JP4763105B2 - 固形医薬投与用量剤型の製造法 - Google Patents
固形医薬投与用量剤型の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4763105B2 JP4763105B2 JP53546598A JP53546598A JP4763105B2 JP 4763105 B2 JP4763105 B2 JP 4763105B2 JP 53546598 A JP53546598 A JP 53546598A JP 53546598 A JP53546598 A JP 53546598A JP 4763105 B2 JP4763105 B2 JP 4763105B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lipid
- solvent
- pharmaceutically active
- unit
- active substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
多くの医薬的活性物質は、錠剤、ピル剤またはカプセル剤の形で経口投与されるように調剤されている。錠剤、ピル剤またはカプセル剤は通常水と一緒に飲み込まなければならなく、それによって医薬的活性物質は胃腸管によって吸収される。ある患者にとっては、錠剤、ピル剤またはカプセル剤を飲み込むことが困難であったり不可能であったりする。特に、小児科の患者や老人患者にとっては問題となる。錠剤、ピル剤またはカプセル剤を取るのに非協力的であるヒト以外の動物に対して錠剤を投与する場合にしばしば同様の困難に遭遇する。
口腔内で急速崩壊する経口用固形医薬投与用量剤型ならびにそれらの製造法は、GB−A−1548022号とGB−A−2111423号に提案されている。これらに開示された固形医薬投与用量剤型は、医薬的活性物質を担持するオ−プンマトリックスネットワ−クから構成されていて、このオ−プンマトリックスネットワ−クは、医薬的活性物質には不活性である水溶性もしくは水分散性担体物質からなっている。固形医薬投与用量剤型は、医薬的活性物質と担体物質とからなる溶液または懸濁液から溶媒を昇華もしくは除去することによって製造される。溶媒の昇華もしくは除去は、凍結乾燥で行うのが好ましい。
口腔中にて急速崩壊する経口用固形医薬投与用量剤型のその他の製造法が、EP−A−0627218号、US−A−4855326号、US−A−5039540号、US−A−5079018号、US−A−5120549号,US−A−5298268号、US−A−5330763号、US−A−5587180号、WO91/04757号、(PCT/US90/05206)、WO93/12769(PCT/JP93/01631)、PCT/US93/12566号に開示されている。
これらの種々の方法によって製造された固形医薬投与用量剤型は、患者の口中に入ると急速崩壊し、医薬的活性物質の望ましい投与用量が付与される。
上記したような固形医薬投与用量剤型は錠剤、ピル剤またはカプセル剤として飲み込む場合の問題を克服しているけれども、患者は投与用量剤型が崩壊するときに医薬的活性物質の味覚を感ずることになる。ある種の医薬的活性物質については、その味覚は、わずかに気持ちがよくなかっても、その味覚をマスクする甘味料とか香味料を使用することで許容できるようにすることができる。しかしながら、ある種の医薬的活性物質については、かかる甘味料とか香味料を使用しても、口に合わない製品になってしまい、患者の応諾が得難いものもある。
WO−A−96/13252号に、本出願人は許容できない味覚を有する医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型の製造法を記載している。この製造法は、医薬的活性物質を担体物質のネットワ−クに提供して、水に難溶であってかつ許容しがたい味覚を有する剤型よりも嗜好性がよい剤型にすることからなっている。
脂質を味覚マスクや薬剤放出性を改善するために使用することが先行技術、例えば、WO−A−94/05260号ならびにWO−A−94/25006号に提案されているけれども、これらの先行技術に開示されている組成物は、しょ糖などの甘味料が高い割合で含まれている液体投与用量剤型である。これらの液体投与用量剤型においては、脂質が薬剤粒子を被覆して物理的な障壁を形成して薬剤の放出を遅延させている。かかる組成物は、薬剤の放出が水性懸濁段階中に発生するであろうから凍結乾燥投与用量剤型に成形することができない。
EP−A−0631787号には、酸性ホスホリピドを食品、化粧品や、カプセル剤、粒剤、液剤もしくはシロップ剤などの医薬組成物中の苦い味覚を抑制するために使用することが記載されている。
発明の開示
本出願人は、不愉快なもしくは苦い味覚を持つ薬剤の経口用固形急速崩壊投与用量剤型を製造する方法を開発した。この製造法は、脂質と、特定の構造形成剤の新規な組み合わせを、混合工程の間に薬剤とコンプレックスを形成するような投与用量剤型に使用することから構成されている。この薬剤は、凍結乾燥後でも脂質と会合したままであり、再拡散に際して、この薬剤は粘膜に接触することが防止され、その味覚がマスクされる。
したがって、この発明は、許容できない味覚を有する医薬的活性物質の経口用固体急速崩壊投与用量剤型の製造方法を提供するものであって、その製造方法は、
(i)水溶性もしくは水拡散性担体、増量剤ならびに、脂質と会合している、許容できない味覚を有する医薬的活性物質の溶媒との溶液もしくは懸濁液を形成し、該医薬的活性物質の該脂質に対する重量比を1:1ないし1:10の範囲にかつ該担体の該脂質に対する重量比を5:1ないし1:15に設定すること、
(ii)該溶液もしくは懸濁液の独立ユニットを形成すること、
(iii)該独立ユニットから、該脂質と会合した該医薬的活性物質の投与用量を担持する担体/増量剤のネットワ−クからなるユニット投与用量が形成される条件下で、溶媒を除去することから構成されている。
この明細書において「急速崩壊」という用語は、「錠剤崩壊試験、B.P.1973」に類似しかつイギリス特許第1548022号に記載されている下記方法で試験された場合、固形投与用量剤型が37℃で60秒以内、好ましくは5ないし10秒以内で水中で崩壊することを意味している。
(装置)
内径約28mm、外径30ないし31mmの長さ80ないし100mmのガラスもしくは適切なプラスチックチュ−ブを、その下端を、No.1.70篩(B.P.1973A136ペ−ジ)の要件に合致して防錆ワイヤゲ−ジのデイスクにバスケットを形成するように固定する。
平らな基盤を持ち、内径が約45mm、深さが15cm以下の水を入れたガラス製シリンダ−を36℃ないし38℃の温度に載置する。
バスケットをシリンダ−の中央に置いて、そのバスケットが繰り返して上下に一定して昇降して、その最上位置はゲ−ジが丁度水面上に出るように、そしてその最低位置はバスケットの上縁に丁度水がなくなるような状態になるように浮遊させる。
(方法)
成形した物品をバスケットに入れ、バスケットを完全な上下運動が毎分30回の割合で繰り返されるように上下に昇降する。形成した物品は、それを容易に通過しない粒子がゲ−ジ上に残留しないときに崩壊される。
発明を実施するための最良の形態
この発明に係る固形投与用量剤型を患者に経口投与をすると、医薬投与用量剤型は口中で急速に崩壊する。
この発明に係る経口用急速崩壊固形投与用量剤型は、経口用急速崩壊固形投与用量剤型の拡散特性を大幅に変化させることなしに、味覚が劣る医薬的活性物質を口に合った形状に提供することができる。
この発明に係る方法を実施する場合には、担体は一般には1ないし6重量%、好ましくは1.5ないし4重量%の量を溶液もしくは懸濁液中に入れる。この発明に使用できる適切は水溶性もしくは水分散性担体方法は、動物もしくは植物タンパクから由来した物質、例えば、ゼラチン類、デキストリン類、大豆、小麦、オオバコ種子タンパクなど;アラビアゴム、グアガム、寒天、キサンタンなどのガム類;ポリサッカライド類;アルギン酸類;カルボキシメチルセルロ−ス類;カラゲ−ナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポリビニルピロリドン類などの合成ポリマ−類;ポリペプチド/タンパクもしくはゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどのポリサッカライドコンプレックスが含まれる。これらの内でゼラチンが使用するのに特に好ましい。
増量剤は一般的には1ないし6重量%、好ましくは1.5ないし4重量%の量を溶液もしくは懸濁液中に入れる。この発明に使用する適切な増量剤としては、マンニト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、デキストロ−ス、ラクト−ス、ガラクト−スなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、珪酸アルミニウム類などの無機塩類;ならびにグリシン、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロキシプロリン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2ないし12個のアミノ酸などが含まれる。
担体と脂質との好ましい割合は、5:1ないし1:15の範囲以内である。
この発明において使用できる脂質としては、例えば、密ロウ、カルナバロウ、ラノリンなどのワックス類;ステアリン酸、オレイン酸などの飽和もしくは不飽和脂肪酸(好ましくは炭素原子数が10ないし30個);ステアリルフマル酸ナトリウムならびにグリセリルモノステアレ−ト、グリセリルモノパルミトステアレ−トなどのモノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリド類などもしくはそれらの混合物を含むかかる脂肪酸誘導体;大豆レシチンや卵レシチンなどのレシチン類;ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノ−ルアミン、ホスファチジルイノシト−ル、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸ならびにそれらの混合物を含むホスホリピド類もしくはリソホスホリピド類;セレブロシドなどのグリコリピド類;コレステロ−ル類などのステロ−ル類;鉱物油、綿実油、ヒマシ油、大豆油、落花生油、ココナッツ油などの油脂;水素化植物油;脂肪族炭化水素類もしくはアルコ−ル類(好ましくは炭素原子数が10ないし30個);またはそれらの混合物もしくは組み合わせが含まれる。
この発明の1形態においては、脂質がワックス、飽和もしくは不飽和脂肪酸またはその誘導体(特にステアリン酸とその誘導体)、トリグリセリド類、油脂または炭素原子数が10ないし30個の脂肪族アルコ−ルであることが好ましい。別の形態としては、脂質がレシチンもしくはホスホリピドもしくはグリコリピドであり、更なる形態としては、脂質がステロ−ルであるのが好ましい。
この発明に係る方法は、医薬的活性物質を脂質と投与時に会合させて、乾燥方法中に亘って安定した会合を形成して、担体/増量剤ネットワ−クが形成される。医薬的活性物質と脂質との会合は、医薬的活性物質を脂質構造中に分配することの結果として、または医薬的活性物質を脂質分子に直接結合させることによる、または医薬的活性物質を不溶性脂質粒子の表面に吸着されることによるいずれかによって行うことができる。薬剤と脂質との物理化学的性質に基づいて異なる相互作用が起こる。高い脂質溶解性もしくは高いlogPを有する薬剤は、脂質領域への分配によって相互作用を起こしやすい。荷電した薬剤に対しては、イオン対の相互作用が反対に荷電した脂質分子と起こり得、または表面結合が脂質粒子と起こりうる。したがって、適切な脂質を選択することができ、それによって相互作用の程度を最大にすることができる。担体と増量剤とが、乾燥した投与用量剤型中において脂質とコンプレックスした医薬的活性物質の投与用量を担持する物質のネットワ−クを形成するのに関与している。ゼラチンなどのいくつかの担体はまた脂質物質を効果的に分散させることができる乳化剤としても作用する。
この発明に係る方法によって製造された医薬的活性物質の経口用固形投与用量剤型が経口投与されると、脂質は、医薬的活性物質が粘膜と接触することを防止して、その味覚を投与用量剤型が取り込まれるときにマスクする。
異なる脂質/医薬的活性物質の組み合わせを選んで、会合の程度を最適化し、それによって、最も好ましい味覚マスク効果を得ることもできることも理解されよう。
この発明に係る方法は、脂質が物理的な障害物もしくは皮膜を提供するという先行技術の方法よりも有利である。医薬的活性物質は脂質と上記3つの機構の1つによってコンプレックスされるので、バッチを加工しかつ投与用量に分けるのに必要な時間の間には徐々に放出されない。物理的被覆は時間が経過するにつれて膨張し、浸食される傾向がある。また、薬剤はその被覆を通り水性溶液中に分散される。したがって、先行技術の方法は高い脂質溶解性を有する薬剤に使用するのに適しているのに対して、この発明に係る方法は水溶性医薬的活性物質に使用することもできる。
各ユニット投与用量中に含有される医薬的活性物質の量は、薬剤の特性に左右されるが、ユニット投与用量に対して100mgまでで、この発明に係る方法におけるユニット投与用量の製造において使用される懸濁液もしくは溶液の重量に対して25%までのレベルにすることができる。必要な脂質の量は、結合程度、医薬的活性物質の味覚ならびに所望の放出特性に左右されるが、一般には、ユニット投与用量に対して脂質が250mgまでで、この発明に係る方法におけるユニット投与用量の製造において使用される懸濁液もしくは溶液の重量に対して25%までのレベルにすることができる。
この発明に係る方法において配合できる医薬的活性物質の種類は、制酸薬、鎮痛薬、抗狭心薬、精神安定剤、抗不整脈薬、抗バクテリア剤、止瀉薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗カビ剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症剤、抗ウイルス薬、強心薬、避妊薬、咳止め薬、細胞毒薬、充血除去剤、利尿剤、尿生殖器障害用薬、パ−キンソンならびに関連障害用薬、リュウ−マチ障害用薬、催眠薬、ミネラル剤、ビタミン剤、脂質低下薬、性ホルモン薬などが含まれる。
このリストは、網羅するために意図したものではなく、この発明に係る技術があらゆる医薬薬剤の味覚をマスクしたりまたはその薬剤の放出を改良するために幅広く適用できることを例示したものである。この技術は、医薬薬剤のあらゆる医薬的に許容できる塩類にも適用することも意図している。
この発明に係る方法において使用される担体の脂質に対する割合は、重量比で、1:1ないし1:10の範囲内にあるのがよく、凍結乾燥によって、硬度や急速崩壊時間などの適当な性質を持つ投与用量ユニットを得るために必要なこれらの成分の量に左右される。低脂質レベルでは、より多くの量の担体が適当な性質を維持するためには要求されるのに対して、高脂質レベルでは、担体量は減量しなければならない。そうしなければ、ユニットが非常に硬質になってしまい、崩壊時間が遅くなってしまう。
懸濁液もしくは溶液の独立ユニットは、液体ユニットの形、例えば、適切な型のポケット内に含まれた形、もしくは固形ユニットの形、例えば、冷凍ユニットなどの形、または、組成物中の担体の量ならびに種類に左右されるゲル化されたユニットの形であってもよい。
医薬的活性物質からなる溶液もしくは懸濁液の独立ユニットから溶媒を除去することは、当業者に熟知されている技術によって行うことができる。
独立ユニットが液体ユニットである場合には、乾燥前には、一般的には冷凍するか、ゲル化される。
適切な型のポケット中に入れることができる液体性溶液もしくは懸濁液は、例えば、ガス状の冷却媒体、例えば、液体窒素を型上を通過させることによったり、該型を窒素スプレ−冷凍室中に入れることによったり、または、該型を冷却面上を通過させることによって凍結できる。投与用量剤型が一旦凍結されてしまうと、型は乾燥前に冷貯蔵室内に保管してもよい。凍結した独立ユニットは当業者には熟知されている技術に従って凍結乾燥することができる。減圧条件下での凍結乾燥プロセスにおいて溶媒は昇華し、それによって固体溶媒が直接蒸気に変質する。凍結乾燥プロセスは、凍結乾燥室を通常0.1ないし1.0ミリバ−ルの真空下で180ないし500分間稼働させて行うのが一般的である。
別の方法としては、凍結独立ユニットは、米国特許第5120549号と第5330763号に記載されているプロセスによって乾燥することもできる。この方法においては、第1の溶媒に分散した医薬的活性物質と担体物質を固体化し、次いで固体化したマトリックスを、第1溶媒の固体化点よりも低い温度では第1溶媒とは実質的には混和しない第2溶媒と接触させることから構成されている。この場合、マトリックス成分は第2溶媒には実質的には不溶であり、それによって、第1溶媒がマトリックスから除去される。
独立ユニットを乾燥する別のその他のプロセスはWO94/14422号に記載されている。この方法では、溶媒は、固相から液相を介してガスに蒸発するものであって、むしろ、凍結乾燥の場合のように固体からガスに昇華するものではない。このことは、溶媒(水などの)の相が変化する成分の平衡冷凍点よりも低い温度で真空乾燥することによって行うことができる。
独立ユニットがゲル化ユニットである場合には、製剤の性質に影響を及ぼさないあらゆる乾燥方法が使用できる。例えば、乾燥は、減圧でも、強制風乾でも行うことができる。減圧での乾燥は、25℃ないし35℃の間の温度で、−750mmHgもしくはそれ以下の真空下で、2ないし5時間行うのが好ましい。これに対して、強制風乾で乾燥することは、3℃ないし15℃の温度で1ないし6日行うのが好ましい。
医薬的活性物質の懸濁液もしくは溶液を形成するために使用する溶媒は水であるのが好ましいが、医薬的活性物質の溶解性を改良することが望まれる場合には、共溶媒、例えば、アルコ−ルと混合することもできる。
この発明に係る方法によって製造される懸濁液もしくは溶液は、型に入れて独立ユニットに形成するのが好ましく、該型は複数個の凹部からなり、各凹部は経口投与用量剤型製品に対して所望の形状と寸法に適合するようになっている。該型は、医薬品のブリスタ−パックに従来から使用されている物質に類似しているフィルム状物質のシ−トに形成した複数個の凹部から構成されているのが好ましい。この発明における型として使用するのに特に好ましいフィルム状物質はWO94/12142に記載されている。所望の量の懸濁液もしくは溶液が自動充填手段を用いて型に充填される。この充填手段は所定投与用量を該型の各凹部に付与する。
凹部に充填した溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後に、カバ−物質を該凹部周囲領域のフィルム状物質に接着してもよい。カバ−シ−トはアルミニウムホイルもしくはアルミニウムホイルラミネ−トであるのが好ましく、それは、例えば、感熱物質で、該凹部の周りのフィルム状物質に接着することもできる。該カバ−シ−トは該フィルム状物質に接着して、使用者が剥がして型中の凹部中の経口投与用量剤型を取り出すことができるようにするか、または、別の方法としては、その経口投与用量剤型を押し出して取り出すことができるようにできる。
上記懸濁液もしくは懸濁液の独立冷凍もしくはゲル化ユニットを形成する別の方法としては、その混合物を滴下方式で固体化する方法がある。例えば、懸濁液もしくは溶液を1個もしくはそれ以上の孔を通過させて、小粒子の点滴、球体もしくはスプレ−を形成し、それらの点滴、球体もしくはスプレ−を冷却ガスもしくは液体、例えば、液体窒素などの間を通過させて固体化することができる。別の方法としては、かかる点滴、球体もしくはスプレ−を冷却した液体に接触させて固体化することもできる。この場合、冷却液体は、該溶液もしくは懸濁液とは混合せず、かつ、かかる点滴などを不混和液体中に落下させると固体化してしまうか、または、不混和液体の表面の浮遊するかいずれかになるような粘度を有する。
この発明に係る方法に従って製造された懸濁液もしくは溶液には、例えば、着色剤、香味剤、甘味剤もしくは防腐剤などの追加の成分が含まれていてもよい。
この発明に係る方法は、許容しがたい味覚を有する種々の医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型を製造するために使用することができる。
より嗜好に合った経口用固形急速崩壊投与用量剤型を製造するためのこの発明に係る方法では、費用の掛かる薬剤コ−テイング技術や医薬的活性物質の味覚をマスクする外観処理技術を使用する必要性を回避することができる。
この発明はまたこの発明に係る方法で製造した経口用固形急速崩壊投与用量剤型をその範囲内に包含する。
したがって、この発明は、上記した方法によって嗜好性がよりよくなった医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型をその範囲内に包含する。
この発明を下記実施例を参照して更に詳細に説明する。
更に、この発明はまた、許容できない味覚を有する医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型であって、脂質に会合した医薬的活性物質の投与用量を担持する担体/増量剤物質のネットワ−クから構成されている剤型をもその範囲に包含している。
(実施例1)
デキストロメトルファン(dextromethorphan)の経口用固形急速崩壊投与用量剤型を下記のようにして製造した。
混合用ボウルに入れた水にゼラチンとマンニト−ルを添加し、混合しながら約40℃に加熱した。得られた混合物を、ゼラチンが完全に溶解するまで混合し、23℃に冷却した。
ゼラチン溶液にアスパルテ−ムを添加した後、デキストロメトルファンHBrを混合物に噴霧しながら添加した。その後、エピクロン200SHを混合中に噴霧して、急速に攪拌した。得られた懸濁液をブリスタ−パックのポケット中に投与用量10mgづつを分包して、冷蔵し、冷凍乾燥して、最終投与用量剤型を得た。
得られた製品は許容できる味覚を有していた。
(実施例2:比較例)
デキストロメトルファンHBrの経口用固形急速崩壊投与用量剤型を下記のようにして製造した。
実施例1の全般的な手順を従って、アスパルテ−ムと添加と同時にゼラチン溶液にミント香料とグリシンとを添加した。デキストロメトルファンHBrを混合物に添加した後、得られた懸濁液をブリスタ−パックのポケット中に投与用量に分けて調剤して、冷蔵し、冷凍乾燥して、最終投与用量剤型を得た。
得られた製品は苦い味覚があって、口の中でしびれるような感覚になった。
(実施例3)
デキストロメトルファンの経口用固形急速崩壊投与用量剤型を下記のようにして製造した。
エピクロン200SHをエピクロン100Pに代えて、実施例1の手順を繰り返した。
得られた製品は許容できるが、むしろ無味乾燥した味覚を有していた。
(実施例4:比較例)
ケトプロフェン(ketoprofen)の経口用固形急速崩壊投与用量剤型を下記のようにして製造した。
ゼラチンとマンニト−ルとを水に分散し、60℃に加熱して溶解した。25℃に冷却して、アスパルテ−ムを添加した。この溶液少量をケトプロフェン粉末に添加して、ペ−スト状にした後、残りの溶液を添加した。1.0g量をブリスタ−ポケットに分包し、冷蔵し、前記のように凍結乾燥した。
乾燥したユニットを味わったところ、喉に執拗に焼け付くような感覚が残った。
(実施例5)
ケトプロフェンの経口用固形急速崩壊投与用量剤型を下記のようにして製造した。
ステアリン酸とケトプロフェンとを一緒に混合し、70℃に加熱した。ゼラチンとマンニト−ルとを水に分散し、60℃に加熱した。次いで、ゼラチンをステアリン酸とケトプロフェンとの混合物に添加して、5分間ホモゲナイズした。得られた乳化液は、攪拌を継続しながら冷却した。次に、25℃に冷却されたときに、アスパルテ−ムを添加した。1.0g量をブリスタ−ポケットに分包し、冷蔵し、前記のように凍結乾燥した。乾燥したユニットは甘い味覚を持っていた。
(実施例6)
比較味覚試験
デキストロメトルファンHBrは、舌に接触すると、苦い味覚かしびれるような感覚を与える。以下のようにデキストロメトルファンHBrを0−15mg程含有する従来の配合物を5バッチ下記のようにして製造した。
これらは盲検法によって2人のボランテイアによって試験し、0から5までのスコアを付けた。スコア0は、何ら苦い味覚もしびれるような感覚もないことを示し、スコア5は苦い味覚もしびれるような感覚も最もあることを示している。この試験は、ボランテイアがこれらのユニットの投与用量間での相違を識別できるかどうかを評価するために実施した。全体の用量は、舌の上で拡散できるようにし、更に10秒後に吐き出すようにした。2つの投与用量までは、1週間に亘って毎日味覚試験をした。これらの全ての投与用量を味覚試験した後に、同じボランテイアに更に下記のような配合を有するユニットを投与して、味覚を調べた。
これらのユニットはまた盲検法によって味覚試験をし、配合AないしEの場合と同様にスコアを付けた。この試験は、エピクロン100Pまたはエピクロン200SHの存在が味覚マスク効果を有するかどうかを評価するためである。
更に別の試験では、ユニットF(エピクロン100Pを75mg含有する擬似薬)を再度味合わせたが、今回は舌を被覆させ、次いで、ユニットB(脂質を全く含まないで、デキストロメトルファン15mgを含有)を、第1のユニットを吐き出さないで味合わせた。この結果、第2のユニットだけの味覚が感受された。この試験は、本ユニットとユニットG(デキストロメトルファン15mgとエピクロン100P75mgとを含有)との間にいかなる差異があるかどうかを評価するために実施した。もしもユニットGの味覚が、ユニットB後に服用したユニットFよりもよいのであれば、このことはレシチンの阻止機構が舌に対する作用であることを示唆している。
(試験結果)
これらの結果は次のことを示している。
(1)ボランテイアはデキストロメトルファンの異なる投与用量を識別できる。
(2)デキストロメトルファンの15mgユニットをエピクロン100Pに対して5:1の比率で配合した場合、苦い味覚もしくはしびれる感覚を2倍以上ほど減少させる。
(3)15mgの投与用量を投与する前にレシチンを用いて舌を被覆した場合には、味覚マスキングの効力はかなり低い。このことは、製造方法において、薬剤がエピクロン100Pとコンプレックスし、その機構が舌の味覚受容体に対して作用していないことを示唆している。
(4)精製したホスホファチジルコリンを含有するユニットJは、ユニットIよりもそのマスキング効果が大きくない。
Claims (23)
- 許容しがたい味覚を有する医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型の製造方法であって、該製造方法が、
(i)水溶性もしくは水拡散性担体と、増量剤と、許容できない味覚を有する医薬的活性物質と、脂質と、溶媒である水との溶液もしくは懸濁液を形成し、該医薬的活性物質が該脂質と投与時に会合を形成し、前記会合は医薬的活性物質が前記脂質中に分配された結果又はイオン対の相互作用の結果であり、該医薬的活性物質の該脂質に対する重量比を1:1ないし1:10の範囲にかつ該担体の該脂質に対する重量比を5:1ないし1:15に設定すること、
(ii)該溶液もしくは懸濁液の独立ユニットを形成すること、
(iii)該独立ユニットから、該脂質と会合した該医薬的活性物質の投与用量を担持する担体/増量剤のネットワークからなるユニット投与用量が形成される条件下で、該溶媒を除去することから構成されていることを特徴とする経口用固形急速崩壊投与用量剤型の製造方法。 - 該脂質が、ワックス類、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはその誘導体、レシチン類、ホスホリピド類もしくはリソホスホリピド類、グリコリピド類、ステロール類、油脂、水素化植物油、脂肪炭化水素類もしくはアルコール類、またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 該脂質が、ワックス類、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはその誘導体、トリグリセリド類、油脂または炭素原子数が10ないし30個の脂肪族アルコール類であることを特徴とする請求項1又は2に記載の製造方法。
- 該脂質が、ステアリン酸またはその誘導体であることを特徴とする請求項3に記載の製造方法。
- 該脂質が、レシチン類、ホスホリピド類またはグリコリピド類であることを特徴とする請求項1又は2に記載の製造方法。
- 該脂質がステロールであることを特徴とする請求項1又は2に記載の製造方法。
- 該担体が、該溶液もしくは懸濁液の重量に対して1ないし6重量%の割合で該溶液もしくは懸濁液中に存在することを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該担体がゼラチンであることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該増量剤が、該溶液もしくは懸濁液の重量に対して1ないし6重量%の割合で該溶液もしくは懸濁液中に存在することを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該増量剤がマンニトールであることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該医薬的活性物質が、ユニット投与用量当たり100mgまでの投与用量を提供するのに十分な量だけ該溶液もしくは懸濁液に導入されていることを特徴とする請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該脂質が、ユニット投与用量当たり250mgまでの投与用量を提供するのに十分な量だけ該溶液もしくは懸濁液に導入されていることを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該独立ユニットが液状、冷凍もしくはゲル化ユニットであることを特徴とする請求項1〜12のいずれか一項に記載の製造方法。
- 該独立ユニットが複数個のポケットを有する型に形成されることを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
- 該独立ユニットが冷凍ユニットであり、該溶媒を除去する前に冷凍されることを特徴とする請求項13又は14に記載の製造方法。
- 該独立ユニットが冷凍ユニットであり、該溶媒が凍結乾燥によって除去されることを特徴とする請求項13または14に記載の製造方法。
- 該ユニットが冷凍ユニットであり、該溶媒が、第1溶媒である水と、医薬的活性物質と、担体物質とからなる冷凍マトリックスを第2溶媒に接触することによって除去され、この場合、第2溶媒が、第1溶媒である水の固形化点よりも低い温度では該第1溶媒と実質的には不混和であって、これによって、該第1溶媒である水が該マトリックスから除去されることを特徴とする請求項13又は14に記載の製造方法。
- 該ユニットが冷凍ユニットであり、該溶媒は、該溶媒が該冷凍ユニットから液相を介してガスに蒸発する条件下で真空乾燥することによって除去されることを特徴とする請求項13又は14に記載の製造方法。
- 該独立ユニットがゲル化ユニットであり、該ゲル化ユニットから該溶媒が減圧下もしくは強制風乾によって除去されることを特徴とする請求項13又は14に記載の製造方法。
- 該型が1個もしくはそれ以上の凹部からなると共に、フィルム状物質のシートからなっていることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- カバー物質のシートを、該溶液もしくは懸濁液から溶媒を除去した後に、該フィルム状物質のシートの1個もしくは複数個の凹部のまわりに接着することを特徴とする請求項20に記載の製造方法。
- 該医薬的活性物質が、制酸薬、鎮痛薬、抗狭心薬、精神安定剤、抗不整脈薬、抗バクテリア剤、止瀉薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗カビ剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗炎症剤、抗ウイルス薬、強心薬、避妊薬、咳止め薬、細胞毒薬、充血除去剤、利尿剤、尿生殖器障害用薬、パーキンソンならびに関連障害用薬、リュウーマチ障害用薬、催眠薬、ミネラル剤、ビタミン剤、脂質低下薬または性ホルモン薬であることを特徴とする請求項1〜21のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載する製造方法によって製造した場合の医薬的活性物質の経口用固形急速崩壊投与用量剤型。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9702799.9 | 1997-02-12 | ||
GBGB9702799.9A GB9702799D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
PCT/GB1998/000425 WO1998035656A1 (en) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001511800A JP2001511800A (ja) | 2001-08-14 |
JP4763105B2 true JP4763105B2 (ja) | 2011-08-31 |
Family
ID=10807446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53546598A Expired - Lifetime JP4763105B2 (ja) | 1997-02-12 | 1998-02-12 | 固形医薬投与用量剤型の製造法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6156339A (ja) |
EP (1) | EP0973506B1 (ja) |
JP (1) | JP4763105B2 (ja) |
AT (1) | ATE219664T1 (ja) |
AU (1) | AU6221298A (ja) |
BR (1) | BR9808641B1 (ja) |
CA (1) | CA2278785C (ja) |
DE (1) | DE69806236T2 (ja) |
DK (1) | DK0973506T3 (ja) |
ES (1) | ES2178154T3 (ja) |
GB (1) | GB9702799D0 (ja) |
PT (1) | PT973506E (ja) |
WO (1) | WO1998035656A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19853737C2 (de) * | 1998-11-21 | 2003-03-06 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zum Spenden von flächigen Gebilden |
IT1315252B1 (it) * | 1999-10-21 | 2003-02-03 | Truffini & Regge Farmaceutici | Compresse gastroresistenti ad uso alimentare o dietetico ottenutemediante grassi miscelati alla massa |
US6589955B2 (en) | 2001-06-20 | 2003-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pediatric formulation of gatifloxacin |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
WO2004000223A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
US20040001885A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Unchalee Kositprapa | Rapidly disintegrating antihistamine formulation |
US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
US20040224024A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug release formulations containing polyion complexes |
JP2006525303A (ja) | 2003-05-08 | 2006-11-09 | ネクター セラピューティクス ユーケー リミティド | 微粒子物質 |
CA2785138A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Andrx Pharmaceuticals Llc | Rapidly disintegrating formulation |
CA2545194C (en) | 2003-11-10 | 2014-10-21 | Seymour H. Fein | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
DE20321887U1 (de) | 2003-11-10 | 2012-01-20 | Allergan, Inc. | Arzneimittel umfassend niedrige Dosierungen von Desmopressin |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
TW200815020A (en) * | 2006-06-15 | 2008-04-01 | Serenex Inc | Stabilized tetracycline compositions |
US8889184B2 (en) * | 2006-09-07 | 2014-11-18 | Losan Pharma Gmbh | Particulate form of a pharmaceutical composition which is easy to swallow |
PT2425820E (pt) | 2007-02-11 | 2015-08-04 | Map Pharmaceuticals Inc | Método de administração terapêutica de dhe para permitir o rápido alívio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários |
AU2010284028A1 (en) * | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Waxtabs (Pty) Ltd | Process for manufacturing tablets by using a fluent and settable matrix, and tablets obtained therewith |
WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
FR2950807B1 (fr) * | 2009-10-06 | 2012-02-03 | Lvmh Rech | Composition cosmetique contenant des liposomes encapsules dans un compose oxazolidin-2-one |
DK3562486T3 (da) | 2016-12-31 | 2024-06-10 | Bioxcel Therapeutics Inc | Anvendelse af sublingual dexmedetomidin til behandling af agitation |
JP7488201B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-05-21 | バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド | デクスメデトミジンを含むフィルム製剤、及びその作製方法 |
JP2022540706A (ja) | 2019-07-19 | 2022-09-16 | バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド | 鎮静作用のないデクスメデトミジン治療レジメン |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996013252A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | R.P. Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2515035A1 (fr) * | 1981-10-26 | 1983-04-29 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme galenique solide pour administration par voie orale et son procede de fabrication |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
JPS62265234A (ja) * | 1986-05-14 | 1987-11-18 | Showa Yakuhin Kako Kk | 苦味抑制製剤組成物 |
NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
EP0409432A3 (en) * | 1989-07-20 | 1991-12-11 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system |
US5039540A (en) * | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
ATE245023T1 (de) * | 1991-05-28 | 2003-08-15 | Mcneil Ppc Inc | Kaubare zusammensetzung zur arzneimittelfreisetzung |
US5407921A (en) * | 1993-07-01 | 1995-04-18 | Kao Corporation | Method for suppressing bitter taste |
JP3776941B2 (ja) * | 1993-12-24 | 2006-05-24 | 塩野義製薬株式会社 | 味覚の改善された顆粒剤及びその製造方法 |
JPH07267850A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-10-17 | Eisai Co Ltd | 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法 |
JP3325116B2 (ja) * | 1994-04-28 | 2002-09-17 | 花王株式会社 | 苦味低減化剤、その製造法、苦味低減化法、そして苦味低減化組成物 |
US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
-
1997
- 1997-02-12 GB GBGB9702799.9A patent/GB9702799D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-12 JP JP53546598A patent/JP4763105B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AT AT98904265T patent/ATE219664T1/de active
- 1998-02-12 DK DK98904265T patent/DK0973506T3/da active
- 1998-02-12 BR BRPI9808641-3A patent/BR9808641B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DE DE69806236T patent/DE69806236T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AU AU62212/98A patent/AU6221298A/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 CA CA002278785A patent/CA2278785C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 PT PT98904265T patent/PT973506E/pt unknown
- 1998-02-12 WO PCT/GB1998/000425 patent/WO1998035656A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 EP EP98904265A patent/EP0973506B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 ES ES98904265T patent/ES2178154T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-10 US US09/387,702 patent/US6156339A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996013252A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | R.P. Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2178154T3 (es) | 2002-12-16 |
DK0973506T3 (da) | 2002-07-22 |
EP0973506A1 (en) | 2000-01-26 |
AU6221298A (en) | 1998-09-08 |
WO1998035656A1 (en) | 1998-08-20 |
BR9808641A (pt) | 2000-05-23 |
DE69806236T2 (de) | 2003-02-20 |
CA2278785C (en) | 2005-08-09 |
CA2278785A1 (en) | 1998-08-20 |
JP2001511800A (ja) | 2001-08-14 |
US6156339A (en) | 2000-12-05 |
EP0973506B1 (en) | 2002-06-26 |
BR9808641B1 (pt) | 2009-05-05 |
ATE219664T1 (de) | 2002-07-15 |
PT973506E (pt) | 2002-10-31 |
GB9702799D0 (en) | 1997-04-02 |
DE69806236D1 (de) | 2002-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4763105B2 (ja) | 固形医薬投与用量剤型の製造法 | |
CA1267090A (en) | Aerosol foam | |
RU2342953C2 (ru) | Трансмукозная система доставки лекарственных средств | |
US9358296B2 (en) | Transmucosal drug delivery system | |
JP2006518761A5 (ja) | ||
EP1588701A2 (de) | Schnell zerfallende Darreichungsform zur Freisetzung von Nicotin im Mundraum oder in Körperhöhlen | |
CA2737307A1 (en) | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof | |
JPH0818974B2 (ja) | 薬用吸着質及びその製法 | |
US9549897B2 (en) | Transmucosal hormone delivery system | |
US20170056320A1 (en) | Transmucosal drug delivery system | |
US20140303227A1 (en) | Transmucosal hormone delivery system | |
US20150080442A1 (en) | Transmucosal drug delivery system | |
US20140256822A1 (en) | Transmucosal drug delivery system | |
CA2175225C (en) | Gelatin capsule fill able to foam | |
MXPA99007332A (en) | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms | |
JPS62502194A (ja) | エ−ロゾル発泡体 | |
US20140256766A1 (en) | Transmucosal drug delivery system | |
US20140303128A1 (en) | Transmucosal hormone delivery system | |
KR100355060B1 (ko) | 고체약제투여형을제조하는방법 | |
AU2004216098B2 (en) | Transmucosal drug delivery system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050214 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080207 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100519 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072 Effective date: 20100629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101013 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110331 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110406 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110421 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110510 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110609 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |