JP4612414B2 - ３’−［（２ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン） - Google Patents
３’−［（２ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン） Download PDFInfo
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Description
本発明は、改良されたスロンボポイエチン（以下、「ＴＰＯ」という）模倣物である３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸のビス−（モノエタノールアミン）塩に関する。該化合物は構造式Ｉ：
で示される。
本発明の化合物はＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に、血小板産生促進において有用である。
（発明の開示）
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸は、国際出願日２００１年５月２４日および国際公開日２００１年１１月２９日を有する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３において、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に、血小板産生促進において有用であるとして、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルとともに開示され、特許請求されている。その全開示を参照により本明細書に一体化させる。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３は、そこに開示された化合物の塩の形態を特に開示していない。
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸は、国際出願日２００１年５月２４日および国際公開日２００１年１１月２９日を有する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３において、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に、血小板産生促進において有用であるとして、その医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物およびエステルとともに開示され、特許請求されている。その全開示を参照により本明細書に一体化させる。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３は、そこに開示された化合物の塩の形態を特に開示していない。
驚くべきことに、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸のビス−（モノエタノールアミン）塩は遊離酸に優る多くの利点を有することがわかった。遊離酸は水に僅かしか溶解しない（１ミロロットルに約５マイクログラム）。この乏しい溶解度は、医薬投与形態として処方される遊離酸の能力を損なっており、当該化合物のインビボでの生体利用性を減じている。
遊離酸はＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に血小板産生促進および血小板減少症の治療において有用であるが、驚くべきことに、３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸のビス−（モノエタノールアミン）塩は、さらに向上した溶解度および生体利用性を有する。
本発明の化合物である３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）（以下、「有効成分」という）は、ＴＰＯ受容体のアゴニストとして、特に血小板産生促進および血小板減少症の治療において有用である。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／１６８６３に記載されたような当業者によく知られた方法により有効成分を慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤と混合することにより調製される慣用的な剤形として有効成分を投与することができる。投与経路は経口、非経口または局所であってよい。本明細書の用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。一般的には経口投与が好ましい。
本明細書の用語「モノエタノールアミン」は、「２−アミノエタノール」を意味する。
上記医薬投与単位中の本発明の有効成分の量は有効かつ無毒の量であり、好ましくは体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇである。ＴＰＯ模倣物を要するヒト患者を治療する場合、選択された用量を、好ましくは１日に１〜６回、経口または非経口投与する。好ましい非経口投与形態は局所、直腸、経皮投与、注射により投与および連続的な輸液による投与を包含する。ヒトに投与するための経口用量単位は、好ましくは０．０５ないし３５００ｍｇの有効成分、最も好ましくは０．５ないし１０００ｍｇの有効成分を含有する。経口投与は、より低い用量が好ましい。しかしながら、患者の安全および利便が確保される場合には高用量での非経口投与を用いることもできる。上記用量は、遊離酸として表した場合の有効成分の好ましい量に関するものである。
有効成分の最適量および投与間隔は、治療されるべき症状の性質および程度、投与の剤形、経路および部位、ならびに治療される個々の患者により決定されること、そしてかかる最適値を慣用的方法により決定できることが、当業者により認識されよう。慣用的な治療コース決定試験を用いて、当業者により、最適な治療コース、すなわち一定日数における有効成分の１日の投与回数が確認されうることも当業者により理解されよう。
一般的には、本発明の化合物は、遊離酸である３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦという」）またはエタノール／ＩＭＳ（Industrial Methylated Spirit）に溶解し、得られた混合物を濾過して汚染混入物を除去し、次いで、この溶液を、有機溶媒（好ましくは水混和性溶媒であり、適量の水、好ましくは遊離酸に対して５倍容量までの水）中の２当量またはそれ以上のエタノールアミンの溶液に添加することにより製造される。本発明の化合物を濾過し、乾燥、例えば昇温して減圧乾燥または風乾する。
純度９９％のエタノールアミンをAldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsinから購入した。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびIndustrial Methylated Spirit 74 O.P.（ＩＭＳ）をBDH Laboratory Supplies, Poole, Englandから購入した。
下記実施例は本発明をさらに説明するものである。実施例は上で説明され、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
１６．７５ｍｌのＴＨＦ中の粗オレンジ色固体である１ｇの３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を約３０℃で撹拌した。水（２．０ｍｌ）をゆっくりと添加して温度を２８℃以上に維持した。添加完了時に温度を３０℃に戻し、グラスファイバーのパッド（２ｘWhatmen GFCフィルター）で溶液をろ過して粒子状物質を除去した。濾液を室温まで放冷した。エタノールアミン（０．３２４ｇ、２．３５モル当量）をＩＭＳ（２６ｍｌ）に溶解し、室温の窒素雰囲気下で撹拌した。遊離酸を含む濾液を２０分ないし３０分かけてエタノールアミン溶液に添加した。得られた暗赤色懸濁液を３時間撹拌し、ろ過により固体を単離し、減圧オーブン中５０℃で一晩乾燥させ、て１．２２ｇ（９６％）の標記化合物を得た。
プロトンNMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20ul TFA, DMSO-d5 δ2.5をリファレンスとする):
δ 2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.57 (t, 4H), 7.07 (m), 7.14 (s), 7.18 (d, 重複した3H), 7.61 (t), 7.63 (dd, 重複した2H), ~7.7 (m, 重複した2H), 7.79 (d),~7.8 (br. s, 重複した2H), 7.96 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 13.8 (br. s, 測定不能, TFA共鳴と重なる)ならびにTHF 1.76 (m) および 3.60 (エタノールアミンシグナルと重複) に関するシグナル（１．０５重量％）ならびにエタノール 1.06 (t) および 3.44 (q) に関するシグナル（１．３重量％）
IR Data (Nujol mull)
1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm-1
δ 2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.57 (t, 4H), 7.07 (m), 7.14 (s), 7.18 (d, 重複した3H), 7.61 (t), 7.63 (dd, 重複した2H), ~7.7 (m, 重複した2H), 7.79 (d),~7.8 (br. s, 重複した2H), 7.96 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 13.8 (br. s, 測定不能, TFA共鳴と重なる)ならびにTHF 1.76 (m) および 3.60 (エタノールアミンシグナルと重複) に関するシグナル（１．０５重量％）ならびにエタノール 1.06 (t) および 3.44 (q) に関するシグナル（１．３重量％）
IR Data (Nujol mull)
1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm-1
実施例２
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
窒素雰囲気下、室温において、粗オレンジ色固体である８ｇの３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、室温において、５００ｍｌの丸底３つ首フラスコ中のＴＨＦ（２４０ｍｌ）に溶解した。エタノールアミン（２．２ｍｌ，２モル当量）を、シリンジにより５分間かけて添加した。得られた暗赤色懸濁液を室温で１．５時間撹拌し、ろ過により固体を単離し、ＴＨＦ（１６ｍｌｘ２）で洗浄し、減圧オーブン中、５０℃で一晩乾燥させて１０．３７ｇの標記化合物を得た（ＮＭＲによれば残存溶媒、すなわち２．４重量％のＴＨＦのせいで定量的収率よりも多かった、他のＮＭＲは実施例１と同様）。
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
窒素雰囲気下、室温において、粗オレンジ色固体である８ｇの３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、室温において、５００ｍｌの丸底３つ首フラスコ中のＴＨＦ（２４０ｍｌ）に溶解した。エタノールアミン（２．２ｍｌ，２モル当量）を、シリンジにより５分間かけて添加した。得られた暗赤色懸濁液を室温で１．５時間撹拌し、ろ過により固体を単離し、ＴＨＦ（１６ｍｌｘ２）で洗浄し、減圧オーブン中、５０℃で一晩乾燥させて１０．３７ｇの標記化合物を得た（ＮＭＲによれば残存溶媒、すなわち２．４重量％のＴＨＦのせいで定量的収率よりも多かった、他のＮＭＲは実施例１と同様）。
実施例３
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
窒素雰囲気下、室温において、粗オレンジ色固体である８ｇの３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、エタノール（８００ｍｌ）に懸濁した。エタノールアミン（２．２ｍｌ，２モル当量）を、シリンジにより５分間かけて添加した。得られた暗赤色懸濁液を室温で４５分間撹拌し、ろ過により固体を単離し、エタノール（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、減圧オーブン中、５０℃で一晩乾燥させて９．８３ｇ（収率９６％）の標記化合物を得た。ＮＭＲは実施例１と同様であり、エタノール含量は１．３重量％であったが、ＴＨＦは存在しなかった。
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
窒素雰囲気下、室温において、粗オレンジ色固体である８ｇの３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を、エタノール（８００ｍｌ）に懸濁した。エタノールアミン（２．２ｍｌ，２モル当量）を、シリンジにより５分間かけて添加した。得られた暗赤色懸濁液を室温で４５分間撹拌し、ろ過により固体を単離し、エタノール（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、減圧オーブン中、５０℃で一晩乾燥させて９．８３ｇ（収率９６％）の標記化合物を得た。ＮＭＲは実施例１と同様であり、エタノール含量は１．３重量％であったが、ＴＨＦは存在しなかった。
実施例４
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２５９．０ｇ）を、室温において、ＴＨＦ（４６６０ｍｌ）中で撹拌して完全に溶解させた。溶液をろ過し、さらなるＴＨＦ（５２０ｍｌ）を、フィルターを通して流してリアクターを洗浄した（一緒にした濾液＝溶液１）。
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）の調製
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２５９．０ｇ）を、室温において、ＴＨＦ（４６６０ｍｌ）中で撹拌して完全に溶解させた。溶液をろ過し、さらなるＴＨＦ（５２０ｍｌ）を、フィルターを通して流してリアクターを洗浄した（一緒にした濾液＝溶液１）。
一方で、もう１つのリアクターを、オーバーヘッド撹拌を用いる大気圧蒸留用にセットアップした。そのリアクターにＩＭＳ ７４Ｏ．Ｐ．（７７７０ｍｌ）を入れ、次いで、エタノールアミン（３５４ｍｌ）を入れた。溶液を激しく撹拌し、内容物が蒸留され始めるまで（沸点７６〜７７℃）加熱した。
溶液Ｉをこのリアクターに適合させた滴下漏斗に移した。リアクター内容物が等速で蒸留されるようになったとき（約５０ｍｌの蒸留物が集められた）、蒸留速度と同じかあるいはわずかに遅い速度で溶液Ｉを滴下漏斗から添加した。滴下漏斗での添加が完了したらＩＭＳ（２６０ｍｌｘ２）で洗浄し、すべての遊離酸が反応混合物中に洗い込まれるようにした。装置を還流用に再配列し、得られた暗赤色懸濁液を窒素雰囲気下で還流させて３０分撹拌した。窒素雰囲気下で撹拌しながら室温（約２０℃）までゆっくりと冷却した（一晩）。
懸濁液をろ過し、暗紫色固体をフィルター上でＩＭＳ（５２０ｍｌｘ２）で洗浄した。室温で減圧乾燥し、次いで、５０℃で一晩減圧乾燥させた。収量＝３２３．９ｇ，９８％。残存溶媒（ＧＣＳ）ＴＨＦ＝＜０．０５％、エタノール＝０．１２％。
標記化合物は、痕跡量の溶媒が存在した以外は、本質的に実施例１で示されたＮＭＲおよびＩＲを示した。
実施例５
相対溶解度
遊離酸の３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（化合物Ａ）およびビス−（モノエタノールアミン）塩（化合物Ｂ）の溶解度を、３種の異なる系：水、０．１％ ＨＣｌおよびメタノール中で測定した。データを下表１にまとめる。
相対溶解度
遊離酸の３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（化合物Ａ）およびビス−（モノエタノールアミン）塩（化合物Ｂ）の溶解度を、３種の異なる系：水、０．１％ ＨＣｌおよびメタノール中で測定した。データを下表１にまとめる。
本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合された３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を有効成分として含有する医薬組成物を、その範囲内に包含する。本発明の化合物は、経口または非経口投与経路により投与することができ、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を包含する、各投与経路に適した剤形に処方することができる。かかる固体剤形において、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されている。経口剤形は、通常のプラクティスとして、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、滑沢剤、グライダントおよび抗酸化剤を含みうる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はバッファー剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルを除放性になるよう調合することができる。
本発明の非経口用調合物は滅菌水溶液を包含するが、エマルジョンの非水性懸濁液を用いることができる。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、浸透圧調整剤、バッファー剤、乳化剤および分散剤のごとき添加物を含んでいてもよい。例えば、細菌保持フィルターにより、組成物中に滅菌剤を含有させることにより、組成物に照射することにより、あるいは組成物を加熱することにより、それらを滅菌してもよい。
下記実施例は、本発明の特徴である医薬組成物について説明する。
実施例６
錠剤組成物
ラクトース、微細結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を、下表２に示す割合で混和する。次いで、混和物を圧縮して錠剤にする。
錠剤組成物
ラクトース、微細結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を、下表２に示す割合で混和する。次いで、混和物を圧縮して錠剤にする。
実施例７
注射可能非経口組成物
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を投与するための注射可能形態を、１．０ｍｌの通常セイライン中で５．０ｍｇの化合物を撹拌することにより製造する。
注射可能非経口組成物
３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）を投与するための注射可能形態を、１．０ｍｌの通常セイライン中で５．０ｍｇの化合物を撹拌することにより製造する。
本発明の好ましい具体例を上で説明したが、本発明は、本発明系に開示されたもののみに限定されるのではなく、特許請求の範囲に含まれるすべての修飾物を包含することが理解されるべきである。
Claims (23)
- 化合物３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）。
- ３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸ビス−（モノエタノールアミン）および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を含む、ヒトを包含する哺乳動物の血小板減少症の治療のための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである請求項３記載の医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を含む、ヒトを包含する哺乳動物において血小板産生を促進するための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである請求項５記載の医薬組成物。
- 経口投与用の請求項３記載の医薬組成物。
- 非経口投与用の請求項３記載の医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を含む、対象においてＴＰＯ受容体を作動させるための医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤ならびに有効量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合することを含む方法。
- 請求項１記載の化合物を含む、ドナーから得られる血小板の産生を促進するための医薬組成物であって、血小板フェレーシス、輸血または血小板提供の前にかかるドナーに投与するための医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を含む、インビトロまたはエクスビボで巨核球成熟および／または血小板産生の刺激を促進するための医薬組成物であって、ＴＰＯ受容体を発現する細胞の培地に添加するための医薬組成物。
- 請求項１記載の化合物を含む、インビトロまたはエクスビボで巨核球成熟および／または血小板産生の刺激を促進するための医薬組成物であって、幹細胞、骨髄細胞、臍帯血細胞または末梢血細胞の培地に添加するための医薬組成物。
- 該血小板減少症が化学療法または放射線療法により引き起こされる骨髄抑制によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が器官移植によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が骨髄、幹細胞、または肝臓の移植によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、再生不能性貧血または白血病によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症がウイルス、真菌、微生物または寄生虫の感染によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が肝臓の機能不全によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が外科的処置によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 該血小板減少症が抗ウイルス剤または抗生物質での処置によるものである、請求項３記載の医薬組成物。
- 下記工程：
ｉ）３’−［（２Ｚ）−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］ヒドラジノ］−２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を適切な有機溶媒に溶解して溶液を得て；
ｉｉ）２当量またはそれ以上のエタノールアミンを該溶液に添加し；次いで、
ｉｉｉ）調製された化合物を単離する
を含む、請求項１の化合物の製造方法。
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