JP2008150369A - 安定かつ活性なヒトOBタンパク質と抗体Fc鎖とのコンジュゲートを含む組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】免疫グロブリンのFc領域をOBタンパク質部分のN末端に結合させることにより誘導体化されているヒトOBタンパク質。
【選択図】なし
Description
1.溶液形態の同じヒトOBタンパク質と比較した場合の、生理的pHにおける改善された安定性。後記実施例において、10mg/ml以上の濃度およびpH7のヒトOBタンパク質懸濁液を示すが、これは、溶解を可能にする最高pH(ヒトOBタンパク質の天然形態に関してはpH4であり、生理的pHにも満たない)における溶液中の同じ濃度のものと比べると、より良好なHPLC(高速液体クロマトグラフィー)プロフィールを有する。また、後記において、pH約7で5mg/mlの濃度のFc−OB融合タンパク質懸濁液を例示するが、これは、比較しうるFc−OB融合タンパク質溶液より少ない分解産物を保存に際して示す。
図1Aおよび1Bは、(1A)実施例1の本発明ヒトOB懸濁液および(1B)実施例1に記載の対照ヒトOBタンパク質溶液に関する、マウスにおける用量反応曲線である。
(a)ala、ala、ala;
(b)ala、ala、ala、ala;
(c)ala、ala、ala、ala、ala;
(d)gly、gly;
(e)gly、gly、gly;
(f)gly、gly、gly、gly、gly;
(g)gly、gly、gly、gly、gly、gly、gly;
(h)gly−pro−gly;
(i)gly、gly、pro、gly、gly;および
(j)(a)〜(i)項の任意の組合せ。
治療剤
治療用途には、体重の調節、糖尿病の治療または予防、血中脂質の減少(および関連状態の治療)、脂肪除外体重の増加、およびインスリン感受性の増加が含まれる。また、本組成物は、前記状態の治療または改善のための1以上の医薬の製造に使用することができる。投与方法は、典型的には、注射であるが、他の手段、例えば肺運搬を用いることができる。例えば、参照により本明細書に組み入れるPCT WO 96/05309(83頁以降)を参照されたい。本懸濁液を噴霧乾燥して、10ミクロン未満、より好ましくは0.5〜5ミクロンの平均サイズを有する粒子にすることが可能である。
本組成物および方法は、体重の減少のために使用することができる。別の見方をすると、本組成物は、所望の体重または脂質症(肥満)レベルの維持のために使用することができる。マウスモデルにおいて示されているとおり(前掲を参照されたい)、本OBタンパク質の投与は体重減少をもたらす。失われた体重は、主として、脂肪組織または脂肪の重量である。そのような体重減少は、付随する状態(例えば、後記のもの)の治療に結びつく可能性があり、したがって治療用途を構成する。また、体重の調節が専ら容姿の改善のためである場合には、本発明は美容用途を提供する。
本組成物および方法は、II型糖尿病の予防または治療において使用することができる。II型糖尿病は肥満と相関しうるため、体重を減少させる(または所望の体重を維持する、または脂肪症レベルを減少もしくは維持する)ための本発明の使用はまた、糖尿病の発生を軽減または予防しうる。さらに、体重減少を引き起こすのに十分な用量の不存在下であっても、本組成物を使用して糖尿病を予防または改善することが可能である。
本組成物および方法は、血中脂質レベルの調節において使用することができる。理論的には、血中脂質レベルの減少のみを望む場合、または血中脂質レベルの維持を望む場合には、その用量は、体重減少を引き起こすには不十分であろう。したがって、肥満患者の初期治療経過中は、体重の減少およびそれに伴う血中脂質レベルの減少が達成される用量を投与することが可能である。十分な体重減少が達成されたら、体重が再び増加するのを防ぐのに十分で、かつ、所望の血中脂質レベルまたは例えば本明細書に記載の他の状態を維持するのに十分な用量を投与することができる。OBタンパク質の効果は可逆的であるため(例えば、Campfieldら, Science 269: 546−549 (1995) p. 547)、これらの用量は実験的に決定することができる。したがって、体重減少を望まない場合に、ある用量で体重減少が生じることが認められたら、所望の血中脂質レベルを得、かつ、所望の体重を維持するために、より低い用量を投与することになる。例えば、参照により本明細書に組み入れるPCT公開WO 97/06816を参照されたい。
理論的には、脂肪除外体重の増加のみを望む場合には、その用量は、体重減少を引き起こすには不十分であろう。したがって、肥満者の初期治療経過中は、体重の減少およびそれに伴う脂肪組織の減少/脂肪除外体重の増加が達成される用量を投与することが可能である。十分な体重減少が達成されたら、体重が再び増加するのを防ぐのに十分で、かつ、所望の脂肪除外重の増加(または脂肪除外体重の減少(depletion)の予防)を維持するのに十分な用量を投与することができる。インスリンに対する個体の感受性を増加させるためには、投与に関する同様の考慮事項を考慮することができる。糖尿病の治療のために個体に投与するインスリン(または、潜在的には、アミリン、アミリンアンタゴニストもしくはアゴニスト、またはチアゾリジンジオン、または他の潜在的な糖尿病治療薬)の量を減少させるのに十分な、体重減少を伴わない脂肪除外体重の増加を達成することが可能である。全身的(overall)強度を増加するためには、投与に関する同様の考慮事項を考慮することが可能である。全身的強度の増加を伴う脂肪除外体重の増加は、体重減少を引き起こすには不十分な用量で達成することが可能である。赤血球(および血中の酸素化)の増加、骨吸収または骨粗鬆症の軽減などの他の利点も、体重減少を伴うことなく達成することが可能である。例えば、参照により本明細書に組み入れるPCT公開WO 97/18833を参照されたい。
本組成物および方法は、改変された食事および運動などの他の療法と共に用いることができる。他の医薬、例えば、糖尿病の治療に有用な薬(例えば、インスリンおよび恐らくはアミリン、そのアンタゴニストもしくはアゴニスト、チアゾリジンジオン(例えば、参照により本明細書に組み入れるPCT公開WO 98/08512を参照されたい)、または他の潜在的糖尿病治療薬)、コレステロールおよび血圧降下薬(例えば、血中脂質レベルを減少させる薬物または他の心臓血管薬)、活動亢進薬(例えば、アンフェタミン)、利尿薬(液体の排泄のためのもの)、および食欲抑制剤(例えば、神経ペプチドγ受容体に作用する物質またはセロトニン再取込み抑制剤)を使用することができる。そのような投与は、同時にまたは連続的に行なうことができる。さらに、本方法は、身体の全体的な外観を変えるよう意図された整容手術(例えば、体重を減少させるよう意図された脂肪吸引またはレーザー手術、または体の外観上のかさを増加させるよう意図されたインプラント手術)などの外科的方法と共に用いることができる。動脈斑などの脂肪沈着による血管の遮断阻害により引き起こされる有害な状態を軽減するよう意図された心臓手術(バイパス手術その他の手術)から得られる健康上の利益は、本組成物および方法の併用により増強される可能性がある。また、超音波またはレーザー法などの胆石除去方法を、一連の本治療方法の前、間または後のいずれかで使用することができる。さらに、本方法は、骨折、筋肉損傷の手術または療法、または脂肪除外組織量の増加により改善される他の療法の補助手段として用いることができる。
本実施例は、本発明のヒトOBタンパク質懸濁液の1つの製造を例示する。亜鉛塩での沈殿により、無定形ヒトOBタンパク質懸濁液を製造した。最終pHである6.0〜pH8.0において、100mg(タンパク質)/ml(液体)の濃度が得られた。また、ヒトOBタンパク質溶液に関するpH4.0の対照組成物を記載する。
タンパク質部分:アミノ酸番号22(Val)から開始し、アミノ酸番号167で終結し、N末端にメチオニル残基を有する、PCT公開WO 96/05309の配列番号4に記載の組換えメチオニルヒトOBタンパク質(「rmetHu−レプチン」)。
沈殿剤:塩化亜鉛
バッファー:トリス、MES、ピペス
最終pH:6.0〜8.0
製造プロトコール:組換えメチオニルヒトOBタンパク質(「rmetHu−レプチン」)溶液を、注射用水中で約40mg/mlにまで濃縮し、HClでpH3.0にまで酸性化した。塩化亜鉛を加え、適当なバッファーを加えることによりpHを中性付近(約pH7.0)に調節することにより、懸濁液を得た。トリス、MESおよびPIPESバッファーが成功裡に使用されている。該最終条件は、典型的には、10〜15mMバッファー、20〜1000μM亜鉛、pH6.0〜8.0、および10mg/mlのrmetHu−レプチンであった。該粒子を4℃で数時間沈降させ、該上清を除去することにより、該懸濁液が濃縮されている。最高濃度が得られるまで、この手順を数回繰返すことが可能であり、約100mg/mlの懸濁液を得るためにそれを用いた。
本実施例は、本発明の結晶性OBタンパク質懸濁液の製造を例示する。
本実施例では、本OBタンパク質懸濁液が、OBタンパク質溶液より有効であることを示す。正常な痩せたマウスに、1、10および50mg(タンパク質)/kg体重の本懸濁液または同じ用量のOBタンパク質溶液を、5日間、毎日注射した。該懸濁液を与えたマウスは、与えたOBタンパク質の質量単位当たり、等しい用量の該溶液製剤を与えたマウスより、大きな体重減少を示した。これを図1Aおよび図1Bに示す。図1Aは、実施例1の懸濁液を与えた場合の体重変化率(%)を示す。図1Bは、実施例1の対照溶液を与えた場合の体重変化率(%)を示す。
動物:正常なCD−1マウスを使用した。
基礎体重:約20グラム。
投与:動物の同一部位に、5日間毎日、皮下注射した。
取扱い:動物は集団で収容し、それらの動物には任意量の食餌を与えた。
溶液:実施例1のrmetHu−レプチン溶液を20mg/mlの濃度で使用した。
懸濁液:実施例1のrmetHu−レプチン懸濁液をpH7.0、10mM MESバッファー、500mM Zn、20mg/mlで使用した。
PBS:リン酸緩衝食塩水をプラシーボとして使用した。(タンパク質の不存在下で懸濁液の液体または溶液の液体のみを使用する対照に関する用量反応は、PBSの場合に類似していた。データは示していない)。
本実施例は、本懸濁液の遅延時間作用プロフィールを示す。
方法:rmetHu−レプチンの懸濁液または溶液をビーグル犬に投与した。血清を採取し、OBタンパク質レベルを、図2に示されている時点で測定した。
溶液:実施例1に記載の溶液を5mg/kg/日の用量で使用した。
懸濁液:実施例2に記載の懸濁液を使用した。表を参照されたい。
取扱い:動物は1匹ずつ収容し、それらの動物には任意量の食餌を与えた。優良動物取扱い規範(good animal handling practices)を遵守した。
結果:図2から認められるとおり、該溶液の濃度は、タンパク質の投与後1〜2時間で最大になり、一方、該懸濁液の濃度は、それよりはるかに後の10〜12時間後に最大になる。このことは、該懸濁液が、より長時間、最小有効量を維持することを示している。
本実施例は、本発明のヒトFc−OBタンパク質懸濁液の1つの製造を例示する。亜鉛塩での沈殿により、無定形ヒトFc−OBタンパク質懸濁液を製造した。また、ヒトFc−OBタンパク質溶液に関するpH7.5の対照組成物を記載する。
タンパク質部分:配列番号4に記載の組換えメチオニルヒトFc−OBタンパク質(「rmetHu−Fc−レプチン」)(これは、373アミノ酸の融合タンパク質であり、該タンパク質のFc部分はアミノ酸1〜227であり、該タンパク質のヒトOBタンパク質部分はアミノ酸228〜373であり、そのN末端にメチオニル残基を有する)。
沈殿剤:塩化亜鉛
バッファー:100mMトリス
最終pH:7.5
製造プロトコール:rmetHu−Fc−レプチン溶液を、100mMトリスバッファー(pH7.5)中、約5mg/mlまで濃縮した。塩化亜鉛を加えて、該懸濁液を得た。
本実施例では、本懸濁液の無定形形態および結晶形態の両方が、促進(accelerated)安定性アッセイ条件下で、溶液中の物質より安定であることを示す。
本実施例では、本Fc−OBタンパク質懸濁液の無定形形態が、促進安定性アッセイ条件下で、溶液中の物質より安定であることを示す。
Claims (13)
- 約6.0〜約8.0のpHおよび少なくとも0.5mg/mlの濃度を有するヒトOBタンパク質懸濁液であって、該OBタンパク質が、免疫グロブリンのFc領域を該OBタンパク質部分のN末端に結合させることにより誘導体化されていることを特徴とするヒトOBタンパク質懸濁液。
- 該ヒトFc−OBタンパク質のFc部分が、
(a)配列番号2および4に記載のFcアミノ酸配列;
(b)以下の位置(配列番号2の番号付けを使用している)の1以上において置換された異なるアミノ酸を有するか又は欠失している(a)項のアミノ酸配列:
(i)アラニンまたはセリン残基で置換された1以上のシステイン残基;
(ii)フェニルアラニン残基で置換された1以上のチロシン残基;
(iii)アラニンで置換された5位のアミノ酸;
(iv)グルタミン酸で置換された20位のアミノ酸;
(v)アラニンで置換された103位のアミノ酸;
(vi)アラニンで置換された105位のアミノ酸;
(vii)アラニンで置換された107位のアミノ酸;
(viii)欠失している1、2、3、4または5位のアミノ酸;
(ix)Fc受容体結合部位を除去するために置換された又は欠失している1以上の残基;
(x)補体(C1q)結合部位を除去するために置換された又は欠失している1以上の残基;および
(xi)i〜x項の組合せ;および
(c)N末端にメチオニル残基を有する(a)または(b)項のアミノ酸配列;
よりなる群から選ばれる、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。 - 該濃度が少なくとも5mg/mlである、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 該濃度が5mg/ml〜50mg/mlである、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 該pHがpH7.0である、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 該ヒトOBタンパク質がrmetHu−Fc−レプチンである、請求項2に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 医薬上許容される沈殿剤を含有する、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 塩および水溶性重合体から選ばれる沈殿剤を含有する、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ナトリウム、鉄、コバルト、マンガン、カリウムおよびニッケルから選ばれる沈殿剤を含有する、請求項1に記載のヒトOBタンパク質懸濁液。
- 請求項1に記載のヒトOB懸濁液の有効量を投与することにより、
(a)体重の調節、
(b)脂肪症の調節、
(c)糖尿病、
(d)血中脂質レベルの調節、
(e)脂肪除外体重の増加、および
(f)インスリン感受性の増加
から選ばれる状態に関して個体を治療する方法。 - 沈殿剤と溶液中のヒトOBタンパク質(該OBタンパク質は、免疫グロブリンのFc領域を該OBタンパク質部分のN末端に結合させることにより誘導体化されている)とを適当な条件下で一緒にし、該ヒトOBタンパク質を沈殿させ、前記の沈殿したヒトOBタンパク質を集め、所望により該ヒトOBタンパク質を希釈剤中に再懸濁させることを含んでなる、ヒトOBタンパク質懸濁液の製造方法。
- 該ヒトOBタンパク質を、6.0〜8.0のpHを有する希釈剤中に再懸濁させる、請求項11に記載の製造方法。
- 該ヒトOBタンパク質がrmetHu−Fc−レプチンである、請求項11に記載の製造方法。
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