JP4629036B2 - アリールアルキルアミン化合物及びその製法 - Google Patents
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Description
Ca感受性受容体(CaSR)はG蛋白共役型受容体の一つであり、副甲状腺の細胞の表面などに発現している。受容体を活性化させる化合物(アゴニスト)が受容体に結合すると、細胞内Ca2+濃度が上昇し、副甲状腺の細胞からのPTH分泌が抑制されることが知られている。
すなわち、本発明は、一般式[I]:
[式中の記号は、以下の意味を表す。
Ar:置換基を有していてもよいアリール又は
置換基を有していてもよいヘテロアリール
該ヘテロアリールの環部分は、1〜2個の異項原子を含む
5〜6員単環式複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環
である、を表す。
R1:置換基を有していてもよい環式炭化水素基、及び
置換基を有していてもよい複素環基
からなる群より選択される基を表す。
n:1〜3の整数を表す。
X:単結合手、−CH2−、−CO−、
−(CH2)m−CO−、
−CH(R2)−CO−、
−(CH2)p−Y−(C(R3)(R4))q−CO−、
−NH−CO−又は−N(R5)−CO−を表す。
上記のXの各定義において左端に記載した結合手はR1との結合を表す。
m=1〜3の整数を表す。
p=0〜2の整数を表す。
q=0〜2の整数を表す。
Y:−O−又は−SO2−を表す。
R2:フェニル又は低級アルキルを表す。
R3、R4:各々独立して、水素原子又は低級アルキルを表す。
R5:低級アルキルを表す。
但し、R1で表される基の環部分はナフチリジン又はその一部が飽和されたものではない。また、Xが、−CH2−又は−CO−であるとき、R1はナフチルではない。]
で示されるアリールアルキルアミン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
また、前記一般式[I]で示されるアリールアルキルアミン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、前記化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる治療又は予防方法、前記化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物の製造のための使用に関する。また、前記化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩、並びにその製造方法に関する。
また、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノとしては、炭素数2〜7、とりわけ炭素数2〜5のものが挙げられる。
低級アルカノイルとしては、低級アルキル−CO−又は低級シクロアルキル−CO−のいずれも含まれる。
低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルとしては、炭素数3〜8、とりわけ炭素数3〜6のものが挙げられる。
低級アルキレンとしては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜4の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
低級アルケニル、低級アルケニレンとしては、炭素数2〜7、とりわけ炭素数2〜5のものが挙げられる。
さらにハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアミノ基としては、環状アミノ(1−ピロリジニル、1−ピペリジル、1−ピペラジニル、4−モルホリニル等)が含まれる。
具体的には、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
Arで表される「置換基を有していてもよいヘテロアリール」のヘテロアリール部分としては、異項原子(酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる)を1〜2個含む単環式5〜6員複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環基が挙げられる。
具体的には、例えば、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
これらのうち、低級アルコキシ基(メトキシ、エトキシなど)、低級アルキル(メチル等)などが好適である。
具体的には、例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルなどの炭素数3〜7の単環式炭化水素基、及びインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどの炭素数9〜11の二環式炭化水素基等が挙げられる。
これら環式炭化水素基のうち、フェニル、シクロヘキシルなどの単環式炭化水素基、及び、インダニル、インデニルなどの二環式基炭化水素基が好適である。
これらのうち、単環式炭化水素基がより好ましく、とりわけフェニル及びシクロプロピル等が好ましい。
単環式のものとしては、飽和又は不飽和の一個の5〜7員環からなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含むもの等が挙げられる。
また二環式のものとしては、飽和又は不飽和の2個の5〜7員環が2個縮合してなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜6個の異項原子を含むもの等が挙げられる。
単環式のものとしては、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロチアゼピニル、これらの一部又は全部が飽和している環式基、及び、これらのヘテロ原子(N又はS)が酸化された環式基(ピリジル−N−オキシドなど)などの単環式基が挙げられる。
これらのうち、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが好適である。
また、二環式のものとしては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチアジナニル、これらの一部又は全部が飽和している環式基、及び、これらのヘテロ原子(N又はS)が酸化された環式基などの二環式基が挙げられる。
これらのうち、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、フタラジニル、ベンゾチアジナニルなどが好適である。
R1で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基部分としては、上記単環式及び二環式のもののうち、単環式のものがより好ましい。
・ハロゲン(Cl、F、Br、I等)
・シアノ
・ニトロ
・オキソ基
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・置換基されていてもよい低級アルキル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロ低級アルコキシ等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。)
・置換基されていてもよい低級アルコキシ
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。)
・置換されていてもよいアミノ
(低級アルキル、ハロ低級アルキル等から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。)
・置換されていてもよい5〜6員単環式複素環基(テトラゾール、ピリダジニル、又はこれらの一部が飽和された環式基等)
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びアシル等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。)
・置換されていてもよいフェニル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びアシル等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。)
・アシル
〔例えば、置換されていてもよい低級アルカノイル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい);
置換されていてもよい低級シクロアルキルカルボニル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される1又は複数の基基で任意に置換されていてもよい);
置換されていてもよい低級アルキルスルホニル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される1又は複数の基基で任意に置換されていてもよい);
エステル化されたカルボニル
(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル;D−グルクロン酸の2位ヒドロキシの水素を除去した基で置換されたカルボニル等);
置換されていてもよい脂肪族5〜6員含窒素複素環基−CO−(ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等)
(ハロゲン;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;カルボキシ;
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ又はハロ低級アルコキシなどで置換されていてもよい低級アルキル;カルバモイル;低級アルキルスルホニル;及び低級アルキルスルホニルアミノから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。);
置換されていてもよいカルバモイル
(以下の置換基群Q2から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。);及び;
置換されていてもよいアミノスルホニル
(以下の置換基群Q2から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。);等。〕
置換されていてもよい低級アルキル
〔ハロゲン;ヒドロキシ;カルボキシ;アリール(フェニル等);低級シクロアルキル;低級アルコキシ;モノ−又はジ−低級アルキルアミノ;低級アルカノイルアミノ;オキソ等で置換されていてもよい脂肪族含窒素5〜6員複素環基(ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等);及び;アシル(低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モルホリノカルボニル等);等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。〕;
置換されていてもよい低級シクロアルキル
(ヒドロキシ;ヒドロキシ低級アルキル;及び;オキソ等で置換されていてもよい脂肪族含窒素5〜6員複素環基(ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等);等から選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。);
置換されていてもよい脂肪族含窒素5〜6員複素環基(ピペリジニル等)
〔低級アルキル及びアシル(低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、モノ又はジ低級アルキルアミノスルホニル、モノ又はジ低級アルキルアミノカルボニル等)などから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい。〕;及びテトラヒドロピラニル。
R3及びR4で表される「低級アルキル」としては、メチル又はエチルが好適である。
R5で表される「低級アルキル」としては、メチル又はエチルが好適である。
あるいはまた、nが2であり、Xが単結合手である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Arが置換基を有していてもよいアリールである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Arが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいナフチルである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Arが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルチオから選択される基で任意に置換されていてもよい基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Arが、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される基で任意に置換されていてもよい基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、R1で表される基の環部分が環式炭化水素基であるか、又は単環式複素環基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、R1で表される基の環式基部分が、以下の(i)(ii)又は(iii)である化合物群が挙げられる。
(i)一部又は全部が飽和していてもよい炭素数3〜11の単環もしくは二環式炭化水素基;
(ii)飽和又は不飽和の一個の5〜7員環からなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む単環式複素環基;又は
(iii)飽和又は不飽和の2個の5〜7員環が2個縮合してなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜6個の異項原子を含む二環式複素環基。
(i)フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びこれらの一部又は全部が飽和している基から選択される単環もしくは二環式炭化水素基;
(ii)ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロチアゼピニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子(N又はS)が酸化された基から選択される単環式複素環基;又は
(iii)インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチアジナニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子(N又はS)が酸化された基から選択される二環式複素環基。
薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。
本発明の化合物[I]又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
また、本発明の目的化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩は、そのCaSRに対する活性化作用を介して、PTHの産生を抑制し、生体内においてPTHの血中レベルを低下させる等、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、CaSRの活性化のために使用できる。また、該医薬組成物は、PTHの産生を抑制するために使用できる。また生体内においてPTHの血中レベルを低下させるために使用できる。また、該医薬組成物は、CaSRの活性化および/又はPTHの産生抑制(および/又はこれらを介したPTHの血中レベル低下)により病態の改善が見込まれる疾患の治療又は予防のために使用できる。
この方法は、以下のような工程を含む。
(i) ラットの初代培養副甲状腺細胞を調製する。
(ラットから副甲状腺細胞採取してこれを初代培養する。)
(ii) (i)の細胞を低いカルシウム濃度の条件の下〔例えばCa濃度が約1.5mM以下(好ましくは1.15mM以下)の培地等の中で〕、種々の濃度の被験物質の存在下(あるいは、被験物質の存在下及び非存在下)でインキュベーションする。
(iii)種々の濃度の被験物質の存在下でのPTH産生レベルを比較する。
(あるいは、被験物質の存在下と非存在下でのPTH産生レベルを比較する。)
(iv)(iii)の結果から、PTH産生に対する被験物質の作用(抑制作用又は増強作用)の強さもしくは作用の有無を判定する。
この方法によれば、大動物(ウシ等)の副甲状腺細胞を用いる従来の方法と比べて、細胞の調製が容易である。また、適度な長さの時間のインキュベーションのもとでPTH産生の変化を見ることができるので、安定かつ効率的に試験を実施できる。また多数の被験物質の試験が可能である。
さらに、インビボ試験で通常用いられる病態モデルと同じ動物(ラット)の細胞を用いることにより、生体内で強い効果を示す物質を選別するために有利である。
かかる動物モデルとしては、例えば、ラットアデニンモデル、ラット5/6腎摘(腎臓摘出)モデルなどが適用でき、より具体的には例えば、後記実験例3及び4に記載の方法等を適用することができる。
本発明の化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーや特性に応じ、薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば1日当たり、0.001〜300mg/kgの範囲で適切な量に設定される。
本発明の目的化合物[I]のうち、Xが単結合手である一般式〔I−a〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔12〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−a〕を製造することができる。
化合物〔11〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が使用できる。
前記A法における反応は、例えば以下の反応A1、反応A2のようにして実施することができる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12〕との反応は、例えば適当な溶媒中、触媒及び塩基の存在下に実施することができる。
触媒としては、パラジウム触媒〔例えば、酢酸パラジウム、トリスジベンジルデンアセトンジパラジウム等〕を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、BINAP(2,2’−bis(di−phenylphosphino−1,1’−binaphthyl))、ビフェニル−2−イル−ジ−tertブチルホスファンなどの3価リン化合物等を添加してもよい。特に、触媒として、配位子のない2価のパラジウム触媒(酢酸パラジウムなど)を用いるときは、3価リン化合物を添加する。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム(Cs2CO3)、ナトリウムブトキシド、アルカリ金属アミド(リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなど)等を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばtert−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12〕との反応は、例えば適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、無機塩基(例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等)又は有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)等を好適に用いることができる。
溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロピルアルコール、tert−ブタノール、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、ジグリム、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
本発明の目的化合物[I]のうち、Xが−CH2−である一般式〔I−b〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔13〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−b〕を製造することができる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔13〕との反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、酢酸、プロピオン酸などの有機酸等を添加するとよい。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、これらのうち、とりわけ塩化メチレンを好適に用いることができる。
−(CH2)p−Y−(C(R3)(R4))q−CO−、又は−N(R5)−CO−を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物[I]のうち、Xが−CO−、−(CH2)m−CO−、−CH(R2)−CO−、−(CH2)p−Y−(C(R3)(R4))q−CO−又は
−N(R5)−CO−である一般式〔I−c〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔14a〕又は〔14b〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−c〕を製造することができる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔14a〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)等を好適に用いることができる。
本反応は、−20〜50℃、とりわけ10〜30℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
縮合剤としては、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、EDC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、クロロギ酸エステル類(例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル)、カルボニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるために、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤や、塩基を上記縮合剤とともに添加することもできる。
かかる塩基としては、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)、炭酸アルカリ金属(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)等を好適に用いることができる。
本反応は、0〜100℃、とりわけ20〜50℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
本発明の目的化合物[I]のうち、Xが−NH−CO−である一般式〔I−d〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔11〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔15〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−d〕を製造することができる。
化合物〔11〕又はその塩と化合物〔15〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、無機塩基(例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等)又は有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)等を好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
目的化合物〔I−a〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔21〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔22〕で示される化合物と反応させ、一般式〔23〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式〔24〕で示される化合物を得る。化合物〔24〕を一般式〔25〕で示される化合物又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−a〕を製造することができる。
化合物〔21〕又はその塩と化合物〔22〕との反応は、適当な溶媒中、銅試薬の存在下に実施することができる。
銅試薬としては、酢酸銅等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるため、塩基を添加する。かかる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を好適に用いることができる。
また、系内に水が混入すると反応速度が低下するので、それを防ぐため、反応系内には、モレキュラーシーブ4Aなどの脱水剤を添加してもよい。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレンが好適である。
酸化剤としては、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド、サルファトリオキシドピリジン錯体などを好適に用いることができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酸化剤として、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシドを用いる場合は、塩化メチレンなどを好適に用いることができ、酸化剤として、サルファトリオキシドピリジン錯体を用いる場合は、ジメチルスルホキシドを好適に用いることができる。
目的化合物〔I−b〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔21〕で示される化合物又はその塩を、前記化合物〔13〕と反応させ、一般式〔26〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式〔27〕で示される化合物を得る。化合物〔27〕を前記化合物〔25〕又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔I−b〕を製造することができる。
化合物〔21〕又はその塩と化合物〔13〕との反応は、前記化合物〔11〕と化合物〔13〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔26〕の酸化反応は、前記化合物〔23〕の酸化反応と同様にして実施できる。
化合物〔27〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、前記化合物〔24〕と化合物〔25〕との反応と同様にして実施できる。
前記A法、B法、C法及びD法における原料化合物である、化合物〔11〕は、例えば以下のようにして製造できる。
(式中、Qはアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
あるいはまた、化合物〔31〕を酸化反応に付して、一般式〔32〕で示される化合物を得る。これを前記化合物〔25〕又はその塩と反応させ、化合物〔33〕を得る。
化合物〔33〕から、アミノ基保護基を除去することにより化合物〔11〕を製造することができる。
化合物〔31〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸などの存在下及び塩基の存在下に実施することができる。かかる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
本反応は、−50℃〜室温、とりわけ−20℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレンを好適に用いることができる。
化合物〔32〕と化合物〔25〕又はその塩との反応は、前記化合物〔24〕と化合物〔25〕との反応と同様にして実施できる。
あるいは、縮合剤としてチタニウムテトライソプロポキシドなどを用い、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて実施することができる。
化合物〔33〕からのアミノ基保護基(Q)の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。
光学活性な化合物〔33〕及び化合物〔11〕は、ジアステレオマー混合物〔33〕から、例えば、以下のようにして、製造することができる。
まず、化合物〔33〕を、ホスゲン類と反応させ、得られる生成物(ジアステレオマー混合物)を、必要に応じ結晶化及び/又はカラムクロマトグラフィーにて精製・分離することにより、一般式〔34a〕及び一般式〔34b〕で示される光学活性な化合物を得る。
あるいはまた、生成するカルバモイルクロリドジアステレオマー混合物をアルコール(tert−ブタノールなど)と反応させて生じるカルバメートジアステレオマー混合物をカラム分離することによっても、同様に光学活性体を得ることができる。
化合物〔34a〕又は化合物〔34b〕をH2Oと反応させることにより、一般式〔33a〕及び一般式〔33b〕で示される化合物を得る。
化合物〔33a〕又は化合物〔33b〕からアミノ基保護基を除去することにより、一般式〔11a〕又は一般式〔11b〕を製造することができる。
かかる塩基としては、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等)等を好適に用いることができる。
本反応は、−40〜40℃、とりわけ−20℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ、塩化メチレンを好適に用いることができる。
本反応は、室温〜120℃、とりわけ70〜100℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
その他、原料化合物は、既知方法及び/または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
また、前記製造方法(A法、B法、C法、D法、E法、F法)により製造される目的化合物〔I〕は、さらに、後記実施例に記載の方法及び/または既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物〔I〕に構造変換することができる。
末尾の表A1、表A2、表B、表CD、表EF、表X、表Y及び参考例表には、実施例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
表中、MS・APCI(m/z)は、質量分析値(大気圧化学イオン化マススペクトル)を表す。
また、本明細書中の略号
「Me」はメチル基、
「Et」エチル基、
「Bu」はブチル基を各々表す。
CaSR発現細胞を用いたインビトロ試験
CaSRはG蛋白質共役型受容体(G protein−coupled receptor;GPCR)の一員である。細胞外Ca2+イオンやアゴニスト(CaSR活性化作用を有する化合物)等により細胞のCaSRが刺激を受けて活性化されると、G蛋白質(Gq)を介してホスホリパーゼC(PLC)が活性化され、細胞内カルシウム濃度が上昇する。
そこで、CaSR発現細胞株を用い、細胞内カルシウム濃度変化を指標にして、CaSRに対する活性化作用を調べた。細胞株の取得およびこれを用いた試験は、より詳細には、以下の(1)及び(2)のようにして行なった。
ヒト腎臓由来のcDNAライブラリーから、PCR法によりヒトCaSRをコードするcDNA断片を取得した。
〔PCRに用いるプライマーは、ヒトCaSRに関する既知の核酸配列情報(GenBank/EMBL accession no.D50855;GenBank/EMBL accession no.NM000388;
Aidaら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、214:524−529、1995年;
Garrettら、J.Biol.Chem.、270:12919−12925、1995年等)
を基に設計して用いた。また、CaSRをコードするcDNAは、全長を3つの部分に分けて取得した。〕
これらcDNA断片を適宜発現ベクターに接続して、機能的なヒトCaSRを動物細胞で発現させるためのプラスミドを得た。
また、このヒトCaSR発現プラスミドを、Gα16発現プラスミド〔G蛋白質のαサブユニット(α16)を発現させるためのプラスミド〕と共に、CHO細胞にトランスフェクション後、ネオマイシン(G418)を含有する培地で選択し、安定発現細胞株を取得した。
得られた細胞株は、ヒトのCaSRと、G蛋白質のα16サブユニットを安定に発現した。
前記(1)で得られたCaSR発現細胞株を用い、被験化合物の存在下又は非存在下で刺激した時の、細胞内カルシウム濃度の変化を、以下のように測定した。
まず、細胞をセルスクレーパーで回収後、Hepes緩衝液〔10mM Hepes(7.3),10mM glucose,140mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2〕に0.1%クレモフォアと3μM Fura−2を加えた溶液に懸濁し、これに各種濃度の被験化合物を添加した条件下(又は添加しない条件下)にて、37℃で1時間、反応させた。
細胞を洗浄後、Hepes緩衝液に懸濁したものをプレートに播き(96穴プレートに1ウエルあたり細胞数約2×105)、FDSS(Functional Drug Screening Sysytem;浜松ホトニクス社)を用いて、蛍光強度(Ratio of 340/380nm)を検出することにより、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。
また、被験化合物各種濃度における測定値(細胞内カルシウム濃度変化)から濃度反応曲線(concentration/response curves)を描き、EC50値(concentration of agonist giving a half maximal response)を求めた。
ラット副甲状腺細胞を用いたインビトロ試験
ラットの副甲状腺細胞の初代培養細胞を用い、以下のようなインビトロ試験により、PTH産生に対する抑制作用を調べた。
10週齢の雄性CD(SD)IGSラット(系統Crj、グレードSPF、日本チャールス・リバー社)36匹をエーテル麻酔にて安楽死させ、無菌的に副甲状腺が付いた状態で甲状腺を摘出し、ITS含有DMEM/F−12培地(低Ca)中にて保存した。摘出物から、実体顕微鏡下で副甲状腺を分離し、同培地中に回収した。次に培地を捨て、カルシウムおよびマグネシウムイオンを含有しないリン酸緩衝溶液(PBS(−))にて洗浄後、コラゲナーゼ液〔1.5mg/mlのコラゲナーゼタイプIV(Gibco社、カタログNo.17104−019)を含有するPBS(−)〕を5ml添加し、37℃で1時間振とうしながら消化した。消化後、酵素液を捨て、シャーレ上にて副甲状腺をメスで手早く破砕後、これをコラゲナーゼ液7mlで回収し、37℃で90分振とうしながら再び消化した。
処理物をセルストレーナーに通し、残渣を除去後、細胞を回収したこれを5%FCS含有のITS含有DMEM/F−12培地(低Ca)で2回洗浄後、同培地中に懸濁した。細胞懸濁液中の副甲状腺細胞は、細胞密度が約5x104セル/mlになるよう調製した。これを96穴プレートに播種(200μl/well)し、37℃、CO2インキュベータ内で約24時間培養した(前培養)。
ラット副甲状腺細胞を、前記(1)のように前培養した後、培地交換し、被験化合物及びCaCl2を添加した培地中で、22〜24時間培養した(96穴プレート、200μl/well)。培地としては、FCSを含まないITS含有DMEM/F−12培地(低Ca)を基礎とし、これに各種最終濃度になるよう被験化合物及びCaCl2を添加して用いた。被験化合物を添加する場合、Ca濃度は1.15mMになるようCaCl2を添加した。培養後、培養上清を回収し、遠心分離により細胞等を除いた後、−80℃で保存した。
前記培養上清中のPTH(1−84)をELISA法にて測定し、PTH産生値とした。PTH(1−84)の測定は、測定キット(Rat Intact PTH ELISA kit;Immutopics社、カタログNo.60−2500)を用いて行った。
測定値(PTH産生値)から、被験化合物のPTH産生阻害率を算定した。算定においては、便宜的に、1.15mMCaCl2含有培地(被験化合物無添加)で培養時のPTH産生値(A)を最大産生値とし、2.15mMCaCl2含有培地(被験化合物無添加)で培養時のPTH産生値(B)を最小産生と設定し、以下の式から阻害率を求めた。
(被験化合物添加時のPTH産生値が、最大産生レベルと同じである場合は、阻害率0%、最小産生レベルと同じである場合は、阻害率100%となる。)
各種濃度の被験化合物存在下でのPTH産生阻害率から、IC50値を求めた。
IC50値は、濃度反応曲線プロッティング用ソフト(Graphpad PRISM 3.0;Graphpad Software社)を用いて算出した。
ラットアデニンモデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラットアデニンモデルを用い、以下のようなインビボ試験により、血中PTHレベルに対する作用(血中PTH低下作用)を調べた。
ラットは、雄性CD(SD)IGSラット(10週齢程度のもの)(系統Crj、グレードSPF、日本チャールス・リバー社)を用いた。
ラット入荷後7日間の馴化期間を置いた後、食餌を通常食(CRF1)からアデニン食(0.75%アデニン含有高リン低カルシウム食(Ca0.5%、Pi1.2%);オリエンタルバイオサービス社にて飼料調製〕に変更し、2週間飼育した。2週間後に各個体よりエーテル麻酔下で血液(250μl)をヘパリン血として採取した。採血は、頚静脈から25G(0.50x25mm)の針を用いて行ない、採血後は圧迫止血した。採取した血液は、12000rpmで3分間遠心分離した後に、上清を血漿サンプルとして回収した。
PTH(1−84)の測定は、前記実験例2(2)項記載と同様に行なった。
測定結果をもとに、血中PTH濃度が十分に上がった個体を選抜し、各群の血中PTH濃度が均一になるように群分けして、試験に供した。
保存サンプルについて、血漿中PTHを測定した。
PTHの測定は前記と同様に実施した。
この方法にて、被験化合物による血中PTHレベル低下作用を確認した。
ラット5/6腎摘モデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラット5/6腎摘モデルを用い、以下のようなインビボ試験により、血中PTHレベルに対する作用(血中PTH低下作用)を調べた。
ラットは、雄性CD(SD)IGSラット(10週齢程度のもの)(系統Crj、グレードSPF、日本チャールス・リバー社)を用いた。
ラット左腎の2/3を切除し、一週間後に右腎を摘出した。
右腎摘出の一週間後に高リン低カルシウム食(Ca0.5%、Pi1.2%)を供与する。高リン低カルシウム食の供与開始から一週目に頚静脈より採血して血漿サンプルを調製する。体重、血中のPTH、Ca、P及びBUN濃度を測定し、得られた結果を基にして、群分けを行なった。
この方法にて、被験化合物による血中PTHレベル低下作用を確認した。
本発明の化合物について、前記実験例2及び3と同様にして、CaSRに対する活性化作用及びPTHの産生抑制作用を測定した結果を以下の表に示した。
また、これら化合物について、前記実験例4と同様にして、ラットアデニンモデルを用いたインビボ試験を行なった結果、これら化合物は、経口投与において、被験化合物を投与しないコントロール群と比較し、血中PTHレベルを低下させる作用を示した。
(1)(S)−3−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩146.6mgおよび1−ブロモ−2−トリフルオロメチルベンゼン112.5mg、酢酸パラジウム22.5mg、BINAP(2,2’−bis(diphenylphosphino−1,1’−binaphthyl))62.3mgのトルエン5mlけん濁液にtert−ブトキシナトリウム336mgを加え、80℃で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)で精製することにより、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル−[(S)−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−3−イル]アミン78.9mgを得た。
前記実施例1.001と同様に処理することにより、後記表A1、実施例1.002〜1.081の化合物を得た。
実施例1.082
(1)(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩200mg、4−ブロモアセトフェノン127mg、ナトリウムtert−ブトキシド214mg、およびビフェニル−2−イル−ジ−tertブチルホスファン76mgをトルエン2mlに懸濁させ、窒素ガスを15分間通じる。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム59mgを加えた後、反応容器を密閉して室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を分離後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、(S)−1−(4−アセチルフェニル)ピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミンを得た。
前記実施例1.082と同様に処理することにより、後記表A1、実施例1.083の化合物を得た。
(1)(R)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩162mgおよび2,3−ジクロロ−ピラジン79.0mgのエタノール5ml溶液に炭酸カリウム345mgを加え、還流下16時間攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒留去し、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→0:100)で精製することにより、(R)−1−(3−クロロピラジン−2−イル)ピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミン64.0mgを得た。
前記実施例2.001と同様に処理することにより、後記表A2、実施例2.002〜2.009の化合物を得た。
(1)(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩156.6mgのジオキサン5mlけん濁液に2−ブロモピリミジン87.4mgおよびジイソプロピルエチルアミン207mgを加え、還流下、16時間撹拌した。反応液を留去した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2→0:1)で精製することにより、(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル−[(S)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]アミン112mgを得た。
前記実施例2.010と同様に処理することにより、後記表A2、実施例2.011〜2.018の化合物を得た。
(1)前記実施例1.001と同様にして、4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイックアシッドtert−ブチルエステル(後記表A2、実施例1.020の化合物)を得た。
前記実施例3.001と同様に処理することにより、後記表A3、実施例3.002〜3.011の化合物を得た。
(1)塩化メチレン(MeOH free)5mlに溶解した、4−[(S)−3−[(R)−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイックアシッド塩酸塩(実施例3.001で得られる化合物)50mgの溶液に、オキサリルクロリド43μlを滴下後、ジメチルホルムアミドを数滴加え、室温下、16時間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣を得た。
前記実施例3.012と同様に処理することにより、後記表A3、実施例3.013〜3.016の化合物を得た。
(1)ジメチルホルムアミド8mlに溶解した2−アミノエタノール7.7mg及び4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイックアシッド塩酸塩(実施例3.001で得られる化合物)50mg混合溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール22.2mg、トリエチルアミン70μl、EDC塩酸塩31.4mgを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を留去し、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をNH薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=39:1)および薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンズアミド22.6mgを得た。
(1)前記実施例2.016と同様にして、1−[(S)−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル]−(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミン(後記表 実施例2.012の化合物のフリー体)を得た。
前記実施例3.018と同様に処理することにより、後記表A3、実施例3.019〜3.022の化合物を得た。
(1)(S)−3−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩176mgおよび(3−トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド110mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム636mgの塩化メチレン10mlけん濁液に酢酸を数滴加え、室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−3−イル]アミン91.2mgを得た。
前記実施例4.001と同様に処理することにより、後記表B、実施例4.002〜4.038の化合物を得た。
(1)(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩156.6mgの塩化メチレン5mlけん濁液を0℃に冷やした後、(3−トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド208.6mgおよびトリエチルアミン210μlを加え、反応液を室温下、1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→0:1)で精製することにより、(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]−1−(3−トリフルオロメチル)ベンゾイルピロリジン210mgを得た。MS・APCI(m/z):413[M+H]+
前記実施例5.001と同様に処理することにより、後記表C、実施例5.002〜5.016の化合物を得た。
(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩125.3mgのDMF5ml溶液に、(3−トリフルオロメチル)フェニル酢酸81.6mgおよび1−[3−(ジメチルアミノプロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩84.3mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール67.3mg、トリエチルアミン153μlを加え、反応液を室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、(S)−3−[(R)−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]−1−(3−トリフルオロメチル)フェニルアセチルピロリジン(後記表C、,実施例5.017)145.7mgを得た。
前記実施例5.017と同様に処理することにより、後記表C、実施例5.018〜5.056の化合物を得た。
(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩94mgの塩化メチレン5mlけん濁液に、(3−トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート56mgおよびトリエチルアミン140μlを加え、反応液を室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−カルボキシリックアシッド(3−トリフルオロメチル)フェニルアミド
(後記表 実施例6.001)125.2mgを得た。
前記実施例6.001と同様に処理することにより、後記表C、実施例6.002の化合物を得た。
(1)塩化メチレン150mlに溶解した3−ヒドロキシピペリジン3.03gおよび3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸12.4gの溶液に酢酸銅水和物5.45g、トリエチルアミン7mlおよびモレキュラーシーブ4A(粉末)15gを加え、室温下、3日間攪拌した。反応物を濾過した後、飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、再び不溶物を濾去した。濾液を分液し有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)で精製することにより、1−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン−3−オール526mgを得た。MS・APCI(m/z):262[M+H]+
前記実施例7.001と同様に処理することにより、後記表EF、実施例7.002〜7.007の化合物を得た。
(1)塩化メチレン200mlに溶解した3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド2.61g溶液に3−ピロリジノール1.31gを加え、室温下、しばらく攪拌した後に、酢酸1.3mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.77gを加え、室温下、15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え塩基性にした後、クロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮して、1−(3−トリフルオロメチルベンジル)ピロリジン−3−オール3.34gを得た。MS・APCI(m/z):246[M+H]+
前記実施例8.001と同様に処理することにより、後記表EF、実施例8.002〜8.011の化合物を得た。
前記実施例5.017と同様に処理することにより、後記表X、実施例9.001〜9.012の化合物を得た。
前記実施例5.001と同様に処理することにより、後記表X、実施例9.013〜9.015の化合物を得た。
前記実施例1.082と同様に処理することにより、後記表X、実施例10.001〜10.007の化合物を得た。
前記実施例3.001と同様に処理することにより、後記表X、実施例11.001〜11.004の化合物を得た。
前記実施例3.017と同様に処理することにより、後記表X、実施例11.005〜11.080の化合物を得た。
(1)(R)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩157mg、6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチルエステル120mgのジオキサン5ml溶液に炭酸カリウム346mgを加え、反応液を100℃で1日間攪拌した。さらに、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて、140℃で1時間照射し、反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)で精製した後、NH薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=67:33)で精製し、6−[(R)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]−4−トリフルオロメチルニコチン酸メチルエステル(後記表、実施例X、12.001)を得た。
(1)実施例3.016のN−4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)−エチルアミノ]−ピロリジン−1−イル]ベンゾイルグリシンtert−ブチルエステル74.5mgにクロロホルム数滴を加え、溶解させた後、トリフルオロ酢酸10mlを加え、室温下、19時間攪拌した。反応液から溶媒を留去して得られる残渣をLC/MSで精製し、さらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:酢酸=70:30:3)で精製することにより、N−4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)−エチルアミノ]−ピロリジン−1−イル]ベンゾイルグリシンを得た。
(1)実施例3.001の4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイックアシッド塩酸塩150mg、(1)−アラニンメチルエステル塩酸塩58mgのDMF5ml溶液に1−[3−(ジメチルアミノプロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩163mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール115mg、トリエチルアミン125μlを加え、反応液を室温下、1日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35→35:65)で精製することにより、N−[(S)−1−メトキシカルボニルエチル]−4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンズアミド31.9mgを得た。MS・APCI(m/z):446[M+H]
前記実施例12.003と同様に処理することにより、後記表X、実施例12.004〜12.008の化合物を得た。
(1)4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイックアシッド塩酸塩200mg、(d)−プロリンメチルエステル99.4mgのDMF5ml溶液に1−[3−(ジメチルアミノプロピル)]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩230mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール162mg、トリエチルアミン176μlを加え、反応液を室温下、1日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=65:35→35:65)で精製することにより、(d)−1−{4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]ベンゾイル}プロリンメチルエステル161.0mgを得た。
MS・APCI(m/z):472[M+H]
前記実施例12.009と同様に処理することにより、後記表X、実施例12.010〜12.016の化合物を得た。
(1)(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩150mg、4−フルオロフェニルエチルスルホン108mgのDMSO2ml溶液に炭酸カリウム263mgを加え、反応液を130℃で1日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→40:60)で精製することにより、4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−イル]フェニルエチルスルホン132.5mgを得た。
MS・APCI(m/z):409[M+H]
前記実施例12.017と同様に処理することにより、後記表X、実施例12.018〜12.023の化合物を得た。
(1)前記実施例12.017と同様にして、(S)−1−(4−メタンスルホニル−3−メトキシカルボニル)フェニルピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミンを得た。
前記実施例12.024と同様に処理することにより、後記表X、実施例12.025〜12.027の化合物を得た。
(1)前記実施例1.082(1)と同様にして、(S)−1−(2−トリチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミンを得た。
MS・APCI(m/z):627[M+H]+
前記実施例12.025の(S)−1−(3−カルボキシ−1−オキソプロピル)フェニルピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミン70mgおよびヒドラジン水和物8μlをエタノール1mlに溶解し、一終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮して得られる固体に酢酸エチル0.5mlおよびエーテル4mlを加え、粉砕し濾取、乾燥して、(S)−1−(3−オキソ−4,5−ジヒドロ−2H−ピリダジン−6−イル)フェニルピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミン(後記表X、実施例12.029)31mgを得た。
(1)前記実施例1.001の(S)−1−(4−カルボキシフェニル)ピロリジン−3−イル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミン4.37g、D−グルクロン酸アリルエステル1.42g、およびトリフェニルホスフィン3.18gにトルエンを加え、減圧濃縮乾固させる。混合物にテトラヒドロフラン100mlを加え、氷冷下攪拌しつつ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル2.39mlを10分間で滴下した。反応液を氷冷下で1時間攪拌した後、減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、2−[4−[(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノピペリジン−1−イル]−ベンゾイル]−D−グルクロン酸アリル715mgを得た。MS・APCI(m/z):577[M+H]+
(1)実施例5.017と同様にして、1−(4−メトキシカルボニルフェノキシアセチル)−(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジンを得た。
MS・APCI(m/z):433[M+H]+
(1)4−フルオロベンゼンスルホニルクロライド50gのTHF250ml溶液を0℃に冷却した後、50%ジメチルアミン水溶液100mlを滴下し、室温で1日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、乾燥、溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、4−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド49.9gを得た。
MS・APCI(m/z):370[M+H]+
MS・APCI(m/z):270[M+H]+
前記実施例13.001と同様に処理することにより、後記表Y、実施例13.002〜13.003の化合物を得た。
(1)塩化メチレン400mlに溶解した(R)−1−ベンジル−3−ピロリジノール8.0gおよびジイソプロピルエチルアミン16.5mlの溶液に−20℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸13.4gの塩化メチレン50ml溶液を滴下した。反応液を−20℃に保ったまま15分間攪拌後、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン9.88gの塩化メチレン溶液100mlを−20℃以下で滴下し、反応液を室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:0→50:1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=25:1→10:1)で精製することにより、(S)−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミン3.98gを得た。MS・APCI(m/z):311[M+H]+
(1)(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール8.0gを原料化合物として用い、参考例1.001の(1)と同様に処理することにより、(R)−(1−ベンジルピロリジン−3−イル)−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]アミン4.36gを得た。
MS・APCI(m/z):311[M+H]+
(1)塩化メチレン500mlに溶解した(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル25gおよびジイソプロピルエチルアミン25.9g溶液に、−20℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸49gの塩化メチレン100ml溶液を滴下した。反応液を−20℃に保ったまま15分間攪拌後、(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン24.2gの塩化メチレン溶液100mlを−20℃以下で滴下し、反応液を室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、3−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル19.32gを得た。
(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステルを用いて、参考例1.003の(1)及び(2)と同様に処理することにより、(S)−3−[(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩(後記参考例表、参考例1.004)を得た。
(1)塩化メチレン250mlに溶解した3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル25gおよびジイソプロピルエチルアミン25.9g溶液に、−20℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸49gの塩化メチレン50mlを滴下した。反応液を−20℃に保ったまま15分間攪拌後、(R)−(+)−1−(1−ナフチル)エチルアミン27.4gの塩化メチレン溶液125mlを−20℃以下で滴下し、反応液を室温下、4.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製することにより、(R)−3−[1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル25.8gを得た。MS・APCI(m/z):341[M+H]+
また、(R)−3−〔tert−ブトキシカルボニル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ〕ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル21.8gを用いて、同様に処理することにより、(R)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン二塩酸塩15.92g(後記 参考例1.005(b))を得た。
(1)塩化メチレン400mlに溶解したトリホスゲン14.9g溶液に、−20℃で(R)−3−[1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル(前記参考例1.005の(1)で得られる化合物)
25.68gおよびトリエチルアミン31.5mlの塩化メチレン100ml溶液を滴下し、さらにトリホスゲン7.5gを加えた後、室温下で30分間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液した有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→2:1)で精製することにより、下記参考例表記載の(S)−3−〔クロロカルボニル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ〕ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル10.63gおよび、(R)−3−〔クロロカルボニル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ〕ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル9.22gをそれぞれ得た。
また、(R)−3−〔クロロカルボニル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ〕ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル15.58gを用いて、前記と同様に処理することにより、(R)−3−〔tert−ブトキシカルボニル−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチル]アミノ〕ピロリジン−1−カルボキシリックアシッドtert−ブチルエステル7.03g(後記参考例表、参考例1.006(b))を得た。
(1)文献(CHEM LETT 1999(7)605−606)記載と同様の方法で1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オンを合成した。
すなわち、ジメチルスルホキシド225mlに溶解した1−ベンズヒドリルアゼタン−3−オール27.27g溶液に、トリエチルアミン135.5mlを加えたのち、氷冷下、サルファトリオキサイドピリジン錯体59.80gを加え、室温下、2時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で精製することにより、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オン21.35gを得た。
析出する沈殿物を濾取した後、メタノール、ヘキサンで再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]アゼチジン二塩酸塩(後記参考例表、参考例2.001)5.86gを得た。
(1)塩化メチレン250mlに溶解した3−ヒドロキシピペリジン33.5g及びトリエチルアミン62.7mlの混合溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド55.7mlの塩化メチレン150ml溶液を滴下し、室温下、16時間攪拌した。反応液に飽和クエン酸水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:1)で精製することにより、3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシリックアシッドベンジルエステル75.5gを得た。MS・APCI(m/z):236[M+H]+
さらに、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1→0:1)で精製することにより、(R)−3−〔クロロカルボニル−(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ〕ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドベンジルエステル5.82gおよび(S)−3−〔クロロカルボニル−(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ〕ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドベンジルエステル14.5gを得た。
さらに、(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピペリジン−1−カルボキシリックアシッドベンジルエステル4.7gを用いて、前記(6)と同様に処理することにより、(S)−3−[(R)−1−(ナフタレン−1−イル)エチルアミノ]ピペリジン2.89gを得た。MS・APCI(m/z):255[M+H]+
Claims (16)
- 一般式〔I−e〕:
Arは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチル、又は置換基を有していてもよいベンゾチエニルであり、
ここで、当該基における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ及びC 1−6 アルキルチオから選ばれる基であり;
R1 は、置換基を有していてもよい、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数6〜9の単環もしくは二環式炭化水素基、
置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の異項原子(硫黄原子及び窒素原子から選ばれる)を1〜2個含む5〜6員の単環式複素環基、又は
置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の5〜6員環が2個縮合してなる、異項原子(硫黄原子及び窒素原子から選ばれる)を1〜2個含む二環式複素環基であり、
当該炭化水素基又は複素環基における置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
オキソ基、
ヒドロキシ、
カルボキシ、
置換されていてもよいC 1−6 アルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ及びハロC 1−6 アルコキシから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい)、
置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい)、
置換されていてもよいアミノ(C 1−6 アルキル及びハロC 1−6 アルキルから選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい)、
置換されていてもよい5〜6員単環式複素環基(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロC 1−6 アルコキシ及びアシルから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい)、
置換されていてもよいフェニル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロC 1−6 アルコキシ及びアシルから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい)、及び
アシル
から選ばれる基であり;
nは、1〜3の整数であり;
Xは、単結合手、−CH2−、−CO−、−(CH2)m−CO−、−CH(R2)−CO−、−(CH2)p−Y−(C(R3)(R4))q−CO−、−NH−CO−又は−N(R5)−CO−であり;
ここで、上記のXの各定義において左端に記載した結合手はR1との結合を表し、
mは、1〜3の整数であり;
pは、0〜2の整数であり;
qは、0〜2の整数であり;
Yは、−O−又は−SO2−であり;
R2は、フェニル又はC 1−6 アルキルであり;
R3、R4は、各々独立して、水素原子又はC 1−6 アルキルであり;
R5は、C 1−6 アルキルであり;
但し、R1 の定義における二環式複素環基は、ナフチリジン又はその一部が飽和されたものではなく、また、Xが、−CH2−又は−CO−であるとき、R1はナフチルではない、
で示されるアリールアルキルアミン化合物(但し、1−ベンジル−3−(α−フェネチルアミノ)ピロリジンは除く)又はその薬理的に許容し得る塩。 - Arが、置換基を有していてもよいフェニル、非置換のナフチル、又は非置換のベンゾチエニルであり、
ここで、当該フェニルにおける置換基としては、請求項1に定義したとおりであり;
R 1 が、置換基を有していてもよい、フェニル、インデニル及びシクロヘキシルから選ばれる単環もしくは二環式炭化水素基、
置換基を有していてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、チエニル及びピペラジニルから選ばれる単環式複素環基、又は
置換基を有していてもよい、キノリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロフタラジニル及びジヒドロベンゾチアジニルから選ばれる二環式複素環基であり、
当該炭化水素基又は複素環基における置換基としては、請求項1に定義したとおりである、
請求項1に記載の化合物。 - Xが単結合手、−CO−又は−(CH2)m−CO−である請求項1又は2記載の化合物。
- nが1又は2であり、Xが単結合手、−CO−又は−(CH2)m−CO−である請求項1又は2記載の化合物。
- nが2であり、Xが単結合手である請求項1又は2記載の化合物。
- Arが、C 1−6 アルキル及びC 1−6 アルコキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル、又は非置換のナフチルである請求項1又は2記載の化合物。
- R1 が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、当該フェニル及びピリジルにおける置換基としては、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Arが、非置換のナフチルであり、R 1 が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、当該フェニル及びピリジルにおける置換基としては、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- Arが、非置換のナフチルであり、R 1 が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、
当該フェニルにおける置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
カルボキシ、
置換されていてもよいC 1−6 アルキル(ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される1又は複数の基で任意に置換されていてもよい)、
1又は複数のハロゲンで置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ、
C 1−6 アルキルでモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、
ピロリル、
テトラゾリル、
オキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル、及び
アシル
から選ばれる基であり、
当該ピリジルにおける置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
1又は複数のハロゲンで置換されていてもよいC 1−6 アルキル、
C 1−6 アルコキシ、及び
アシル
から選ばれる基である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - R1が、置換基を有していてもよいフェニルである場合、置換基は、
カルボキシ、
ハロゲン、
C 1−6 アルキル、
カルボキシC 1−6 アルキル、
ハロC 1−6 アルキル、
C 1−6 アルコキシ、
ハロC 1−6 アルコキシ、
C 1−6 アルキルスルホニル、
カルバモイル、
ヒドロキシC 1−6 アルキルカルバモイル、
C 1−6 アルキルアミノスルホニル、
モノ−又はジ−C 1−6 アルキルアミノ−C 1−6 アルキルアミノスルホニル、及び
オキソで置換されていてもよい5〜6員単環式複素環基(当該複素環基はテトラゾリル及びその一部が飽和された環式基から選ばれる基)
から選択されるものである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
- 請求項6〜10のいずれか1項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
- 該医薬が、副甲状腺機能亢進症の治療又は予防のための医薬である請求項11又は12記載の使用。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項6〜10のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 副甲状腺機能亢進症の治療又は予防のために使用されるものである請求項14又は15記載の医薬組成物。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (40)
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---|---|---|---|---|
US7265145B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method |
US7361789B1 (en) | 2004-07-28 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis |
NZ552501A (en) * | 2004-08-11 | 2010-03-26 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel cyclic aminobenzoic acid derivative |
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US20090036489A1 (en) * | 2005-03-22 | 2009-02-05 | Masahiro Nomura | Novel Cyclic Aminophenylalkanoic Acid Derivative |
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US7585886B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Pyrrolidine derivative or salt thereof |
US7875609B2 (en) | 2005-11-25 | 2011-01-25 | Galapagos Sasu | Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them |
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US8048908B2 (en) * | 2006-07-13 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
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JPWO2008059854A1 (ja) | 2006-11-16 | 2010-03-04 | アステラス製薬株式会社 | ピペリジン誘導体またはその塩 |
AU2008311974B2 (en) * | 2007-10-15 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
WO2009107579A1 (ja) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | 味の素株式会社 | コク味付与剤 |
EP2275138A4 (en) | 2008-03-24 | 2013-08-21 | Ajinomoto Kk | PROMOTER FOR SECRETION OF BICARBONATE IN THE GASTROINTESTINAL TRACT |
WO2009128523A1 (ja) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
EP2341044B1 (en) * | 2008-08-22 | 2014-02-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cycloalkylamine derivative |
EP2345636B1 (en) * | 2008-10-03 | 2016-03-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Casr agonist |
WO2010042642A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
RU2478616C2 (ru) * | 2008-12-24 | 2013-04-10 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Циклические аминосоединения |
CA2762137A1 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Leo Pharma A/S | Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
US8785494B2 (en) | 2009-05-27 | 2014-07-22 | Leo-Pharma A/S | Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof |
PT2546231T (pt) * | 2010-03-04 | 2019-02-06 | Ea Pharma Co Ltd | Derivado de alquilamina |
WO2012000498A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Leo Pharma A/S | New polymorphic form of a calcimimetic compound |
EP2588444A1 (en) | 2010-06-30 | 2013-05-08 | Leo Pharma A/S | New polymorphic form of a calcimimetic compound |
US20130244995A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-09-19 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
RU2013128973A (ru) | 2010-11-26 | 2015-01-10 | Лео Фарма А/С | Соединения, активные в отношении кальций-чувствительных рецепторов |
US20130267516A1 (en) * | 2010-11-26 | 2013-10-10 | Leo Pharma A/S | Substituted cyclopentyl-azines as casr-active compounds |
US20130261132A1 (en) | 2010-11-26 | 2013-10-03 | Leo Pharma A/S | Calcium-sensing receptor-active compounds |
TW201602062A (zh) | 2013-08-12 | 2016-01-16 | 魯賓有限公司 | 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑 |
WO2015028938A1 (en) | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Lupin Limited | Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators |
KR20230159631A (ko) | 2013-09-05 | 2023-11-21 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 |
JP5829741B2 (ja) * | 2013-09-05 | 2015-12-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 |
WO2015162538A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Lupin Limited | Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease |
US10597368B2 (en) | 2015-05-08 | 2020-03-24 | Brown University | Syringolin analogues and methods of making and using same |
WO2017037616A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Lupin Limited | Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators |
JP6168673B2 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-07-26 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
WO2017061621A1 (ja) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
JP2020105072A (ja) * | 2017-03-24 | 2020-07-09 | 協和キリン株式会社 | ポリエチレングリコール誘導体 |
CN113121398B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-06-20 | 上海拓界生物医药科技有限公司 | 芳基烷基胺化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001226349A (ja) * | 2000-02-17 | 2001-08-21 | Koei Chem Co Ltd | 1−ベンジル−3−(α−フェネチルアミノ)ピロリジン、及び光学活性3−アミノピロリジンの製造法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4785119A (en) * | 1985-10-11 | 1988-11-15 | Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. | 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof |
JPS6287565A (ja) * | 1985-10-11 | 1987-04-22 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 3−アミノピロリジンおよびその塩の製造法 |
US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
CN1192011C (zh) * | 1991-08-23 | 2005-03-09 | Nps药物有限公司 | 对钙受体具活性的芳烷基胺化合物 |
WO1993004373A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor active molecules |
US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
KR100296899B1 (ko) | 1993-02-23 | 2001-10-24 | 쉘비 칼베르그 모르스 | 칼슘수용체활성분자 |
BRPI9509411B8 (pt) | 1994-10-21 | 2021-07-06 | Nps Pharma Inc | composto modulador de receptor de íon inorgânico e composição farmacêutica |
SE503705C2 (sv) | 1994-10-25 | 1996-08-05 | Volvo Ab | Lastbärande struktur för användning i en fordonskaross |
US6022894A (en) | 1996-04-09 | 2000-02-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Method of using calcilytic compounds |
ES2201300T3 (es) | 1996-05-01 | 2004-03-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. |
EP0933354B1 (en) * | 1996-07-08 | 2011-03-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Calcium receptor-active compounds |
JP2002527414A (ja) | 1998-10-14 | 2002-08-27 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 1,2−ジ置換シクロプロパン |
FR2800735B1 (fr) | 1999-11-09 | 2002-02-01 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation |
JP2001220358A (ja) | 2000-02-09 | 2001-08-14 | Canon Inc | 有機塩素化合物の光分解方法及び分解装置 |
FR2809396B1 (fr) * | 2000-05-24 | 2005-10-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation |
FR2812875B1 (fr) | 2000-08-08 | 2003-12-12 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation |
US8163769B2 (en) * | 2002-03-12 | 2012-04-24 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds |
US7176322B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-02-13 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
US6908935B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-06-21 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
EP1805165B1 (en) * | 2004-10-18 | 2009-12-16 | Eli Lilly And Company | 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mglur3 receptor antagonists |
-
2005
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2010
- 2010-05-07 US US12/776,153 patent/US8492111B2/en active Active
- 2010-07-16 JP JP2010161413A patent/JP5154609B2/ja active Active
-
2011
- 2011-05-12 US US13/106,539 patent/US8703721B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-17 US US13/717,448 patent/US8759387B2/en active Active
-
2013
- 2013-06-17 US US13/919,829 patent/US8778628B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001226349A (ja) * | 2000-02-17 | 2001-08-21 | Koei Chem Co Ltd | 1−ベンジル−3−(α−フェネチルアミノ)ピロリジン、及び光学活性3−アミノピロリジンの製造法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5681841B1 (ja) * | 2013-09-05 | 2015-03-11 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規な結晶性アリールアルキルアミン化合物およびその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8703721B2 (en) | 2014-04-22 |
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US20100249049A1 (en) | 2010-09-30 |
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