JP4761688B2 - バイオセンサおよびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【技術分野】
本発明は、液体試料、例えば血液や尿などの生体試料液に含まれる特定成分の濃度を定量する際に使用するバイオセンサおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
使い捨て式のバイオセンサとしては、毛細管現象を利用して試料液を反応部に供給するように構成されたキャピラリ方式のバイオセンサが知られている。図１０は、そのような従来のバイオセンサ９の分解斜視図であり、図１１は、組立てたバイオセンサ９の断面図である。バイオセンサ９は、絶縁ベース９０と、スペーサ９１と、カバー９２とが積層された構造を有する。図１１に示すように、ベース９０とカバー９２との間において、スペーサ９１によって、吸入口９３ａを有するキャピラリ９３が規定される。このキャピラリ９３内には、作用極９４、対極９５、及び、これらに積層された反応部９６が設けられている。反応部９６には、定量対象に応じた酸化還元酵素など、所定の反応系に必要な種々の試薬が含まれている。
【０００３】
このような構造のバイオセンサ９では、試料液は、毛細管現象により吸入口９３ａからキャピラリ９３内を移動して反応部９６に達する。すると、反応部９６に含まれる試薬が試料液に溶解し、酸化還元反応が起こる。このときの酸化電流値を測定することによって、試料液中の特定成分の濃度が定量される。
【０００４】
しかしながら、従来のバイオセンサ９では、試料液中の固体成分が作用極９４や対極９５の付近に存在すると、測定される電流値が影響を受け、測定精度の悪化を招来するといった問題がある。
【０００５】
特開平１１−３４４４６１号公報には、そのような固体成分による測定電流への影響を回避することを目的とする技術が開示されている。この公報に記載されているバイオセンサは、本願の図１２に示すように、図１１のバイオセンサの反応部９６上に、ガラス繊維などの繊維材料で構成したフィルタ９７を更に積層した構造を有している。フィルタ９７は、例えば繊維材料をフリース様またはフェルト様に一体化して形成される。従って、キャピラリ９３内を移動してきた試料液は、フィルタ９７で固体成分が濾過されてから反応部９６を溶解し、その後、作用極９４および対極９５に到達する。繊維製のフィルタ９７では、試料液の粘度が高い場合に適切に試料液を流動させて固体成分を濾過することが困難なことも想定されるため、特開平１１−３４４４６１号公報によると、フィルタ９７内での試料液の移動を容易とし、フィルタ９７による固体成分の濾過を円滑に進めるべく、フィルタ９７には界面活性剤が含有されている。
【０００６】
しかしながら、フィルタ９７内に界面活性剤が存在すれば、試料液として例えば全血を用いた場合には、血液がフィルタ９７を通過する際に溶血が生じ、血球内から溶出した血球内成分が測定結果に影響を与えてしまう。その結果、測定の確度が低下する。
【０００７】
また、キャピラリ９３を規定する部材の一つとしてのカバー９２は、通常、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの樹脂材料により形成されている。しかしながら、ＰＥＴは疎水的な材料であるため、キャピラリ９３内での試料液の移動は阻害される傾向にある。そのため、キャピラリ９３内への試料液の取り込みにおいて、充分な量および充分な速さを達成できず、特定成分の濃度測定を正確に行えない事態も生じ得る。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、上述の問題点を解消または軽減することを目的とする。具体的には、本発明は、キャピラリ内での試料液の移動を促進し、試料液中の特定成分の濃度を正確に測定することができる、キャピラリ方式のバイオセンサ、及び、そのようなバイオセンサを製造するための方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の第１の側面によると、バイオセンサが提供される。このバイオセンサは、試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、前記試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、前記メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接している。特に好ましくは、メンブレンは、ポリスルフォン製の非対称膜である。
【００１０】
メンブレンの形成箇所は、特に限定されない。キャピラリ内部であれば、いずれの箇所に設けられていてもよい。また、キャピラリの内壁の全てにメンブレンが設けられていてもよい。
【００１１】
好ましくは、メンブレンは、吸入口付近に設けられている。
【００１４】
好ましくは、反応部およびメンブレンは吸入口にいたるまで形成されている。
【００１６】
好ましくは、第１の層の孔群は、０．２５μｍ以上０．４５μｍ以下の孔径を有し、第２の層の孔群は、２５μｍ以上４５μｍ以下の孔径を有する。
【００１７】
好ましくは、キャピラリは、空気抜け孔としての開口部を有する。
【００１８】
好ましくは、キャピラリは、キャピラリ内部を観察可能にするための透明部または半透明部を有する。
【００１９】
好ましくは、メンブレンは白色系である。
【００２０】
好ましくは、更に、絶縁ベース上において長状に設けられた作用極および対極を備え、キャピラリは、絶縁ベース上において、作用極および対極に交差するように延びて形成されている。
【００２１】
好ましくは、対極は、作用極に対して略平行に配されている。
【００２２】
好ましくは、キャピラリは、ベース上に立設された一対の壁部と、当該一対の壁部を橋渡すように設けられたカバー部とを含む。
【００２３】
本発明の第２の側面によると、試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接しているバイオセンサを製造するための方法が提供される。この方法は、作用極および対極を、絶縁ベース上において、長状に形成する工程と、作用極および対極と交差する方向に延びる長状の反応部を形成する工程と、反応部上に、長状のメンブレンを積層する工程と、反応部およびメンブレンの長手方向両側縁に沿って一対の壁部を設ける工程と、一対の壁部上にこれらを橋渡すようにしてカバー部を積層することによってキャピラリを形成する工程と、を含む。
【００２４】
好ましくは、一対の壁部は、ホットメルト接着剤を塗布することによって形成される。
【００２５】
好ましくは、一対の壁部は、絶縁ベースに両面テープを貼着することによって形成される。
【００２６】
本発明のその他の特徴および利点は、添付図面を参照して以下に行う詳細な説明によって、より明らかとなろう。
【００２７】
【発明の実施の形態】
図１ないし図３を参照して、本発明に係るバイオセンサ１を説明する。バイオセンサ１は、ガラスエポキシ樹脂などにより短冊状（例えば６×３０×０．２５ｍｍ）に形成された絶縁ベース２を含む。この絶縁ベース２上には、その幅方向（図１におけるＸ方向）に延びるキャピラリ３が形成されている。
【００２８】
キャピラリ３は、実質的には絶縁ベース２上に設けられた電極系４、一対のスペーサ５、およびカバー６により規定されている。キャピラリ３の内部において、電極系４には反応部７が積層され、当該反応部７には、更にメンブレン８が積層されている。
【００２９】
電極系４は、図１によく表れているように、絶縁ベース２の長手方向（図１におけるＹ方向）にそれぞれ延びる対極４０、作用極４１および参照極４２からなる。対極４０と作用極４１との間には、電極間絶縁部４３が設けられている。同様に、作用極４１と参照極４２との間には、電極間絶縁部４４が設けられている。これら電極間絶縁部４３，４４は、電極４０，４１，４２と面一である。各電極４０，４１，４２は、スクリーン印刷、スパッタリング、あるいは蒸着などの手法により厚さ４０μｍ、幅２ｍｍ程度に形成されている。電極４０，４１，４２および電極間絶縁部４３，４４上には、更に、厚さが数十μｍ程度の絶縁層４５が形成されている。絶縁層４５は、絶縁ベース２の幅方向に延びる溝部４６により分断されている。溝部４６は、０．５〜１．５ｍｍ程度の幅を有する。
【００３０】
反応部７は、例えば血液などの生体試料液に含まれる特定成分（基質）と反応する酵素を含んだ固形物であり、試料液を含浸した場合に溶解するように構成されている。このような反応部７は、図２および図３によく表れているように、溝部４６内に充填されており、その厚みは数十μｍ程度とされる。酵素として酸化還元酵素を使用する場合には、反応部７に電子受容体を含ませておいてもよい。
【００３１】
メンブレン８は、図３によく表れているように、絶縁ベース２の幅方向に延びるようにして反応部７上に配置されており、白色系で、１３０μｍ程度の厚みを有する。メンブレン８は、多孔質な合成高分子膜であり、ガラスフィルタよりも孔径が小さい多孔質膜を構成することができる。本実施形態では、メンブレン８の複数の孔の径は、０．２５μｍ以上４５μｍ以下である。メンブレン８としては、例えばポリスルフォン系素材、芳香族ポリアミド系素材、酢酸セルロースなどを含むものを採用することができる。
【００３２】
また、メンブレン８として、非対称膜や複合膜を使用することができる。ここで、非対称膜とは、大径の孔が形成された支持層と小径の孔が形成された緻密層とが同一材料中に設けられたものである。一方、複合膜とは、大径の孔が形成された支持層と小径の孔が形成された緻密層とが基本的に別材料で設けられたものである。
【００３３】
メンブレン８として非対称膜や複合膜を使用する場合には、メンブレン８は、緻密層が反応部７に接するように配置される。好ましくは、緻密層に形成された複数の孔の径は０．２５μｍ以上０．４５μｍ以下である。好ましくは、支持層に形成された複数の孔の径は２５μｍ以上４５μｍ以下である。
【００３４】
一対のスペーサ５の各々は、図３によく表れているように、反応部７およびメンブレン８の両側縁に沿って絶縁ベース２の幅方向に延び、メンブレン８を挟み込むようにして配置されている。これらスペーサ５は、メンブレン８より厚く、例えば２００μｍ程度の厚みを有する。
【００３５】
カバー６は、一対のスペーサ５の間を橋渡ししている。カバー６は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの樹脂により成形された透明部材または半透明部材であり、１５〜３０μｍ程度の厚みを有する。
【００３６】
図２によく表れているように、カバー６とメンブレン８との間には、流路３０が形成されており、その高さは５０μｍ程度である。流路３０は、図３によく表れているように、キャピラリ３の開口３０ａ，３０ｂにおいて、両端が開放している。一方の開口３０ａは試料液をキャピラリ３の内部へ導入するための吸入口として機能する。他方の開口３０ｂは試料液がキャピラリ３内を移動する際に、キャピラリ３内の空気の抜け道として機能し、これによって流路３０における良好な毛細管現象が確保される。
【００３７】
このように構成されたバイオセンサ１では、キャピラリ３の開口３０ａから血液などの試料液を導入すれば、キャピラリ３の長手方向に作用する毛細管現象により試料液が開口３０ｂ側に向けて流路３０内を移動する。この場合に必要とされる試料液の量は、例えば０．２〜１．５μｌである。キャピラリ３内に導入された試料液の一部は、メンブレン８と接触する。メンブレン８の表面に接触した試料液には吸引力が作用し、試料液はメンブレンの各孔内を反応部７に向かって移動する。試料液がメンブレン８内を孔から孔へと移動すると、流路３０内の後続の試料液に対しても、メンブレン８内へ引き込もうとする吸引力が作用する。これにより、流路３０内での試料液の移動が促進されて、反応部７の全域に対して試料液を行き渡らせることが容易となる。
【００３８】
試料液に作用する吸引力は、各孔内で生じている毛細管現象に起因するものと考えられるから、吸引力の大きさは、試料液の表面張力に比例し、各孔の径の大きさに反比例する。そのため、メンブレン８に界面活性剤を含有させるなどして試料液の表面張力を下げるという方策を講じることは、キャピラリ３内での試料液の移動を阻害することとなる。したがって、バイオセンサ１では、試料液が粘度の高い場合であっても、メンブレン８に対して界面活性剤を含有させるなどの親水処理を施さないほうがよい。メンブレン８に親水処理を施さなければ、その分だけ製造コストの観点から有利である。加えて、メンブレン８内に界面活性剤を存在させない場合には、試料液が全血である場合であっても、溶血に起因した測定精度の低下を懸念する必要もない。
【００３９】
メンブレン８として非対称膜または複合膜を使用するとともに、孔の大きい側を流路３０に露出し、孔の小さい側を反応部７に接するようにしてメンブレン８を配設した場合には、流路３０内での試料液の移動をさらに促進させることができる。具体的には、流路３０付近の孔径がより大きいと、メンブレン８への試料液の導入ないし浸透が向上する傾向にあり、反応部７付近の孔径がより小さいと、メンブレン８全体を通じて良好な毛細管現象が生じる傾向にあり、試料液を吸引する力が大きく維持される。その結果、より多量の試料液が、より速く、流路３０およびメンブレン８を介して反応部７に供給される。
【００４０】
本実施形態では、反応部７およびその上位のメンブレン８は、開口３０ａにいたるまで形成されているので、当該開口３０ａから導入された試料液は、直ちにメンブレン８と接触し、その一部はメンブレン８の各孔内を移動していく。そして、メンブレン８内への試料液の移動により流路３０内での試料液の移動が助長される。そのため、少量の試料液でも即時かつ確実に反応部７に達する。
【００４１】
本実施形態では、カバー６が透明とされ、メンブレン８が白色系として構成されている。このような構成によると、試料液が流路３０のどの位置まで充填されているのかについて、カバー６を介して外部から容易に確認することができる。このような目視による確認は、電極４０，４１，４２がカーボンブラックなどにより黒色系として形成される場合でも、試料液が血液のように赤色系のものである場合でも可能である。また、各電極４０，４１，４２間の導通状態を検知することによっても、試料液の到達位置を認識することができる。試料液がメンブレン８および反応部７に含浸しつつキャピラリ３内を開口３０ａから開口３０ｂへ移動するにつれて、試料液を介しての電極４０，４１，４２の間の導通状態が変化するからである。
【００４２】
メンブレン８を経た試料液は反応部７に含浸される。このとき反応部７が試料液に溶解し、反応部７に含まれていた酵素と試料液の特定成分（基質）とが反応する。酵素として酸化還元酵素を使用して、基質に対する酸化反応を利用する場合には、基質が酸化されると同時に、試料液中の溶存酸素が過酸化水素に還元されるように構成することができる。このような構成の場合、一定時間経過後に対極４０と作用極４１との間に所定の電圧を印加すれば、過酸化水素が酸化されて応答電流が生じる。生成した過酸化水素の量は一定体積の試料液中の特定成分の濃度に比例するので、応答電流を測定することによって試料液中の特定成分の濃度を求めることができる。また、反応部７内に酸化状態の電子受容体を含ませた場合には、酵素による特定成分の酸化反応と同時に、上述の溶存酸素に代わり当該電子受容体が還元される。したがって、この場合には、対極４０と作用極４１との間に所定の電圧を印加すれば、電子受容体の還元体が酸化体に戻る際の応答電流から試料液中の特定成分の濃度を測定することができる。また、特定成分の濃度は、予め求めておいた、応答電流と特定成分の濃度との関係を表す検量線に基づいて演算してもよい。
【００４３】
各電極４０，４１，４２への電圧の印加や応答電流の測定は、バイオセンサ１とは別に設けられた測定装置に対してバイオセンサ１を装填し、測定装置の測定用端子とバイオセンサ１の各電極４０，４１，４２とを電気的に接続させた状態で行われる。上述したバイオセンサ１では、対極４０、作用極４１、および参照極４２のそれぞれが両端部においても絶縁層４５により覆われているため、電圧の印加や応答電流の測定は、バイオセンサ１の端面において露出する部分を利用して行われる。ただし、各電極４０，４１，４２への電圧の印加や電流の測定を容易とすべく、各電極４０，４１，４２の一部を、絶縁層４５の一部を除去して露出させておいてもよく、また全く絶縁層４５を形成しない構成を採用してもよい。
【００４４】
次に、図１ないし図３に示したバイオセンサ１の製造方法を図４ないし図９を参照して説明する。
【００４５】
まず、図４に示すようにガラスエポキシ樹脂やセラミックなどからなる母ベース２Ａ上に、溝４３Ａで分断された状態で、最終的に対極４０、作用極４１、および参照極４２となる導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａをそれぞれ形成する。導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、例えばスクリーン印刷、スパッタリング、あるいは蒸着などの手法により個別に形成することができる。これに代えて、導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、母ベース２Ａの全面に導体層を形成した後、当該導体層に対して複数の溝４３Ａを設けることにより同時に形成することができる。各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、例えばカーボンブラック、銅、銀、金などにより形成され、例えば４０μｍ程度の厚さを有する。
【００４６】
次いで、図５に示すように、絶縁材料を溝４３Ａに充填することにより、絶縁部４３Ｂを形成する。次いで、図６に示すように、各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａに直交する溝部４６Ａにより分断された状態で、絶縁層４５Ａを形成する。絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａは、個別に形成してもよいが、同時に形成することもできる。絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａを同時に形成する場合には、例えば、各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａの表面に絶縁材料を塗布すると同時に溝４３Ａ内に絶縁材料を充填した後に、エッチング処理を施すなどして溝部４６Ａを形成する。これに代えて、溝部４６Ａに対応する領域にマスクを形成した後、スクリーン印刷により絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａを同時に形成してもよい。
【００４７】
次いで、図７に示すように溝部４６Ａ内を充填するようにして反応部７となるべき反応層７Ａを形成する。この反応層７Ａは、例えば、定量すべき特定成分に応じて選択された酵素の水溶液、またはこの水溶液と親水性高分子との混合水溶液を溝部４６Ａ内に充填した後に、これを乾燥させることにより形成される。反応層７Ａは、例えば数十μｍ程度の厚みを有する。
【００４８】
ここで、使用される酵素は、例えばグルコース酸化酵素、フルクトース酸化酵素、乳酸酸化酵素、コレステロール酸化酵素などが挙げられる。酸化還元酵素を使用する場合には、反応部７内に電子受容体を含有させてもよく、このような電子受容体としては、例えばフェリシアンイオン、ｐ−ベンゾキノン、その誘導体、フェナジンメトサルフェート、メチレンブルー、フェロセン、その誘導体などが挙げられる。
【００４９】
混合溶液を構成する親水性高分子としては、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリスルホン酸、ゼラチンおよびその誘導体、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタアクリル酸およびその塩、スターチ、およびその誘導体、無水マレイン酸またはその塩の重合体などが挙げられる。
【００５０】
次いで、図８に示すようにメンブレン８となるべきメンブレン層８Ａを反応層７Ａ上に配置するとともに、各メンブレン層８Ａの両サイドに接着層５Ａを形成する。
【００５１】
メンブレン層８Ａは、例えば１３０μｍ程度の厚みを有し、幅および長さが反応層７Ａに対応する。
【００５２】
接着層５Ａは、例えばホットメルト接着剤を塗布することにより、あるいは両面テープを貼着することにより形成される。本実施形態における接着層５Ａは、メンブレン層８Ａの両サイドに設けられているが、その一部がメンブレン層８Ａや反応層７Ａの側端部付近上に積層するように設けてもよい。接着層５Ａの厚み（高さ）は、例えば２００μｍ程度である。
【００５３】
次いで、図９に示すように、メンブレン層８Ａを挟む一対の接着層５Ａの間を橋渡すようにして、各接着層５Ａにカバー６Ａを固定する。これにより、カバー６Ａとメンブレン層８Ａとの間に流路３０となるべき空間３０Ａが形成される。
【００５４】
カバー６Ａは、例えばＰＥＴにより透明に形成されており、１５〜３０μｍ程度の厚みを有する。接着層５Ａとしてホットメルト接着剤や両面テープを使用した場合には、カバー６は、接着層５Ａの接着力により接着層５Ａ上に固定され得る。
【００５５】
最後に、図９に示した各一点鎖線Ｃに沿って母ベース２Ａを切断することにより、図１ないし図３に示したバイオセンサ１が複数個同時に得られる。
【００５６】
なお、導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａ、反応層７Ａ、メンブレン層８Ａなどの数や長さは、製造すべきバイオセンサ１の大きさや個数によって適宜変更される。
【００５７】
表１は、反応部７の上位にメンブレン８が設けられている本発明に係るバイオセンサ１、及び、メンブレンが設けられておらず、他の構造は全て同一のバイオセンサについて、試料液がキャピラリ内部を略完全に充填するのに要する時間を計測した結果を示す。メンブレン８としては、ＭＥＭＴＥＣ社製の製品番号ＳＤ４５０のメンブレンを用いた。計測は、異なるヘマトクリット値を示す３つの試料液を用いて行った。各バイオセンサのキャピラリ内の流路の容積は、６ｍｍ×０．５ｍｍ×１３０μｍとした。バイオセンサ１のメンブレン８の厚みは、１３０μｍとした。表１中の各測定値は、３つのサンプルについての平均値である。
【００５８】
【表１】
【００５９】
表１から明らかなように、メンブレン８を使用した場合には、使用しない場合に比べて、試料液のキャピラリ内への充填速度が高い。特に、高ヘマトクリット（高粘性）検体ほどその差は顕著に表れている。このように、反応部７の上位にメンブレン８を設けたバイオセンサ１では、粘性の高い試料液であってもそれを迅速かつ確実にキャピラリ３に行き渡らせることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の第１の側面に係るバイオセンサの一部分解斜視図である。
【図２】図２は、組立てた状態における図１のバイオセンサの線ＩＩ−ＩＩに沿った断面図である。
【図３】図３は、組立てた状態における図１のバイオセンサの要部を拡大した部分破断斜視図である。
【図４】図４は、本発明の第２の側面に係るバイオセンサ製造方法に含まれる工程を説明するための斜視図である。
【図５】図５は、図４に続く工程を説明するための斜視図である。
【図６】図６は、図５に続く工程を説明するための斜視図である。
【図７】図７は、図６に続く工程を説明するための斜視図である。
【図８】図８は、図７に続く工程を説明するための斜視図である。
【図９】図９は、図８に続く工程を説明するための斜視図である。
【図１０】図１０は、従来のバイオセンサの一例を示す分解斜視図である。
【図１１】図１１は、組立てた状態における図１０のバイオセンサの断面図である。
【図１２】図１２は、従来のバイオセンサの他の例を示す断面図である。
【技術分野】
本発明は、液体試料、例えば血液や尿などの生体試料液に含まれる特定成分の濃度を定量する際に使用するバイオセンサおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
使い捨て式のバイオセンサとしては、毛細管現象を利用して試料液を反応部に供給するように構成されたキャピラリ方式のバイオセンサが知られている。図１０は、そのような従来のバイオセンサ９の分解斜視図であり、図１１は、組立てたバイオセンサ９の断面図である。バイオセンサ９は、絶縁ベース９０と、スペーサ９１と、カバー９２とが積層された構造を有する。図１１に示すように、ベース９０とカバー９２との間において、スペーサ９１によって、吸入口９３ａを有するキャピラリ９３が規定される。このキャピラリ９３内には、作用極９４、対極９５、及び、これらに積層された反応部９６が設けられている。反応部９６には、定量対象に応じた酸化還元酵素など、所定の反応系に必要な種々の試薬が含まれている。
【０００３】
このような構造のバイオセンサ９では、試料液は、毛細管現象により吸入口９３ａからキャピラリ９３内を移動して反応部９６に達する。すると、反応部９６に含まれる試薬が試料液に溶解し、酸化還元反応が起こる。このときの酸化電流値を測定することによって、試料液中の特定成分の濃度が定量される。
【０００４】
しかしながら、従来のバイオセンサ９では、試料液中の固体成分が作用極９４や対極９５の付近に存在すると、測定される電流値が影響を受け、測定精度の悪化を招来するといった問題がある。
【０００５】
特開平１１−３４４４６１号公報には、そのような固体成分による測定電流への影響を回避することを目的とする技術が開示されている。この公報に記載されているバイオセンサは、本願の図１２に示すように、図１１のバイオセンサの反応部９６上に、ガラス繊維などの繊維材料で構成したフィルタ９７を更に積層した構造を有している。フィルタ９７は、例えば繊維材料をフリース様またはフェルト様に一体化して形成される。従って、キャピラリ９３内を移動してきた試料液は、フィルタ９７で固体成分が濾過されてから反応部９６を溶解し、その後、作用極９４および対極９５に到達する。繊維製のフィルタ９７では、試料液の粘度が高い場合に適切に試料液を流動させて固体成分を濾過することが困難なことも想定されるため、特開平１１−３４４４６１号公報によると、フィルタ９７内での試料液の移動を容易とし、フィルタ９７による固体成分の濾過を円滑に進めるべく、フィルタ９７には界面活性剤が含有されている。
【０００６】
しかしながら、フィルタ９７内に界面活性剤が存在すれば、試料液として例えば全血を用いた場合には、血液がフィルタ９７を通過する際に溶血が生じ、血球内から溶出した血球内成分が測定結果に影響を与えてしまう。その結果、測定の確度が低下する。
【０００７】
また、キャピラリ９３を規定する部材の一つとしてのカバー９２は、通常、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの樹脂材料により形成されている。しかしながら、ＰＥＴは疎水的な材料であるため、キャピラリ９３内での試料液の移動は阻害される傾向にある。そのため、キャピラリ９３内への試料液の取り込みにおいて、充分な量および充分な速さを達成できず、特定成分の濃度測定を正確に行えない事態も生じ得る。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、上述の問題点を解消または軽減することを目的とする。具体的には、本発明は、キャピラリ内での試料液の移動を促進し、試料液中の特定成分の濃度を正確に測定することができる、キャピラリ方式のバイオセンサ、及び、そのようなバイオセンサを製造するための方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明の第１の側面によると、バイオセンサが提供される。このバイオセンサは、試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、前記試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、前記メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接している。特に好ましくは、メンブレンは、ポリスルフォン製の非対称膜である。
【００１０】
メンブレンの形成箇所は、特に限定されない。キャピラリ内部であれば、いずれの箇所に設けられていてもよい。また、キャピラリの内壁の全てにメンブレンが設けられていてもよい。
【００１１】
好ましくは、メンブレンは、吸入口付近に設けられている。
【００１４】
好ましくは、反応部およびメンブレンは吸入口にいたるまで形成されている。
【００１６】
好ましくは、第１の層の孔群は、０．２５μｍ以上０．４５μｍ以下の孔径を有し、第２の層の孔群は、２５μｍ以上４５μｍ以下の孔径を有する。
【００１７】
好ましくは、キャピラリは、空気抜け孔としての開口部を有する。
【００１８】
好ましくは、キャピラリは、キャピラリ内部を観察可能にするための透明部または半透明部を有する。
【００１９】
好ましくは、メンブレンは白色系である。
【００２０】
好ましくは、更に、絶縁ベース上において長状に設けられた作用極および対極を備え、キャピラリは、絶縁ベース上において、作用極および対極に交差するように延びて形成されている。
【００２１】
好ましくは、対極は、作用極に対して略平行に配されている。
【００２２】
好ましくは、キャピラリは、ベース上に立設された一対の壁部と、当該一対の壁部を橋渡すように設けられたカバー部とを含む。
【００２３】
本発明の第２の側面によると、試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接しているバイオセンサを製造するための方法が提供される。この方法は、作用極および対極を、絶縁ベース上において、長状に形成する工程と、作用極および対極と交差する方向に延びる長状の反応部を形成する工程と、反応部上に、長状のメンブレンを積層する工程と、反応部およびメンブレンの長手方向両側縁に沿って一対の壁部を設ける工程と、一対の壁部上にこれらを橋渡すようにしてカバー部を積層することによってキャピラリを形成する工程と、を含む。
【００２４】
好ましくは、一対の壁部は、ホットメルト接着剤を塗布することによって形成される。
【００２５】
好ましくは、一対の壁部は、絶縁ベースに両面テープを貼着することによって形成される。
【００２６】
本発明のその他の特徴および利点は、添付図面を参照して以下に行う詳細な説明によって、より明らかとなろう。
【００２７】
【発明の実施の形態】
図１ないし図３を参照して、本発明に係るバイオセンサ１を説明する。バイオセンサ１は、ガラスエポキシ樹脂などにより短冊状（例えば６×３０×０．２５ｍｍ）に形成された絶縁ベース２を含む。この絶縁ベース２上には、その幅方向（図１におけるＸ方向）に延びるキャピラリ３が形成されている。
【００２８】
キャピラリ３は、実質的には絶縁ベース２上に設けられた電極系４、一対のスペーサ５、およびカバー６により規定されている。キャピラリ３の内部において、電極系４には反応部７が積層され、当該反応部７には、更にメンブレン８が積層されている。
【００２９】
電極系４は、図１によく表れているように、絶縁ベース２の長手方向（図１におけるＹ方向）にそれぞれ延びる対極４０、作用極４１および参照極４２からなる。対極４０と作用極４１との間には、電極間絶縁部４３が設けられている。同様に、作用極４１と参照極４２との間には、電極間絶縁部４４が設けられている。これら電極間絶縁部４３，４４は、電極４０，４１，４２と面一である。各電極４０，４１，４２は、スクリーン印刷、スパッタリング、あるいは蒸着などの手法により厚さ４０μｍ、幅２ｍｍ程度に形成されている。電極４０，４１，４２および電極間絶縁部４３，４４上には、更に、厚さが数十μｍ程度の絶縁層４５が形成されている。絶縁層４５は、絶縁ベース２の幅方向に延びる溝部４６により分断されている。溝部４６は、０．５〜１．５ｍｍ程度の幅を有する。
【００３０】
反応部７は、例えば血液などの生体試料液に含まれる特定成分（基質）と反応する酵素を含んだ固形物であり、試料液を含浸した場合に溶解するように構成されている。このような反応部７は、図２および図３によく表れているように、溝部４６内に充填されており、その厚みは数十μｍ程度とされる。酵素として酸化還元酵素を使用する場合には、反応部７に電子受容体を含ませておいてもよい。
【００３１】
メンブレン８は、図３によく表れているように、絶縁ベース２の幅方向に延びるようにして反応部７上に配置されており、白色系で、１３０μｍ程度の厚みを有する。メンブレン８は、多孔質な合成高分子膜であり、ガラスフィルタよりも孔径が小さい多孔質膜を構成することができる。本実施形態では、メンブレン８の複数の孔の径は、０．２５μｍ以上４５μｍ以下である。メンブレン８としては、例えばポリスルフォン系素材、芳香族ポリアミド系素材、酢酸セルロースなどを含むものを採用することができる。
【００３２】
また、メンブレン８として、非対称膜や複合膜を使用することができる。ここで、非対称膜とは、大径の孔が形成された支持層と小径の孔が形成された緻密層とが同一材料中に設けられたものである。一方、複合膜とは、大径の孔が形成された支持層と小径の孔が形成された緻密層とが基本的に別材料で設けられたものである。
【００３３】
メンブレン８として非対称膜や複合膜を使用する場合には、メンブレン８は、緻密層が反応部７に接するように配置される。好ましくは、緻密層に形成された複数の孔の径は０．２５μｍ以上０．４５μｍ以下である。好ましくは、支持層に形成された複数の孔の径は２５μｍ以上４５μｍ以下である。
【００３４】
一対のスペーサ５の各々は、図３によく表れているように、反応部７およびメンブレン８の両側縁に沿って絶縁ベース２の幅方向に延び、メンブレン８を挟み込むようにして配置されている。これらスペーサ５は、メンブレン８より厚く、例えば２００μｍ程度の厚みを有する。
【００３５】
カバー６は、一対のスペーサ５の間を橋渡ししている。カバー６は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などの樹脂により成形された透明部材または半透明部材であり、１５〜３０μｍ程度の厚みを有する。
【００３６】
図２によく表れているように、カバー６とメンブレン８との間には、流路３０が形成されており、その高さは５０μｍ程度である。流路３０は、図３によく表れているように、キャピラリ３の開口３０ａ，３０ｂにおいて、両端が開放している。一方の開口３０ａは試料液をキャピラリ３の内部へ導入するための吸入口として機能する。他方の開口３０ｂは試料液がキャピラリ３内を移動する際に、キャピラリ３内の空気の抜け道として機能し、これによって流路３０における良好な毛細管現象が確保される。
【００３７】
このように構成されたバイオセンサ１では、キャピラリ３の開口３０ａから血液などの試料液を導入すれば、キャピラリ３の長手方向に作用する毛細管現象により試料液が開口３０ｂ側に向けて流路３０内を移動する。この場合に必要とされる試料液の量は、例えば０．２〜１．５μｌである。キャピラリ３内に導入された試料液の一部は、メンブレン８と接触する。メンブレン８の表面に接触した試料液には吸引力が作用し、試料液はメンブレンの各孔内を反応部７に向かって移動する。試料液がメンブレン８内を孔から孔へと移動すると、流路３０内の後続の試料液に対しても、メンブレン８内へ引き込もうとする吸引力が作用する。これにより、流路３０内での試料液の移動が促進されて、反応部７の全域に対して試料液を行き渡らせることが容易となる。
【００３８】
試料液に作用する吸引力は、各孔内で生じている毛細管現象に起因するものと考えられるから、吸引力の大きさは、試料液の表面張力に比例し、各孔の径の大きさに反比例する。そのため、メンブレン８に界面活性剤を含有させるなどして試料液の表面張力を下げるという方策を講じることは、キャピラリ３内での試料液の移動を阻害することとなる。したがって、バイオセンサ１では、試料液が粘度の高い場合であっても、メンブレン８に対して界面活性剤を含有させるなどの親水処理を施さないほうがよい。メンブレン８に親水処理を施さなければ、その分だけ製造コストの観点から有利である。加えて、メンブレン８内に界面活性剤を存在させない場合には、試料液が全血である場合であっても、溶血に起因した測定精度の低下を懸念する必要もない。
【００３９】
メンブレン８として非対称膜または複合膜を使用するとともに、孔の大きい側を流路３０に露出し、孔の小さい側を反応部７に接するようにしてメンブレン８を配設した場合には、流路３０内での試料液の移動をさらに促進させることができる。具体的には、流路３０付近の孔径がより大きいと、メンブレン８への試料液の導入ないし浸透が向上する傾向にあり、反応部７付近の孔径がより小さいと、メンブレン８全体を通じて良好な毛細管現象が生じる傾向にあり、試料液を吸引する力が大きく維持される。その結果、より多量の試料液が、より速く、流路３０およびメンブレン８を介して反応部７に供給される。
【００４０】
本実施形態では、反応部７およびその上位のメンブレン８は、開口３０ａにいたるまで形成されているので、当該開口３０ａから導入された試料液は、直ちにメンブレン８と接触し、その一部はメンブレン８の各孔内を移動していく。そして、メンブレン８内への試料液の移動により流路３０内での試料液の移動が助長される。そのため、少量の試料液でも即時かつ確実に反応部７に達する。
【００４１】
本実施形態では、カバー６が透明とされ、メンブレン８が白色系として構成されている。このような構成によると、試料液が流路３０のどの位置まで充填されているのかについて、カバー６を介して外部から容易に確認することができる。このような目視による確認は、電極４０，４１，４２がカーボンブラックなどにより黒色系として形成される場合でも、試料液が血液のように赤色系のものである場合でも可能である。また、各電極４０，４１，４２間の導通状態を検知することによっても、試料液の到達位置を認識することができる。試料液がメンブレン８および反応部７に含浸しつつキャピラリ３内を開口３０ａから開口３０ｂへ移動するにつれて、試料液を介しての電極４０，４１，４２の間の導通状態が変化するからである。
【００４２】
メンブレン８を経た試料液は反応部７に含浸される。このとき反応部７が試料液に溶解し、反応部７に含まれていた酵素と試料液の特定成分（基質）とが反応する。酵素として酸化還元酵素を使用して、基質に対する酸化反応を利用する場合には、基質が酸化されると同時に、試料液中の溶存酸素が過酸化水素に還元されるように構成することができる。このような構成の場合、一定時間経過後に対極４０と作用極４１との間に所定の電圧を印加すれば、過酸化水素が酸化されて応答電流が生じる。生成した過酸化水素の量は一定体積の試料液中の特定成分の濃度に比例するので、応答電流を測定することによって試料液中の特定成分の濃度を求めることができる。また、反応部７内に酸化状態の電子受容体を含ませた場合には、酵素による特定成分の酸化反応と同時に、上述の溶存酸素に代わり当該電子受容体が還元される。したがって、この場合には、対極４０と作用極４１との間に所定の電圧を印加すれば、電子受容体の還元体が酸化体に戻る際の応答電流から試料液中の特定成分の濃度を測定することができる。また、特定成分の濃度は、予め求めておいた、応答電流と特定成分の濃度との関係を表す検量線に基づいて演算してもよい。
【００４３】
各電極４０，４１，４２への電圧の印加や応答電流の測定は、バイオセンサ１とは別に設けられた測定装置に対してバイオセンサ１を装填し、測定装置の測定用端子とバイオセンサ１の各電極４０，４１，４２とを電気的に接続させた状態で行われる。上述したバイオセンサ１では、対極４０、作用極４１、および参照極４２のそれぞれが両端部においても絶縁層４５により覆われているため、電圧の印加や応答電流の測定は、バイオセンサ１の端面において露出する部分を利用して行われる。ただし、各電極４０，４１，４２への電圧の印加や電流の測定を容易とすべく、各電極４０，４１，４２の一部を、絶縁層４５の一部を除去して露出させておいてもよく、また全く絶縁層４５を形成しない構成を採用してもよい。
【００４４】
次に、図１ないし図３に示したバイオセンサ１の製造方法を図４ないし図９を参照して説明する。
【００４５】
まず、図４に示すようにガラスエポキシ樹脂やセラミックなどからなる母ベース２Ａ上に、溝４３Ａで分断された状態で、最終的に対極４０、作用極４１、および参照極４２となる導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａをそれぞれ形成する。導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、例えばスクリーン印刷、スパッタリング、あるいは蒸着などの手法により個別に形成することができる。これに代えて、導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、母ベース２Ａの全面に導体層を形成した後、当該導体層に対して複数の溝４３Ａを設けることにより同時に形成することができる。各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａは、例えばカーボンブラック、銅、銀、金などにより形成され、例えば４０μｍ程度の厚さを有する。
【００４６】
次いで、図５に示すように、絶縁材料を溝４３Ａに充填することにより、絶縁部４３Ｂを形成する。次いで、図６に示すように、各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａに直交する溝部４６Ａにより分断された状態で、絶縁層４５Ａを形成する。絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａは、個別に形成してもよいが、同時に形成することもできる。絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａを同時に形成する場合には、例えば、各導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａの表面に絶縁材料を塗布すると同時に溝４３Ａ内に絶縁材料を充填した後に、エッチング処理を施すなどして溝部４６Ａを形成する。これに代えて、溝部４６Ａに対応する領域にマスクを形成した後、スクリーン印刷により絶縁部４３Ｂおよび絶縁層４５Ａを同時に形成してもよい。
【００４７】
次いで、図７に示すように溝部４６Ａ内を充填するようにして反応部７となるべき反応層７Ａを形成する。この反応層７Ａは、例えば、定量すべき特定成分に応じて選択された酵素の水溶液、またはこの水溶液と親水性高分子との混合水溶液を溝部４６Ａ内に充填した後に、これを乾燥させることにより形成される。反応層７Ａは、例えば数十μｍ程度の厚みを有する。
【００４８】
ここで、使用される酵素は、例えばグルコース酸化酵素、フルクトース酸化酵素、乳酸酸化酵素、コレステロール酸化酵素などが挙げられる。酸化還元酵素を使用する場合には、反応部７内に電子受容体を含有させてもよく、このような電子受容体としては、例えばフェリシアンイオン、ｐ−ベンゾキノン、その誘導体、フェナジンメトサルフェート、メチレンブルー、フェロセン、その誘導体などが挙げられる。
【００４９】
混合溶液を構成する親水性高分子としては、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリスルホン酸、ゼラチンおよびその誘導体、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタアクリル酸およびその塩、スターチ、およびその誘導体、無水マレイン酸またはその塩の重合体などが挙げられる。
【００５０】
次いで、図８に示すようにメンブレン８となるべきメンブレン層８Ａを反応層７Ａ上に配置するとともに、各メンブレン層８Ａの両サイドに接着層５Ａを形成する。
【００５１】
メンブレン層８Ａは、例えば１３０μｍ程度の厚みを有し、幅および長さが反応層７Ａに対応する。
【００５２】
接着層５Ａは、例えばホットメルト接着剤を塗布することにより、あるいは両面テープを貼着することにより形成される。本実施形態における接着層５Ａは、メンブレン層８Ａの両サイドに設けられているが、その一部がメンブレン層８Ａや反応層７Ａの側端部付近上に積層するように設けてもよい。接着層５Ａの厚み（高さ）は、例えば２００μｍ程度である。
【００５３】
次いで、図９に示すように、メンブレン層８Ａを挟む一対の接着層５Ａの間を橋渡すようにして、各接着層５Ａにカバー６Ａを固定する。これにより、カバー６Ａとメンブレン層８Ａとの間に流路３０となるべき空間３０Ａが形成される。
【００５４】
カバー６Ａは、例えばＰＥＴにより透明に形成されており、１５〜３０μｍ程度の厚みを有する。接着層５Ａとしてホットメルト接着剤や両面テープを使用した場合には、カバー６は、接着層５Ａの接着力により接着層５Ａ上に固定され得る。
【００５５】
最後に、図９に示した各一点鎖線Ｃに沿って母ベース２Ａを切断することにより、図１ないし図３に示したバイオセンサ１が複数個同時に得られる。
【００５６】
なお、導体層４０Ａ，４１Ａ，４２Ａ、反応層７Ａ、メンブレン層８Ａなどの数や長さは、製造すべきバイオセンサ１の大きさや個数によって適宜変更される。
【００５７】
表１は、反応部７の上位にメンブレン８が設けられている本発明に係るバイオセンサ１、及び、メンブレンが設けられておらず、他の構造は全て同一のバイオセンサについて、試料液がキャピラリ内部を略完全に充填するのに要する時間を計測した結果を示す。メンブレン８としては、ＭＥＭＴＥＣ社製の製品番号ＳＤ４５０のメンブレンを用いた。計測は、異なるヘマトクリット値を示す３つの試料液を用いて行った。各バイオセンサのキャピラリ内の流路の容積は、６ｍｍ×０．５ｍｍ×１３０μｍとした。バイオセンサ１のメンブレン８の厚みは、１３０μｍとした。表１中の各測定値は、３つのサンプルについての平均値である。
【００５８】
【表１】
表１から明らかなように、メンブレン８を使用した場合には、使用しない場合に比べて、試料液のキャピラリ内への充填速度が高い。特に、高ヘマトクリット（高粘性）検体ほどその差は顕著に表れている。このように、反応部７の上位にメンブレン８を設けたバイオセンサ１では、粘性の高い試料液であってもそれを迅速かつ確実にキャピラリ３に行き渡らせることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の第１の側面に係るバイオセンサの一部分解斜視図である。
【図２】図２は、組立てた状態における図１のバイオセンサの線ＩＩ−ＩＩに沿った断面図である。
【図３】図３は、組立てた状態における図１のバイオセンサの要部を拡大した部分破断斜視図である。
【図４】図４は、本発明の第２の側面に係るバイオセンサ製造方法に含まれる工程を説明するための斜視図である。
【図５】図５は、図４に続く工程を説明するための斜視図である。
【図６】図６は、図５に続く工程を説明するための斜視図である。
【図７】図７は、図６に続く工程を説明するための斜視図である。
【図８】図８は、図７に続く工程を説明するための斜視図である。
【図９】図９は、図８に続く工程を説明するための斜視図である。
【図１０】図１０は、従来のバイオセンサの一例を示す分解斜視図である。
【図１１】図１１は、組立てた状態における図１０のバイオセンサの断面図である。
【図１２】図１２は、従来のバイオセンサの他の例を示す断面図である。
Claims (13)
- 試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、
前記試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、
前記メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、
前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接している、バイオセンサ。 - 前記メンブレンは、前記吸入口付近に設けられている、請求項１に記載のバイオセンサ。
- 前記反応部および前記メンブレンは前記吸入口にいたるまで形成されている、請求項１または２に記載のバイオセンサ。
- 前記第１の層の孔群は、０．２５μｍ以上０．４５μｍ以下の孔径を有し、前記第２の層の孔群は、２５μｍ以上４５μｍ以下の孔径を有する、請求項１ないし３のいずれかに記載のバイオセンサ。
- 前記キャピラリは、空気抜け孔としての開口部を有する、請求項１ないし４のいずれかに記載のバイオセンサ。
- 前記キャピラリは、前記キャピラリ内部を観察可能にするための透明部または半透明部を有する、請求項１ないし５のいずれかに記載のバイオセンサ。
- 前記メンブレンは白色系である、請求項６に記載のバイオセンサ。
- 更に、絶縁ベース上において長状に設けられた作用極および対極を備え、前記キャピラリは、前記絶縁ベース上において、前記作用極および前記対極に交差するように延びて形成されている、請求項１ないし７のいずれかに記載のバイオセンサ。
- 前記対極は、前記作用極に対して略平行に配されている、請求項８に記載のバイオセンサ。
- 前記キャピラリは、前記ベース上に立設された一対の壁部と、当該一対
の壁部を橋渡すように設けられたカバー部とを含む、請求項８または９に記載のバイオセンサ。 - 試料液を取り入れるための吸入口を備えた流路を有するキャピラリと、前記試料液の前記流路内における移動を促進するためのメンブレンと、前記メンブレンによって移動が促進された前記試料液中の被検成分と反応する試薬を含む反応部と、を備え、前記メンブレンは、前記反応部に積層されているとともに、厚み方向において、相対的に小さい孔群を有する第１の層と、相対的に大きい孔群を有する第２の層とを備える非対称膜または複合膜であり、前記第１の層は、前記反応部に接しているバイオセンサを製造するための方法であって、
作用極および対極を、絶縁ベース上において、長状に形成する工程と、
前記作用極および前記対極と交差する方向に延びる長状の反応部を形成する工程と、
前記反応部上に、長状のメンブレンを積層する工程と、
前記反応部および前記メンブレンの長手方向両側縁に沿って一対の壁部を設ける工程と、
前記一対の壁部上にこれらを橋渡すようにしてカバー部を積層することによってキャピラリを形成する工程と、を含む、バイオセンサの製造方法。 - 前記一対の壁部は、ホットメルト接着剤を塗布することによって形成される、請求項１１に記載のバイオセンサの製造方法。
- 前記一対の壁部は、前記絶縁ベースに両面テープを貼着することによって形成される、請求項１１に記載のバイオセンサの製造方法。
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