 것을 포함하는, IL-4 및/또는 IgE에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1868647A4 (en) * 2005-03-24 2009-04-01 Millennium Pharm Inc OV064 BINDING ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
US8759490B2 (en) 2005-03-24 2014-06-24 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Antibodies that bind OV064 and methods of use therefor
US7608693B2 (en) * 2006-10-02 2009-10-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human IL-4 receptor
US20110014117A1 (en) * 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
RU2624027C2 (ru) 2010-04-23 2017-06-30 Дженентек, Инк. Получение гетеромультимерных белков
CA2825064C (en) 2011-02-04 2022-08-30 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CN108409860B (zh) * 2017-02-10 2021-10-15 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体、其制备方法和应用
WO2019028367A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES
KR20210136071A (ko) 2019-03-06 2021-11-16 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 암을 치료하는데 있어서 증진된 효능을 위한 il-4/il-13 경로 억제제
MA55372A (fr) 2019-03-21 2022-01-26 Regeneron Pharma Combinaison d'inhibiteurs de la voie il-4/il-13 et d'ablation de plasmocytes pour traiter une allergie
CN114957472B (zh) * 2020-06-22 2023-10-31 南京融捷康生物科技有限公司 抗IL-4Rα的单域抗体以及应用和药物
US20230220089A1 (en) 2021-12-30 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041381A (en) * 1986-07-03 1991-08-20 Schering Corporation Monoclonal antibodies against human interleukin-4 and hybridomas producing the same
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
KR900700132A (ko) 1988-02-02 1990-08-11 에릭 에스. 딕커 면역 글로불린 e 반응 억제 방법
AU639754B2 (en) * 1989-12-20 1993-08-05 Schering Corporation Antibody antagonists of human interleukin-4
SG52215A1 (en) * 1992-02-19 1998-09-28 Schering Corp Cloning and expresssion of humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4
HU220103B (hu) 1992-08-20 2001-10-28 Schering-Plough Corp. IL-10 új alkalmazása
CA2171336C (en) * 1993-09-07 2011-06-21 Stephen Dudley Holmes Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders
US5914110A (en) * 1993-09-07 1999-06-22 Smithkline Beecham Corporation Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders
US5597710A (en) * 1994-03-10 1997-01-28 Schering Corporation Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4
US5705154A (en) * 1995-03-08 1998-01-06 Schering Corporation Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4
US20020002132A1 (en) * 2000-05-26 2002-01-03 Pluenneke John D. Use of interleukin-4 antagonists and compositions thereof
EP1590364B1 (en) 2002-12-16 2011-10-05 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (il-8)
FR2859725B1 (fr) * 2003-09-16 2006-03-10 Neovacs Procede a haut rendement pour l'obtention d'anticorps humains neutralisant l'activite biologique d'une cytokine humaine

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Publication number Publication date
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