JP4713082B2 - 修飾l−核酸 - Google Patents
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Description
a)修飾L-核酸の、L-核酸部分またはその一部を形成するL-核酸を提供する段階;
b)修飾された非L-核酸の、非L-核酸部分またはその部分を形成する非L-核酸を提供する段階;
c)a)からのL-核酸およびb)からの非L-核酸を反応させる段階;ならびに
d)段階c)で得られた修飾L-核酸を任意で単離する段階。
配列番号:2に記載したL-核酸およびPEGから出発し、L-核酸のPEGコンジュゲートの合成のための条件を調べた。ここで、PEGは、アミンおよびリン酸それぞれへのカップリングのために、NHSエステルとして、または第一級アミンとして存在するように修飾した。核酸を水系に溶解させるように進行させた。様々な緩衝液または塩基、例えば、NaHCO3、NaH2PO4/Na2HPO4、HEPES、MOPS、NH4OAc、トリエチルアミンなどによって、pHを6.5〜9.0に調整した。様々な有機溶媒、例えば、DMF、DMSO、アセトニトリル、その他の添加の影響を試験した。ここで有機溶媒の割合は0〜100%の間で変化させた。引き続いて、10,000Daから40,000Daの間の異なる分子量の、例えば、分岐mPEG2-NHSエステル、直鎖mPEG-NHSエステル、またはmPEG-NH2(Shearwater Corporations)のような異なるPEG誘導体の付加が起こった。PEG-NHSエステルの付加は種々の方法で行うことができる。従って、PEG-NHSエステルは、例えば、0.01N HClのような低濃度の酸に溶解させることができるか、または滴下してDMFのような有機溶媒に溶解させるか、または固体として添加することができる。PEG-NHSを添加する好ましい方法は固体として少量ずつ加えることである。さらに、4℃〜65℃の間の反応温度の影響を試験した。核酸として、以下の配列5'-NH2-TAT TAG AGA C-3'(配列番号:2)、および5'-PO4-TAT TAG AGA C-3'(配列番号:3)を持つ核酸、ならびに配列番号:1の核酸を用いた。前記で要約した反応の収率は5〜78%の間だった。
配列5'-PO4-TAT TAG AGA C-3'(配列番号:3)を持つL-核酸から出発し、対応するホスホアミデートPEGコンジュゲートを作成した。L-核酸(10 OD)を50℃にてEDCIを含む水溶液中のPEG-NH2(20,000Da、直鎖状、1〜10当量)と反応させて、L-核酸ホスホアミデートのPEGコンジュゲートとした。分析および精製は、実施例1に記載したL-核酸のPEG-NHSでのPEG化と同様に行った。反応条件は最適化されず、<8%の収率を導いた。
一般にGnRHといわれるペプチドホルモンGnRH I(性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ゴナドリベリン)は、視床下部で作成されるデカペプチドであり、これは、下垂体による性腺刺激ホルモン黄体形成ホルモンおよび濾胞刺激ホルオン(FSH)の分泌を刺激する。GnRHはパルス状に視床下部のニューロンから分泌され、次いで、下垂体の細胞表面の受容体に結合する。リガンド受容体複合体は内部移行され、それにより、FSHおよびLHの放出が起こり、これは、今度はエストロゲン、プロゲステロンまたはテストステロンのような性ホルモンの生産を刺激する。シュピーゲルマー、すなわち、特異的にGnRHに結合し、以下の配列:
を有するL-核酸を生産することができた。
実施例3に従って作成した5'アミノ-修飾GnRHシュピーゲルマーを0.5M NaHCO3(pH8.5)中で調製し、65℃まで加温し、過剰のフルオレセインイソチオシアネート(FITC、10当量)を反応混合物に添加した。反応を分析RP-HPLCによってモニターした。それを65℃にて48時間振盪し、Centri-Spin10(Princeton Separations)によって過剰のFITCを分離し、フルオレセイン標識L-核酸をRP-HPLCで精製した。凍結乾燥により、定量的収率にて、所望の生成物を黄色がかった粉末として得た。
雄ラットを精巣摘除し、それにより、ラットのLHレベルは、テストステロンフィードバック信号がないためその後の8日間着々と増加した。8日目に、PEG-GnRH DNAシュピーゲルマー、すなわちPEGおよびGnRHシュピーゲルマーからのコンジュゲートを、7匹のラットに静脈内投与した(150mg/kg)。0日目(精巣摘除前)、8日目(PEG-GnRHシュピーゲルマーの静脈内投与前の0時間)、静脈内投与から0.5時間、1.5時間、3時間、6時間および24時間後に血液試料を採取し、ラジオイムノアッセイ(RIA)を用いて各LHレベルを測定した。平行して、陰性対照として賦形剤のみ(PBS緩衝液、pH7.4)を7匹の雄精巣摘除ラットに静脈内投与し、陽性対照として標準アンタゴニストCetrorelix(100μg/kg)を7匹の雄精巣摘除ラットに皮下投与した。結果を図25に示す。陰性対照(図25に三角形で表示)を除いて、PEG-GnRHシュピーゲルマーの影響下で24時間後であっても、非精巣摘除ラット、および標準アンタゴニストCetrorelixを受容したラットのそれぞれに匹敵するLHレベルがある。これは、長時間にわたるGnRHの効果に継続して影響するPEG-GnRH DNAシュピーゲルマーの適合性を示す。前記したPEG-GnRH DNAシュピーゲルマーの効果がGnRHシュピーゲルマーのPEG化によることは、対応する修飾がないGnRHシュピーゲルマーを100mg/kgの皮下適用で適用すると、GnRHシュピーゲルマーの活性の低下が数時間後に既に観察できたという事実に由来する。結果を同様に図29に示す。
本明細書中に記載した細胞培養実験は、GnRHに対するヒト受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で行った。ここで、シグナル伝達に重要なCa2+イオンの放出が、アゴニスト受容体複合体の形成の後に起こるため、Ca2+イオンの細胞内放出を測定した。次いで、Ca2+感受性蛍光色素によって、Ca2+レベルを測定した。各々、PEG-GnRH DNAシュピーゲルマーおよびGnRHシュピーゲルマーはアゴニストGnRHを捕獲し、従って、細胞膜上の受容体へのその結合を阻害するものであった。それは、アゴニストGnRH(2nM)を、100pM〜1μMの濃度範囲にて、各々、GnRHシュピーゲルマーおよびPEG-GnRH DNAシュピーゲルマーと共に20分間プレインキュベートするように実験的に行った。この各々の溶液を蛍光色素を負荷したCHO細胞に与え、各Ca2+濃度を蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)で測定した。陽性対照としてここで用いたPEG-GnRH DNAシュピーゲルマー(塗りつぶした三角形)および標準アンタゴニスト(塗りつぶした四角形)の結果を図26aに示す。
7匹の雄Wistarラット(Tierzucht Schonwalde GmbH.ドイツ、体重:250〜300g)を、GnRH結合性PEG化DNAシュピーゲルマーの薬物動態学的特徴の測定のために用いた。群を活性試験のための群と平行して処理し(実施例6参照)、すなわち、適合期の後に去勢し、さらに1週間後に、静脈内投与される800nmol/kgのPEG-GnRH DNAシュピーゲルマーの単一用量を動物に与えた。物質を1×PBS、pH7.4(ストック溶液:1mM)に溶解させた。
プレカラム:DNAPac PA-100(504mm、Dionex)
主カラム:DNAPac PA-100(2504mm、Dionex)
溶出剤A:水中の10mM NaOH、1mM EDTA、10%(v/v)アセトニトリル
溶出剤B:溶出剤A中の375mM NaCl4
温度:25℃
注入容量:20μl
勾配および流速:0〜1分、0.5ml/分での10%溶出剤B;1〜2分、2ml/分での10%溶出剤B;2〜3分、2ml/分での30%溶出剤B;3〜13分、2ml/分での60%溶出剤B;13〜19分、2ml/分での10%溶出剤B。
ヌクレオチド配列:
L-RNA、40量体(NOX M039)
40キロダルトンPEG-L-RNA、40量体(NOX M041)
(配列番号:6))にハイブリダイズさせ、ビオチン化検出L-DNAプローブ(=検出プローブ;ここでは:
(配列番号:7))によって検出する。このために、ストレプトアビジンアルカリ性ホスファターゼコンジュゲートを、さらなる段階において複合体に結合させる。化学発光基質の添加の後、光を発生させ、ルミノメーターで測定する。
雄ラットを精巣摘除し、それにより、テストステロンフィードバック信号がないためにその後の8日間、ラットのLHレベルは着実に増加した。8日目に、PEG-GnRH DNAシュピーゲルマー(NOX 1255)を5匹のラットに皮下投与した(100mg/kg)。0日目(精巣摘除前)、8日目(GnRHシュピーゲルマーの皮下投与前0時間)、ならびに皮下投与から0.5時間、1.5時間、3時間、6時間および24時間後に、血液試料を採取し、ラジオイムノアッセイ(RIA)を用いて各LHレベルを測定した。平行して、陰性対照として賦形剤(PBS緩衝液、pH7.4)のみを5匹の雄精巣摘除ラットに皮下投与し、陽性対象として標準アンタゴニストCetrorelix(100μg/kg)を5匹の雄精巣摘除ラットに皮下投与した。結果を図29に示す。
Claims (7)
- L-核酸部分、非L-核酸部分およびリンカーからなる、50,000 Daから300,000 Daの分子量を有する修飾L-核酸であって、
L-核酸部分は、非L-核酸部分とコンジュゲートされ、かつ該L-核酸部分と該非L-核酸部分との間にリンカーが配置されており、かつ
L-核酸部分と非L-核酸部分との該コンジュゲーションは、L-核酸部分のみを含むL-核酸と比較して、生物からの排出の遅延を導き;かつ
L-核酸部分は、L-ヌクレオチドからなるRNA分子またはDNA分子であって、かつペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される標的分子に特異的に結合する、シュピーゲルマーであり;
リンカーは、L-核酸部分の5'-OH末端に連結される6-アミノヘキシルリン酸であって、かつ非L-核酸部分が該6-アミノヘキシルリン酸リンカーの遊離アミンにカップリングしており;かつ
非L-核酸部分は、直鎖ポリ(エチレン)グリコールおよび分岐ポリ(エチレン)グリコールからなる群より選択され、かつ20,000 Daを超える分子量を有する、
修飾L-核酸。 - L-核酸部分、非L-核酸部分およびリンカーからなる、50,000 Daから300,000 Daの分子量を有する修飾L-核酸であって、
L-核酸部分は非L-核酸部分とコンジュゲートされ、かつ該L-核酸部分と該非L-核酸部分との間にリンカーが配置されており、かつ
L-核酸部分と非L-核酸部分との該コンジュゲーションは、L-核酸部分のみを含むL-核酸と比較して、生物内の滞留時間の増大を導き;かつ
L-核酸部分は、L-ヌクレオチドからなるRNA分子またはDNA分子であって、かつペプチドおよびタンパク質からなる群より選択される標的分子に特異的に結合する、シュピーゲルマーであり;
リンカーは、L-核酸部分の5'-OH末端に連結される6-アミノヘキシルリン酸であって、かつ非L-核酸部分が該6-アミノヘキシルリン酸リンカーの遊離アミンにカップリングしており;かつ
非L-核酸部分は、直鎖ポリ(エチレン)グリコールおよび分岐ポリ(エチレン)グリコールからなる群より選択され、かつ20,000 Daを超える分子量を有する、
修飾L-核酸。 - L-核酸部分が、300 Daから50,000 Daの分子量を有することを特徴とする、請求項1または2記載の修飾L-核酸。
- L-核酸部分が、5,000 Daから25,000 Daの分子量を有することを特徴とする、請求項3記載の修飾L-核酸。
- L-核酸部分が、配列番号:1の核酸を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項記載の修飾L-核酸。
- 診断剤を調製するための請求項1から5のいずれか一項記載の修飾L-核酸の使用法。
- 医薬品を調製するための請求項1から5のいずれか一項記載の修飾L-核酸の使用法。
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