JP4659068B2 - Ob融合タンパク質組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Fc-OB融合タンパク質組成物ならびにその製造法および用途に関する。
肥満の分子的基礎はほとんど知られていないが、「OB遺伝子」およびコードされるタンパク質(「OBタンパク質」または「レプチン」)の同定により、体脂肪蓄積を調節するために身体が用いているメカニズムが、ある程度解明されてきている(PCT公開WO 96/05309(12/22/96),Friedman;Zhangら,Nature 372:425−432(1994);また、Nature 374:479(1995)の訂正も参照されたい)。OBタンパク質は、ob/ob突然変異マウス(OB遺伝子産物の産生の欠損によるマウスの肥満)および正常な野生型マウスの両方においてインビボで活性である。その生物学的活性は、とりわけ、体重の減少として現れる。概論として、Barinaga,“Obese”Protein Slims Mice,Science 269:475−456(1995)を参照されたい。OBタンパク質、その誘導体、ならびに動物(哺乳動物およびヒトを含む)の体重および脂肪症の制御のためのモジュレーターとしてのその用途は、図面を含めて参考として本明細書に組入れるPCT公開WO 96/05309(12/22/96)に、より詳しく開示されている。
本発明は、Fc−OB融合タンパク質組成物、そのような組成物の製造法およびその用途に関する。特に、本発明は、OBタンパク質または類似体のN末端部分に融合した免疫グロブリンのFc領域または類似体を含んでなる遺伝子的融合タンパク質に関する。Fc−OB融合タンパク質は、Fc領域のシステイン残基を介して二量化することが可能である。予想外にも、OBタンパク質のN末端におけるFcとの遺伝子的融合修飾は、OBタンパク質では認められない又はOBタンパク質のC末端に対するFcの融合の場合には認められない安定性、クリアランス速度および減少した分解における利点を示す。驚くべき、かつ、重要なことは、OBタンパク質と比べて又はOBタンパク質のC末端に対するFc修飾の場合と比べて、N末端修飾が、予想外にもタンパク質を分解から保護し、循環時間および安定性を増加させることである。OBタンパク質に対するFc修飾からのそのような予想外の利点は、これらの変化が必要用量または投与頻度の減少をもたらす点でOBタンパク質の消費者にとって好都合であろう。したがって、後記で更に詳しく説明するとおり、本発明は、OBタンパク質(またはその類似体)とFc領域との融合によるタンパク質の遺伝子的修飾ならびにその具体的な修飾、製造および使用方法に関する多数の態様を有する。
本発明は、Fc−OB融合タンパク質組成物、そのような組成物の製造法およびその用途に関する。特に、本発明は、OBタンパク質のN末端部分に対する免疫グロブリンのFc領域の遺伝子的または化学的融合に関する。予想外にも、OBタンパク質のN末端におけるFcの融合は、OBタンパク質では認められない又はOBタンパク質のC末端でのFcの融合の場合には認められない利点を示す。驚くべきことに、OBタンパク質と比べて又はOBタンパク質のC末端に対するFc修飾の場合と比べて、N末端で修飾されたFc−OBタンパク質は、予想外の、タンパク質分解からの保護、循環時間の増加および安定性の増加をもたらす。したがって、Fc−OB融合タンパク質およびその類似体または誘導体、ならびに関連した使用方法および製造法を、以下で更に詳しく説明する。
配列番号9(図3を参照されたい)に記載の組換えヒトFc−OB配列のFc配列は、ヒト免疫グロブリンIgG−1重鎖(Ellison,J.W.ら,Nucleic Acids Res.10:4071−4079(1982)を参照されたい)または当該技術分野で公知の他の任意のFc配列[例えば、IgG−2、IgG−3およびIgG−4を含む(これらに限定されるものではない)他のIgGクラスまたは他の免疫グロブリン]から選択することができる。Fc部分の変異体、類似体または誘導体は、例えば、残基または配列の種々の置換を作製することにより構築することができる。
(a)ala、ala、ala;
(b)ala、ala、ala、ala;
(c)ala、ala、ala、ala、ala;
(d)gly、gly;
(e)gly、gly、gly;
(f)gly、gly、gly、gly、gly;
(g)gly、gly、gly、gly、gly、gly、gly;
(h)gly−pro−gly;
(i)gly、gly、pro、gly、gly;および
(j)(a)〜(i)項の任意の組合せ。
(a)アミノ酸98〜146
(b)アミノ酸1〜32
(c)アミノ酸40〜116
(d)アミノ酸1〜99および(それが接続している)112〜146
(e)アミノ酸1〜99および(それが接続している)112〜146(アミノ酸100〜111の1以上がアミノ酸99と112との間に位置する)。
(a)配列番号3(後記)または配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(b)35位にリシン残基を有し74位にイソロイシン残基を有する配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(c)4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145位(配列番号6の番号付けを使用しており、28位にグルタミニル残基が存在しない場合であっても同じ番号付けのままである)の1以上の位置で置換された異なるアミノ酸を有する(b)項のアミノ酸配列;
(d)28位のグルタミニル残基が所望により欠けていてもよい(a)、(b)または(c)項のアミノ酸配列;
(e)N末端にメチオニル残基を有する(a)、(b)、(c)または(d)項のアミノ酸配列;
(f)トランケート化OBタンパク質類似体であって、以下(配列番号6の番号付けを使用している)から選ばれるもの:
(i)アミノ酸98〜146、
(ii)アミノ酸1〜32、
(iii)アミノ酸40〜116、
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146、
(v)アミノ酸1〜99および112〜146(アミノ酸100〜111の1以上がアミノ酸99と112との間に位置する)、および
(vi)アミノ酸100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145の1以上が別のアミノ酸で置換されている(i)項のトランケート化OB類似体、
(vii)アミノ酸4、8および32の1以上が別のアミノ酸で置換されている(ii)項のトランケート化類似体、
(viii)アミノ酸50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112の1以上が別のアミノ酸で置換されている(iii)項のトランケート化類似体、
(vix)アミノ酸4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145の1以上が別のアミノ酸で置換されている(iv)項のトランケート化類似体、および
(x)アミノ酸4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145の1以上が別のアミノ酸で置換されている(v)項のトランケート化類似体、および
(xi)N末端メチオニル残基を有する(i)〜(x)項のいずれかのトランケート化類似体;および
(g)タンパク質部分に結合した化学的(残基)部分を含む、(a)〜(f)項のいずれかのOBタンパク質または類似体誘導体;
(h)該化学的部分が水溶性重合体(残基)部分である(g)項の誘導体;
(i)該水溶性重合体部分がポリエチレングリコールである(h)項の誘導体;
(j)該水溶性重合体部分がポリアミノ酸部分(残基)である(h)項の誘導体;
(k)該部分が該タンパク質部分のN末端のみに結合している(h)〜(j)項の誘導体;および
(l)医薬上許容される担体中の(a)〜(k)項のいずれかのOBタンパク質、類似体または誘導体。
本発明のFc−OB融合タンパク質(用いる「タンパク質」なる語は、特に示さない限り、「ペプチド」、Fc、OBまたは類似体(例えば以下に挙げるもの)を包含するものとして使用する)はまた、1以上の化学的部分をFc−OB融合タンパク質部分に結合させることにより誘導体化することができる。後記のとおり、これらの化学的に修飾された誘導体はさらに、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内、経口、鼻内、肺内、局所または他の投与経路用に製剤化することができる。生物学的に活性なタンパク質の化学修飾により、ある状況下ではさらなる利点(例えば、該治療用タンパク質の安定性および循環時間の増加ならびに免疫原性の減少)が得られることが判明している。1979年12月18日付け発行のDavisら,米国特許第4,179,337号を参照されたい。概説としては、Abuchowskiら,Enzymes as Drugs (J.S.HolcerbergおよびJ.Roberts編,pp.367−383(1981))、Francisら,前掲を参照されたい。
Fc−OB融合タンパク質、その類似体または誘導体は、結合組成物との複合体として投与することができる。そのような結合組成物は、Fc−OB融合タンパク質、類似体または誘導体で得られる循環時間を更に一層延長する効果を有する可能性がある。そのような組成物は、タンパク質(あるいは同義的にペプチド)であることが可能である。結合タンパク質の一例として、OBタンパク質受容体またはその一部(例えば、その可溶性部分)が挙げられる。血清中のOBタンパク質またはFc−OBタンパク質を調べることにより、あるいは結合の存在に関して実験的にスクリーニングすることにより、他の結合タンパク質を確認することができる。用いる結合タンパク質は、典型的には、OBタンパク質、Fc−OB融合タンパク質またはそれらの類似体または誘導体が内因性OBタンパク質受容体に結合し及び/又はシグナル伝達を引き起こす能力を損なわないであろう。
本発明はまた、Fc−OB融合タンパク質および誘導体の医薬組成物の使用方法を提供する。そのような医薬組成物は、注射投与用、または経口、肺内、鼻内、経皮または他の形態の投与用であることが可能である。一般に、本発明のタンパク質または誘導体生成物の有効量と、医薬上許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、佐剤(アジュバント)および/または担体とを含んでなる医薬組成物が、本発明に包含される。そのような組成物は、種々の緩衝液含有物(例えば、Tris−HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の希釈剤;界面活性剤および可溶化剤(例えば、Tween 80、Polysorbate 80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存剤(例えば、Thimersol、ベンジルアルコール)、充填物質(例えば、ラクトース、マンニトール)などの添加剤;該物質が重合性化合物(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸など)の粒子状調製物内またはリポソーム内へ封入されたものを含む。また、ヒアルロン酸(hylauronic acid)を使用することも可能であり、これは、循環における持続化を促進する効果を有するかもしれない。そのような組成物は、本タンパク質および誘導体の物理学的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼしうる。例えば、参考として本明細書に組入れるRemington’s Pharmaceutical Sciences,第18版(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042)第1435〜1712頁を参照されたい。該組成物は、液体形態または乾燥粉末(例えば、凍結乾燥形態)として製造することができる。移植可能な徐放製剤、および経皮製剤も意図される。
当業者であれば、投与および所望の治療効果の観察により、有効な投与量を確認することができるであろう。本発明は、OBタンパク質のN末端修飾により、OBタンパク質またはOBタンパク質のC末端修飾体と比べて、予想外にも、タンパク質を分解から保護し、循環時間および安定性を増加させる。したがって、当業者であれば、有効な投与のためには、より低用量または低頻回投与で十分であると、これらの変更から確認することが可能であろう。
本方法は、糖尿病の治療に有用な薬(例えば、インスリンおよび恐らくチアゾリジンジオン、アミリンまたはそれらのアンタゴニスト)、コレステロールおよび血圧降下薬(例えば、血中脂質レベルを減少させる薬物または他の心臓血管薬)、活動亢進薬(例えば、アンフェタミン)などの他の薬と共に用いることできる。また、食欲抑制剤(例えば、セロトニンまたは神経ペプチドYのレベルに影響を及ぼすもの)を使用することができる。そのような投与は、同時にまたは連続的に行なうことができる。
この実施例では、マウスFc−OBタンパク質の皮下注射が正常マウスにおいて体重減少を引き起こすことを示す。正常(非肥満)CD1マウスに、マウスFc−OBタンパク質を皮下注射により22日間にわたり投与した。10mg(タンパク質)/kg体重/日の投与は、注射後22日目までに基線体重から14%(+/−1.1%)の減少を引き起こした。PBSの投与は、注射後22日目までに基線体重から3.9%(+/−3.3%)の減少を引き起こした。肥満CD1マウスにおける10mg(タンパク質)/kg体重/日のFc−OBタンパク質の使用による体重減少は、基線体重から10%(+/−4.3%)の減少を引き起こし、PBSの投与は、基線体重から8.7%(+/−1.3%)の減少を引き起こした(共に注射後22日目まで)。
この実施例では、ヒトFc−OBタンパク質の皮下注射が正常マウスにおいて体重減少を引き起こすことを示す。正常(非肥満)C57マウスに、ヒトFc−OBタンパク質を皮下注射により7日間にわたり投与した。10mg(タンパク質)/kg体重/日の投与は、注射後7日目までに基線体重から12%(+/−1.3%)の減少を引き起こした。1mg(タンパク質)/kg体重/日の投与は、注射後7日目までに基線体重から8.9%(+/−1.5%)の減少を引き起こした。肥満C57マウスにおける10mg(タンパク質)/kg体重/日のヒトOBタンパク質の使用による体重減少は、基線体重から1.1%(+/−.99%)の減少を引き起こし、1mg(タンパク質)/kg体重/日の投与は、基線体重から2.5%(+/−1.1%)の減少を引き起こした(共に注射後7日目まで)。
C57マウス(8週齢)における基線体重からの相違(%)を以下に示す。
追加的研究は、Fc−OBタンパク質の連続投与に対する用量反応が存在することを示した。この研究では、前記実施例と同様の方法を用いて、肥満CF7マウス(体重35〜40g)に組換えFc−OBタンパク質を投与した。結果を、以下の表3に示す(体重減少率(%)は、前記のとおり測定した基線量に対するものである)。
この研究では、CD−1マウスおよびイヌにおける組換えヒトmet Fc−OBタンパク質の薬物動態学的特性を示した。1mg/kg/日で静脈内または皮下投与した後、組換えヒトmet Fc−OBタンパク質およびヒトmetOBタンパク質の血清濃度を、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。
動物:前記実施例においては、野生型CD1マウスおよび(+/+)C57B16マウスを使用した。該マウスは開始時点で8週齢であり、該動物を体重安定化に付した。
使用したプラスミド発現ベクターは、pCFM1656(ATCC受託第69576号)の誘導体であるpAMG21(ATCC受託第98113号)であり、lux PRプロモーターの下流に遺伝子の挿入のための適当な制限部位を含有する(lux発現系の説明に関しては米国特許第5,169,318号を参照されたい)。図3〜6に示されている後記Fc−OB DNAを作製し、制限エンドヌクレアーゼNdeIおよびBamHIで線状化された発現ベクターpAMG21中に連結し、大腸菌(E.coli)宿主株FM5中に形質転換した。大腸菌(E.coli)FM5細胞は、Amgen Inc.(Thousand Oaks,CA)において、大腸菌K−12株から誘導した(Bachmannら,Bacterial.Rev.40:116−167(1976))。該細胞は、組込まれたλファージリプレッサー遺伝子cI857を含有する(Sussmanら,C.R.Acad.Sci.254:1517−1579(1962))。ベクターの産生、細胞の形質転換およびコロニーの選択は、標準的な方法(例えば、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY)により行なった。宿主細胞をLB培地中で増殖させた。
プラスミドpFc−A3(後記)は、アミノ酸番号99(Glu)から天然カルボキシル末端までのヒト免疫グロブリンIgG−1重鎖のための配列源として役立つ。ヒトIgG−1配列は、Genebankから入手可能である(P01857)。
ヒンジドメインの最初のアミノ酸Glu−99からカルボキシル末端、5’−NotI融合部位ならびに3’−SalIおよびXbaI部位までのヒト免疫グロブリンIgG−1重鎖のFc部分をコードする領域を含有するプラスミドpFc−A3(Ellison,J.W.ら,Nucleic Acids Res.10:4071−4079(1982)を参照されたい)を、ヒト脾臓cDNAライブラリーのPCR増幅により作製した。PCR反応は100mlの最終容量中で行ない、400mMの各dNTPおよび増幅する1ngのcDNAライブラリーを1uMの各プライマーと共に含有する20mM Tris−HCl(pH8.8)、10mM KCl、10mM(NH4)2SO4、2mM MgSO4、0.1% Triton X−100中、2単位のVent DNAポリメラーゼを使用した。反応は、95℃で2分間の変性により開始し、ついで95℃で30秒間、55℃で30秒間および73℃で2分間の30サイクルを行なった。5’−プライマーには、IgG−1のヒンジドメインの最初の残基(Glu−90)の直ぐ5’側にNotI部位を取込ませた。3’プライマーにはSalIおよびXbaI部位を取込ませた。717塩基対のPCR産物をNotIおよびSalIで消化し、得られたDNA断片を1%アガロースによる電気泳動により単離し、精製し、NotI、SalIで消化されたpBluscript II KSベクター(Stratagene)中にクローニングした。得られたプラスミドpFc−A3中の挿入断片を配列決定して、該PCR反応の忠実度を確認した。
生物学的に活性な組換えメチオニルマウスまたはヒト類似体OBタンパク質およびFc−OB融合タンパク質を製造するために、以下の製造法を用いた。生物学的に活性な組換えメチオニルヒトOBタンパク質を製造するために、同様の方法を用いることができる。
バッチ発酵法を用いた。培地組成は以下に記載する。
バッチ: 34g/L 酵母エキス
78g/L ダイズペプトン
0.9g/L 塩化カリウム
5.0g/L ヒキサホス(Hexaphos)
1.7g/L クエン酸
120g/L グリセロール
0.5g/L MgSO4・7H2O
0.2mL/L 微量金属溶液
0.5mL/L P2000消泡剤
塩化第二鉄(FeCl3・6H2O):27g/L
塩化亜鉛(ZnCl2・4H2O):2g/L
塩化コバルト(CoCl2・6H2O):2g/L
モリブデン酸ナトリウム(NaMoO4・2H2O):2g/L
塩化カルシウム(CaCl2・2H2O):1g/L
硫酸第二銅(CuSO4・5H2O):1.9g/L
ホウ酸(H3BO3):0.5g/L
塩化マンガン(MnCl2・4H2O):1.6g/L
クエン酸ナトリウム二水和物:73.5g/L
ヒトFc−OB融合タンパク質の精製は、以下の工程により行なった(特に示さない限り、以下の工程は4℃で行なった)。マウスおよびヒトOBタンパク質の精製は、参考として本明細書に組入れるPCT公開WO 96/05309(前掲)に開示されている。
大腸菌(E.coli)細胞ペーストを5倍容量の蒸留水に懸濁した。その水中の細胞を、ミクロフルイダイザー(microfluidizer)に2回通過させることにより、さらに破壊した。その破壊された細胞を、J5−4.2ローターの付いたBeckman JB−6遠心機中、4.2Krpmで1時間遠心分離した。
前記からの上清を除去し、ペレットを5倍容量の蒸留水に再懸濁した。該混合物を、工程1と同様に遠心分離した。
該ペレットを10倍容量の50mMトリス(pH8.5)、8M塩酸グアニジン、10mMジチオトレイトールで可溶化し、室温で1時間攪拌した。該溶液を40mMシスタミン二塩酸塩とし、1時間攪拌した。
工程4からの溶液を濃縮し、10mMトリス(pH8.5)中にダイアフィルトレーションする。
工程5からの溶液を、50%氷酢酸でpH4.75に調整し、室温で30分間インキュベートする。該溶液を濾過する。
工程6からの溶液をpH7.0に調整し、10℃でCM Sepharose Fast Flowカラム上にローディングする。10mMリン酸塩(pH7.0)、0Mから1.0MのNaClにより、20カラム容量の勾配を行なう。
工程7からのCM溶出プールを、5mMトリス(pH7.5)で5倍希釈し、Q Sepharose Fast Flow上に10℃でローディングする。10mMトリス(pH7.5)、0Mから0.2MのNaClにより、20カラム容量の勾配を行なう。
該Qセファロースプールを0.75M硫酸アンモニウムとし、メチルMacroprep疎水性相互作用カラム上に室温でローディングした。10mMリン酸塩(pH7.0)、0.75Mから0Mの硫酸アンモニウムにより、20カラム容量の勾配を行なう。
必要に応じて工程9からのプールを濃縮し、PBS緩衝液に対して透析した。
Claims (15)
- R1−R2およびR1−L−R2からなる群より選ばれる式を有する融合タンパク質であって、式中、R1はFcタンパク質、その類似体または誘導体、R2はOBタンパク質、その類似体または誘導体、Lはリンカーを示し、
該Fcタンパク質、その類似体または誘導体が、
(a)配列番号9の1〜233位のアミノ酸、配列番号12の1〜233位のアミノ酸、配列番号15の1〜228位のアミノ酸および配列番号18の1〜228位のアミノ酸からなるアミノ酸配列であって、以下の位置(配列番号9の番号付けを使用している)の1以上において異なるアミノ酸が置換されているか又は欠失しているアミノ酸配列:
(i)アラニンで置換された5位のアミノ酸;
(ii)グルタミン酸で置換された20位のアミノ酸;
(iii)アラニンで置換された103位のアミノ酸;
(iv)アラニンで置換された105位のアミノ酸;
(v)アラニンで置換された107位のアミノ酸;
(vi)欠失している1、2、3、4および/または5位のアミノ酸;
(vii)Fc受容体結合部位を除去するように置換された20位のアミノ酸;
(viii)補体(C1q)結合部位を除去するように置換された103、105および107位のアミノ酸;および
(ix)i〜viii項の組合せ;
(b)N末端にメチオニル残基を有する(a)項のアミノ酸配列;
(c)タンパク質部分に結合した、水溶性重合体残基である化学残基部分を含む(a)または(b)項のFcタンパク質、類似体または誘導体;
(d)該水溶性重合体残基がポリエチレングリコールである(c)項の誘導体;
(e)該水溶性重合体残基がポリアミノ酸残基である(c)項の誘導体;および
(f)該水溶性重合体残基が該タンパク質部分のN末端のみに結合している(c)項の誘導体
よりなる群から選ばれ、
配列番号3に記載のアミノ酸配列1〜146および配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146からなる群より選択されるOBタンパク質の血中半減期に比べて、該融合タンパク質の血中半減期が長くなっており、安定性が増大しており、分解性が低下していることを特徴とする、前記融合タンパク質。 - 該OBタンパク質、その類似体または誘導体が、
(a)配列番号3または配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(b)35位にリシン残基を有し74位にイソロイシン残基を有する配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(c)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145位(配列番号6の番号付けを使用している)の32箇所のうち1〜32箇所が置換された異なるアミノ酸を有する(b)項のアミノ酸配列;
(d)28位のグルタミニル残基が場合により欠けていてもよい(a)、(b)または(c)項のアミノ酸配列;
(e)N末端にメチオニル残基を有する(a)、(b)、(c)または(d)項のアミノ酸配列;
(f)トランケート化OBタンパク質類似体であって、以下(35位にリシン残基を有し74位にイソロイシン残基を有する配列番号6の番号付けを使用している)から選ばれるもの:
(i)アミノ酸98〜146、
(ii)アミノ酸1〜32、
(iii)アミノ酸40〜116、
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146、
(v)アミノ酸位置1〜99および112〜146(アミノ酸位置100〜111の12箇所のうち1〜12箇所のアミノ酸がアミノ酸位置99と112との間に順番に位置する)、および
(vi)アミノ酸位置100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の13箇所のうち1〜13箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(i)項のトランケート化OB類似体、
(vii)アミノ酸位置4、8および32の3箇所のうち1〜3箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(ii)項のトランケート化類似体、
(viii)アミノ酸位置50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112の21箇所のうち1〜21箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(iii)項のトランケート化類似体、
(ix)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145の25箇所のうち1〜25箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(iv)項のトランケート化類似体、
(x)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の32箇所のうち1〜32箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(v)項のトランケート化類似体、
(xi)N末端メチオニル残基を有する(f)(i)〜(x)項のいずれかのトランケート化類似体;
(g)タンパク質部分に結合した、水溶性重合体残基である化学残基部分を含む、(a)〜(f)項のいずれかのOBタンパク質、類似体または誘導体を含む;
(h)該水溶性重合体残基がポリエチレングリコールである(g)項の誘導体;
(i)該水溶性重合体残基がポリアミノ酸残基である(g)項の誘導体;および
(j)該水溶性重合体残基が該タンパク質部分のN末端のみに結合している(g)項の誘導体
よりなる群から選ばれる、請求項1に記載の融合タンパク質。 - 該リンカー配列が、Gly、Asn、Ser、ThrおよびAlaよりなる群から選ばれる1以上のアミノ酸である、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 該リンカーが、
(a)ala、ala、ala;
(b)ala、ala、ala、ala;
(c)ala、ala、ala、ala、ala;
(d)gly、gly;
(e)gly、gly、gly;
(f)gly、gly、gly、gly、gly;
(g)gly、gly、gly、gly、gly、gly、gly;
(h)gly−pro−gly;
(i)gly、gly、pro、gly、gly;
(j)化学残基部分;および
(k)(a)〜(j)項の任意の組合せ
よりなる群から選ばれる、請求項1に記載の融合タンパク質。 - R1−R2およびR1−L−R2よりなる群から選ばれる式で表される融合タンパク質をコードする核酸であって、式中、R1はFcタンパク質、その類似体または誘導体、R2はOBタンパク質、その類似体または誘導体、Lはリンカーを示し、
該Fcタンパク質、その類似体または誘導体が、
(a)配列番号9の1〜233位のアミノ酸、配列番号12の1〜233位のアミノ酸、配列番号15の1〜228位のアミノ酸および配列番号18の1〜228位のアミノ酸からなるアミノ酸配列であって、以下の位置(配列番号9の番号付けを使用している)の1以上において異なるアミノ酸が置換されているか又は欠失しているアミノ酸配列:
(i)アラニンで置換された5位のアミノ酸;
(ii)グルタミン酸で置換された20位のアミノ酸;
(iii)アラニンで置換された103位のアミノ酸;
(iv)アラニンで置換された105位のアミノ酸;
(v)アラニンで置換された107位のアミノ酸;
(vi)欠失している1、2、3、4および/または5位のアミノ酸;
(vii)Fc受容体結合部位を除去するように置換された20位のアミノ酸;
(viii)補体(C1q)結合部位を除去するように置換された103、105および107位のアミノ酸;および
(ix)i〜viii項の組合せ;
(b)N末端にメチオニル残基を有する(a)項のアミノ酸配列;
(c)タンパク質部分に結合した、ポリアミノ酸残基である化学残基部分を含む(a)または(b)項のFcタンパク質、類似体または誘導体;
(d)該ポリアミノ酸残基が該タンパク質部分のN末端のみに結合している(c)項の誘導体
よりなる群から選ばれ、
配列番号3に記載のアミノ酸配列1〜146および配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146からなる群より選択されるOBタンパク質の血中半減期に比べて、該融合タンパク質の血中半減期が長くなっており、安定性が増大しており、分解性が低下していることを特徴とする、前記核酸。 - OBタンパク質、類似体または誘導体部分を有する融合タンパク質をコードする請求項5に記載の核酸であって、
該OBタンパク質、類似体または誘導体部分を有する融合タンパク質が、
(a)配列番号3または配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(b)35位にリシン残基を有し74位にイソロイシン残基を有する配列番号6に記載のアミノ酸配列1〜146;
(c)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145位(配列番号6の番号付けを使用している)の32箇所のうち1〜32箇所が置換された異なるアミノ酸を有する(b)項のアミノ酸配列;
(d)28位のグルタミニル残基が場合により欠けていてもよい(a)、(b)または(c)項のアミノ酸配列;
(e)N末端にメチオニル残基を有する(a)、(b)、(c)または(d)項のアミノ酸配列;
(f)トランケート化OBタンパク質類似体であって、以下(35位にリシン残基を有し74位にイソロイシン残基を有する配列番号6の番号付けを使用している)から選ばれるもの:
(i)アミノ酸98〜146、
(ii)アミノ酸1〜32、
(iii)アミノ酸40〜116、
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146、
(v)アミノ酸位置1〜99および112〜146(アミノ酸位置100〜111の12箇所のうち1〜12箇所のアミノ酸がアミノ酸位置99と112との間に順番に位置する)、および
(vi)アミノ酸位置100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の13箇所のうち1〜13箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(i)項のトランケート化OB類似体、
(vii)アミノ酸位置4、8および32の3箇所のうち1〜3箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(ii)項のトランケート化類似体、
(viii)アミノ酸位置50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112の21箇所のうち1〜21箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(iii)項のトランケート化類似体、
(ix)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145の25箇所のうち1〜25箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(iv)項のトランケート化類似体、
(x)アミノ酸位置4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の32箇所のうち1〜32箇所が別のアミノ酸で置換されている(f)(v)項のトランケート化類似体、
(xi)N末端メチオニル残基を有する(f)(i)〜(x)項のいずれかのトランケート化類似体;
(g)タンパク質部分に結合した、ポリアミノ酸残基である水溶性化学残基部分を含む、(a)〜(f)項のいずれかのOBタンパク質、類似体または誘導体;
(h)該ポリアミノ酸残基が該タンパク質部分のN末端のみに結合している(g)項の誘導体
からなる群より選ばれる、前記核酸。 - Gly、Asn、Ser、ThrおよびAlaよりなる群から選ばれる1以上のアミノ酸のリンカー配列を有する融合タンパク質をコードする、請求項5に記載の核酸。
- (a)ala、ala、ala;
(b)ala、ala、ala、ala;
(c)ala、ala、ala、ala、ala;
(d)gly、gly;
(e)gly、gly、gly;
(f)gly、gly、gly、gly、gly;
(g)gly、gly、gly、gly、gly、gly、gly;
(h)gly−pro−gly;
(i)gly、gly、pro、gly、gly;
(j)化学残基部分;および
(k)(a)〜(j)項の任意の組合せ
よりなる群から選ばれるリンカーを有する融合タンパク質をコードする、請求項5に記載の核酸。 - 請求項5に記載の核酸配列を含有するベクター。
- 該ベクターがpAMG21および請求項5に記載の核酸配列である、請求項9に記載のベクター。
- 請求項9に記載のベクターを含有する原核性または真核性宿主細胞。
- 請求項11に記載の宿主細胞を適当な条件下で培養し、産生したタンパク質を単離する工程を含んでなる、請求項1に記載の融合タンパク質の製造法。
- 産生した融合タンパク質を精製する工程をさらに含む、請求項12に記載の製造法。
- 医薬上許容される希釈剤、佐剤または担体中に請求項1に記載の融合タンパク質の有効量を含む医薬組成物。
- 過剰体重、糖尿病、高い血中脂質レベル、動脈硬化症、動脈斑、胆石形成(の軽減または予防)、不十分な非脂肪組識重、不十分なインスリン感受性および卒中からなる群より選ばれる障害の治療のための医薬組成物であって、請求項1に記載の融合タンパク質の有効量を含む前記医薬組成物。
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