JP7405831B2 - ヒトil-4r結合抗体、その抗原結合フラグメント、およびそれらの医学的使用 - Google Patents
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Description
互作用を遮断することを含む)ことによって、IL-4R媒介性のアレルギー性疾患を処置できる薬物および組成物、ならびに治療法を提供するために、高い選択性および高い生物学的活性でヒトIL-4Rに結合する抗体を提供することが当技術分野において依然として必要である。
重鎖可変領域は、
(I)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;または、配列番号3、4および5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するHCDRバリアント;または
(II)配列番号11、配列番号12および配列番号13にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;または、配列番号11、12および13にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するHCDRバリアント;
を含み、かつ/または、軽鎖可変領域は、
(I)配列番号6、配列番号7および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;または、配列番号6、7および8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するLCDRバリアント;または
(II)配列番号14、配列番号15および配列番号16にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;または、配列番号14、15および16にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するLCDRバリアント;または
(III)配列番号38、配列番号7および配列番号40にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;または、配列番号38、7および40にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するLCDRバリアント;または
(IV)配列番号42、配列番号39および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3;または、配列番号42、39および8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3と比較した場合に、3、2または1個のアミノ酸の違いを有するLCDRバリアント;
を含む、IL-4Rに特異的に結合する抗体(ヒトIL-4Rに結合する抗体、抗ヒトIL-4R抗体とも呼ばれる)またはその抗原結合フラグメントが提供される。
(I)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号6、配列番号7および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(II)配列番号11、配列番号12および配列番号13にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号14、配列番号15および配列番号16にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(III)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号38、配列番号7および配列番号40にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域;ならびに
(IV)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号42、配列番号39および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域。
重鎖可変領域は、
(I)配列番号1に示される配列、または配列番号1に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号9に示される配列、または配列番号9に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;または
(III)配列番号43に示される配列、または配列番号43に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;
を含み、かつ/または、軽鎖可変領域は、
(I)配列番号2に示される配列、または配列番号2に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号10に示される配列、または配列番号10に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;または
(III)配列番号37に示される配列、または配列番号37に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;または
(IV)配列番号41に示される配列、または配列番号41に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%、99%の同一性を有する配列;
を含む。
重鎖可変領域は配列番号1に示され、かつ軽鎖可変領域は配列番号2に示されるか;または
重鎖可変領域は配列番号9に示され、かつ軽鎖可変領域は配列番号10に示されるか;または
重鎖可変領域は配列番号43に示され、かつ軽鎖可変領域は配列番号37に示されるか;または
重鎖可変領域は配列番号43に示され、かつ軽鎖可変領域は配列番号41に示される。
重鎖可変領域は、
(I)配列番号25~27のうちの1つに示される配列、または配列番号25~27のうちの1つに対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号31~33のうちの1つに示される配列、または配列番号31~33のうちの1つに対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;
を含み、かつ/または、軽鎖可変領域は、
(I)配列番号28~30のうちの1つに示される配列、または配列番号28~30のうちの1つに対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号34~36のうちの1つに示される配列、または配列番号34~36のうちの1つに対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%
の同一性を有する配列;
を含む。
(I)配列番号17に示される配列、または配列番号17に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号19に示される配列、または配列番号19に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(III)配列番号44に示される配列、または配列番号44に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列; を含む。
(I)配列番号18に示される配列、または配列番号18に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(II)配列番号20に示される配列、または配列番号20に対して少なくとも70%、80%、90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(III)配列番号45に示される配列、または配列番号45に対して少なくとも90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;または
(IV)配列番号46に示される配列、または配列番号46に対して少なくとも90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列;を含む。
ヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV3-11*01に由来するFR領域配列;および
ヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV3-11*01に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの特定の実施形態では、当該復帰突然変異は、L46P、L47WおよびF71Yからなる群から選択されるいずれか1つ、またはそれらの組み合わせである。
ヒト生殖細胞系列重鎖IGHV3-48*01に由来するFR領域配列;および
ヒト生殖細胞系列重鎖IGHV3-48*01に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの特定の実施形態では、当該復帰突然変異は、S49A、F67SおよびA93Tからなる群から選択されるいずれか1つ、またはそれらの組み合わせである。
ヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV2D-29*01に由来するFR領域配列;および
ヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV2D-29*01に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせを含む。いくつかの特定の実施形態では、当該復帰突然変異は、M4Lおよび/またはV58Iからなる群から選択される。
ヒト生殖細胞系列重鎖IGHV1-2*02に由来するFR領域配列;および
ヒト生殖細胞系列重鎖IGHV1-2*02に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの特定の実施形態では、当該復帰突然変異は、M69L、R71I、T73KおよびR94Kからなる群から選択されるいずれか1つ、またはそれらの組み合わせである。
得る。
pastoris)またはCHO細胞などの、酵母および哺乳動物細胞からなる群から選択される。
本出願に係るヒトIL-4Rに結合する抗体またはその抗原結合フラグメントと、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と
を含む、医薬組成物が提供される。
本開示がより容易に理解され得るようにするために、特定の技術的および科学的用語を以下に具体的に定義する。本明細書の他の場所で特に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術的および科学的用語は、本出願が関係する当業者によって一般に理解される意味を有する。
その後の再編成および突然変異も含む。
って認識される三次元的な部位を指す。
常領域で行われる突然変異を指す。
Cold Spring Harbor, 第5~8章および第15章に見出すことができる。例えば、マウスをヒトIL-4Rまたはそのフラグメントで免疫化することができ、次いで、得られた抗体を、当技術分野で周知の従来の方法を使用して、再生、精製、および配列決定することができる。抗原結合フラグメントは、従来の方法によっても調製することができる。本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、1つ以上のヒトFRを非ヒトCDRに付加するように遺伝子操作される。ヒトFR生殖細胞系列配列は、Webサイトhttp://imgt.cines.frを介してImMunoGeneTics(IMGT)から、またはThe Immunoglobulin FactsBook, 2001ISBN012441351から取得することができる。
Spring HarborによるAntibodies, A Laboratory Manual and Molecular Cloning Manualに記載されている従来の条件下、または材料もしくは製品の製造業者によって提案された条件下で行われる。試薬の供給元が具体的に示されていない場合、その試薬は市販されている。
hisタグ付きヒトIL-4R(h-IL-4R-his)組換えタンパク質、hisタグ付きマウスIL-4R(m-IL-4R-his)組換えタンパク質、およびhisタグ付きアカゲザルIL-4R(rhesus-IL-4R-his)組換えタンパク質は、Acrobiosystemsによって合成され、HEK293で発現され、そして精製された。
hai Sangon)とアルミニウムアジュバント(Alum、Thermo、カタログ番号77161)を使用した。
1.ELISA結合試験:
ELISA試験を使用してIL-4R抗体の結合特性を検出した。his標識IL-4R組換えタンパク質で直接コーティングされたマイクロタイタープレートを使用し、抗体を各ウェルに添加し、次に該抗体の抗原への結合活性を、二次抗体(HRPコンジュゲート抗一次抗体Fc)とHRP基質のTMBとを添加することにより検出した。
この試験では、in vitro遮断実験により、選択された抗ヒトIL-4R抗体によるヒトIL-4RのヒトIL-4への結合の遮断を検出した。具体的には、Fcタグ付きIL-4R組換えタンパク質を96ウェルマイクロタイタープレートにコーティングし、ヒトIL-4Rに結合する抗体を加えてエピトープに完全に結合させた後、IL-4(Biolegend、カタログ番号574004)を添加し、ビオチンコンジュゲート抗IL-4抗体とニュートラアビジン-HRP(Pierce、カタログ番号31001)を使用して、IL-4がIL-4Rに結合できるかどうかを検出し、IL-4/IL-4R結合を遮断するIL-4R抗体のIC50値を算出した。
めに、各洗浄ステップは10秒間振とうしながら行った。200μl/ウェルのブロッキング溶液を加え、室温で2時間インキュベートした。プレートをウェルあたり250μlの洗浄液で3回洗浄した。十分な洗浄を保証するために、各洗浄ステップは10秒間振とうしながら行った。希釈剤で希釈した試験対象の抗IL-4R抗体100μlを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートをウェルあたり250μlの洗浄液で3回洗浄した。100μlの希釈されたIL-4を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄液で3回洗浄した。100μlの希釈されたビオチンコンジュゲート抗IL-4抗体を各ウェルに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄液で3回洗浄した。HRP標識ニュートラアビジン(希釈液で1:5000に希釈)を加え、室温で1時間インキュベートした。プレートをウェルあたり250μlの洗浄液で3回洗浄した。100μlのTMBを各ウェルに加え、反応を暗所で15分間維持した。0.16M/Lの硫酸50μlを各ウェルに加えた。Thermo MultiSkanFcマイクロプレートリーダーによって450nmのOD値を取得し、IL-4RのIL-4への結合を遮断するIL-4R抗体のIC50値を算出した。
HEK-Blue IL-4細胞はInvivogen(カタログ番号hkb-stat6)から購入した。該細胞は、ヒトIL-4R遺伝子とSTAT6を介したSEAPゲノムで安定的にトランスフェクトされた。上清に分泌されたSEAPは、SEAP基質のQUANTI-Blueによって検出され、IL-4Rシグナル伝達経路の活性化レベルを特性評価することができる。
MultiSkanFc)を使用して、620nmでの吸光度を測定した。
TF-1細胞(ATCC CRL-2003)は、IL-4Rを発現し、IL-4/IL-13などのサイトカインに感受性のあるリンパ腫細胞である。IL-4は、GM-CSFの非存在下でTF-1細胞を刺激して増殖させることができる。さまざまなIL-4R抗体の中和活性を、中和抗体を添加してIL-4の経路を遮断し、TF-1細胞の増殖を阻害することによって実験で比較した。TF-1細胞を、10%FBS、2ng/mlのGM-CSF(R&D、カタログ番号215-GM-010)を含有するRPMI1640培地で培養した;細胞を1:10の比率で週に2~3回継代培養した。100μLの細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに2×105細胞/mlの密度で添加し、培地
は10%FBSを含有するRPMI1640培地で、96ウェルプレートの周りに100μlの滅菌水を加えた。段階希釈した試験対象の抗体50μlと最終濃度0.7ng/mlのIL-4(R&D、カタログ番号204-IL-050)50μlとを各ウェルに加え、培養プレートをインキュベーター内で72時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。培養が終了したら、CTGキット(Promega、カタログ番号G7572)を使用して細胞増殖を検出した。
Biacore、GE装置を使用して、ヒトIL-4Rに対するヒト化抗体のヒトIL-4Rへの結合親和性を決定した。
上記の実施例2のELISA結合実験(ヒトIL-4R-hisのELISA結合)およびELISA遮断実験(hIL-4/IL-4RのELISA遮断)、実施例3のIL-4によって刺激されたHEK293-Blue IL-4細胞の活性化を阻害する試験、ならびに実施例4のIL-4によって刺激されたTF-1細胞の増殖を阻害する試験により、最高のin vitro活性を示す2つのモノクローナルハイブリドーマ細胞株を選択した。活性試験の結果を表2に示す。
得られたマウス抗体の中で最も強い機能的活性を示す2つの株(25G7および7B10)をヒト化した。得られたマウス抗体VH/VLCDRの典型的な構造に基づいて、重鎖、軽鎖可変領域配列を抗体生殖細胞系列データベースにアラインメントし、高い相同性を有するヒト生殖細胞系列テンプレートを得た。それらの中で、ヒト生殖細胞系列軽鎖フレームワーク領域は、ヒトカッパ軽鎖遺伝子、好ましくはヒト生殖細胞系列軽鎖テンプレートIGKV3-11*01(配列番号22、抗体25G7の場合、)およびIGKV2D-29*01(配列番号24、抗体7B10の場合、)に由来する。ヒト生殖細胞系列重鎖フレームワーク領域は、ヒト重鎖、好ましくはヒト生殖細胞系列重鎖テンプレートIGHV3-48*01(配列番号21、抗体25G7の場合、)およびIGHV1-2*02(配列番号23、抗体7B10の場合)に由来する。
ヒト化抗体hu25G7およびhu7B10を実施例2~5に記載されているようにin vitroで試験し、その試験結果を表8に示す。結果は、hu25G7とhu7B
10の両方がヒトIL-4Rにのみ結合し、アカゲザルIL-4Rには結合しないことを示し、両方の抗体がアカゲザルIL-4Rと相同ではないヒトIL-4Rのエピトープに結合し、ヒトIL-4Rに特異的に結合できることを示している。どちらの抗体もIL-4/IL-4R結合と細胞内シグナル伝達経路を遮断することができ、IL-4活性化効果を中和し、TF-1細胞の増殖を阻害する。hu25G7の遮断および阻害活性は、参照抗体デュピルマブのそれよりも依然として有意に優れているが、親和性KD値は比較的低い。
より効果的な抗ヒトIL-4R抗体を得るために、25G7抗体を酵母ディスプレイプラットフォーム技術による親和性成熟に供し、6つのCDRを標的とする親和性成熟酵母ライブラリーをhu25G7抗体に基づいて設計および調製し、縮重プライマーを設計した。設計された変異アミノ酸は、PCRおよび相同組換えによってhu25G7-scFv抗体ライブラリーに導入され;各ライブラリーのサイズは約109であった。構築された酵母ライブラリーは、ライブラリーの多様性を確認するために、第2世代のシーケンシング(GENEWIZ)法によって検証された。
FACSAria(商標)FUSION)の後、酵母単一クローンがモノクローナル培養および発現誘導のために選択された。FACS(BD FACSCanto II)を使用して、単一酵母クローンのヒトIL-4Rへの結合を検出し、野生型25G7抗体よりも親和性の高い単一酵母クローンをシーケンシング検証用に選択した。シーケンシングクローンのアラインメントおよび分析の後、冗長配列を除去し、非冗長配列を哺乳動物細胞での発現のために全長のヒト抗体分子に変換した。アフィニティー精製後の全長抗体をBIAcore(商標)X-100(GE Life Sciences)を使用して親和性について試験し、ヒトIL-4Rに対してより高い親和性を有する候補抗体分子を以下のように選択した。これらの抗体分子のヒトIL-4Rに対する親和性は、野生型hu25G7抗体のそれよりも高く、hu25G7-A抗体分子の親和性はデュピルマブの親和性と同等であるが、hu25G7-B分子の親和性はデュピルマブの親和性よりも大幅に優れている。
実施例3および実施例4に記載されるように、2つの抗体hu25G7-Aおよびhu25G7-Bを試験した;hu25G7-Aとhu25G7-Bの両方の抗体は、IL-4/IL-4Rの結合、および細胞内シグナル伝達経路を遮断することができ、IL-4およびIL-13の活性化効果の中和、およびTF-1細胞の増殖の阻害をもたらす;活性データを表11に示す。
マウス皮膚炎モデルを確立するために、IL-4/IL-4Rαトランスジェニックマウス(Cyagen Bioscience Biological Research
Center(Taicang)有限公司から購入)を使用した。感作のために、100μLの1.5%OXZアセトンオリーブオイル溶液(アセトン:オリーブオイル=4:1)を各マウスの腹部に約3cm×3cm以上で均等に塗布した。感作の日をD0(0日目)としてカウントした。7日目に、20μLの1%OXZアセトンオリーブオイル溶液をマウスの両耳(両側)に均等に塗布してチャレンジし、72時間毎に1回チャレンジした。
Claims (26)
- 以下の(I)、(III)および(IV)から選択されるいずれか1つを含む、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント:
(I)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号6、配列番号7および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(III)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号38、配列番号7および配列番号40にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(IV)配列番号3、配列番号4および配列番号5にそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域;および
配列番号42、配列番号39および配列番号8にそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域。 - 配列番号22に示されるヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV3-11*01に由来するFR領域配列;および
配列番号22に示されるヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV3-11*01に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせをさらに含み;
かつ/または、
配列番号21に示されるヒト生殖細胞系列重鎖IGHV3-48*01に由来するFR領域配列;および
配列番号21に示されるヒト生殖細胞系列重鎖IGHV3-48*01に由来するFR領域に対して少なくとも95%の同一性を有する復帰突然変異配列;
からなる群から選択されるフラグメントまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒト生殖細胞系列軽鎖IGKV3-11*01に由来するFR領域における前記復帰突然変異は、L46P、L47WおよびF71Yからなる群、またはそれらの組み合わせから選択され、
ヒト生殖細胞系列重鎖IGHV3-48*01に由来するFR領域における前記復帰突然変異は、S49A、F67SおよびA93Tからなる群、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項2に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗原結合フラグメントは、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび(Fab’)2フラグメントからなる群から選択され、
前記抗体の前記重鎖可変領域は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4またはそれらのバリアントの重鎖フレームワーク領域を含む、請求項1に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体の前記重鎖可変領域は、ヒトIgG1、IgG2またはIgG4の重鎖フレームワーク領域を含む、請求項4に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体の前記重鎖可変領域は、ヒトIgG4の重鎖フレームワーク領域を含む、請求項4に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号1に示される重鎖可変領域または配列番号1に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号2に示される軽鎖可変領域または配列番号2に対して少なくとも90%の同一性を有する配列;または
配列番号43に示される重鎖可変領域または配列番号43に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号37に示される軽鎖可変領域または配列番号37に対して少なくとも90%の同一性を有する配列;または
配列番号43に示される重鎖可変領域または配列番号43に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号41に示される軽鎖可変領域または配列番号41に対して少なくとも90%の同一性を有する配列
を含む、請求項1に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖可変領域は、
(I)配列番号25~27のうちの1つに示される配列、または配列番号25~27のうちの1つに対して少なくとも90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列
を含み、かつ、軽鎖可変領域は、
(I)配列番号28~30のうちの1つに示される配列、または配列番号28~30のうちの1つに対して少なくとも90%、95%、98%または99%の同一性を有する配列
を含む、請求項1に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 以下からなる群から選択されるいずれか1つを含む、請求項1に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント:
配列番号17に示される重鎖または配列番号17に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号18に示される軽鎖または配列番号18に対して少なくとも90%の同一性を有する配列; または
配列番号44に示される重鎖または配列番号44に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号45に示される軽鎖または配列番号45に対して少なくとも90%の同一性を有する配列; または
配列番号44に示される重鎖または配列番号44に対して少なくとも90%の同一性を有する配列、および配列番号46に示される軽鎖または配列番号46に対して少なくとも90%の同一性を有する配列。 - マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらのフラグメントである、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項11に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、前記ベクターは、真核生物発現ベクター、原核生物発現ベクターまたはウイルスベクターである、ベクター。
- 請求項12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 細菌、酵母および哺乳動物細胞からなる群から選択される、請求項13に記載の宿主細胞。
- 大腸菌(Escherichia coli)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、チャイニーズハムスター卵巣細胞およびヒト胎児腎臓293細胞からなる群から選択される、請求項13に記載の宿主細胞。
- IL-4Rをin vitroで検出または測定するための方法であって、前記方法は、サンプルを請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させるステップを含む、方法。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、試薬。
- ヒトIL-4R陽性細胞に関連する疾患の診断に使用するための、請求項17に記載の試薬。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントと、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と
を含む、医薬組成物。 - IL-4R媒介性の疾患または状態を処置または予防するための、または免疫疾患または状態を処置または予防するための薬剤の調製における、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント、請求項11に記載のポリヌクレオチド、および請求項19に記載の医薬組成物からなる群から選択されるいずれか1つの使用。
- 前記疾患または状態は、喘息、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性皮膚疾患、好酸球性食道炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節炎、炎症性疾患、アレルギー反応、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核および腎症からなる群から選択される、請求項20に記載の使用。
- 前記疾患または状態は、喘息またはアレルギー性皮膚疾患である、請求項20に記載の使用。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメント、または請求項19に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、IL-4R媒介性の疾患または状態の処置または予防、および/または免疫疾患または状態の処置または予防に使用するための薬物。
- 前記疾患または状態は、喘息、鼻ポリープ、慢性副鼻腔炎、アレルギー性皮膚疾患、好酸球性食道炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節炎、炎症性疾患、アレルギー反応、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核および腎症からなる群から選択される、請求項23に記載の薬物。
- 前記疾患または状態は、喘息またはアレルギー性皮膚疾患である、請求項23に記載の薬物。
- 以下のステップを含む、抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントを調製するための方法:
請求項13~15のいずれか一項に記載の宿主細胞において、前記抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントを発現させるステップ、および
前記抗IL-4R抗体またはその抗原結合フラグメントを前記宿主細胞から単離するステップ。
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