JP4546090B2 - Ｉｍｐｄｈ酵素のアクリドンインヒビター - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
（関連出願）
本出願は、米国仮出願番号60/343,234（2001年12月21日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
（技術分野）
本発明は、ＩＭＰＤＨを抑制する化合物、該化合物を製造する方法、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＭＰＤＨ関連疾患のための治療学的な薬物として使用することができる。
（背景技術）
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）は、細胞の増殖および分化の調節における重要な酸素であると知られる。ヌクレオチドは、細胞が分裂しおよび複製するのに必要である。哺乳動物において、ヌクレオチドは、２つの経路：新規合成経路または再生経路のうちの１つによって合成され得る。各経路の利用の程度は、細胞タイプに依存する。この選択性は、以下に記載する通り、治療学的な有用性に関して支流（ramifications）を有する。
ＩＭＰＤＨは、グアノシンヌクレオシドの新規合成に関与する。ＩＭＰＤＨは、イノシン−５'−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）の、キサントシン−５'−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）への不可逆なＮＡＤ依存性酸化を触媒する（JacksonらによるNature, 256: 331-333 （1975）。
ＩＭＰＤＨは、真核生物、細菌および原生動物に広く分布する。原核生物の形態は、ヒト酵素と３０〜４０％の配列一致度を有する。
ＩＭＰＤＨをエンコードする２つの別個のｃＤＮＡが同定され、そして単離されている。これらの転写物は標識タイプＩおよびタイプＩＩであり、そしてこれらは同一の大きさ（５１４アミノ酸）である。CollartらによるJ. Biol. Chem., 263: 15769-15772 （1988）；NatsumedaらによるJ. Biol. Chem., 265: 5292-5295 （1990）；およびCollartらによる米国特許第5,665,583号。これらのイソ型は、８４％の配列一致度を有する。ＩＭＰＤＨタイプＩおよびタイプＩＩは、溶液中で４量体、酵素学的に活性なユニットを形成する。
ＢおよびＴ−リンパ球は、再生経路よりも新規経路に依存して、マイトジェンまたは抗原に対する増殖性応答を開始するのに必要な十分なレベルのヌクレオチドを生成する。ＢおよびＴ細胞の該新規経路に対する独特の依存（reliance）のために、ＩＭＰＤＨは、他の細胞の増殖を抑制することもなく、免疫系を選択的に抑制するための魅力的な標的である。
ＩＭＰＤＨのインヒビターはまた、当該分野において記載されている。WO97/40028および米国特許第5,807,876号は、共通のウレア骨格を有するウレア誘導体のクラスを記載している。WO98/40381は、ＩＭＰＤＨのインヒビターとしてのヘテロ環置換アニリンの群を記載している。
チアゾフリン（Tiazofurin）、リバビリン（ribavirin）およびミゾリビン（mizoribine）はまた、ＩＭＰＤＨを抑制する。これらのヌクレオシドは、ＩＭＰＤＨの競合的なインヒビターであるが、しかしながら、これらの薬物は他のＮＡＤ依存性酵素を抑制する。このＩＭＰＤＨに対する低レベルの選択性は、チアゾフリン、リバビリンおよびミゾリビンの治療学的な利用を制限する。従って、ＩＭＰＤＨに対する選択性を改善された新規な薬物は、該ヌクレオシドアナログを越える有意な改善を示すであろう。
米国特許第5,380,879号および第5,444,072号、並びにＰＣＴ公開番号WO94/01105およびWO94/12184は、ヒトＩＭＰＤＨタイプＩおよびタイプＩＩの強力で非競合的な可逆インヒビターとしての、ミコフェノール酸（「ＭＰＡ」）およびその誘導体のいくつかを記載している。ＭＰＡは、マイトジェンまたは抗原に対するＢおよびＴ−細胞の応答を遮断することが実証されている。免疫抑制剤（例えば、ＭＰＡおよびＭＰＡ誘導体）は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、乾癬、炎症性疾患（例えば、関節リウマチを含む）および腫瘍の処置、並びに同種移植片拒絶反応の処置のための、有用な薬物である。これらは、米国特許出願番号4,686,234号、4,725,622号、4,727,069号、4,753,935号、4,786,637号、4,808,592号、4,861,776号、4,868,153号、4,948,793号、4,952,579号、4,959,387号、4,992,467および5,247,083号に記載されている。
ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate mofetil）（商標名：CELLCEPTで販売）は、インビボでＭＰＡを遊離させるプロドッグである。そのものは、腎臓移植後の急性腎臓同種移植片拒絶反応を予防する際に使用が認められている。副作用のプロフィールは、この薬物の治療学的な可能性を制限する。ＭＰＡは、インビボで不活性なグルクロニドに直ぐに代謝される。ヒトにおいて、グルクロニドの血中レベルは、ＭＰＡの血中レベルを越える。該グルクロニドは腸肝再循環を受けて、胆汁中、および引き続いて胃腸管中でのＭＰＡの蓄積を生じる。このことと、不活性なグルクロニドの産生とが合わさることにより、薬物のインビボ効力が低下し、一方で所望しない胃腸管の副作用が増大する。
ＩＭＰＤＨ関連疾患、特に同種移植片拒絶反応の予防および／または治療のための薬物の組み合わせが、研究されている。ある研究において、環状のＡＭＰ作動薬（例えば、タイプ４ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）インヒビター：ロリプラム（Rolipram）[４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル]−２−ピロリジノン]（Schering AG）がｃＡＭＰ−およびＩＭＰＤＨ−依存性機構によってＩＭＰＤＨインヒビターＭＰＡと協同することが観察されている（P.A. CanelosらによるJ. Allergy and Clinical Immunology, 107: 593 （2001））。該研究者らは、環状ＡＭＰ作動薬（例えば、ＰＥＤ４インヒビター：ロリプラム（Rol））が様々なシグナル伝達経路におけるそれらの効果を通じて、抗原特異的なＴリンパ球応答を著しく下方調節することを見出した。該研究は、同種移植片拒絶反応の予防および／または治療のための様々な免疫抑制剤と協同するために、低濃度のＲｏｌ（１０−７Ｍ、近似のＩＣ１０）を使用する可能性を定義した。抗原誘発性増殖の抑制におけるほとんどまたは全くない相乗効果（３Ｈチミジン取り込みによって評価）は、カルシニュリン拮抗薬（シクロスポリンおよびタクロリムス（tacrolimus）、シロリムス（sirolimus）またはコルチコステロイド）を用いて実証され得る一方で、著しい相乗効果がＭＰＡ、ミコフェノール酸モフェチルの活性代謝産物（CellCept, Roche）を用いて実証された。この効果は、統計学的に大きさが４の次数（１０−６〜１０−９Ｍ）を有意に超える。この相乗作用は、ジブチリル−ｃＡＭＰ（２×１０−６Ｍ、近似のＩＣ１０）を用いた場合に反復発生し、そしてＨ−９の使用により抑制され、このことはｃＡＭＰおよびプロテインキナーゼＡの両方が関与する機構を示唆する。
ＭＰＡは、ＩＭＰＤＨ、プリン再生経路における重要な酵素の、選択的で非競合的な可逆インヒビターであるので、この部位（locus）でのｃＡＭＰ媒介性クロストーク（cross-talk）の可能性が更に研究されている。ＩＭＰＤＨタイプＩおよびＩＩの遺伝子発現（このものは、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される）は、ロリプラム、ＭＰＡまたはその両方の低および高濃度で投与することによって影響を受けないままであることが分かった。しかしながら、相乗効果の機能的逆転はデオキシグアノシン、ＭＰＡの特異的拮抗薬をＩＭＰＤＨに対して使用することにより実証された（増殖の抑制％は８１±１６対３５±１２である、ｐ＜０．０５）。最後に、増殖の抑制における著しい相乗効果にかかわらず、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＦＮ、各々はＲＴ−ＰＣＲによって評価する）の発生における有意な下方調節は全く、Ｒｏｌ １０−７Ｍ、ＭＰＡ １０−８Ｍまたはその組み合わせの投与によって検出することができなかった。Ｒｏｌは、ｃＡＭＰ−およびＩＭＰＤＨ−依存性機構によってＭＰＡとの著しい相乗作用を示すと結論した。Ｔ細胞寛容性の抑制のための、薬物のこの組み合わせの有用性は、サイトカイン発生および早期のシグナル伝達プロセスの抑止を伴うことなく、増殖について観察された効果の特異性によって支持された。
タイプＩと違って、タイプＩＩのｍＲＮＡは、ヒト白血病セルラインＫ５６２およびＨＬ−６０中で優位に上方調節される。WeberによるJ. Biol. Chem., 266: 506-509 （1991）。加えて、ヒト卵巣腫瘍由来の細胞、並びに慢性顆粒球性、リンパ性および急性骨髄球様の白血病を有する患者由来の白血病細胞はまた、タイプＩＩｍＲＮＡの上方調節を示す。悪性細胞中でのＩＭＰＤＨ活性のこの不相応な増加は、適当なＩＭＰＤＨインヒビターの使用によって取り組むことができる。ＩＭＰＤＨはまた、平滑筋細胞の増殖において機能することも分かっており、このことはＩＭＰＤＨのインヒビターが再狭窄または他の過剰増殖性血管疾患を予防する際に有用であり得ることを示す。
ＩＭＰＤＨは、あるウイルスセルライン中でのウイルス複製において機能することが知られる。CarrによるJ. Biol. Chem., 268: 27286-27290 （1993）。該ＩＭＰＤＨインヒビター：ＶＸ−４９７は、ヒトにおけるＣ型ウイルス肝炎の処置のために現在評価されている。リバビリンはまた、Ｃ型およびＢ型ウイルス肝炎の処置において使用されており、そしてこのものはインターフェロンと組み合わせて使用する場合に、活性の増大が観察された。該ＩＭＰＤＨインヒビター：リバビリンは、単独療法におけるその持続的な応答の欠如および広範囲な細胞毒性によって制限される。
薬理学的性質、物理学的性質が改善され、且つ副作用がほとんどない、ＩＭＰＤＨの強力で選択的なインヒビターに対する要求がある。それらのインヒビターは、免疫抑制剤、抗がん剤、抗−血管過剰増殖性薬、抗炎症性薬、抗真菌薬、抗乾癬薬および抗ウイルス薬としての治療学的な能力を有するであろう。本発明の化合物は、ＩＭＰＤＨの有効なインヒビターである。
（発明の概要）
本発明は、ＩＭＰＤＨインヒビターとして使用するための、式（Ｉ）：
Figure 0004546090
 で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
上記式中、
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３から選ばれ；
Ｒ２４およびＲ２５は同じかまたは異なり、そして各々は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２から選ばれ；
Ｒ３０は、＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であるか、あるいは、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｗは−ＣＨ２−であり得て；
Ｗが−ＣＨ２−である場合には、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であることを除いて、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｏ−から選ばれ；
Ｙは、結合または−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４５）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ４６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２６）−から選ばれ；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ、そして
Ｙが−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４５）−であって、Ｑが結合または−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ４６）−である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）置換ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）置換ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）置換アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２６およびＲ４６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成し；
ｓは、０、１、２または３であり；そして、
ｔは、０、１または２である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物を単独でまたはＰＤＥ４インヒビターと組み合わせて用いて、ＩＭＰＤＨ関連疾患を処置するための方法にも関する。
（発明の詳細な記載）
以下に、本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について示す最初の定義を、個別にまたは別の基の一部として本明細書中の基または用語に適用する。
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、オキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６ａ、ＣＯ２ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から選ばれる。
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１、２または３個の二重結合、好ましくは２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
用語「置換アルケニル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、オキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６ａ、ＣＯ２ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から選ばれる。
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１、２または３個の三重結合、好ましくは２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
用語「置換アルキニル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群から選ばれる。
用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味し、クロロ、ブロモおよびフルオロが好ましい。
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９個、好ましくは３〜７個の完全に飽和および部分的に不飽和の単環式炭化水素環を意味する。結合位置はシクロアルキル環内であるという条件で、上で定義するシクロアルキル環が、架橋中に炭素数が１、２もしくは３個の架橋または縮合もしくはスピロ様式で結合した第２の環（すなわち、縮合アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環、またはスピロシクロアルキルもしくはスピロへテロシクロアルキル環）を有する二環、をも本定義に含む。
従って、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環式：
Figure 0004546090
 などを含む。
用語「置換シクロアルキル」とは、単環のいずれかの利用可能な炭素原子または二環のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子と結合した置換基の１、２または３個を有する、上で定義する該シクロアルキル基を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳｉ（アルキル）３からなる群から選ばれる。
置換シクロアルキルが第２の環（これは、アリール、ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環、または第２のシクロアルキル環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により１〜３個の以下で定義するＲ１７基で置換される。
「置換シクロアルキル」は、該シクロアルキル環のいずれかの原子（これは、別の基との結合位置を含む）と結合する置換基を有し得る。従って、例えば基「Ｒ」で置換されたシクロアルキル基は、
Figure 0004546090
 などを含み得て、式中、Ｒは上で定義するシクロアルキル基上の置換基である。
用語「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル（フェニルが好ましい）、並びに結合位置は該アリール環内であるという条件で、縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を有するアリール環を意味する。従って、アリール基の例としては、
Figure 0004546090
 などを含む。
用語「置換アリール」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義する該アリール基を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳｉ（アルキル）３、並びにペンタフルオロフェニルからなる群から選ばれる。
置換アリールが第２の環（これは、シクロアルキル、ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環、または第２のアリール環を含む）で置換される場合には、該第２の環は、場合により以下に定義する１〜３個のＲ１６基で置換される。
用語「ヘテロシクロ」とは、ヘテロ原子の総数が４以下であって、そして該ヘテロシクロ環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１もしくは２個のＯもしくはＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を有する飽和もしくは部分的に飽和の、３〜７員の単環および７〜１１員の二環を意味する。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該二環式ヘテロシクロ環はまた、利用可能な炭素原子または窒素原子の間に、炭素数が１、２または３個の架橋を含み得る。該二環式ヘテロシクロ環はまた、結合位置が該ヘテロシクロ環の利用可能な炭素原子または窒素原子上であるという条件で、単環と縮合するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を有し得る。スピロ環様式で結合する第２の環を有するヘテロ環をも含む。
用語「置換ヘテロシクロ」とは、利用可能な炭素原子または窒素原子上で１、２または３個の置換基を有する上で定義するヘテロ環または環式を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳｉ（アルキル）３からなる群から選ばれる。
置換ヘテロシクロが第２の環（これは、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロアリール環、またはヘテロシクロ環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により以下に定義する１〜３個のＲ１７基で置換される。
典型的な単環式ヘテロシクロ基は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホン、１,３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニルなどを含む。
典型的な二環式ヘテロシクロ基は、インドリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、イソインドリニル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
典型的なスピロ環状ヘテロシクロ基は、１−アザ[４.５]スピロデカン、２−アザ[４.５]スピロデカン、１−アザ[５.５]スピロウンデカン、２−アザ[５.５]スピロウンデカン、３−アザ[５.５]スピロウンデカンなどを含む。
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、芳香族性の５または６員の単環式基および９または１０員の二環式基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であるという条件で、１または２個のＯおよびＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含み得る。該二環式ヘテロアリール環は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、へテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を、上で定義する単環式ヘテロアリール環に縮合させることによって形成する。該ヘテロアリール基は、該芳香族性ヘテロアリール環内の利用可能な炭素原子または窒素原子で結合する。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。
用語「置換ヘテロアリール」とは、利用可能な炭素原子または窒素原子上に１、２または３個の置換基を有する、上で定義するヘテロアリール環または環式を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ５）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳｉ（アルキル）３からなる群から選ばれる。
置換ヘテロアリールが第２の環（これは、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環、または第２のヘテロアリール環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により以下で定義する１〜３個のＲ１６基で置換される。
典型的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
典型的な二環式ヘテロアリール基は、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニルまたはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ベンジイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロおよび置換ヘテロアリールについての上記の定義において、基：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は以下に記載する定義を有する：
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、各々のＲ５、Ｒ１０およびＲ１１の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基は、原子価が許容される場合に、場合により以下で定義する基Ｒ１８から選ばれる基の１、２または３個で置換され；
Ｒ６およびＲ６ａは独立して、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいはＲ６およびＲ６ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を完成し、ここで、各々のＲ６およびＲ６ａ（単独または一緒に）の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基は、原子価が許容される場合に、場合により以下で定義する基Ｒ１６から選ばれる基の１、２または３個で置換され；
Ｒ１２およびＲ１４は独立して、水素または炭素数が１〜４個のアルキルから選ばれ；
Ｒ１３およびＲ１５は独立して、水素、炭素数が１〜４個のアルキル、または１、２もしくは３個のＲ１８基で置換された炭素数が１〜４個のアルキルから選ばれ；
各Ｒ１６は独立して、−（ＣＨ２）ｑ−ハロ、−（ＣＨ２）ｑ−シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲ１９、−（ＣＨ２）ｑ−ニトロ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９−（ＣＨ２）ｎＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｒ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ３（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および／または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９からなる群から選ばれ；
各Ｒ１７は独立して、−（ＣＨ２）ｑ−ハロ、−（ＣＨ２）ｑ−シアノ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ１９、−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＲ１９、−（ＣＨ２）ｑ−ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９−（ＣＨ２）ｎＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１９（シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ２Ｒ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ３（アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および／または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９からなる群から選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、ＯＣＦ３、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（シクロアルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣＯ２（アルキル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（アルキル）、Ｓ（Ｏ）（アルキル）、ＳＯ２（アルキル）、ＳＯ３（アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／またはＣ（＝Ｏ）（６アルキル）からなる群から選ばれ；
Ｒ１９、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは各々独立して、水素またはアルキルから選ばれ；
ｍは、２〜６の整数であり；
ｎは、０または１〜４の整数であり；
ｐは、１〜３の整数であり、
ｑは、０または１〜３の整数であり；そして、
ｒは、０または１〜６の整数である。
（好ましい化合物）
好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 0004546090
 で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
上記式中、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なり、そして各々は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）から選らばれ；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−ＳＯ２ＣＨ３から選ばれ；
Ｙは、結合または−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４５）−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ４６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２６）−から選ばれ；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ、そして
Ｙが−Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４５）−であって、Ｑが結合である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
Ｒ２６およびＲ４６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成し；
ｓおよびｔは独立して、０または１である。
好ましい化合物は、Ｒ２５が水素であって、そしてＸ−Ｙ−Ｑ−Ｚが合わせて−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、−ＣＯ２（置換アルキル）、−ＣＯ２（アルケニル）、−ＣＯ２（置換アルケニル）、−ＣＯ２（アルキニル）または−ＣＯ２（置換アルキニル）でない化合物である。
Ｑ−Ｚは合わせて、場合により２個までのＲ３１で置換されたＣ１〜４アルキル；
Figure 0004546090
 から選ばれる基を含むか、あるいは、
Ｑは、結合、−ＣＨ（Ｒ２６）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ−から選ばれ、そして、
Ｚは、
Figure 0004546090
 から選ばれ；
Ｒ２６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ３１およびＲ４１は各々独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ（アルキル）、シアノ、Ｓ（＝Ｏ）アルキル、ＳＯ２（アルキル）、ＣＯ２（アルキル）、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル）から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ（アルキル）、シアノ、Ｓ（＝Ｏ）アルキル、ＳＯ２（アルキル）、ＣＯ２（アルキル）、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０、基Ｒ６２；または２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル）から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（Ｓｉ）（Ｃ１〜４アルキル）３、置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ（アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である）から選ばれるか、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員環のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がへテロシクロである場合には、該へテロシクロは場合により、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で置換され；
Ｒ６０は、水素、アルキル、場合により置換されたピリジルもしくはピリミジニル（ここで、該置換基はＣ１〜４アルキル、Ｓ（アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である）、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基はＯ（アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）であり；
Ｒ６２は、フェニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼピニル、少なくとも１つの窒素原子および０もしくは１個の酸素原子を有する７員の二環式ヘテロシクロから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は、場合により１〜２個の置換基（ここで、該置換基は、ＯＨ、ＳＯ２（アルキル）、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である）で置換され；
ｄは、０、１または２であり；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｇは、０、１または２である、
直ぐ上で定義する化合物がより好ましい。
上記の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物において、
Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）であり、そして、
Ｚは、メチル；エチル；
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
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Figure 0004546090
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Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
 から選ばれることが好ましい。
あるいは、好ましい化合物は、
Ｙは結合であって、そしてＺは、
Figure 0004546090
 から選ばれる、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に記載の化合物を含む。
式：
Figure 0004546090
 ［式中、
Ｚは、
Figure 0004546090
 の１つから選ばれる］
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが最も好ましい。
本発明の別の態様によれば、式：
Figure 0004546090
 で示される化合物（これは、その異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、並びに医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を含む）を提供する。
上記式中、
Ｘ１は、ＣＲ１ａであり；
Ｘ２は、ＣＲ２５ａであり；
Ｘ３は、ＣＲ１ａであり；
Ｘ４は、ＣＲ１ａであり；
Ｘ５は、ＣＲ１ａであり；
Ｘ６は、ＣＲ２４ａであり；
Ｘ７は、ＣＲ２ａであり；
Ｒ１ａは同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７ａ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ａ、ＮＲ８ａＲ９ａ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ９ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０ａ、−ＳＯ２Ｒ２０ａまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３から選ばれ；
Ｒ２ａは、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２から選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８ａおよびＲ９ａは独立して、水素、ＯＲ７ａ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０ａは、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２４ａおよびＲ２５ａは同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３から選ばれ；
Ｒ３０は、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２、−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ４、ＳＯまたはＳＯ２から選ばれ；
ＷがＣＨ２であって、そしてＸがＣＨ２でない場合には、Ｘは、−ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、ＮＨＲ４またはＮＲ４から選ばれ；
Ｙは、結合またはＣ（Ｒ４０）（Ｒ４５）であり；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれる。
（有用性）
本発明の化合物は、ＩＭＰＤＨ酵素酵素を抑制し、従ってＩＭＰＤＨ抑制に感受性である細胞によって及ぼされる疾患の処置において有用である。従って、本発明は、ＩＭＰＤＨ関連疾患の処置のための方法を提供し、該方法は該処置が必要な被験者に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を有効な量で投与することを含む。本明細書において使用する用語「処置する」とは、予防学的なおよび治療学的な（応答性の）使用の両方を含み、従って、このものは患者におけるＩＭＰＤＨ関連疾患の症状の寛解、該病気に関連する確認可能な測定法の改善、または該病気もしくはその症状の予防を含む。用語「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトが好ましい。
ＩＭＰＤＨ酵素を抑制する際の本発明の化合物の活性について言えば、該化合物は過剰増殖性疾患および病気を処置するのに使用することができる。以下に、本発明の化合物を用いて処置することができる特定の疾患および病気の非限定的な例を示す。
本発明の化合物は、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、皮膚同種移植片、皮膚異種移植片（例えば、火傷の処置において使用するもの）、骨髄、小腸、および／またはこれらの臓器のいずれか由来の細胞）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物をも用いて、移植拒絶反応の結果に関連したりおよび／または該結果として発症する病気（例えば、血清病、移植片対宿主病、および虚血または再灌流障害）を処置することができる。
本発明の化合物を用いて、炎症性および／または自己免疫性の疾患および病気を処置することができる。該疾患としては例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、糖尿病（Ｉ型）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疸性膿皮症（pyoderma gangrenosum）、ループス（全身性ループスエリトマトーデス）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ／マウス）（dry eyes/mouth）、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、ギランバレー症候群、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、および血管性疾患（これは、例えば炎症性および／または増殖性の構成要素（例えば、再狭窄、狭窄およびアテローム硬化症）を有する）が挙げられる。
本発明の化合物を用いて、自己免疫性内分泌型疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性多腺性症候群（例えば、アジソン病）、副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）、自己免疫性精巣機能不全、自己免疫性卵巣機能不全および自己免疫性下垂体機能不全）を処置することができる。
本発明の化合物を用いて、内部または外部の病因を有する皮膚の炎症性疾患（例えば、乾癬、皮膚筋炎、セザリー症候群および菌状息肉腫（mycosis fungiodes）；湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、脂漏症、強皮症、限局性強皮症（morphea）、扁平苔癬（ichen planus）、白斑症（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症およびＴ細胞媒介性過敏症（例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、じん麻疹および接触性皮膚炎（ツタウルシ（poison ivy）が原因のものを含む）を含む）を処置することができる。
本発明の化合物を用いて、呼吸性のアレルギーおよび病気（例えば、喘息、肺線維症、肺胞炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱（hayfever）、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、グルテン性感受性腸疾患（gluten-sensitive enteropathy）（小児脂肪便症（Celiac disease））、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置することもできる。
加えて、本発明の化合物を用いて、感染性疾患（例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染を含む）を処置することができる。例えば、本発明の化合物を、ＤＮＡまたはＲＮＡのウイルス複製疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、肝炎（例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスおよびヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の処置に使用することができる。
本発明の化合物は、癌および腫瘍疾患（例えば、固形癌、リンパ腫および白血病）の処置に使用することができる。本発明の化合物は、化学療法に対するアジュバントとして腫瘍増殖を処置する際に、および癌（より具体的には、肺、前立腺、大腸、乳、卵巣および骨の癌）を処置するために、有用である。
用語「医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に被験者に投与することができるが、その薬理学的な活性を破壊しない、担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物において使用することができる医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルとしては例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物運搬システム（「ＳＥＤＤＳ」）（例えば、ｄ（−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸）、医薬的な剤形に使用する界面活性剤（例えば、トゥイーン）もしくは他の同様な高分子運搬マトリックス、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド（partial glyceride）混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン（protamine）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α−、β−およびγ−デキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリンを含む）もしくは他の可溶化された誘導体をまた用いて、本発明の化合物の運搬を増大することもできる。
本発明の組成物は、以下に記載する他の治療学的な薬物を含み得たり、そして医薬製剤の分野においてよく知られるなどの方法に従って、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、製剤化することができる。
式Ｉの化合物は、いずれかの適当な方法によって、例えば経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で）；舌下；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射もしくは注入法（例えば、減菌性の注入可能な水性または非水性の溶液または懸濁液）；鼻腔的に（例えば、吸入スプレー）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；または直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する用量単位製剤で投与することができる。本発明の化合物はまた、例えば即時型放出または徐放性放出（extended release）に適当な形態で投与することができる。即時型放出または徐放性放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物を使用することによって、特に徐放性放出の場合にはデバイス（例えば、皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプ）を用いることによって、達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与することもできる。
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、口腔によって運搬することができる。成型した錠剤、圧縮した錠剤または凍結乾燥した錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物は、速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を用いて親化合物を製剤化したものを含む。それら製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、リンゴ酸無水物共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤（glidants）、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は生理食塩水中の液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（これは、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。本明細書中、用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液のう内（intrasynovial）、胸骨内（intrasternal）、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入法を含む。
直腸投与のための典型的な組成物は坐剤（これは、例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
局所投与のための典型的な組成物としては、局所用担体（例えば、プラスティーベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは１日当たり活性化合物の約０．１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである成人ヒトにとっての典型的な用量を含み、これは１回投与でまたは個別に分けた用量（例えば、１日当たり１〜５回）の形態で投与することができる。いずれかの特定の被験者にとっての該具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（これは、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および病気の激しさを含む）によって変わり得て、そして依存するであろうと理解されるであろう。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物（例えば、ヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコなど）、ＩＭＰＤＨ関連疾患についての被験者が最も好ましい。
本発明はまた、単独でまたは少なくとも１つの別の治療学的な薬物および医薬的に許容し得る担体、アジュバントもしくはビヒクルと組み合わせて、ＩＭＰＤＨ関連疾患を処置することができる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つを有効な量で含有する医薬組成物をも提供する。「別の治療学的な薬物」とは、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、および抗血管過剰増殖性化合物からなる群から選ばれる薬物を含むが、これらに限定されない。これらの他の治療学的な薬物は、本発明の化合物の投与前、投与と同時または投与後に、投与することができる。
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な他の抗炎症薬の例としては、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル（nedocromil）、テオフィリン（theophylline）、ジレウトン（zileuton）、ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびナプロキシン（naproxin））；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ（tenidap）およびラパマイシンまたはそれらの誘導体）またはＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、インフリキシマブ（infliximab）、エンブレル（Enbrel）（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調節剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１レセプター拮抗薬）、プレドニゾン（prednisone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン（Naproxen）（登録商標）、セレブレックス（Celebrex）（登録商標）またはビオックス（Vioxx）（登録商標））、ＣＴＬＡ４および／またはＢ７作動薬／拮抗薬（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、他のＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト（CellCept）（登録商標）］およびＶＸ−４９７）［メルメポディブ（merimepodib）］）、メトトレキセート（ＦＫ５０６）、レフルノミド、インテグリン拮抗薬（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド（budesonide）、クロファジミン（clofazimine）、ＣＮＩ−１４９３、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック（Zelmac）（登録商標）、ゼルノルム（Zelnorm）（登録商標）およびマキシ（Maxi）−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1号中に開示されているもの）またはＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓおよびキノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示されているもの）；非会合型（disassociated）ステロイド；ケモカインレセプター調節剤（このものは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＸＣＲ２レセプター拮抗薬）；分泌型およびサイトゾルホスホリパーゼＡ２インヒビター、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；および、核転移（nuclear translocation）インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））を含む。他の治療学的な薬物としてはまた例えば、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、抗生物質（例えば、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体（抗−Ｔａｃ）、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ（priliximab））、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０およびＣＤ１５４の間の相互作用を遮断する薬物（別名、「ｇｐ３８」）（例えば、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４について特異的な抗体）、およびＣＤ４０および／またはＣＤ１５４／ｇｐ３９から構築される融合タンパク質（例えば、ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）をも含む。
本発明の化合物は、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ）およびアレルギー性鼻炎を処置するのに使用する他の薬物（例えば、β−アドレナリン作動薬（例えば、アルブテロール（albuterol）、テルブタリン（terbutaline）、フォルモテロール（formoterol）、サルブタモール（salbutamol）、サルメテロール（salmeterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ピルブテロール（pilbuterol）およびフェノテロール（fenoterol））；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン（beclomethasone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ブデソニド（budesonide）、フルチカゾン（fluticasone）、フルニソリド（flunisolide）、デキサメタゾン（dexamethasone）、プレドニゾン（prednisone）およびデキサメタゾン（dexamethasone））；ロイコトリエン拮抗薬（例えば、アコレート（Accolate）［ザフィルルカスト（Zafirlukast）（登録商標）]およびシングレイアー（Singulair）［モンテルカスト（Montelukast）（登録商標）］；ＭＪコリン作動性拮抗薬（例えば、スピリバ（Spiriva）（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム（rolipram）、シロミラスト（cilomilast）、ピクラミラスト（piclamilast）またはロフルミラスト（roflumilast）［アイロフロ（Airoflo）（登録商標）］）、ヒスタミンＨ１拮抗薬、アレグラ（Allegra）（登録商標）（ヘキソヘナジン（hexohenadine））、（フェキソフェナジン（fexofenadine）、クラリチン（Claritin）（登録商標）（ロラチジン（loratidine））および／またはクラリネックス（Clarinex）（登録商標）（デスロラチジン（desloratidine））と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス薬の例としては、アバカビル、ヌクレオシドベースインヒビター、プロテアーゼベースインヒビター、およびウイルス性アセンブリ（viral-assembly）インヒビターを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨そしょう症薬の例としては、アレンドロネート（alendronate）、リセドロネート（risedronate）、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン（raloxifene）、カルシトニン（calcitonin）、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウムセンシングレセプター拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲンレセプター調節剤（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターを含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化薬の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール（probucol）、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７およびα−リポ酸）を含む。
本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド（biguanides）（例えば、メトホルミン（metformin）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（acarbose））、インスリン（これは、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（meglitinide）（例えば、レパグリニド（repaglinide））、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド（glimepiride）、グロブリド（glyburide）およびグリピリド（glipizide））、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（glucovance））、チオゾリジンジオン（thiozolidinedion）（例えば、トログリタゾン（troglitazone）、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）インヒビター（例えば、米国特許第09/519,079号（2000年3月6日出願）中に開示されたもの、および本譲受人へ譲渡されたもの）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターと組み合わせて使用することもできる。
加えて、該化合物は治療学的な利益のために、細胞中のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上昇させる薬物と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（これは、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 2196-2210頁 [1997]に記載されているもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン（revizinone）、ピモベンダン（pimobendan）またはオルプリノン（olprinone））、ＰＤＥ４インヒビター（上記）、ＰＤＥ７インヒビターまたは他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール（dipyridamole）、シロスタゾール（cilostazol）、シルデナフィル（sildenafil）、デンブチリン（denbutyline）、テオフィリン（theophylline）（１,２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン（arofyline）、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シプラムフィリン（cipamfylline）、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラスム（mesiopram）、プマフェントリン（pumafentrine）、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５およびＫＷ−４４９０を含む）と組み合わせて使用する場合に、有利な効果を有し得る。
虚血（例えば、術後）を処置する際のそれらの有用性の観点については、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害するための薬物（これは、エフラペプチン（efrapeptin）、オリゴマイシン（oligomycin）、オートベルチン（autovertin）Ｂ、アジド、および米国特許出願番号60/339,108（2001年12月10日出願され、そして本譲受人に譲渡された）に記載の化合物；−アルファ−またはベータ−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、プロプラノロール（propranolol）、ナドロール（nadolol）、カルベジロール（carvedilol）およびプラゾシン（prazosin））、抗狭心症薬（例えば、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩およびニトロ血管拡張剤））；抗不整脈薬（これは、クラスＩ薬物（例えば、プロパフェノン（propafenone））；クラスＩＩ薬物（例えば、プロプラノロール（propranolol））；クラスＩＩＩ薬物（例えば、ソタロール（sotalol）、ドフェチリド（dofetilide）、アミオダロン（amiodarone）、アジミリド（azimilide）およびイブチリド（ibutilide））；クラスＩＶ薬物（例えば、ジチタゼム（ditiazem）およびベラパミル（verapamil））；Ｋ＋チャンネル調節剤（例えば、ＩＡｃｈインヒビター、およびＫ＋チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、米国出願番号第09/729,731（2000年12月5日に出願）中に開示されている化合物などのＩＫｕｒインヒビター））およびギャップ−接合調節剤（例えば、コネキソオンス）；抗凝固薬または抗血栓薬（これは、アスピリン、ワルファリン（warfarin）、キシメラグトラン（ximelagtran）、低分子量へパリン（例えば、ロベノックス（lovenox）、エノキサパライン（enoxaparain）、およびダルテパリン（dalteparin））、抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）およびチロフィバン（tirofiban））、トロンボキサンレセプター拮抗薬（例えば、イフェトロバン（ifetroban））、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス（fondaprinux））；および利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド（flumethiazide）、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド（bendroflumethiazide）、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（trichloromethiazide）、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルサリドン（chlorthalidone）、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアミトレネン（triamtrenene）、およびアミロライドを含む）と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物はまた、脂質低下薬、脂質プロフィール調節薬および／または抗アテローム硬化症薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン（itavastatin）［ニッサン（Nissan）／コーワ（Kowa）製］）、ＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン（rosuvastatin）、アタバスタチン（atavastatin）またはビサスタチン（visastatin））、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブリン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤（sequestrant）（例えば、クエストラン（questran））、ナイアシンおよびナイアシン／スタチンの組み合わせ、ＡＣＡＴ１インヒビター、ＡＣＡＴ２インヒビター、二重ＡＣＡＴ１／２インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（米国特許第5,739,135号、第5,712,279号、および第5,760,246号に開示されているもの）、コレステロール吸収インヒビター、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、二重ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ作動薬、ＬＸＲ−アルファ作動薬、ＬＸＲ−ベータ作動薬、ＬＸＲ二重アルファ／ベータ作動薬、およびＳＣＡＰ調節物質と一緒に使用することもできる。
本発明の化合物はまた、抗血管新生薬（例えば、ＶＥＧＦレセプターのインヒビターである化合物）と組み合わせて、または抗腫瘍薬（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン（adriamycin）、エピチロン（epithilones）、シスプラチンおよびカルボプラチン）と一緒で、有用であり得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌薬および他の細胞毒性薬の例としては、以下のものを含む：アザチアプリン（azathiaprine）、シクロホスファミド、エポチロン（epothilone）誘導体（このものは、独国特許第4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253およびWO 00/00485中で知られる）；サイクリン依存性キナーゼインヒビター（このものは、WO 99/24416中で知られる）；およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター（このものは、WO 97/30992およびWO 98/54966中で知られる）。
本発明の化合物と他の治療学的な薬物との組み合わせは、相加効果および相乗効果を有すると証明することができる。該組み合わせは、投与の有効性を増大させたりまたは用量を減少させてあり得る副作用を減らすのに、有利であり得る。
本発明の化合物についての別の有用な利用法は、患者における平滑筋細胞の増殖の抑制方法における利用、および医学デバイス（例えば、ステントデバイス、カテーテルおよび他の経腔的デバイス）を製造する際のコーティング物質としての利用である。コーティングステントの方法は、米国特許第5,356,433号、第5,213,898号、第5,049,403号、第4,807,784号、および第4,565,740号（これらは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示されている量で、あるいはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で、使用することができる。
本明細書中に開示する化合物は、ＩＭＰＤＨ酵素を標的とし、そして抑制することができる。抑制は、様々な方法、例えばＩＭＰデヒドロゲナーゼＨＰＬＣアッセイ（これは、ＩＭＰおよびＮＡＤからのＸＭＰおよびＮＡＤＨの酵素学的な産生を測定する）およびＩＭＰデヒドロゲナーゼ分光光度アッセイ（これは、ＮＡＤからのＮＡＤＨの酵素学的なアッセイを測定する）によって測定することができる。例えば、MonteroらによるClinica Chimica Acta 238: 169-178 （1995）を参照。当該分野において知られる別のアッセイは、ＩＭＰＤＨインヒビターとしての化合物（「被験化合物」）の活性の大きさを確認する際に使用することができる。本発明者は、本明細書中に開示する化合物のＩＭＰＤＨインヒビターとしての活性の大きさを測定するために、以下のアッセイを使用した。
ＩＭＰＤＨ ＩおよびＩＭＰＤＨ ＩＩの活性は、WO97/40028に記載されている方法の適合により測定した。０．１Ｍ トリス（ｐＨ ８．０）、０．１Ｍ ＫＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ ＩＭＰおよび４０ｎＭ 酵素（ＩＭＰＤＨ ＩまたはＩＭＰＤＨ ＩＩ）を含有する反応混合物を調製した。該反応は、ＮＡＤを添加することによって開始し、最終濃度を０．４ｍＭとした。該酵素学的な反応は、ＮＡＤＨの形成から生じる３４０ｎＭでの吸光度の増大を測定することによって追跡した。酵素の潜在的なインヒビターの分析のために、化合物をＤＭＳＯに溶解して、最終濃度を１０ｍＭとし、そしてこのものを該アッセイ混合物に加えて、ＤＭＳＯの最終濃度を２．５％とした。該アッセイは、９６ウェルプレートフォーマット中で行ない、最終的な反応容量は２００μＬとした。
本明細書中に開示する化合物は、上記のアッセイまたは酵素ＩＭＰＤＨの抑制の効果を測定することができるアッセイ下で、測定可能なレベルで酵素ＩＭＰＤＨを抑制することができる。
（製造法）
本発明の化合物は、当該分野において知られる通常の方法を用いて製造することができる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から容易に製造することができる。以下に、本発明の化合物を製造するための一般的な製造スキームを示す。これらのスキームは例示するものであって、そして本明細書に開示する化合物を製造するのに使用することができる当該分野において通常の可能な方法を制限するものではない。異なる方法が、当該分野の当業者にとって明白であろう。加えて、製造における様々な工程を別の順序または順番で行なうことができて、所望する化合物を得ることができる。本明細書中に引用する全ての文書は、本明細書の一部を構成する。
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者にとって知られるであろう多数の方法によって製造することができる。通常、反応操作を完結するのに費やす時間は、好ましくは例えばＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって該反応を追跡することによって得られる情報を助けにして、該操作を実行する者によって判断されるであろう。該反応は、本発明にとって有用となるように、完結する必要はない。本発明にとって有用であるヘテロ環を製造する方法は、以下の文献に記載されている。該文献は、Katritzky, A.R., Rees, C.W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press New York （First edition 1984）、並びにKatritzky, A.R., Rees, C.W.およびScriven, E., F.らによる編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press New York （1996）を含む。
本発明に係わる化合物を製造するのに有用なアミン（例えば、アニリンまたはヘテロ環状アミン）は、商業的に入手可能であるか、あるいは有機化学の分野における当業者にとって知られる多数の方法によって容易に製造することができる。例えば、該方法は、RichC. LarockによるComprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparation, 385-439頁（VCH Publishers, Inc. 1989）に記載されている。例えば、ニトロ基の還元、およびアジドの還元を含むが、これらに限定されない。
本発明に有用なアニリンの製造に関する通常の方法は、文献中において知られる金属触媒のクロスカップリング方法によって行なうことができる。最も簡便な方法は、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下、アリールボロン酸またはエステルと適当なブロモヘテロ環とのスズキタイプのクロスカップリング反応である（例えば、MiyauraらによるSynth. Comm. 11（7）: 513-519 （1981）；A. SuzukiらによるJ. Am. Chem. Soc. 111: 513 （1989）；および、V. N. KalininによるRuss. Chem. Rev. 60: 173 （1991）を参照）。該クロスカップリング反応を行なった後に、該生成物を脱保護することができる。保護基および除去法の選択は、有機化学の分野における当業者にとって容易に明らかであろう。それらの考慮および方法は、例えばGreeneおよびWutsによるProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.（2版 1991）に記載されている。
反応式１〜１０は、本発明に記載する化合物を製造するために使用することができるアクリドンおよびアクリドン酸の合成についての様々な方法を記載する。これらの方法の様々な改変法は、以下に示す筆者の結果と同様な結果を得るために、当該分野の当業者にとって想定することができる。例えば、反応式１において、ＬＤＡは塩基として使用され、そして他の塩基もまた本変換にとって有用であろうと予想される。
反応式１（例えば、MacNeilらによるSynlett, 4巻 （1998）, 419頁を参照）：
Figure 0004546090
 反応式２（例えば、KatoによるChem. Pharm. Bull., 41巻 （1993）, 445頁を参照）：
Figure 0004546090
 反応式３（例えば、RewcastleらによるJ. Med. Chem., 29巻 （1986）, 472頁を参照）：
Figure 0004546090
 反応式４（例えば、RewcastleらによるSynthetic Comm. （1987）, 309頁を参照）：
Figure 0004546090
 反応式５（例えば、HoriguchiらによるHeterocycles, 53巻 （2000）, 1305を参照）：
Figure 0004546090
 反応式６（例えば、SharpらによるWO 98/52923 （1998）を参照）：
Figure 0004546090
反応式７：
Figure 0004546090
 反応式７は、７Ｅ製造についての２つの別方法を示す。この方法は一般的であって、そして本出願に記載する様々なアクリドンを製造するのに使用されている。当該分野の当業者は、本反応式に概説する各々の工程についての他の反応条件を予想することができる。例えば、７Ａ．１から７Ｂ．１への変換は、塩化スズ（ＩＩ）ジ水和物（stannous chloride dihydrate）を用いる還元によって達成することができる。
反応式８：
Figure 0004546090
 反応式８は、８の製造を記載する。特に、ＭｅＬｉ／ＣｅＣｌ３の使用による、８Ｃから８Ｄへの変換を記載する。この方法は一般的であって、そして本明細書中に記載する多数の実施例を製造するのに広く使用する。本反応式はまた、アミド結合の形成、すなわち、化合物７Ｅを用いる８Ｄの８への変換をも記載する。多数の方法が、アミドを製造するために文献中に記載されている。当該分野の当業者は、８Ｄをより反応性の種（例えば、対応する酸クロリド）に変換し、そしてこのものを用いてアミド連結を製造することができる。
反応式９：
Figure 0004546090
 ２−置換メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルアナログの製造を、反応式９に記載する。封管中、１７５℃でＮａＳＭｅを用いて７Ｅを処理することにより、中間体９Ａを得て、次いでこのものをアミンとカップリング反応させて、９Ｂを得る。ＭＣＰＢＡを用いる９Ｂの酸化により、９Ｃおよび９Ｄの混合物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣによって分離することができる。多数の酸化方法が文献中に記載されており、そして当該分野の当業者は、他の酸化試薬を用いて９Ｂを９Ｃおよび／または９Ｄに変換することができる。別法として、２−メチルスルホニルアナログを、反応式１０に従って製造することができる。
反応式１０：
Figure 0004546090
（略号）
以下の略号を、参照を容易にするために、本明細書中の実施例において使用する。
Ａｃは、アセチルである。
ＡｃＯＨは、酢酸である。
ａｑ．は、水性である。
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールである。
Ｂｎは、ベンジルである。
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
ＢＯＰ−Ｃｌは、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
Ｅｔは、エチルである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ｈは、時間である。
ｉは、イソである。
ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホラミドである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＨＯＡｃは、酢酸である。
ローソン（Lawesson）試薬は、[２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン（diphosphetane）−２−４−ジスルフィドである。
ＬＣは、液体クロマトグラフィーである。
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである。
ＭＣＰＢＡは、３−クロロ過安息香酸である。
Ｍｅは、メチルである
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ｍｉｎ．は、分である。
Ｍ＋は、（Ｍ＋Ｈ）＋である。
Ｍ＋１は、（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＭＳは、質量分析である。
ｎは、ノルマルである。
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素である。
Ｐｈは、フェニルである。
ＰＰＡは、ポリリン酸である。
ＰＰＴＳは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである。
Ｐｒは、プロピルである。
ｐ−ＴｓＯＨは、パラ−トルエンスルホン酸である。
Ｒｅｔ Ｔｉｍｅは、保持時間である。
ｒｔまたはＲＴは、室温である。
ｓａｔ．は、飽和である。
ＴＢＡＦは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニムフルオリドである。
ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシランである。
ＴＢＴＵは、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＯＳＭＩＣは、トシルメチルイソシアニドである。
ＹＭＣは、YMC社（Inc）（Wilmington, NC 28403）である。
ＨＰＬＣ条件についての略語：
Ａ：ＹＭＣ ＯＤＳカラム；４．６×５０mm（４分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
Ｂ：ＹＭＣ ＯＤＳカラム；４．６×５０mm（４分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。
Ｃ：ＹＭＣ ＯＤＳカラム；４．６×５０mm（２分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
Ｄ：ＹＭＣ ＯＤＳカラム；４．６×３３mm（２分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
Ｅ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム；４．６×３０mm（２分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
Ｆ：ＹＭＣ ＯＤＳカラム；４．６×３０mm（２分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
（実施例）
本発明を、以下の実施例（これらは、本発明の好ましい実施態様である）によって更に記載する。ＨＰＬＣ条件は、上記の略語において記載する通りである。これらの実施例は、限定よりもむしろ例示である。特許請求の範囲によって定義する通り、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得る。
実施例１
９−オキソ−４ａ,９,９ａ,１０−テトラヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸，[１−メチル−１−（４−ピリジニル）エチル]アミド
Figure 0004546090
 １Ａ． ５−フェニルアミノ−テレフタル酸ジメチルエステル
Figure 0004546090
 ブロモテレフタル酸ジメチル（４．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、アニリン（２．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（９２２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（７．５３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、１００℃で２４時間加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そしてセライトのパッドを通して減圧下でろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの１：１０混合物を使用）によって精製して、明黄色固体の１Ａ（４．５８ｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．７４分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２８６＋。1H−NMR （400 MHz, CDCl3）: δ 9.50 （bs, 1H）, 8.01 （d, J = 8.30, 1H）, 7.91 （d, J = 1.50, 1H）, 7.32−7.40 （m, 4H）, 7.25 （m, 1H）, 7.13 （m, 1H）, 3.93 （s, 3H）, 3.88 （s, 3H）。
１Ｂ． ５−フェニルアミノ−テレフタル酸
Figure 0004546090
 ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）、ＴＨＦ（３２ｍＬ）および水（１６ｍｌ）中の化合物１Ａ（４．５６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノ水和物（２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該有機溶媒を減圧下で除去し、そして該水性残渣を水を用いて希釈した。該ｐＨを、６Ｎ塩酸を用いて３．０に調節した。得られた沈降物を真空ろ過によって集め、水を用いてすすぎ、そして減圧下で乾燥して、明黄色固体の１Ｂ（３．９５ｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７５分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２５８＋。
１Ｃ． ９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸
Figure 0004546090
 ポリリン酸（３５ｇ）を含有する丸底フラスコに１６５℃で、細かく粉砕した化合物１Ｂ（３．０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。添加が完結後に、該反応混合物を１６５℃で３０分間撹拌した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。１６５℃に保ちながら、該混合物を氷および水酸化ナトリウムの混合物にゆっくりと加えた。該ｐＨを、更なる水酸化ナトリウムを用いて３．０に調節し、そして得られた混合物を中位の多孔度フリットろうと（a medium porosity fritted funnel）を通してろ過して黄色ペーストを得て、このものをＭｅＯＨおよびＤＣＭを用いてすすいで、丸底フラスコ中に入れた。該有機溶媒を減圧下で除去して、そして該残渣をＭｅＯＨおよびＤＣＭと一緒に数回共沸蒸発させて、黄色固体の化合物１Ｃ（２．７５ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４５分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２４０＋。1H−NMR （500 MHz, DMSO−d6）: δ 13.13 （bs, 1H）, 11.96 （s, 1H）, 8.31 （d, J = 8.42 Hz, 1H）, 8.24 （d, J = 8.20 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 7.77 （t, J = 7.55 Hz, 1H）, 7.72 （d, J = 8.42 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 8.20 Hz, 1H）, 7.30 （t, J = 7.55 Hz, 1H）。
１Ｄ． １−メチル−１−（４−ピリジニル）エチルアミン
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セシウム（２．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を激しく２時間撹拌し、その間に該塩化セシウムをよく懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（７．１４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．４Ｍのエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。４−シアノピリジン（０．３４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、該−７８℃の溶液にカニューレによって加えた。ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を用いてクエンチし、そして該混合物を１時間激しく撹拌した。該混合物をセライトを通してろ過し、そしてＤＣＭを用いてすすいだ。該ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨの９５：５：０．５を使用）を用いる更なる精製により、無色油状物の化合物１Ｄ（２６４ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．１８７分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝１３７＋。1H−NMR （400 MHz, CDCl3）: δ 8.55 （d,J = 6.22 Hz, 2H）, 7.41 （d, J = 6.22 Hz, 2H）, 1.51 （s, 6H）。
１Ｅ． 実施例１
化合物１Ｃ（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、化合物１Ｄ（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却して、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）によって精製して、黄色固体の実施例１を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０５分（条件Ａ）、およびＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８＋。
実施例２
９−オキソ−４ａ,９,９ａ,１０−テトラヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸、[１−メチル−１−（３−メトキシフェニル）エチル]アミド
Figure 0004546090
 実施例２は、実施例１についての上記と同じ方法に従って、工程Ｅにおいて化合物１Ｄの代わりに１−メチル−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンを用いて、化合物１Ｃから製造した。
実施例３〜２２

Figure 0004546090
 Ｇが表１中に例示する基を有する上記の式で示される化合物は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって、アミン１Ｄを対応するＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、アクリドン酸１Ｃから製造した。該対応するアミンは、１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって製造した。該生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。

Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例２３
９−オキソ−４ａ,９,９ａ,１０−テトラヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸，[１−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）エチル]アミド：
Figure 0004546090
 ０℃に冷却した実施例１５（２６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に、ＢＢｒ３（ニート、０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後に、氷浴を除き、そして該混合物（黄色ペースト）をＤＣＭ（１ｍＬ）を用いて希釈し、そして更に１．０時間撹拌した。エーテル（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、そして黄色沈降物をろ過によって集めた。水を用いてトリチュレートした後に、該黄色固体をろ過によって集め、そして高真空下で乾燥して、明黄色固体の実施例２３（２３．６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６０３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３７３＋。
実施例２４
Figure 0004546090
 実施例２３（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後に、水を加え、そして該反応混合物をＤＣＭ（×２）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨの９８：２を使用）による更なる精製により、実施例２４を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９４６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４４＋。
実施例２５
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．２５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（０．１２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）混合物に、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．２６７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体の実施例２５（１２１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８１分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３３７。
実施例２６〜３６
Figure 0004546090
 Ｇが表２中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、実施例１について記載するのに似た経路によって、アミン１Ｄを表２中に記載する対応するアミンＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、酸１Ｃから製造した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例３７
Figure 0004546090
 ２−ニトロプロパン（１．３５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に、カリウムメトキシド（０．２０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を室温で５分間撹拌した。シンナムアルデヒド（２．０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチし、そして濃縮した。該残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、化合物３７Ａを得た。収量は２．２５ｇ（６７％）。保持時間＝２．７４分（条件Ａ）。
３７Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物３７Ａ（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７９μＬ、０．９ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を室温で６０時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物の上記化合物３７Ｂを得た。収量は０．２５ｇ（９５％）。保持時間＝１．４７分（条件Ａ）。
３７Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物３７Ｂ（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．０５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で３分間かけて加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして水（０．０６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．０６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。該フラスコ中の内容物を、室温で１５時間撹拌し、該ＴＨＦ層をデカントし、硫酸ナトリウムを用いて乾燥して濃縮した。得たシロップを、更に精製することなく次の工程に使用した。
３７Ｄ． 実施例３７
実施例３７は、アクリドン酸１Ｃおよび化合物３７Ｃを用いて、実施例１に記載する通り製造した。該化合物は、プレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そしてそのＴＦＡ塩として単離した。保持時間＝２．９４分（条件Ａ）、Ｍ＋ ５００．５４。
実施例３８および３９
Figure 0004546090
Figure 0004546090
 化合物３７Ａ（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物の上記化合物３８Ａを得て、このものは放置すると固化した。保持時間＝２．７分（条件Ａ）。
３８Ｂおよび３９Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物３８Ａ（０．０８５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に、亜鉛（０．１７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を室温で３時間撹拌した。更なる量のＡｃＯＨ（５ｍＬ）および亜鉛（０．１７５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該フィルターパッドをＡｃＯＨ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＡＯｃ層をブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物を得て、このものを更に精製することなく続く工程にそのままで使用した。収量：０．０４８ｇ。
３８Ｃおよび３９Ｃ． 実施例３８および３９
上記の式で示される実施例３８および３９は、アクリドン酸１Ｃ並びに化合物３８Ｂおよび３９Ｂを用いて、実施例１について記載する通り製造した。該化合物は、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。保持時間（実施例３８）＝３．０２分；Ｍ＋ ４１５．４５＋；保持時間（実施例３９）＝１．８６分。Ｍ＋ ４３１．１６（条件Ａ）。
実施例４０
Figure 0004546090
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中、化合物３７Ｃ（０．１５５ｇ）の溶液に、酸化白金（０．０７ｇ）を加え、そして該内容物を３時間水素添加（４０ｐｓｉ）した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。該水相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物を得て、このものを更に精製することなく続く工程にそのままで使用した。
４０Ｂ． 実施例４０
上記実施例４０は、アクリドン酸１Ｃおよび化合物４０Ａを用いて、実施例１について記載する通り製造した。該化合物は、プレパラティブＨＰＬＣによって製造した。保持時間＝１．８分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４８４．４８。
実施例４１
Figure 0004546090
 シアン化ナトリウム（０．２２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルアセトン（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２４４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、アンモニア水（０．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を連続して加え、そして該反応混合物を６０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。該ＥｔＯＡｃ層に、アンモニア水（２０ｍＬ）を加え、そして該溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物の上記化合物４１Ａを得た。収量：０．６６０ｇ（８１％）。1H NMR （DMSO−d6）: 7.3 （2H, m）, 7.15 （2H, t）, 2.9 （2H, d）, 1.3 （3H, s）。
４１Ｂ． 実施例４１
上記実施例４１は、アクリドン酸１Ｃおよび化合物４１Ａを用いて、実施例１について記載する通り製造した。保持時間＝３．０８分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４００．４１。
実施例４２
Figure 0004546090
 ２−アジド−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（JACS, 75 [1953], 1642）（０．１６ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、常圧で３時間水素添加した。該反応混合物をろ過し、そして該フィルターパッドをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮して、アミノアルコールの固体を得て、このものは更に精製することなく、実施例１に記載する通り、アクリドン酸１Ｃとカップリング反応させて実施例４２を得た。保持時間＝３．２分（条件Ａ）。Ｍ＋ ３８７．３９。
実施例４３
Figure 0004546090
 ２−アジド−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン（JACS, 75 [1953], 1642）（０．１６ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、常圧で１８時間水素添加した。該反応混合物をろ過し、そして該フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮して、アミノケトンを得て、このものを更に精製することなく、実施例１に記載する通り、アクリドン酸１Ｃとカップリング反応させて実施例４３を得た。保持時間＝１．５４分（条件Ａ）。Ｍ＋ ３８５．１７。
実施例４４
Figure 0004546090
 Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（Tet. Lett. 37（8） [1996], 1297−1300）（１．０ｇ）に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、そして該内容物を１４０℃で２０時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、そして３０％水酸化カリウムを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）中に抽出した。該ＥｔＯＡＣ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して上記化合物４４Ａを得た。より多くの化合物４４Ａは、該水相をクロロホルムを用いて抽出することによって得た。総収量：０．３７５ｇ（４５％）。1H NMR （CDCl3）: 7.3 （5H, m）, 3.5 （2H, s）, 2.5 （4H, m）, 1.8 （2H, brs）, 1.6 （2H, m）, 1.5 （2H, m）, 1.1 （s, 3H）。
４４Ｂ． 実施例４４
実施例４４は、アクリドン酸１Ｃおよび化合物４４Ａを用いて、実施例１に記載する通り製造した。保持時間＝１．５１分（条件Ｄ）。Ｍ＋ ４２６．４４。
実施例４５
Figure 0004546090
 実施例４４（０．０２ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１０ｇ）を用いて１８時間水素添加（３０ｐｓｉ）した。該反応混合物をろ過し、そして該フィルターケーキをＭｅＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の実施例４５を得た。収量：０．０４ｇ。保持時間＝１．１分（条件Ｄ）。Ｍ＋ ３３６．２１。
実施例４６
Figure 0004546090
 ＢＯＣ−２−アミノイソ酪酸（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．０６６ｇ、０．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．４６ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして該内容物を室温で５分間撹拌した。次いで、Ｎ−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミジン（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を１１０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、化合物４６Ａを得た。収量：０．７２ｇ（７９％）。保持時間＝３．５４分（条件Ａ）。
４６Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物４６Ａ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）に０℃で、ＴＦＡを１０分間かけて加えた。該反応混合物を０℃で１０分間、および室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物の化合物４６Ｂを得た。収量：０．５ｇ（９０％）。保持時間＝２．３６分（条件Ａ）。
４６Ｃ． 実施例４６
実施例４６は、アクリドン酸１Ｃおよび化合物４６Ｂを用いて、実施例１に記載する通り製造した。保持時間＝３．５１分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９３．１９。
実施例４７
Figure 0004546090
 実施例４７は、４−フルオロフェニルアセトンの代わりに５−アセチル−２−メチルピリジンを用いて、そして得られたアミンをアクリドン１Ｃとカップリング反応させて、実施例４１に記載する方法を用いて製造した。保持時間＝１．２１分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４０１．３。
実施例４８
Figure 0004546090
 実施例４８は、アクリドン酸１Ｃおよびベンズアミドオキシムを用いて、実施例４６に記載する通り製造した。保持時間＝１．６７分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ４２５．１３。
実施例４９
Figure 0004546090
 実施例４９は、アクリドン酸１ＣおよびＮ'−ヒドロキシ−２−フェノキシエタン−イミダミド（imidamide）を用いて、実施例４６に記載する通り製造した。保持時間＝１．６８分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ４５５．１７。
実施例５０
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．０３６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、触媒量の硫酸を加えた。該反応混合物を１時間還流した。プレパラティブＨＰＬＣによる精製により、明黄色固体の実施例５０を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２５４。
実施例５１
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．０７５ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、硫酸（５滴）を加えた。該反応混合物を７０℃で終夜加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を希釈ＮａＯＨ中に懸濁した。明黄色沈降物の真空ろ過により、実施例５１を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１６分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２６８。
実施例５２
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール溶液に、５滴の硫酸を加えた。該反応混合物を５０℃で終夜加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の実施例５２を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１６分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２６８。
実施例５３
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール溶液に、硫酸（５滴）を加えた、該反応混合物を５０℃で終夜加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体の実施例５３を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝２８２。
実施例５４
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．０２５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０１４、０．１１５ｍｍｏｌ）および１−[３−ジメチルアミノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸（０．０２２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を含有する４ドラム容器を、振とう機中（２３５ｒｐｍ）中に置き、そして７０℃で終夜加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いて洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨを用いて洗浄し、そして水洗した。該有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色固体の実施例５４を得た。保持時間＝３．１３分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＝３５７。
実施例５５〜７７
Figure 0004546090
 Ｇが表３中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、商業的に入手可能なアミンを用いて、実施例５４に記載するのに似た方法を用いて製造した。該化合物は、ワークアップ後に供するかあるいはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例７８
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃ（０．２８２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−プロパノール（０．１７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．４５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。水を加え、そして該沈降した生成物を真空ろ過によって集め、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、明黄色固体の実施例７８（０．２８０ｇ、７７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４８分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３１１。
実施例７９
Figure 0004546090
 ３−アミノピリジン（０．００６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（carbondiimidazole）（０．０１０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）混合物を、室温で１時間撹拌した。該ＤＣＭを減圧下で除去し、そして実施例７８（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を７０℃で終夜加熱した。濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、淡黄色固体の実施例７９（５．６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２５分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４３１。
実施例８０
Figure 0004546090
 実施例８０は、実施例７９に記載するのに似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８１分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４３８。
実施例８１
Figure 0004546090
 実施例７８（０．０１０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（１．３ｍｇ、０．０３２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に室温で、クロロメチルメチルエーテル（２．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を４５〜５５℃で４時間加熱し、水を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を水洗し、希水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色固体の実施例８１を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７９分（条件Ｂ）。ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３５５。
実施例８２
Figure 0004546090
 実施例７８（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（２．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（またはＤＭＦ）（３ｍＬ）混合物を、室温で１５分間撹拌した。４−シアノ−ベンジルブロミド（０．０１４ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を集め、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、明黄色固体の実施例８２（８．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１８分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２６。
実施例８３〜８５
Figure 0004546090
 Ｇが表４中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、商業的に入手可能なブロミドおよび実施例７８を用いて、実施例８２に記載するのに似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例８６
Figure 0004546090
 実施例７８（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、モルホリンカルボニルクロリド（８．２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．９ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を３０分間撹拌した。反応は全く観察されなかった。更なる等量の該モルホリンカルボニルクロリドおよび６０％水酸化ナトリウム（０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４０分間撹拌し、そして水（２〜３滴）を用いてクエンチした。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色固体の実施例８６（１２．１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２４。
実施例８７
Figure 0004546090
 実施例８７は、商業的に入手可能なイソシアネートおよび実施例７８を用いて、実施例８６に記載するのに似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３８２。
実施例８８
Figure 0004546090
 アセトニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合物中の実施例７８（０．０２６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアネート（５．３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜加熱した。該反応は分析用ＨＰＬＣにより３０％だけ完結しており、従って、更なる１．５当量の該イソシアネートを加えた。該反応混合物を更に１時間加熱すると、その後に該反応は完結した。該混合物をろ過し、該ろ過物を減圧下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体の実施例８８（７．６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３６８。
実施例８９〜９２
Figure 0004546090
 Ｇが表５中に例示する基を有する上記式で示される実施例８９〜９２を、商業的に入手可能なイソシアネートおよび実施例７８を用いて、実施例８８に記載するのに似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例９３
Figure 0004546090
 ６０％水素化ナトリウム（０．００８ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、実施例７８を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。４,６−ジクロロピリミジンを加え、そして該反応混合物を６０℃で終夜加熱し、ＤＣＭを用いて希釈し、そして塩化アンモニウムを用いてクエンチした。水を加え、そして該有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、明黄色固体の実施例９３（５０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２３。
実施例４４
Figure 0004546090
 実施例９３（０．０２９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（４ｍＬ）の混合物を封管中、７５℃で終夜加熱した。該溶媒を減圧下で濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体の実施例９４（１２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４０分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ＝Ｍ＋１＝４３２。
実施例９５〜１０２
Figure 0004546090
 Ｇが表６中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、商業的に入手可能なヘテロ環クロリド並びに実施例２５および７８を用いて、実施例９３に記載するのに似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１０３
Figure 0004546090
 塩化スズ（ＩＩ）クロリド二水和物（０．０２５ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（５５ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に〜１５℃で、４−ブロモ−２−ニトロフェノールを加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そしてｐＨを飽和炭酸水素ナトリウムを用いて７．０に調節した。該混合物をセライトを通してろ過し、そして該有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、白色固体の１０３Ａ（３．４９ｇ、８１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．６５７分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１８９。
１０３Ｂ．
Figure 0004546090
 １０３Ａ（２．７０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（数滴）の無水酢酸（７５ｍＬ）混合物を５分間加熱還流し、更に５分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。得られた沈降物を減圧下でろ過し、そしてヘキサンを用いて洗浄してビス−アセテートを得た。次いで、該固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３９ｍＬ）中で撹拌し、該混合物を均一とした。該溶液を、粉砕した氷（１９ｇ）および６Ｍ塩酸（８ｍＬ）の混合物中にそそいだ。得られた固体を真空ろ過によって集めて、白色固体の１０３Ｂ（３．１１ｇ、９４％）を得た。
１０３Ｃ．
Figure 0004546090
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）中の１０３Ｂ（２．２１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（３．３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびアリクアット（Aliquat）３３６（０．５０ｇ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該沈降物をエーテルを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮して、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の１０３Ｃ（２．２０ｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７４分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５６。
１０３Ｄ．
Figure 0004546090
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のブロモベンゾオキサジン（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で３０分間加熱した。該反応混合物を粉砕した氷上にそそぎ、そしてエーテルを用いて抽出した。該有機層を集めて、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、オフホワイト色固体の１０３Ｄ（０．７３４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２１４／２１６。
１０３Ｅ．
Figure 0004546090
 １０３Ｄ（０．７３４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および水性ホルムアルデヒド（３７％溶液の０．５１ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物に室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２５分間撹拌し、そして酢酸（３〜４滴）を加えた。該混合物を終夜撹拌し、エーテル中にそそぎ、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続いてブラインを用いて洗浄した。該有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣは、該粗混合物が１０３Ｅ：１０３Ｄの２：１混合物を含むことを示した。該粗生成物の一部を精製することにより、白色半固体の１０３Ｅ（０．３００ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３６分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２９／２３０。
１０３Ｆ．
Figure 0004546090
 １０３Ｅ（０．２１０ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０６１ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．００７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および亜鉛シアニド（０．０６５ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用）によって精製することにより、白色固体の１０３Ｆ（０．８０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５４分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１７５。
１０３Ｇ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．２２６ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。該混合物を激しく２時間撹拌し、その簡に該塩化セリウムは懸濁した。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウム（０．９９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、１４Ｍエーテル溶液）を滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１０３Ｆ（０．０８０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が形成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、油状物の１０３Ｇ（０．９４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．４７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９１（Ｍ＋１−ＣＨ３）。
１０３Ｈ． 実施例１０３
アクリドン酸１Ｃ（０．０２５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１０３Ｇ（０．０２２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．０２７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、明黄色固体の実施例１０３（０．０１２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２８。
実施例１０４
９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸［１−メチル−１−（４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル）−エチル]−アミド
Figure 0004546090
 １０４Ａ． ２−メチルアミノ−フェノ−ル
Figure 0004546090
 水素化ホウ素ナトリウム（４．７７ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）およびベンゾオキサゾール（５．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、酢酸（〜１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして減圧下で乾固するまで濃縮した。過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて分解し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を集め、水洗し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１０４Ａ（ほぼ定量的な収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．３４分（条件Ｂ）。1H−NMR （500 mHz, d6−DMSO） δ 2.69 （s, 3H）, 4.70 （brs, 1H）, 6.40−6.42 （m, 2H）, 6.63−6.66 （m, 2H）および9.12 （brs, 1H）。
１０４Ｂ． ４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
Figure 0004546090
 アセトン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の１０４Ａ（２．３３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（６．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）混合物に室温で、炭酸カリウム（１０．４６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を加えた、該混合物を３日間加熱還流した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示し、そしてアセトンを減圧下で除去した。該水性残渣をＤＣＭを用いて抽出し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、１０４Ｂ（２．２２ｇ、７９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０７分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１５０．０８。1H−NMR （500 MHz, CDCl3） δ 2.91 （s, 3H）, 3.28 （t, 2H）, 4.33 （t, 2H）, 6.70 （t, 1H, J = 7.5 Hz）, 6.72 （d, 1H, J = 7.5 Hz）, 6.82 （d, 1H, J = 7.5 Hz）および6.89 （t, 1H, J = 7.5 Hz）。
１０４Ｃ． ７−ブロモ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン
Figure 0004546090
 １０４Ｂ（０．２２５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２６９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、８０℃で終夜加熱した。該反応混合物をＤＣＭ中に溶解し、そして数回水洗した。該有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０４Ｃ（０．２６７ｇ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２３０．０３（ｄ）。1H−NMR （500 mHz, CDCl3） δ 2.83 （s, 3H）, 3.22 （t, 2H）, 4.26 （t, 2H）, 6.49 （d, 1H, J = 8.8 Hz）, 6.87 （s, 1H）および6.90 （d, 1H, J = 8.8 Hz）。
１０４Ｄ． ４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−カルボニトリル
Figure 0004546090
 １０４Ｃ（０．２５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．００９ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０７９ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用）によって精製することにより、白色固体の１０４Ｄ（０．１０７ｇ、５５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４８分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１７５。1H−NMR （500 mHz, CDCl3） δ 2.94 （s, 3H）, 3.37 （t, 2H）, 4.23 （t, 2H）, 6.55 （d, 1H, J = 10.5 Hz）, 6.95 （s, 1H）および7.10 （d, 1H, J = 10.5 Hz）。
１０４Ｅ． １−メチル−１−（４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル）−エチルアミン
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．２９４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（９ｍＬ）を加えた。該混合物を激しく２時間撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（１．２８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１０４Ｄ（０．１０４ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が形成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、油状物の１０４Ｅ（０．１１２ｇ、９１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．４４分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９１．１５（Ｍ＋１−ＣＨ３）。
１０４Ｆ． 実施例１０４
１０４Ｅ（０．０２２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、アクリドン酸１Ｃ（０．０２５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−Ｎ,Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホロジアミド酸クロリド（phosphorodiamidic chloride）（０．０２７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を５０℃で終夜加熱した。該混合物を冷却し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、黄色固体の実施例１０４（１８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２８。
実施例１０５
Figure 0004546090
 ５−シアノインドール（０．５００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物に０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．１５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。４分後に、ヨードメタン（０．２６ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温まで昇温させた。該反応液をクエンチし、そしてワークアップして、化合物１０５Ａ（定量的な収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分（条件Ｂ）。
１０５Ｂ． 実施例１０５
実施例１０５は、化合物１０５Ａを出発として、実施例１０４について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２７分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４１０。
実施例１０６
Figure 0004546090
 ５−ブロモインダノン（０．５００ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦを含有するフレーム乾燥したフラスコに窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１３７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１６７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０４５ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加えた。該反応混合物を８５℃で終夜加熱し、水（３滴）を用いてクエンチし、そしてトルエン（１００ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物を、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、水洗し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、化合物１０６Ａ（０．３４５ｇ、９３％）を得た。
１０６Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物１０６Ａ（０．３４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ混合物を、室温で４時間撹拌した。該混合物をエーテルを用いて希釈し、そして水洗した。該有機相を集め、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、１０６Ｂ（定量的な収率）を得た。
１０６Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物１０６Ｂ（０．１６７、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で、塩化チオニル（０．３８ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該添加が完結後に、該反応混合物を０℃で５分間撹拌し、そして次いで室温まで昇温させた。該反応液を水を用いてクエンチし、そして該有機層を集め、乾燥し、そして濃縮して化合物１０６Ｃを得た。
１０６Ｄ．
Figure 0004546090
 化合物１０６Ｃ（１１０ｇ、０．６１９ｍｍｏ）およびジメチルアミン（３．０ｍＬ、２Ｍ ＭｅＯＨ溶液）のトルエン混合物を封管中、１００℃で１時間加熱した。過剰量のアミンおよびＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして残りの残渣をエーテルを用いて希釈し、そして１Ｎ塩酸を用いて希釈した。該水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とし、そしてＤＣＭを用いて抽出した。該有機相を集め、乾燥し、濃縮して化合物１０６Ｄ（５５ｍｇ）を得た。
１０６Ｅ． 実施例１０６
実施例１０６は、ニトリル１０６Ｄを用いて、実施例１０５について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３０分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４４０。
実施例１０７
Figure 0004546090
 実施例１０７は、４−ブロモインダノンを出発として、実施例１０６について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２４（Ｍ＋１−Ｍｅ）。
実施例１０８
Figure 0004546090
 ６０％水素化ナトリウム（０．２８１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に室温で、化合物１０６Ｂ（０．５００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、水素の放出が止まるまで、撹拌した。ヨードメタン（０．７３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を４時間撹拌し、そして水を用いてクエンチした。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解し、乾燥し、そして濃縮して化合物１０８Ａを得た。
１０８Ｂ． 実施例１０８
実施例１０８は、ニトリル１０８Ａを用いて、実施例１０５について記載するのに似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２７。
実施例１０９
９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−（４−ヒドロキシ）フェニル]−１−メチルエチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ４−シアノフェノール（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．９７ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．０６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、水を加え、そして白色固体生成物を沈降させ、そのものをろ過し、水洗し、そして乾燥して化合物１０９Ａ（６．３ｇ、９０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．８８分（条件Ａ）、1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.44 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 6.78 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 0.88 （s, 9H）, 0.13 （s, 6H）。
１０９Ｂ.
Figure 0004546090
 化合物１Ｄを製造するために記載する塩下セリウム方法およびニトリル１０９Ａを用いて、黄色固体の対応するアミン１０９Ｂを製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２１分（条件Ａ）。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.25 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 6.69 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 1.40 （s, 6H）, 0.88 （s, 9H）, 0.096 （s, 6H）。
１０９Ｃ．
Figure 0004546090
 アクリドン酸１Ｃおよび化合物１０９Ｂ、並びに実施例１について記載するのに似た経路を用いて、黄色固体の化合物１０９Ｃを製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝４．０４分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４８７。
１０９Ｄ． 実施例１０９
化合物１０９Ｃ（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを除去し、そして水を加えた。黄色固体を沈降させ、ろ過し、水およびＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、そして乾燥して実施例１０９（１７０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１ ３７３。別法として、実施例１０９は、実施例１５から実施例２３を製造するために記載する方法に従って、実施例１６から製造することができる。
実施例１１０
９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−[４−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−１−メチルエチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例１０９（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−メトキシエタノール（６．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製し、そして黄色固体の実施例１１０（８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９４分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３１。
実施例１１１〜１１５
Figure 0004546090
 Ｒが表７中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、２−メトキシエタノールの代わりに対応するアルコールＲ−ＯＨを用いて、実施例１１０について上記するのに似た経路を用いて、実施例１０９から製造した。該生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１１６〜１１８
Figure 0004546090
 Ｒが表８中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、２−メトキシエタノールの代わりに対応するアルコールＲ−ＯＨを用いて、実施例１１０について上記するのに似た経路を用いて、実施例２３から製造した。該生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１１９
ジメチルカルバミン酸、４−[１−[[９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジニル）カルボニル]アミノ]−１−メチルエチル]フェニルエステル
Figure 0004546090
 実施例２４の製造のための上記の方法を用いるが、実施例２３の代わりに実施例１０９を用いて、黄色固体の上記実施例１１９を製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９６分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４４４。
実施例１２０〜１２７
Figure 0004546090
 Ｇが表９中に示す基を有する上記式で示される化合物は、工程Ｅにおいて化合物１Ｄの代わりに対応するアミンを用いて、実施例１について上記するアクリドン酸１Ｃから製造した。実施例１２４〜１２６を製造するために使用するアミンは、以下の実施例２９９および３００について下記するのに似た方法で製造し、そして対応するスルホニル基を、実施例３０１について記載する通り製造した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例１２８
Ｎ−[（９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジニル）カルボニル]−２−メチル−アラニン、メチルエステル
Figure 0004546090
 実施例１２８は、工程Ｅにおいてアミンを２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルで置き換えて、実施例１の製造のために使用するのに似た経路によって、化合物１Ｃから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４５３分／条件Ａ。
実施例１２９
Ｎ−[（９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジニル）カルボニル]−２−メチルアラニン
Figure 0004546090
 実施例１２９は、化合物１Ｂの製造のために使用するのに似た経路によって実施例１２８から製造した。Ｍ＋＝３２５。
実施例１３０〜１３５
Figure 0004546090
 基ＮＲ'Ｒ''が表１０中の基を有する上記式で示される化合物は、該アミンを必要なＮＲ'Ｒ''で置き換えて、実施例１の製造のために使用するのに似た経路によって、実施例１２９から製造した。所望する化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
実施例１３６
Figure 0004546090
 ＬＤＡ（２．０Ｍ溶液、６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７６℃で、イソ酪酸（０．６１８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、続いてＨＭＰＡ（１．１ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そして２−メトキシベンジルクロリド（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）によって精製した。収量：０．５３ｇ（４０％）。1H NMR （CDCl3）: 7.2 （1H, t）, 7.1 （1H, d）, 6.8 （1H, m）, 3.8 （3H, s）, 3.0 （2H, s）, 1.2 （3H, s）, 1.25 （3H, s）。
１３６Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物１３６Ａ（０．５３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。このものに、続いてクロロギ酸エチル（２９２μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．２１５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。該残渣に、無水トルエン（５０ｍＬ）を加え、そして該内容物を３時間還流した。ベンジルアルコール（２ｍＬ）を加え、そして該内容物を更に３時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物を得て、このものを更に精製することなくそのまま続く工程に使用した。
１３６Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物１３６Ｂ（０．８ｇ）溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。該内容物を３．５時間水素添加（５０ｐｓｉ）した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣を１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該ＨＣｌ層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して油状物の化合物１３６Ｃを得た。収量：０．０５ｇ。1H NMR （CDCl3）: 7.15 （1H, t）, 7.05 （1H, d）, 6.8 （1H, m）, 3.7 （3H, s）, 2.6 （2H, s）, 1.0 （6H, s）。
１３６Ｄ．
実施例１３６は、アクリドン酸１Ｃおよびアミン１３６Ｃから出発して、実施例１に似た様式で製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．５分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４０１．４６。
実施例１３７
Figure 0004546090
 実施例１３７は、実施例５４に記載する方法に似た方法を用いて製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１７分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２６７。
実施例１３８
９,１０−ジヒドロ−７−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 １３８Ａ． ２−ｐ−トリルアミノ−テレフタル酸
Figure 0004546090
 ２−アミノ−テレフタル酸（２．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および１−ヨード−４−メチル−ベンゼン（７．７８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のブタン−２,３−ジオール（３８ｍＬ）混合物に、Ｃｕ（２４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（９５０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルモルホリン（６．５ｍＬ）をアルゴン下で加えた。該混合物を１５０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨＣｌ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）を加えた。得られた黄色沈降物をろ過によって集め、そしてＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬ）混合物中で１時間トリチュレートした。該黄色固体をろ過し、エーテル（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して１３８Ａ（２．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０４６分（条件Ａ）。
１３８Ｂ． ９,１０−ジヒドロ−７−メチル−９−オキソ−３−アクリジンカルボン酸
Figure 0004546090
 冷却器を備えた丸底フラスコに、化合物１３８Ａ（２．０ｇ）、ポリリン酸（１５ｇ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、そして該混合物を１００℃まで１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、中位の多孔度フリットろうとを通してろ過し、ＭｅＯＨ：１％Ｅｔ３ＮのＨ２Ｏ（１：１、３０ｍＬ）を用いて２回洗浄し、風乾して黄色ペーストを得て、このものを次いで、ジオキサン（１０ｍＬ）中に音波処理しながら分散させ、そして凍結乾燥器（lyophlyzer）を用いて乾燥して、黄色固体の化合物１３８Ｂ（２．０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７６分（条件Ａ）。Ｍ＋：２５４。
１３８Ｃ． 実施例１３８
実施例１３８は、工程Ｅにおいてアミンを１−メチル−１−フェニルエチルアミンで置き換えて、実施例１について使用するのに似た経路によって酸１３８Ｂから製造した。該アミンは商業的に入手可能であるか、あるいは４−シアノピリジンの代わりに４−シアノベンゼンを出発として、実施例１の工程１Ｄに記載する通り製造することができる。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１７分（条件Ａ）。Ｍ＋：３７０。
実施例１３９〜１４１
Figure 0004546090
 Ｇが表１１中に示す基を有する上記式で示される化合物は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例１３８の製造のために使用するのに似た経路によって、１３８Ｂから製造した。所望する化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
実施例１４２
９,１０−ジヒドロ−７−メチル−９−オキソ−３−アクリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 0004546090
 化合物１３８Ｂ（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を、１８時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物（４７．５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０５分（条件Ａ）。Ｍ＋ ２６８。
実施例１４３〜１４４
Figure 0004546090
 Ｇが表１２中に示す通りである上記式で示される実施例１４３〜１４４は、ＭｅＯＨの代わりに対応するアルコールＨＯ−Ｇを用いて、実施例１４２の製造にために使用するのに似た経路によって、１３８Ｂから製造した。該所望する化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
実施例１４５
Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−２−エチル−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
１４５Ａ． Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリメチルシラニルエチニル−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 １ドラムの容器を、アルゴン下、Ｂｒ−アクリドン−ｔ−ブチルアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）およびエチニル−トリメチル−シラン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で満たした。該反応混合物を８５℃で５時間撹拌し、次いでＲＴまで冷却し、そして真空下で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ精製により、１４５Ａ（１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．６７分（条件Ａ）、Ｍ＋＝３９１。
１４５Ｂ． Ｎ−（１,１−ジメチルエチル）−２−エチニル−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 １ドラム容器を、アルゴン下で化合物１４５Ａ（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（３３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）で満たした。該反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、そして次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、黄色固体の１４５Ｂ（１２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７４分（条件Ａ）、Ｍ＋＝３１９。
１４５Ｃ． 実施例１４５
１５ｍＬのナスフラスコを、化合物１４５Ｂ（５．７ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｍｇ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）で満たした。該反応混合物をＲＴで水素下（１気圧）、３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物をセライトを通してろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して、赤みがかった褐色固体の実施例１４５（５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分（条件Ａ）、Ｍ＋＝３２３。
実施例１４６
Figure 0004546090
 ２−ブロモテレフタル酸（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に０℃で、濃硫酸（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。濃硫酸および濃硝酸（１：１）（２．１：２．１ｍＬ）の混合物を、２０分間かけて滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、そしてこのものを氷／水（３００ｍＬ）中にそそいだ。分離析出した固体をろ過し、そして乾燥して化合物１４６Ａ（４．８５ｇ、８２％）を得た。保持時間＝１．２１分（条件Ａ）。
１４６Ｂ．
Figure 0004546090
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の化合物１４６Ａ（３．０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液、２３ｍＬ）を０℃で加えた。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸（約６ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して化合物１４６Ｂ（２．８ｇ、８５％）を得た。1H NMR （CDCl3）: 8.4 （1H, s）, 8.0 （1H, s）, 4.0 （3H, s）, 3.95 （3H, s）。
１４６Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物１４６Ｂ（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を窒素ガスを用いて１０分間パージし、そして封管中、１００℃で１８時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトの薄いパッドを用いてろ過し、そして該セライトのパッドをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、化合物１４６Ｃ（０．２１０ｇ、５３％）を得た。1H NMR （CDCl3）: 8.5 （1H, s）, 7.5 （1H, s）, 4.0 （3H, s）, 3.95 （3H, s）, 2.7 （3H, s）。
１４６Ｄ．
Figure 0004546090
 化合物１４６Ｃ（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．０５ｇ）を０℃で加え、そして該内容物を３時間水素添加（２５ｐｓｉ）した。該反応混合物をろ過し、そして該フィルターをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮して、固体の化合物１４６Ｄ（０．１７５ｇ、１００％）を得た。保持時間＝２．９４分（条件Ａ）。
１４６Ｅ．
Figure 0004546090
 化合物１４６Ｄ（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）に、ブロモベンゼン（８０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セリウム（０．７４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（０．１４２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を窒素ガスを用いて１０分間パージして、そして封管中、１００℃で１８時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトの薄いパッドを用いてろ過し、そして該セライトのパッドをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、化合物１４６Ｅ（０．１５６ｇ、６８％）を得た。1H NMR （CDCl3）: 9.25 （1H, s）, 7.8 （s, 1H）, 7.75 （1H, s）, 7.3 （2H, t）, 7.2 （2H, t）, 7.1 （1H, t）, 3.9 （3H, s）, 3.8 （3H, s）, 2.5 （3H, s）。
１４６Ｆ．
Figure 0004546090
 ＴＨＦ：ＭｅＯＨおよび水（２：２：１ｍＬ）の混合物中の化合物１４６Ｅ（０．１５２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（０．０６４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を８０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして６Ｎ塩酸を用いて酸性とした。分離析出した固体をろ過し、水洗し（２×１０ｍＬ）、そして乾燥して化合物１４６Ｆ（０．１３ｇ、９４％）を得た。保持時間＝３．１４分（条件Ａ）。
１４６Ｇ．
Figure 0004546090
 ５０ｍＬ丸底フラスコ中のＰＰＡ（約６ｇ）を、予め１６０℃に加熱した油浴中に浸し、そして１５分間撹拌した。次いで、化合物１４６Ｆ（０．１３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を固体として加え、そして該内容物を１６０℃で９０分間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。該溶液のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム（水溶液）を用いて約４にまで調節し、そして該内容物を室温で６４時間放置した。該反応混合物をろ過し、水（２×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して化合物１４６Ｇ（０．１０８ｇ、８９％）を得た。1H NMR （DMSO−d6）: 12.0 （1H, s）, 8.2 （1H, s）, 8.1 （1H, s）, 8.0 （1H, s）, 7.75 （1H, t）, 7.5 （1H, d）, 7.25 （1H, t）, 2.55 （3H, s）。
１４６Ｈ． 実施例１４６
実施例１４６は、アクリドン酸１４６Ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、実施例１の工程Ｅに記載するのと同じかまたは似た方法に従って製造した。保持時間＝２．５６分（条件Ａ）、Ｍ＋ ３０９．４０。
実施例１４７〜１７２
Figure 0004546090
 Ｇが表１３および１４中に例示する基を有する上記式で示される化合物は、アクリドン酸として化合物１４６Ｇおよび適当なアミンＮＨ２−Ｇを用いて、実施例１の工程Ｅに記載するのと同じかまたは似た方法に従って製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるかおよび／または本明細書中の他の実施例（例えば、実施例１、４２、４３、４４、４６、１０３、１０４など）に記載の通りおよび／または文献中に記載の通り製造することができる。例えば、Tetrahedron, 54巻, 5−6 [1998], 1013−1020頁（２−アミノ−２−メチル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル、実施例１５６；および、２−アミノ−２−メチル−シクロペンチルメタノール、実施例１５７）を参照。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例１７３
Figure 0004546090
 実施例１５１（０．０２ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ−炭素を用いて１８時間水素添加（５０ｐｓｉ）をした。該反応混合物をろ過し、そしてフィルターケーキをＭｅＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩の実施例１７３（０．００４ｇ）を得た。保持時間＝１．９７分（条件Ａ）、Ｍ＋ ３６４．２４。
実施例１７４
Figure 0004546090
 １７４Ａ． ２−フルオロ−５−ニトロ−テレフタル酸ジメチルエステル
Figure 0004546090
 ２−フルオロテレフタル酸ジメチル（４２．０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の濃硫酸（２００ｍＬ）混合物に０℃で、硝酸および硫酸の混合物（１：１）（３６ｍＬ）を滴下した。該混合物を０℃で１５分間撹拌し、氷浴を除去し、そして該反応混合物を更に４５分間撹拌した。ＨＰＬＣは、該出発物質が消費されたことを示した。該反応混合物を氷上にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を集め、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて再結晶（ＭｅＯＨから）することにより、白色固体の１７４Ａ（４８．５ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６９分（条件Ｂ）。1H−NMR （500 mHz, CDCl3） δ 3.95 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 7.44 （d, 1H）、および8.59 （d, 1H）。
１７４Ｂ． ２−アミノ−５−フルオロ−テレフタル酸ジメチルエステル
Figure 0004546090
 １７４Ａ（４８．５ｇ、０．１７８ｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（４．６ｇ）のＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）混合物を減圧下で排気し、そして水素（３×）で満たした。引き続いて、該反応混合物を定流の（steady stream）窒素下で１時間撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮し、そして再結晶（ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合物から）して、明黄色固体の１７４Ｂ（３６．２ｇ，９０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６８分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２８。1H−NMR （500 mHz, CDCl3） δ 3.89 （s, 3H）, 3.92 （s, 3H）, 7.20 （d, 1H）および7.61 （d, 1H）。
１７４Ｃ． ２−フルオロ−５−フェニルアミノ−テレフタル酸ジメチルエステル
Figure 0004546090
 １７４Ｂ（１０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（４．６ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（２．０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５０ｍＬ）の混合物に、炭酸セリウウ（２０．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４９４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で２４時間加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で上部にシリカゲルのパッドを持つセライトのパッドを通してろ過し、そして該セライト／シリカゲルのパッドをＥｔＯＡｃを用いてすすいだ。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１０）の混合物を使用）によって精製して、淡黄色固体の化合物１７４Ｃ（１０．７ｇ、８０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．７２分（条件Ａ）。1H−NMR （400 mHz, CDCl3） δ 3.89 （s, 3H）, 3.93 （s, 3H）, 7.12 （m, 1H）, 7.22 （m, 2H）, 7.37 （m, 2H）, 7.74 （m, 2H）および9.22 （br s, 1H）。
１７４Ｄ． ２−フルオロ−５−フェニルアミノ−テレフタル酸
Figure 0004546090
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の１７４Ｃ（３０．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノ水和物（１２．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）混合物を、７５℃で０．５時間加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該有機層を減圧下で除去し、そして該水性残渣を水を用いて希釈した。該ｐＨを、６Ｎ塩酸を用いて３．０にまで調節し、これにより沈降物が生成した。該固体を真空ろ過によって集め、そして減圧下で乾燥して、橙色−黄色固体の化合物１７４Ｄ（定量的収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０２分（条件Ｂ）。1H−NMR （400 mHz, DMSO） δ 7.11 （m, 1H）, 7.25 （m, 2H）, 7.39 （m, 2H）, 7.60 （m, 1H）, 7.68 （m, 1H）, 9.32 （br s, 1H）および13.55 （br s, 2H）。
１７４Ｅ． ２−フルオロ−９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸
Figure 0004546090
 ポリリン酸（２５４ｇ）を含有する丸底フラスコに１６５〜１７２℃で、細かく粉砕した化合物１７４Ｄ（１５．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。添加が完結後に、該反応混合物を１６５℃で１０分間撹拌した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。１６５℃に保ちながら、該混合物を氷および炭酸水素ナトリウムの混合物にゆっくりと加えた。該ｐＨを、更なる炭酸水素ナトリウムの固体を用いて３．０にまで調節し、そして得られた混合物を中位の多孔度フリットろうとを通してろ過して、緑色がかった−黄色ペーストを得て、このものを水洗し（３×）、そして真空下で風乾した。得られたペーストをＭｅＯＨを用いてすすいで、フラスコ中に入れた。次いで、該ペースト／ＭｅＯＨの混合物を音波処理して、該ペーストを分散した。ＤＣＭを加え、そして該混合物を減圧下で濃縮した。共沸操作を繰り返して（２×）、黄色固体のアクリドン酸１７４Ｅ（１２．０ｇ、８４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３５分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５８．０３。1H−NMR （500 mHz, DMSO） δ 7.30 （t, 1H, J = 7.6 Hz）, 7.56 （d, 1H, J = 7.6 Hz）, 7.78 （t, 1H, J = 7.6 Hz）, 7.93 （d, 1H, J = 11.0 Hz）, 8.11 （d, 1H, J = 6.1 Hz）, 8.22 （d, 1H, J = 7.6 Hz）および12.06 （s, 1H）。
１７４Ｆ． 実施例１７４
アクリドン酸１７４Ｅ（０．２００ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−プロパノール（０．０８９ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．２１８ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５５℃で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、明黄色固体の実施例１７４（１６０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３２９。
実施例１７５〜１７６
Figure 0004546090
 実施例１７５〜１７６（表１５）は、商業的に入手可能なヘテロ環クロリドおよび実施例１７４を用いて、実施例９３の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１７７
２−フルオロ−９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸[１−メチル−１−（４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−７−イル）−エチル]−アミド
Figure 0004546090
 １０４Ｅ（０．０２２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、アクリドン酸１７４Ｅ（０．０１３ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホロジアミド酸（phosphorodiamidic）クロリド（０．０２７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を５０℃で終夜加熱した。該混合物を冷却し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、黄色固体の実施例１７７（０．０１５ｇ、６８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２６分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４４６．１２。
実施例１７８
Figure 0004546090
 実施例１７８は、アミンの製造についての反応順序で（実施例１０４の工程Ａ〜Ｅ）、２−メチルベンゾオキサゾールを出発として、実施例１７７の製造について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．８９分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４６０。
実施例１７９
Figure 0004546090
 ３−ブロモ−６−ニトロフェノール（０．９１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）クロリド二水和物（３．３９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）混合物を、３時間加熱還流した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、このものを氷、炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１：１）混合物（７５ｍＬ）中にそそいだ。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そして該有機層を集め、水洗し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、白色固体の１７９Ａ（０．６５４ｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．５８７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１８９。
１７９Ｂ．
Figure 0004546090
 １７９Ａ（０．６４５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（数滴）の無水酢酸（１８ｍＬ）混合物を５分間加熱還流し、更に５分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。得られた沈降物を減圧下でろ過し、そしてヘキサンを用いて洗浄して、ビス−アセテートを得た。次いで、該固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）中で撹拌し、該混合物を均一とした。該溶液を砕いた氷（４．６ｇ）および６Ｍ塩酸（１．９ｍＬ）の混合物中にそそいだ。該水性混合物をＤＣＭを用いて抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥してオフホワイト色固体の１７９Ｂ（０．６２３ｇ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２３１。
１７９Ｃ．
Figure 0004546090
 ＤＣＭ（４．３ｍＬ）およびアセトニトリル（２．６ｍＬ）中の１７９Ｂ（０．４７８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（０．７２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３３３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびアリクアット３３６（０．１１ｇ）混合物を、室温で２日間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該沈降物をエーテルを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮して、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の１７９Ｃ（０．５１４ｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５７。
１７９Ｄ．
Figure 0004546090
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のブロモベンゾオキサジン（０．５１４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．７２２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）混合物を、５５℃で３５分間加熱した。該反応混合物を粉砕した氷上にそそぎ、そしてこのものをＤＣＭを用いて抽出した。該有機層を集め、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、白色固体の１７９Ｄ（０．３８２ｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６５分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２１５。
１７９Ｅ．
Figure 0004546090
 １７９Ｄ（０．１７６ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．３０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物に室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いて２．２５Ｍ 塩酸のＭｅＯＨ溶液（１．２５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＨＰＬＣは、なお更なる出発物質が残っていることを示し、従って、更なるアセトン、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび塩酸を加えた。該反応混合物を７時間撹拌し、エーテル中にそそぎ、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続いてブラインを用いて洗浄した。該有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、固体の１７９Ｅ（０．１４１ｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．９４分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５６。
１７９Ｆ．
Figure 0004546090
 １７９Ｅ（０．１４１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０３９ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、次いでブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、固体の１７９Ｆ（０．０５７ｇ，５１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２０３。
１７９Ｇ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．２０９ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（０．８１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１７９Ｆ（０．０４６ｇ、０．０．２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１７９Ｇ（０．０４６ｇ、８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．９７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２１８（Ｍ＋１−ＣＨ３）。
１７９． 実施例１７９
アクリドン酸１７４Ｅ（０．０４２ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１７９Ｇ（０．０４６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の実施例１７９（０．０１２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４７４。
実施例１８０
Figure 0004546090
 実施例１８０は、実施例１７９の製造について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．５７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５１６。
実施例１８１
Figure 0004546090
 １７９Ｄ（０．０６９ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、固体の１８１Ａ（０．０３０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０１分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１６１。
１８１Ｂ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．２３８ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（７ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウム（０．９２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１８１Ａ（０．０３４ｇ、０．０．２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１８１Ｂ（０．０３０ｇ、７３％）を得た。該アミンを更に精製することなく使用した。
１８１． 実施例１８１
アクリドン酸１７４Ｅ（０．０２０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、１８１Ｇ（０．０３０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、明黄色固体の実施例１８１（８．０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７４分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４３２。
実施例１８２
Figure 0004546090
 ３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン（０．５００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．３７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）混合物を、室温で２５分間撹拌した。該混合物に、ＡｃＯＨ（６滴）を加え、そして該反応混合物を終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の１８２Ａ（０．５７３ｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８８分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１７８。
１８２Ｂ．
Figure 0004546090
 １８２Ａ（０．５７３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．５７５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、７５℃で２時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の１８２Ｂ（０．８１０ｇ、９８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．９２分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５７。
１８２Ｃ．
Figure 0004546090
 １８１Ａに概説する方法に従って、淡黄色油状物のニトリル１８２Ｃを、化合物１８２Ｂから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２０３。
１８２Ｄ．
Figure 0004546090
 １８１Ｂに概説する方法に従って、ニトリル１８２Ｄを１８２Ｃから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．９７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２１８（Ｍ＋１−Ｍｅ）。
１８２Ｅ． 実施例１８２
アクリドン酸１７４Ｅ（０．１００ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、１８２Ｄ（０．１００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．１０９ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、黄色固体の実施例１８２（５５．０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．６７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４７４。
実施例１８３
Figure 0004546090
 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の無水酢酸（１４１ｍＬ）混合物を５分間加熱還流し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。次いで、該油状残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）中で撹拌し、該混合物を均一とした。該溶液を、砕いた氷および６Ｎ塩酸の混合物中にそそぎ、そしてｐＨを〜４．０にまで調節した。該水性混合物をＤＣＭを用いて抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、オフホワイト色固体の１８３Ａ（３．７０ｇ、８９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．１９３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１５３。
実施例１８３Ｂ．
Figure 0004546090
 １８３Ａ（３．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（８．４ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）およびアセトン（１２０ｍＬ）混合物に、炭酸カリウム（１３．４ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜加熱還流し、そして濃縮した。該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該粗固体をエーテル中に溶解し、そして非溶解物質を真空ろ過によって除去した。該ろ液を濃縮して、オフホワイト色固体の１８３Ｂ（４．２８ｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．７２０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１７９。
１８３Ｃ．
Figure 0004546090
 １８３Ｂ（０．２８９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物を、５５℃で４５分間加熱した。該反応混合物を砕いた氷上にそそぎ、そしてＤＣＭを用いて抽出した。該有機層を集め、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、白色固体の１８３Ｄ（０．２１５ｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．２９３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１３７。
１８３Ｄ．
Figure 0004546090
 １８３Ｃ（０．２１５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．１８ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）混合物を、室温で３０分間撹拌した。該混合物に、ＡｃＯＨ（４滴）を加え、そして該反応混合物を終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、白色固体の１８３Ｄ（０．０９０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．００分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１６５。
１８３Ｅ．
Figure 0004546090
 １８３Ｄ（０．０９０ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．０９８ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）混合物を、７５℃で１時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の１８３Ｅ（０．１０２ｇ、７７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８１分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２４２／２４４。
１８３Ｆ．
Figure 0004546090
 １８３Ｅ（０．１０２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０３０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、白色固体の１８３Ｆ（０．０６１ｇ、７７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１６分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９０。
１８３Ｇ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下、塩化セリウム（０．２３８ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃にまで冷却し、そしてメチルリチウム（０．９２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１８３Ｆ（０．０６１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成し、そしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１８３Ｇ（０．０３６ｇ）を得た。該アミンを、更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．１１５分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２２。
１８３． 実施例１８３
化合物１７４Ｅ（０．０３３５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、１８３Ｇ（０．０３６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０．０４１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の実施例１８３（４０，０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２４分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４６１。
実施例１８４
Figure 0004546090
 １８３Ｂ（０．４３８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．４３８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を、７５℃で１時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、白色固体の１８４Ａ（０．３１５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５８。
１８４Ｂ．
Figure 0004546090
 １８４Ａ（０．２９０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（９．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０８０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の１８４Ｂ（０．１８３ｇ，８０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．９９７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１６２。
１８４Ｃ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．９１８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（２．６６ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。添加が完結した後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１８４Ｂ（０．１２０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）を、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１８４Ｃを得た。該アミンを、更に精製することなく使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．１９７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９４。
１８４． 実施例１８４
化合物１７４Ｅ（０．０２０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１８４Ｃ（０．０１７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の実施例１８４（１７．０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３４分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４３３。
実施例１８５
Figure 0004546090
 黄色固体の実施例１８５は、テトラヒドロキノリンを出発として、実施例１８２の製造について記載する方法に似た配列順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４５８。
実施例１８６
Figure 0004546090
 ４−シアノ−スルホニルクロリド（０．１００ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭに０℃で、アゼチジン−ＨＣｌ、続いてトリエチルアミン（０．１５２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応液を室温まで昇温させ、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、白色固体の１８６Ａ（０．１０５ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８７分（条件Ｂ）。
１８６Ｂ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（０．４６８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦを加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、メチルリチウム（１．６９ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１８６Ａ（０．１０５ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦを、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、黄褐色固体の１８６Ｂ（０．１１５ｇ、９６％）を得た。
１８６． 実施例１８６
１７４Ｅ（０．０９０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、１８６Ｂ（０．１１５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．１０６ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、黄色固体の化合物１８６を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４９４。
実施例１８７〜１９０
Figure 0004546090
 実施例１８７〜１９０（表１６）は、アクリドン酸１７４Ｅを用いて、実施例１８６の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１９１
Figure 0004546090
 実施例１９１は、２−シアノピリミジンを用いて、実施例１８６の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３７７。
実施例１９２
Figure 0004546090
 ５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン（０．２０ｍＬ）のＭｅＯＨ混合物を、７０℃で３時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去して、クリーム着色固体の化合物１９２Ａ（定量的な収率）を得た。
１９２Ｂ．
Figure 0004546090
 １９２Ｂ（０．４４０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１０３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１２．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．１０９ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、黄褐色固体の１９２Ｂ（０．２５０ｇ、７０％）を得た。
１９２． 実施例１９２
実施例１９２は、ニトリル１９２Ｂを用いて、実施例１８６の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３８分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５０３。
実施例１９３
Figure 0004546090
 実施例１９３は、製造例１９３の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４２０。
実施例１９４
Figure 0004546090
 ２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルピリジン（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（１７ｍＬ）の不均一な懸濁液に０℃で、臭素（４．２５ｍＬ）を加えた。この混合物に、亜硝酸ナトリウム（５．２５ｇ）の水（７．５ｍＬ）をピペットでゆっくりと加えた。該混合物を１５分間撹拌し、そして水酸化ナトリウム（１１．３ｇ）の水（２９ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた油状物をエーテルを用いて抽出し、そして該有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄色がかった−橙色固体の１９４Ａを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１９分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５０。
１９４Ｂ．
Figure 0004546090
 ２,５−ブロモ−３−メチルピリジン（０．４９１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６ｍＬ）の混合物を封管中、１４０℃で５時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、水を用いて希釈し、そしてＤＣＭを用いて抽出した。該有機層を集め、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、１９４Ｂ（定量的な収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２６分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５７。
１９４Ｃ．
Figure 0004546090
 １９４Ｂ（０．５５８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１４４ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１７．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．１５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の１９４Ｃ（０．３４１ｇ、７７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２０４。
１９４Ｄ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（２．０７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（６．０ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結した後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物１９４Ｃ（０．３４１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦを、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２Ｍ水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、黄色がかった−橙色油状物の１９４Ｄ（０．３７６ｇ、９５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．３９分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２３６。
１９４． 実施例１９４
アクリドン酸１７４Ｅ（０．０１９ｇ０．０７４ｍｍｏｌ）、１９４Ｄ（０．２１ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０２３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の化合物１９４（１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４７５。
実施例１９５〜１９８
Figure 0004546090
 実施例１９５〜１９８（表１７）は、実施例１９４の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例１９９〜２０４
Figure 0004546090
 実施例１９９〜２０４は、この一般的な方法に従って製造した：ブロミド１９７またはクロリド１９８の混合物（１当量）、アミン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５当量）、ジシクロヘキシルホスホジフェニル（０．２５当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（２．５当量）およびＤＭＡ（１９８の５０ｍｇ／１ｍＬ）の混合物を窒素下で、終夜撹拌した。該反応混合物をろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、アクリドン１９９〜２０４を得た。
Figure 0004546090
実施例２０５
Figure 0004546090
 ２−ブロモ−３−メトキシピリジン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、トリメチルシリルジアゾメタン（５．７６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去して、明褐色固体の２０５Ａ（定量的な収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８１分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１８９。
２０５Ｂ．
Figure 0004546090
 ２０５Ａ（０．４５３ｇ、２．４１ｍｍｏ）およびモルホリン（６ｍＬ）混合物を封管中、１２５℃で３時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、褐色がかった油状物の２０５Ｂ（０．４１１ｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．６０３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９５。
２０５Ｃ．
Figure 0004546090
 ２０５Ｂ（０．４１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．３７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物を、７５℃で１．５時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＤＣＭ中に溶解し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、白色固体の２０５Ｃ（０．３２６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２７４。
２０５Ｄ．
Figure 0004546090
 ２０５Ｃ（０．３２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（９．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．０８４ｇ、０．７１４ｍｍｏ）の混合物を、窒素を用いてフラッシュした。ジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣは、該反応が完結したことを示した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、オフホワイト色固体の２０５Ｄ（０．２２６ｇ、８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２６分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２０。
２０５Ｅ．
Figure 0004546090
 フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（１．１９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を４５分間激しく撹拌し、その間に該塩化セリウムを懸濁させた。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（３．５ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ、１．４Ｍエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結した後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。化合物２０５Ｄ（０．２１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦを、該−７８℃の溶液にカニューレで加えた。ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（数滴）を用いてクエンチし、そして沈降物が生成しそしてフラスコの底に沈降するまで、２M水酸化アンモニウム水溶液を滴下した。該混合物を減圧下でセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮することにより、黄色がかった−橙色油状物の２０５Ｅ（０．２４２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．６２０分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２５２。
２０５． 実施例２０５
１７４Ｅ（０．０２５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、化合物２０５Ｅ（０．０２９ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ,Ｎ−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸クロリド（０．０３０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の化合物２０５（１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３２分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４９１。
実施例２０６
Figure 0004546090
 実施例２０６は、実施例２０５の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４２分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４７５。
実施例２０７
Figure 0004546090
 実施例２０７は、２,３−ジクロロピリジンを出発として、実施例２０６の製造について記載する方法に似た方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３３分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４９５／４９７。
実施例２０８
Figure 0004546090
 ２０４（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に０℃で、クロロギ酸１−クロロエチル（０．１２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１０間撹拌し、室温で３．５時間撹拌し、そして１時間還流した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および３Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。該混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、実施例２０８（３６ｍｇ、４６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．９１分（条件Ｂ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４６０。
実施例２０９〜２１６
Figure 0004546090
 実施例２０９〜２１８（表１９）は、対応するアミンおよびアクリドン１７４Ｅを用いて、実施例１に記載するのに似た方法を用いて製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるニトリル出発物質および化合物１Ｄの製造について記載する塩化セリウム方法から製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
Figure 0004546090
実施例２１７
Figure 0004546090
 オーブン乾燥したシュレンクフラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、５ｍｏｌ％）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．０ｍＬ）を充填した。該シュレンクフラスコを排気し、そしてアルゴンを用いて充填し直した後に、該混合物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却後に、エーテルを加え、そして該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して、淡黄色固体の化合物２１７Ａを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２５６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９０＋。
２１７Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２１７Ａおよび化合物１Ｄの製造について記載するのに似た経路を用いて、淡黄色半固体の化合物２１７Ｂを製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．１９５分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２２＋。
２１７． 実施例２１７
２１７Ｂおよびアクリドン酸１７４Ｅを使用する以外には、実施例１の製造について記載するのと同じかまたは似た方法に従って、淡黄色固体の実施例２１７を製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１８９分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４６１＋。
実施例２１８
Figure 0004546090
 ６−クロロニコチノニトリル（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）混合物を、１時間加熱還流した。室温まで冷却後に、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を水を用いて希釈した。白色固体をろ過によって集め、水を用いて十分にすすぎ、そして高真空下で終夜乾燥して、白色結晶性固体の化合物２１８Ａを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．５９分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１９０＋。
２１８Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２１８Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのと似た経路によって２１８Ａから製造した。化合物２１８Ｂは、淡黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝０．２０３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２２２＋。
２１８Ｃ． 実施例２１８
２１７Ｂおよびアクリドン酸１７４Ｅを使用する以外には、実施例１の製造について記載するのと同じかまたは似た方法に従って、淡黄色固体の実施例２１７を製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１４６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４６１＋。
実施例２１９〜２２８
Figure 0004546090
 Ｇが表２０中に示す基を有する上記式で示される実施例２１９〜２２８は、アミン２１７Ｂを必要なＨ２Ｎ−Ｇに置き換えて、２１７の製造について使用するのと似た経路によって、アクリドン酸１７４Ｅから製造した。対応するアミンは、２１７Ｂまたは２１８Ｂの製造について使用するのに似た経路によって製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例２２９
Figure 0004546090
 無水塩化セリウム（２２ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、フレーム乾燥した３つ口丸底フラスコ中に入れた。このものに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を激しく２時間撹拌した。オフホワイト色ペーストを−７８℃にまで冷却し、そして１．６Ｍ ＭｅＬｉのエーテル溶液（２７ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を別のろうとで滴下した。−７８℃で０．５時間撹拌後に、２−クロロ−ピリジン−５−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、そして該混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、そして該沈降物をセライトのパッドを用いるろ過によって除去した（該セライトは、ＴＨＦを用いて十分にすすいだ）。ろ液を合わせて減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。５０％ ＮＨ４ＯＨ（×２）およびブラインを用いて洗浄した後に、該有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で乾固するまで濃縮して、黄色油状物の化合物２２９Ａ（１．６７ｇ、６８％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．６１０分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝１７１＋。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 8.48 （s, 1H）, 7.75 （d, J = 2.75 Hz, 1H）, 7.20 （d, J = 2.75 Hz, 1H）, 1.43 （s, 6H）。
２２９Ｂ． 実施例２２９
化合物２２９Ｂは、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって酸１７４Ｅおよび化合物２２９Ａから製造した。化合物２２９Ｂは、黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０１３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４１０＋。
実施例２３０
Figure 0004546090
 オーブン乾燥したシュレンクフラスコを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、ジトリシクロヘキシル−２−ビフェニルホスホン（１０ｍｇ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１５ｍｇ）、続いて１,４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、実施例２２９（３０ｍｇ）および４−アミノモルホリン（９ｍｇ）で充填した。該シュレンクフラスコを排気し、そしてアルゴンを用いて充填し直した後に、該混合物を１００℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却後に、エーテルを加え、そして該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体の実施例２３０を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１２０分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４７６＋。
実施例２３１〜２３４
Figure 0004546090
 Ｇが表２１中に示す通りである上記式で示される実施例２３１〜２３４は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、２３０の製造について使用するのに似た経路によって化合物２２９から製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例２３５
Figure 0004546090
 ４−シアノフェノール（３．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、１,２−ジブロモエタン（２２ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）混合物を、８０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却後に、該固体をろ過によって除去し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用）によって直接に精製して、白色結晶性固体の化合物２３５Ａ（４．８２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２３分（条件Ａ）。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.61 （d, J = 8.87 Hz, 2H）, 6.97 （d, J = 8.87 Hz, 2H）, 4.34 （t, J = 6.14 Hz, 4H）, 3.66 （t, J = 6.14 Hz, 4H）。
２３５Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２３５Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって化合物２３５Ａから製造した。化合物２３５Ｂは、淡黄色半固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８７３分（条件Ａ）。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.43 （d, J = 8.82 Hz, 2H）, 6.87 （d, J = 8.82 Hz, 2H）, 4.29 （t, J = 6.36 Hz, 2H） 3.63 （t, J = 6.36 Hz, 2H）, 1.48 （s, 6H）。
２３５Ｃ． 実施例２３５
実施例２３５は、化合物１Ｅの製造について使用するのに似た経路によって、化合物２３５Ｂおよび酸１７４Ｅから製造した。化合物２３５Ｃは、明黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３８２分（条件Ａ）。
実施例２３６
Figure 0004546090
 ＣＨ３ＣＮ−ＥｔＯＨ（２：１、１．０ｍＬ）混合物中の実施例２３５（５ｍｇ）およびモルホリン（０．００９ｍＬ）溶液を封管中、１３０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を真空濃縮した。水を用いてトリチュレートし、そして高真空下で乾燥することにより、黄色固体の実施例２３６（５．６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５１６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５０４＋。
実施例２３７〜２４５
Figure 0004546090
 Ｇが表２２中に示す基を有する上記式で示される実施例２３７〜２４５は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、２３６の製造について使用するのに似た経路によって実施例２３５から製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらをプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例２４６
Figure 0004546090
 ２,５−ジブロモチアゾール（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物を、終夜加熱還流した。室温まで冷却後に、該混合物を水を用いて希釈し、そして該沈降物をろ過によって集めた。水を用いてすすぎ、そして高真空下で乾燥した後に、白色固体の化合物２４６Ａ（０．９８ｇ）を得た。この物質を、更に精製することなく、次の工程に直接に使用した。1H−NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 7.09 （s, 1H）, 3.78−3.82 （m, 4H）, 3.41−3.46 （m, 4H）。
２４６Ｂ．
Figure 0004546090
 丸底フラスコを、化合物２４６Ａ（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ、６ｍｏｌ％）、ＤＰＰＦ（１３３ｍｇ、１２ｍｏｌ％）、Ｚｎ粉末（１６ｍｇ、１２ｍｏｌ％）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）で充填した。該フラスコを排気し、そしてアルゴンで充填し直した後に、該混合物を１５０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却後に、ＥｔＯＡｃを加え、そして該反応混合物を２Ｎ ＮＨ４ＯＨを用いて洗浄し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。該ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用）によって精製することにより、淡緑色固体の化合物２４６Ｂ（２６３ｍｇ）を得た。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.71 （s, 1H）, 3.81−3.84 （m, 4H）, 3.55−3.58 （m, 4H）。
２４６Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物２４６Ｃは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって化合物２４６Ｂから製造した。化合物２４６Ｃは、明黄色半固体である。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 3.79−3.82 （m, 4H）, 3.41−3.43 （m, 4H）, 1.51 （s, 6H）。
２４６Ｄ． 実施例２４６
実施例２４６は、化合物１Ｅの製造について使用するのに似た経路によって化合物２４６Ｃおよびアクリドン酸１７４Ｅから製造した。化合物２４６Ｄは、明黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２２６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４６７＋。
実施例２４７〜２５９
Figure 0004546090
 Ｇが表２３中に示す基を有する上記式で示される実施例２４７〜２５１は、アクリドン酸１７４Ｅおよび適当なアミンＨ２Ｎ−Ｇを用いて、実施例１の製造について使用するのに似た方法で製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるか、および／または本明細書中の他の実施例および／または文献中に記載する通り製造することができる。（例えば、 Tetrahedron, 54巻, 5−6 [1998], 1013−1020頁 [Ex. 252]; Chem. Pharm. Bull., 44巻, 7 [1996], 1376−1386頁 [Ex. 253]; J. Nat. Prod. 62巻, 7 [1999], 963−968頁[Ex. 259]を参照）。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらをプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例２６０
Ｎ−[１,１−ジメチル−２−（４−ピリジニル）エチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ２６０Ａ． １,１'−ジメチル−２−（４−ピリジル）−エタノ−ル
Figure 0004546090
 ２−ピコリン（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．６ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を−５０℃で滴下した。同温度で１５分間撹拌後に、乾燥アセトン（１．５ｍＬ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を−５０℃で更に３０分間撹拌した。該反応液を飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、油状物の２６０Ａ（１．３ｇ、５７％）を得た。1H NMR （CDCl3） δ 8.45 （d, 2H）, 7.16 （d, 2H）, 2.75 （s, 2H）, 2.4 （br s, 1H）, 1.24 （s, 6H）。
２６０Ｂ． ２−クロロ−Ｎ−[１,１−ジメチル−２−（４−ピリジニル）エチル]アセトアミド
Figure 0004546090
 ２６０Ａ（９０１ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）撹拌溶液に、クロロアセトニトリル（１．３７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、続いて硫酸（２ｍＬ）を加えた。該反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を水洗し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して油状物の２６０Ｂ（６５０ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR （CDCl3） δ 8.44 （d, 2H）, 6.99 （d, 2H）, 3.89 （s, 2H）, 3.03 （s, 2H）, 1.30 （s, 6H）。
２６０Ｃ． ジメチル− , −ジメチル−４−ピリジンエタンアミン
Figure 0004546090
 ２６０Ｂ（１．３０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、チオウレア（５２４ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物を終夜還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして分離析出した固体をろ過した。該ろ液を濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とした。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて洗浄し、０℃まで冷却し、そして２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とした。該水酸化ナトリウム層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて再抽出し、水洗し（２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して２６０Ｃ（３９０ｍｇ、４５％）を得た。1NMR（CDCl3） δ 8.45 （d, 2H）, 7.06 （d, 2H）, 2.58 （s, 2H）, 1.06 （s, 6H）。
２６０Ｄ． 実施例２６０
１７４Ｅ（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびアミン２６０Ｃ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で２０分間撹拌し、そしてプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製した。所望する画分を集め、そして減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩の実施例２６０（８ｍｇ、４１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２分（条件Ｅ）、およびＬＣ／ＭＳ ３９０。
実施例２６１
Figure 0004546090
 ２−アミノ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン塩酸塩（J. Antibiot., 48巻 [1995], 1336−1344頁に従って製造する）（０．５４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＯＣ−２−アミノイソ酪酸（０．４９１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４．８ｍｍｏｌ）を連続して加え、そして該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用）によって精製して、化合物２６１Ａを得た。収量：０．３３ｇ（４１％）。
２６１Ｂ．
Figure 0004546090
 トリフェニルホスフィン（０．１２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサクロロエタン（０．９４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、続いて化合物２６１Ａ（０．０５３ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１０ｍＬ）の間で分配した。該ＨＣｌ層を１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）中に抽出した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物（０．０２５ｇ）を得て、このものを更に精製することなくそのままで次の工程に使用した。
２６１Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物２６１Ｂ（０．０２５ｇ）に室温で、ＴＦＡを１０分間かけて加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して油状物を得て、そしてこのものを更に精製することなくそのままで次の工程に使用した。
２６１Ｄ． 実施例２６１
実施例２６１は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６１Ｃを出発として、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４５７．５１。
実施例２６２
Figure 0004546090
 この化合物は、ＢＯＣ−２−アミノイソ酪酸およびα−アミノアセトフェノン塩酸塩から出発して、化合物２６１Ａの製造に似た方法で製造した。該化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２６２Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２６２Ａ（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１０ｇ）を加え、そして該内容物を１１０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）の間で分配した。該ＨＣｌ層を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を用いて塩基性とし、そしてＤＣＭ（２×２５ｍＬ）中に抽出した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そして更に精製することなくそのままで次の工程に使用した。収量：０．１１０ｇ。
２６２Ｃ．
Figure 0004546090
 実施例２６１の工程Ｃの方法を用いて、化合物２６２Ｃを２６２Ｂから製造した。この化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。収量は０．０６ｇ。
２６２Ｄ． 実施例２６２
実施例２６２は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６２Ｃから出発して、実施例１に似た方法で製造した。該化合物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、そのＴＦＡ塩として単離した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６５分（条件Ａ）、およびＭ＋ ４４１．４１。
実施例２６３
Figure 0004546090
 化合物２６２Ａ（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を２４時間還流した。該反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。収量：０．０９５ｇ（１９％）。
２６３Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２６３Ａは、実施例２６１の工程Ｃに似た方法で処理して、化合物２６３Ｂを得て、このものを更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。収量：０．０４ｇ。
２６３Ｃ． 実施例２６３
実施例２６３は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物１６３Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。該化合物は、プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．５７分（条件Ａ）、およびＭ＋ ４５８．３６。
実施例２６４
Figure 0004546090
 化合物２６４Ａは、実施例２８２Ａに概説する通り、２−イソプロピル−４−シアノピリジン（例えば、Tetrahedron, 27巻, [1971], 3575−3579頁を参照）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.5 （1H, d）, 7.3 （1H, s）, 7.15 （1H, d）, 3.1 （1H, m）, 1.6 （6H, s）, 1.3 （6H, d）。
２６４Ｂ． 実施例２６４
化合物２６４Ｂは、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６４Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４１８．５１。
実施例２６５
Figure 0004546090
 化合物２６５Ａは、実施例２８２Ａに概説する通り、２−イソプロピル−４―シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻 [1971], 3575−3579頁）をＭｅｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。1H NMR （CDCl3）: 7.1 （2H, s）, 3.1 （1H, m）, 1.6 （6H, s）, 1.3 （6H, d）。
２６５Ｂ． 実施例２６５
実施例２６５は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６５Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３８分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４６０．５８。
実施例２６６
Figure 0004546090
 化合物２６６Ａは、実施例２８２Ａに概説する通り、２−（３−テトラヒドロフラニル）−４−シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻, [1971], 3575−3579頁に概説する一般的な実験プロトコールを用いて製造する）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.7 （1H, d）, 7.4 （1H, s）, 7.3 （1H, d）, 4.2 （1H, t）, 4.1 （1H, m）, 3.95 （2H, m）, 2.4 （1H, m）, 2.2 （1H, m）。
２６６Ｂ． 実施例２６６
実施例２６６は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６６Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１４分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４４６．４４。
実施例２６７
Figure 0004546090
 化合物２６７Ａは、実施例２８２Ａに概説する通り、２−エチル−４−シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻, [1971], 3575−3579頁を参照）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２６７Ｂ． 実施例２６７
実施例２６７は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６７Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１７分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４０４．４６。
実施例２８８
Figure 0004546090
 化合物２６８Ａは、実施例２８２Ａに概説する通り、２−（３−テトラヒドロフラニル）−４−シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻, [1971], 3575−3579頁に概説する一般的な実験プロトコールを用いて製造する）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２６８Ｂ． 実施例２６８
実施例２６８は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６８Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．２２分（Ａ）。Ｍ＋ ４４６．５５。
実施例２６９
Figure 0004546090
 ２−メチルスルファニルメチル−イソニコチノニトリル（０．０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（Tetrahedron, 27巻, [1971], 3575−3579頁に概説する一般的な実験プロトコールを用いて、４−シアノピリジンおよび（メチルメルカプト）酢酸から製造する）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０Ｍ ＴＦＡ溶液、０．８４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして該内容物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して固体の化合物２６９Ａを得た。収量：０．８８ｇ（８４％）。1H NMR （CD2Cl2）: 8.7 （1H, d）, 7.6 （1H, s）, 7.5 （1H, d）, 4.4 （2H, s）, 2.8 （3H, s）。
２６９Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２６９Ａ（０．３６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−２０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。該反応混合物を−２０℃で１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を１ロットで加え、そして該反応混合物を室温で１５分間撹拌した。該反応混合物を−２０℃まで再冷却し、ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を１ロットで加え、そして該混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（２×２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層を濃縮し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして所望する画分を集めた。遊離塩基は、該所望するＨＰＬＣ画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄することによって遊離させた。収量：０．０５５ｇ（１３％）。1H NMR （CDCl3）: 8.8 （1H, d）, 7.6 （1H, s）, 7.4 （1H, d）, 2.7 （3H, s）, 1.8 （3H, s）。
２６９Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物２６９Ｃは、実施例２８２Ａに概説する通り、化合物２６９ＢをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２６９Ｄ． 実施例２６９
実施例２６９は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２６９Ｃから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．４７分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９６．０２。
実施例２７０
Figure 0004546090
 ６−クロロメチルピリジン−３−カルボニトリル（Aust. J. Chem, 35巻, [1982] 1451−1468頁に従って製造する）のブタノール（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（０．１９１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．９ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体の化合物２７０Ａを得た。収量：０．１６２ｇ（５７％）。1H NMR （CDCl3）: 8.85 （1H, s）, 8.0 （1H, d）, 7.6 （1H, d）, 4.4 （2H, s）, 2.9 （3H, s）。
２７０Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２７０Ｂは、化合物２７０Ａから出発して、化合物２６９Ｂに似た方法で製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.85 （1H, s）, 8.0 （1H, d）, 7.6 （1H, d）, 2.7 （3H, s）, 1.8 （3H, s）。
２７０Ｃ．
Figure 0004546090
 化合物２７０Ｃは、実施例２８２Ａに記載する通り、化合物２７０ＢをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２７０Ｄ． 実施例２７０
実施例２７０は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２７０Ｃから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．５７分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９６．１１。
実施例２７１
Figure 0004546090
 ２−クロロ−４−シアノピリジン（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１−メタンスルホニル−ピペラジン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該内容物を２４時間還流した。該反応混合物を濃縮し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分配した。該ＤＣＭ層をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量：０．４６ｇ（９５％）。1H NMR （DMSO−d6）: 8.7 （1H, s）, 8.1 （1H, d）, 7.15 （1H, d）, 3.95 （4H, m）, 3.3 （4H, m）, 3.1 （3H, s）。
２７１Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２７１Ｂは、実施例２８２Ａに概説する通り、工程Ａにおいて得た化合物をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２７１Ｃ． 実施例２７１
化合物２７１は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２７１Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１３分（条件Ａ）。Ｍ＋ ５３７．９１。
実施例２７２
Figure 0004546090
 化合物２７２Ａは、（Ｓ）−１,４−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナン（J. Med. Chem., 36巻, 16, [1993] 2311−2320頁）および２−クロロ−５−シアノピリジンから出発して、化合物２７１Ａに似た方法で製造した。該化合物は、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。保持時間＝１．００分（条件Ａ）。Ｍ＋＝２２９。
２７２Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２７２Ｂは、実施例２８２Ａに概説する通り、化合物２７２ＡをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。保持時間＝０．３４分（条件Ａ）。Ｍ＋ ２６１。
２７２Ｃ． 実施例２７２
化合物２７２は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２７２Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．０５分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９９．９８。
実施例２７３
Figure 0004546090
 本化合物は、アクリドン酸１７４Ｅおよび２−アミノ−２−メチル−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Tetrahedron, 54巻, 5−6, [1998], 1013−1020頁）から出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝３．０５分（条件Ａ）。Ｍ＋ ３９７．３０。
実施例２７４
Figure 0004546090
 実施例２５２（０．０５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．００５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．０２６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製した。収量：０．００９ｇ（１３％）。ＨＰＬＣ保持時間＝３．３９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９３．４７。
実施例２７５
Figure 0004546090
 実施例２５２（０．０２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（５μＬ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製した。収量：０．００４ｇ（２１％）。保持時間＝１．３２分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ３５１．３４。
実施例２７６
Figure 0004546090
 実施例２７４（０．０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液に、タングステン酸ナトリウム（sodium tungstate）（０．００６ｇ）および過酸化水素（５滴）を加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そして水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、油状物の実施例２７６を得た。
実施例２７７
Figure 0004546090
 実施例２７６（０．０３ｇ）のジメチルアミン（２ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）溶液を、室温で９０分間撹拌した。該反応混合物をろ過し、そして該残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製した。収量：０．００９ｇ（３２％）。保持時間＝１．５０分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ４９０．３６。
実施例２７８
Figure 0004546090
 実施例２５２（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．００３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして２−フルオロピリジン（０．００８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製した。収量：０．００８ｇ（２２％）。保持時間＝３．３９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４９３．４７。
実施例２７９〜２８１
Figure 0004546090
 Ｇが表２４中に示す基を有する上記式で示される実施例２７９〜２８２は、化合物２７８Ａおよび適当に置換された２−フルオロ−メチルピリジンから出発して、実施例２７８に似た方法で製造した。
Figure 0004546090
実施例２８２
Figure 0004546090
 塩化セリウム（ＩＩＩ）（２．０２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌した。該反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（１４Ｍ ジエチルエーテル溶液、５．９ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を２５分間かけて加えた。該反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、そして２−アセチル−４−シアノピリジン（０．２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、J. Org. Chem. 56巻 [1991], 2866−2869頁）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。該反応液を−７８℃で５０分間撹拌し、室温まで昇温させ、そして室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を−７８℃まで冷却し、水酸化アンモニウムを滴下することによってクエンチし、ろ過し、そして該フィルターパッドをＴＨＦを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、該残渣をＤＣＭ中に再溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。収量：０．１９０ｇ（７１％）。
２８２Ｂ． 実施例２８２
実施例２８２は、アクリドン酸１７４Ｅおよびアミン２８２Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝１．２分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ４３４。
実施例２８３
Figure 0004546090
 １,４−ジシクロベンゼンを２８２Ａに記載するのに似た方法で処理して、化合物２８３Ａを得た。1H NMR （CDCl3）: 7.5 （4H, m）, 1.4 （6H, s）。
２８３Ｂ． 実施例２８３
実施例２８３は、アクリドン酸１７４Ｅおよびアミン２８３Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝１．５分（条件Ｅ）。Ｍ＋ ４００．２２。
実施例２８４
Figure 0004546090
 実施例２８４Ａは、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻 [1971], 3575−3579頁に概説する一般的な実験プロトコールを用いて製造する）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２８４Ｂ． 実施例２８４
実施例２８４は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２８４Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．３３分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４３２。
実施例２８５
Figure 0004546090
 化合物２８５Ａは、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノピリジン（Tetrahedron, 27巻 [1971], 3575−3579頁中に概説する一般的な実験プロトコールを用いて製造する）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２８５Ｂ．
化合物２８５Ｂは、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２８５Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．３６分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４３２。
実施例２８６
Figure 0004546090
 化合物２８６Ａは、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、２−アセチル−５−シアノピリジン（J. Org. Chem., 56巻 [1991], 2866−2869頁中に概説する一般的な実験プロトコールを用いて製造する）をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２８６Ｂ． 実施例２８６
実施例２８６は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２８６Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．１４分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４３４。
実施例２８７
Figure 0004546090
 ２−アセチル−４−シアノピリジン（J. Org. Chem. 56巻 [1991], 2866−2869頁）（０．０９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（〜１．０ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣を２Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし、ＤＣＭ中に抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製した。収量：０．０５８ｇ（４３％）。1H NMR （CDCl3）: 8.6 （1H, d）, 7.8 （1H, s）, 7.7 （1H, d）, 3.8−2.9 （8H, m）, 1.5 （3H, d）。
２８７Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２８７Ｂは、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、工程Ａで得た化合物をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２８７Ｃ． 実施例２８７
実施例２８７は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２８７Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝１．２６分（Ｅ）。Ｍ＋ ４８９．２３。
実施例２８８
Figure 0004546090
 本化合物は、２−アセチル−５−シアノピリジンから出発して、化合物２８６Ａに似た方法で製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.7 （1H, s）, 7.8 （1H, d）, 7.5 （1H, d）, 3.6 （m, 4H）, 2.4 （m, 4H）, 1.2 （3H, d）。
２８８Ｂ．
Figure 0004546090
 本化合物は、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、化合物２８８ＡをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。
２８８Ｃ． 実施例２８８
実施例２８８は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２８８Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．２６分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４８９．１４。
実施例２８９
Figure 0004546090
 ６−クロロ二コチノニトリル（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０．１４７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）混合物を、１２０℃でマイクロ波中、３時間加熱した。該反応混合物を減圧下で分配し、そしてＤＣＭおよび水の間で分配した。該ＤＣＭ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物の化合物２８９Ａを得た。収量：０．１ｇ（３７％）。1H NMR （CDCl3）: 8.25 （1H, s）, 7.5 （1H, d）, 6.3 （1H, d）, 5.1 （1H, brs）, 4.0 （1H, brs）, 2.0 （2H, m）, 1.6 （4H, m）, 1.4 （2H, m）。
２８９Ｂ．
Figure 0004546090
 本化合物は、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、化合物２８９ＡをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。該化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２８９Ｃ． 実施例２８９
実施例２８９は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９８Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．４９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４５９．０４。
実施例２９０
Figure 0004546090
 本化合物は、６−クロロニコチノニトリルおよびテトラヒドロフルフリルアミンから出発して、化合物２８８Ａに似た方法で製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.2 （1H, s）, 7.4 （1H, d）, 6.3 （1H, d）, 5.3 （1H, brs）, 4.0 （1H, m）, 3.85 （1H, m）, 3.7 （1H, m）, 3.5 （1H, brs）, 3.2 （1H, m）, 2.0 （1H, m）, 1.9 （2H, m）, 1.5 （1H, m）。
２９０Ｂ．
Figure 0004546090
 本化合物は、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、化合物２９０ＡをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。該化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２９０Ｃ． 実施例２９０
実施例２９０は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９０Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．３７分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４７５．８９。
実施例２９１
Figure 0004546090
 本化合物は、６−クロロニコチノニトリルおよびモルホリンから出発して、化合物２８９Ａに似た方法で製造した。1H NMR （CDCl3）: 8.25 （1H, s）, 7.4 （1H, d）, 6.3 （1H, d）, 4.9 （1H, brs）, 3.9 （3H, m）, 3.5 （2H, m）, 2.0 （2H, m）, 1.5 （1H, m）。
２９１Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物２９１Ｂは、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、工程Ａで得た化合物をＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。該化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２９１Ｃ． 実施例２９１
実施例２９１は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９１Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．２０分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４７４．９７。
実施例２９２
Figure 0004546090
 １−[３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル]−１−メチル−エチルアミン（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（JACS, 123巻 （16） [2001], 3706−3715頁に従って製造する）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（０．１３ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ中に抽出した。該ＤＣＭ層を水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該得られた残渣を、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２９２Ｂ． 実施例２９２
本化合物は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９２Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝３．５６分（条件Ａ）。Ｍ＋ ５６６．０４。
実施例２９３
Figure 0004546090
 実施例２９２（０．０２８ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３ｍｇ）を加え、そして該内容物を３時間水素添加（３５ｐｓｉ）した。該反応混合物をろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮して、固体の実施例２９３を得た。収量：０．０１１ｇ（５１％）。保持時間＝２．４４分（条件Ａ）。（Ｍ−Ｈ） ４２９．９。
実施例２９４
Figure 0004546090
 本化合物は、１−[４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル]−１−メチル−エチルアミン（JACS, 123巻 （16） [2001] 3706−3715頁を参照）から出発して、化合物２９２Ａに似た方法で製造した。該粗生成物を更に精製することなくそのままで続く工程で使用した。
２９４Ｂ． 実施例２９４
実施例２９４は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９４Ａから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝３．４１分（条件Ａ）。Ｍ＋ ５６６．０３。
実施例２９５
Figure 0004546090
 本化合物は、実施例２９４から出発して、実施例２９３に似た方法で製造した。保持時間＝２．５５分（条件Ａ）。
実施例２９６
Figure 0004546090
 実施例２２９（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液に、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．０１５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００７ｇ）、（Ｐｈ）２Ｐ（Ｃｙ）２（０．００６ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．００９６ｇ）を連続して加えた。該反応混合物を窒素ガスを用いて１０分間パージし、そして７５〜８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物を冷却し、ろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして所望する画分を集めて、実施例２９６を得た。収量：０．０１０ｇ。保持時間＝２．５９分（条件Ａ）。Ｍ＋ ５７３。
実施例２９７
Figure 0004546090
 実施例２９６（０．０１０ｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、該内容物を室温で５０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩の実施例２９７を得た。保持時間＝１．９６分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４７３．９５。
実施例２９８
Figure 0004546090
 本化合物は、６−クロロニコチノニトリルおよびＮ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン（Org. Process. Res and Dev., 6巻 [2002], 70−73頁に従って精巣）から出発して、２８９Ａに似た方法で製造した。
２９８Ｂ．
Figure 0004546090
 本化合物は、実施例２８２の工程Ａに概説する通り、化合物２９８ＡをＭｅＬｉおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）を用いて処理することによって製造した。該化合物は、更に精製することなくそのままで続く工程に使用した。
２９８Ｃ． 実施例２９８
本化合物は、アクリドン酸１７４Ｅおよび化合物２９８Ｂから出発して、実施例１に似た方法で製造した。保持時間＝２．２６分（条件Ａ）。Ｍ＋ ４８８．９９。
実施例２９９
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル１−[３−（メチルチオ）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
２９９Ａ． ３−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 0004546090
 ３−ブロモフェニルメチルスルフィド（１．６２４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（０．７８８ｇ、８．８ｍｍｏ）を加えた。該混合物を１５０℃で終夜加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、次いで水を加え、そして該混合物をＤＣＭを用いて抽出した。該有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製して、明黄色固体の化合物２９９Ａを得た。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.44 （m, 4H）, 2.53 （s, 3H）。
２９９Ｂ． １−メチル−１−（３−メチルチオフェニル）エチル−アミン
Figure 0004546090
 化合物２９９Ｂは、化合物１Ｄについて使用するのに似た経路によって２９９Ａから製造した。実施例２９９は、無色油状物である。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.11−7.44 （m, 4H）, 2.50 （s, 3H）, 1.60 （brs, 2H）, 1.48 （s, 6H）。
２９９Ｃ． 実施例２９９
実施例２９９は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって、２９９Ｂおよびアクリドン１７４Ｅから製造した。化合物２９９Ｃは黄色固体であって、そして分析用ＨＰＬＣ保持時間＝３．３０分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２１を有した。
実施例３００
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−（メチルスルホニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例２９９は、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合溶媒中に溶解し、過剰量のｍＣＰＢＡを加え、そして該反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、そして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ８水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液を用いて連続して洗浄した。該有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムによって精製して、黄色固体の実施例３００を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５８分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４５３。
実施例３０１
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−（メチルスルフィニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例３０１は、１当量のｍＣＰＢＡを使用する以外には、実施例３００について記載するのと同じかまたは似た方法に従って、実施例２９９から製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４３７。
実施例３０２〜３０８
Figure 0004546090
 Ｇが表２５中に示す基を有する上記式で示される実施例３０２〜３０８は、アミン２９９Ｂを必要なＨ２Ｎ−Ｇに置き換えて、実施例２９９、３００および３０１の製造について使用するのに似た経路によって酸１７４Ｅから製造した。対応するアミンは、２９９Ｂの製造について使用するのに似た経路によって製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、そのものはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例３０９
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（４６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、モルホリン（１．０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水を加え、そして該有機層を合わせてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、無色固体の３０９Ａ（５００ｍｇ、８７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．７３分（条件Ａ）。1H−NMR （500 MHz, CDCl3） δ 7.85 （s, 4H）, 3.73 （t, J = 4.95 Hz,4H）, 3.02 （t, J = 4.95 Hz, 4H）。
３０９Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物３０９Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３０９Ａから製造した。化合物３０９Ｂは、黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２５分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２８５。
３０９Ｃ． 実施例３０９
実施例３０９は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって３０９Ｂおよび化合物１７４Ｅから製造した。化合物は３０９Ｃは、黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８３分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝５２４。
実施例３１０〜３３２
Figure 0004546090
 Ｇが表２６中に示す基を有する上記式で示される実施例３０２〜３３２は、アミン３０９Ｂを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例３０９の製造について使用するのに似た経路によって酸１７４Ｅから製造した。対応するアミンは、３０９Ｂの製造について使用するのに似た経路によって製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらはプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例３３３
２−フルオロ−９,１−ジヒドロ−Ｎ−[１−[４−[（ヒドロキシアミノ）スルホニル]フェニル]−１−メチルエチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例３３２の９５％ＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡを回転蒸発機を用いて除去し、そして該残渣をシリカゲルカラムによって精製して、黄色固体の実施例３３３（１８ｍｇ、７４．６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４７０。
実施例２３４
Ｎ−[１−[４−[（アセチルアミノ）スルホニル]フェニル]−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例３１０（５．０ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）中に溶解し、そして少量のＫ２ＣＯ３を加え、続いて塩化アセチル（２滴）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。アセトンを除去し、そして得られた残渣を少量の水中に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とした。沈降した固体をろ過し、そして乾燥して、黄色固体の実施例３３４（２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５７分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４９６。
実施例３３５
Ｎ−[１−[３−[（アセチルアミノ）スルホニル]フェニル]−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例３３５は、実施例３３４と同じかまたは似た方法で実施例３１８から製造した。そのものは、黄色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５５分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４９６。
実施例３３６
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ３−アミノベンゾニトリル（５９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびピリジン（１．２１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリドを滴下した。該反応混合物を終夜撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そして該溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄して、白色固体の実施例３３６Ａ（８４３ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．０３分（条件Ａ）。1H−NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 10.21 （s, 1H）, 7.49−7.58 （m, 4H）, 3.10 （s, 3H）。
３３６Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物３３６Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３３６Ａから製造した。
３３６Ｃ． 実施例３３６
黄色固体の実施例３３６は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって、酸１７４Ｅおよび３３６Ｂから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６９分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４６８。
実施例３３７
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−[６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル]シクロプロピル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ２−クロロ−５−ヨードピリジン（２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を、加圧管中のモルホリンのニート（６ｍＬ）中、９０℃で終夜加熱した。水を沈降した生成物に加え、該沈降物をろ過し、該固体を水洗し、そして乾燥して白色固体の３３７Ａ（２．２９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２８分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２９１。
３３７Ｂ． ２−トリブチルスタニル−２−プロペン酸メチル
Figure 0004546090
 乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＢｕ３ＳｎＨ（８．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のプロピン酸メチル（２．５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に４０分間かけて加えた。得られた混合物を窒素下、室温で３．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、そして該残渣をヘキサン（２００ｍＬ）を用いて希釈した。１２時間後に、該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をヘキサン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、セライトを用いてろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラム（溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８／２）を使用）によって精製して、無色油状物の３３７Ｂ（４．７ｇ）を得た。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 6.89 （d, J = 2.64 Hz, 1H）, 5.92 （d, J = 2.64 Hz, 1H）, 3.74 （s, 3H）, 1.60−1.20 （m, 12H）, 0.97 （t, J = 8.34 Hz, 6H）, 0.89 （t, J = 7.03 Hz, 9H）。
３３７Ｃ．
Figure 0004546090
 無水ＮＭＰ（４．３ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（７８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリス−２−フリルホスフィン（１４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液を窒素下で２時間撹拌して、褐色溶液を得た。３３７Ａ（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３３７Ｂ（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を脱気し、次いでＣｕＩ（３３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。そのものを室温まで冷却した後に、エーテル（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物をセライトを用いてろ過した。該ろ液を水およびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、黄色油状物の３３７Ｃ（１０３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．１９分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２４９。
３３７Ｄ．
Figure 0004546090
 ４０％ＫＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に０℃で、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた溶液を数回渦巻き、そして該エーテル層溶液を、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の３３７Ｃ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）の氷−水冷却の懸濁液に加えた。該反応液を０℃で４時間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（数滴）を用いてクエンチした。該反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムによって精製して、黄色油状物の化合物３３７Ｄ（５８ｍｇ、５４．９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．１２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２６３。
３３７Ｅ．
Figure 0004546090
 化合物３３７Ｄ（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＫＯＴＭＳ（２９４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を、４０℃で終夜加熱した。水（２ｍＬ）を加え、そして該混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いて中和した。該有機層を合わせてＣＨ２Ｃｌ２を用いて５回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して粗３３７Ｅ（１７１ｍｇ）を得て、そのものを更に精製することなく次の工程で直接に使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．９２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２４９。
３３７Ｆ．
Figure 0004546090
 ３３７Ｅ（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物を、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を９５％ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中で１時間撹拌した。プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、ＴＦＡ塩の白色固体３３７Ｆ（６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．３０７分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２２０。
３３７Ｇ． 実施例３３７
黄色固体の実施例３３７は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって化合物１７４Ｅおよび３３７Ｆから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１６分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４５９。
実施例３３８
Ｎ−[１−[４−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]フェニル]−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ４−シアノフェノール（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルカラムによって精製して、エーテル中間体（６２８ｍｇ）を得た。次いで、化合物３３８Ａを、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって製造した。化合物３３８Ａは無色油状物であり、そしてＴＦＡ塩を形成するために、分析用ＨＰＬＣ上で２つのピークを有し、該第１ピークの保持時間は０．２０３分であって、該第２ピークの保持時間は０．５３６分（条件Ａ）を有し、およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝２２３。1H−NMR （400 MHz, CDCl3） δ 7.39 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 6.85 （d, J = 8.79 Hz, 2H）, 4.02 （t, J = 5.72 Hz, 2H）, 2.70 （t, J = 5.72 Hz, 2H）, 2.31 （s, 6H）, 1.45 （s, 6H）。
３３８Ｂ． 実施例３３８
黄色固体の実施例３３８は、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって３３８Ａおよび１７４Ｅから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４６２。
実施例３３９〜３４６
Figure 0004546090
 Ｇが表２７中に示す基を有する上記式で示される実施例３３９〜３４６は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例１の製造について使用するのに似た経路によって、酸１７４Ｅから製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらをプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
実施例３４７〜３５６
Figure 0004546090
 Ｇが表２８中に示す基を有する上記式で示される実施例３４７〜３５６は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例２２９〜２３０について上記するのに似た経路によって製造した。生成物が塩基性部分を有する場合には、それらをプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例３５７
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 化合物１７４Ｅ（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１−フェニル−エチルアミン（１９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（３３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣を水（１ｍＬ）を用いてトリチュレートして、ろ過し、該ろ液を集め、そして水洗（３回）した。該固体を真空下で乾燥して、黄色固体の実施例３５７を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０８分；ＭＳ（Ｍ＋＋Ｈ）＋＝３７５．１２。
実施例３５８〜３８２
Figure 0004546090
 Ｇが表２９中に示す基を有する上記式で示される化合物は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例３５７の製造について記載するのに似た経路によって、１７４Ｅから製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるかおよび／または本明細書に記載する上記の反応式または実施例に従って製造した。最終化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例３８３
Ｎ−（１−エチルシクロヘキシル）−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 実施例３８３は、化合物１７４Ｂの製造について記載するのに似た経路を用いて実施例３５９から製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．６６分；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
実施例３８４
Ｎ−[１−（６−エチル−３−ピリジニル）−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ３８４Ａ． ６−ビニル−ニコチノニトリル
Figure 0004546090
 冷却器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコをアルゴン下で、６−クロロニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２８．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）およびトリブチル−ビニル−スタンナン（１．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）で充填した。該混合物を３時間加熱還流し、次いでＲＴまで冷却し、水（１２ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて３回抽出した。該有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、明黄色油状物の化合物３８４Ａ（５３５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．４３分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１３１。
３８４Ｂ． ６−エチル−ニコチノニトリル
Figure 0004546090
 化合物３８４Ｂは、化合物１７４Ｂの製造について記載するのに似た経路によって３８４Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２４分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１３３。
３８４Ｃ． １−（６−エチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルアミン
Figure 0004546090
 化合物３８４Ｃは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３８４Ｂから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．２６分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１６５。
３８４Ｄ． 実施例３８４
実施例３８４は、アミンを３８４Ｃで置き換えて、化合物１７４Ｅおよび実施例３５７の製造について使用するのに似た経路を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３６分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４０４。
実施例３８５
Ｎ−[１−（２,６−ジメチル−３−ピリジニル）−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ３８５Ａ． ２,６−ジメチル−ニコチノニトリル
Figure 0004546090
 冷却器を備えた１００ｍＬ丸底フラスコをアルゴン下、２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリル（１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（２１６ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３３ｍＬ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で充填した。該混合物を４８時間加熱還流し、次いでＲＴまで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を用いて処理し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相をｐＨ＝１０となるまで５０％ＮａＯＨを用いて塩基性とし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて３回抽出した。該有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、明黄色固体のＦ２Ａ（４４０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝０．７７６分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１３３。
３８５Ｂ． １−（２,６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルアミン
Figure 0004546090
 化合物３８５Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３８５Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．２３分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１６５。
３８５Ｃ． 実施例３８５
実施例３８５は、アミンを３８５Ｂで置き換えて、化合物１７４Ｅおよび実施例３５７の製造について使用するのに似た経路を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．０５分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４０４。
実施例３８６
Ｎ−[１−（２−エチル−６−メチル−３−ピリジニル）−１−メチルエチル]−２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ３８６Ａ． ６−メチル−２−ビニル−ニコチノニトリル
Figure 0004546090
 化合物３８６Ａは、化合物３８４Ａの製造について使用するのに似た経路によって、２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリルから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．８１分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１４５。
３８６Ｂ． ２−エチル−６−メチル−ニコチノニトリル
Figure 0004546090
 化合物３８６Ｂは、３８４Ｂの製造について使用するのに似た経路によって３８６Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．１８分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１４７。
３８６Ｃ． １−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルアミン
Figure 0004546090
 化合物３８６Ｃは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３８６Ｂから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝０．２６分（条件Ａ）、Ｍ＋＝１７９。
３８６Ｄ． 実施例３８６
実施例３８６は、アミンを３８６Ｃで置き換えて、化合物１７４Ｅおよび実施例３５７の製造について使用するのに似た経路を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１７分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４１８。
実施例３８７
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−（４−チオモルホリニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ３８７Ａ． ３−チオモルホリン−４−イル−ベンゾニトリル
Figure 0004546090
 １０ドラム容器を、３−ブロモ−ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（１９０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２０７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）で充填し、そしてアルゴンを用いてフラッシュした。該反応混合物を８５℃まで４８時間加熱し、次いでＲＴまで冷却した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を用いて希釈し、セライトを通してろ過し、そしてＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）を用いて２回洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製して、黄色油状物の化合物３８７Ａ（２５６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４８分（条件Ａ）、Ｍ＋＝２０５。
３８７Ｂ． １−メチル−１−（３−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−エチルアミン
Figure 0004546090
 化合物３８７Ｂは、化合物１Ｄの製造について使用するのに似た経路によって３８７Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１．５４分（条件Ａ）、Ｍ＋＝２３７。
３８７Ｃ． 実施例３８７
実施例３８７は、アミンを３８７Ｂで置き換えて、実施例３５７の製造について使用するのに似た経路によって化合物１７４Ｅから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１３分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４７６。
実施例３８８
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−（１,１,４−トリオキシド−４−チオモルホリニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 １ドラム容器を、実施例３８７（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、２３μＬ）で充填した。該混合物をＲＴで４８時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を用いてトリチュレートし、次いでろ過し、２回水洗し（１ｍＬ）、そして真空下で乾燥して、黄色固体の実施例３８８（１８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３６分（条件Ａ）、Ｍ＋＝５２４。
実施例３８９
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−[３−（１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル]エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 １ドラム容器を０℃で、実施例３８７（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％、６μＬ）で充填した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）を用いて０℃でトリチュレートし、次いでろ過し、２回水洗し（１ｍＬ）、そして真空下で乾燥して黄色固体の実施例３８９（１４ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４９２。
実施例３９０
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−（１−オキシド−３−ピリジニル）エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 化合物３７２（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、過剰量のｍＣＰＢＡを加え、そして該反応液を終夜撹拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、次いでそのものをＮａ２Ｓ２Ｏ８水溶液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、次いで乾固するまで濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、そして所望する画分を濃縮し、次いでエーテルおよびＤＣＭを用いて処理して、黄色固体の実施例３９０（３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９２。
実施例３９１
２−フルオロ−９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−（１−オキシド−２−ピリジニル）エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 黄色固体の実施例３９１は、実施例３９０の製造について使用するのに似た経路によって、実施例２０９から製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４４分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３９２。
実施例３９２
２−フルオロ−９、１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−（６−メチル−１−オキシド−３−ピリジニル）エチル]−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 黄色固体の実施例３９２は、実施例３９０の製造について使用するのに似た経路によって実施例３７３から製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３８分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４０６。
実施例３９３
Figure 0004546090
 実施例３９３は、１Ｃの代わりに化合物１７４Ｅを用いて、実施例１０５の製造について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．４２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝４２８。
実施例３９４
Figure 0004546090
 実施例３９４は、実施例１０８の製造について記載する方法に似た反応順序を用いて製造した（該ヒドロキシ基は、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８２分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４３１。
実施例３９５
Figure 0004546090
 ２,５−ジクロロテレフタル酸（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジメトキエタン（２ｍＬ）溶液に、アニリン（０．１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ）２Ｐ（Ｃｙ）３（０．００８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を窒素を用いて１０分間パージし、そして封管中、１００℃で１８時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、セライトの薄いパッドを用いてろ過し、そして該セライトンのパッドをＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、化合物３９５Ａ（０．２６５ｇ、７３％）を得た。1H NMR （DMSO−d6）: 9.2 （1H, s）, 8.0 （s, 1H）, 7.9 （1H, s）, 7.45 （1H, s）, 7.35 （1H, t）, 7.25 （1H, d）, 7.1 （1H, t） 3.9 （3H, s）, 3.8 （3H, s）。
３９５Ｂ．
Figure 0004546090
 化合物３９５Ｂは、化合物３９５Ａ（０．２６ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１Ｂまたは１７５Ｄに似た方法で製造した。収量：０．２１ｇ（８９％）。
３９５Ｃ．
Figure 0004546090
 本化合物は、化合物３９５Ｂ（０．１９ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１Ｃまたは１７５Ｅに似た方法で製造した。収量は０．２１ｇ（８７％）。保持時間＝２．６４分（条件Ａ）。
３９５Ｄ． 実施例３９５
実施例３９５は、アクリドン酸３９５Ｃおよび１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミンを用いて、１Ｅまたは１７５Ｆについて記載するのと同じかまたは似た方法に従って製造した。保持時間＝３．３１分（条件Ａ）。Ｍ＋＝４２３．３６。
実施例３９６〜４０１
Figure 0004546090
 Ｇが表３０中に示す基を有する上記式で示される化合物は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例３９５の製造について使用するのに似た経路によって３９５Ｃから製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるかおよび／または本明細書中に記載する上記の反応式または実施例に従って製造した。最終化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
実施例４０２〜４０３
Figure 0004546090
 Ｇが表３１中に示す基を有する上記式で示される化合物は、アクリドン酸について１Ｃの代わりに化合物３９５Ｃを用いて、それぞれ実施例１０３および１０４の製造について使用するのに似た経路によって製造した。
Figure 0004546090
実施例４０４
Figure 0004546090
 ４０４Ａ． ２−ブロモ−９−オキソ−９,１０−ジヒドロ−アクリジン−３−カルボン酸
Figure 0004546090
 化合物１Ｃおよび２,５−ジブロモテレフタル酸ジメチルの製造について使用するのに似た経路を用いて、黄色固体の化合物４０４Ａを製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．６０３分（条件Ａ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋＋１＝３１８＋。1H−NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ 12.05 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.22 （d, J = 8.02 Hz, 1H）, 7.88 （s, 1H）, 7.78 （t, J = 7.59 Hz, 1H）, 7.55 （d, J = 8.19 Hz, 1H）, 7.31 （t, J = 7.47 Hz, 1H）。
４０４Ｂ． 実施例４０４
アクリドン酸４０４Ａ（０．１２０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−プロパノール（０．０３６ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．０９６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、淡黄色固体の実施例４０４（６２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝３８９／３９１。
実施例４０５〜４１５
Figure 0004546090
 Ｇが表３２中に示す基を有する上記式で示される化合物は、２−アミノ−２−プロパノールの代わりに適当なアミンを用いて、実施例４０４について記載するのと同じかまたは似た方法で製造した。該アミンは、商業的に入手可能であるかおよび／または文献（例えば、Tetrahedron, 54巻, 5−6 [1998] 1013−1020頁を参照）中に記載する通り、および／または本明細書中の上記実施例（例えば、実施例４３、１３６、１３７などを参照）に記載する通り製造することができる。
Figure 0004546090
Figure 0004546090
実施例４１６
Figure 0004546090
 実施例４１６は、４−シアノベンジルブロミドおよび実施例４０４を用いて、実施例８２について記載するのに似た方法を用いて製造した。該化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパラティブＨＰＬＣのいずれかによって精製した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９４分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５０６。
実施例４１７
Figure 0004546090
 実施例４１７は、実施例４０４を用いて、実施例８８について記載する方法を用いて製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１７分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝５１０。
実施例４１８〜４１９
Figure 0004546090
 Ｇが表３３中に示す基を有する上記式で示される化合物は、アクリドン酸として１Ｃの代わりに化合物４０４Ａを用いて、それぞれ実施例１０３および１０４の製造について使用するのに似た経路によって製造した。
Figure 0004546090
実施例４２０
Figure 0004546090
 封管中、アルゴン下で、ブロモ−アクリドン４０４Ａ（０．５１０ｇ、１．６０ｍＭ）、ＣｕＣＮ（０．７２ｇ、８．０ｍＭ）、ヒュニッヒ塩基（Hunig's base）（０．４１ｇ、３．２ｍＭ）およびＤＭＥ（５．０ｍＬ）を混合した。該封管を、１４０℃の油浴中で７０分間加熱した。室温まで冷却後に、１．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。該懸濁液をろ過し、水洗し（１０ｍＬ）、そして真空下で乾燥して明黄色固体の４２０Ａ（０．４１ｇ、９７％）を得た。
４２０Ｂ． 実施例４２０
実施例４２０は、実施例４０４の製造について使用するのに似た経路によって４２０Ａおよびｔ−ブチルアミンから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４９分（条件Ａ）。Ｍ＋＝３２２。
実施例４２１
Figure 0004546090
 実施例４２１は、実施例４０４の製造について使用するのに似た経路によって、４２０Ａ、および実施例３７０（これはまた、実施例１０３〜１０４、１７９〜１８３）の製造において使用するアミンから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．９８分（条件Ｂ）。Ｍ＋＝３７１。
実施例４２２
Figure 0004546090
 ６０％水素化ナトリウム（０．０５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に０℃で、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）をゆっくりと加えた。該氷浴を除去し、そして該懸濁液を室温まで昇温させた。ブロモアクリドン酸４０４Ａ（０．１２０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を均一となるまで撹拌した。銅粉末（４．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を終夜加熱還流した。分析用ＨＰＬＣは、該反応がほんの一部完結したことを示した。更に１当量の銅粉末を加え、そして該反応混合物を２日間撹拌した。分析用ＨＰＬＣは、該反応が〜７５％完結したことを示した。該反応混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、そして塩酸を用いて酸性とした。該有機層を集め（該残留出発物質をワークアップの間につぶし（crashed out）、そしてこのものはＥｔＯＡｃ中で不溶であった）、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して、明黄色固体の４２２Ａ（６７ｍｇ、６７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．４６分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝２７０。
４２２Ｂ． 実施例４２２
４２２Ａ（０．０２０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、化合物１８２Ｄ（０．０１９ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ−Ｃｌ（０．０２３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＤＣＭを用いて希釈し、水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（×３）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、明黄色固体の実施例４２２（０．０１２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８４分（条件Ｂ）およびＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１＝４８６。
実施例４２３〜４２５
Figure 0004546090
 Ｇが表３４中に示す基を有する上記式で示される化合物は、化合物１８２Ｄの代わりに上記の適当なアミン（すなわち、実施例４２３の場合には化合物３２９、実施例４２４の場合にはｔ−ブチルアミン、および実施例４２５の場合には２１７Ｂ）を用いて、実施例４２２の製造について使用するのに似た経路によって製造した。
Figure 0004546090
実施例４２６
９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−メチル−１−（３−ピリジニル）エチル]−２−（メチルチオ）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ４２６Ａ． ９,１０−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−９−オキソ−３−アクリジンカルボン酸
Figure 0004546090
 １５ｍＬ封管をアルゴン下、化合物１７４Ｅ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（５４５ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）で充填した。得られた混合物を１７５℃まで７時間加熱し、次いでＲＴまで冷却し、更に１Ｎ ＨＣｌを加えて該溶液のｐＨを〜４となるように調節する際に０℃まで冷却した。得られた赤色沈降物をろ過によって集め、３回水洗し（１０ｍＬ）、そして真空下で乾燥して錆−赤色固体の４２６Ａ（１６３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分（条件Ａ）。化合物４２６Ａは、更に精製することなく次の工程に使用した。
４２６Ｂ． 実施例４２６
実施例４２６は、アミンを１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチルアミンで置き換えて、実施例３５７の製造について使用するのに似た経路によって４２６Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．１８（条件Ａ）；Ｍ＋＝４０４。
実施例４２７〜４２９
Figure 0004546090
 Ｇが表３５中に示す基を有する上記式で示される実施例４２７〜４２９は、アミンを必要なＨ２Ｎ−Ｇで置き換えて、実施例４２６の製造について使用するのに似た経路によって４２６Ａから製造した。所望する化合物は、更にプレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090
実施例４３０および４３１
Ｎ−[２−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルエチル]−９,１０−ジヒドロ−２−（メチルスルフィニル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド；および
Ｎ−[２−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルエチル]−９,１０−ジヒドロ−２−（メチルスルホニル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 容器を、実施例４２８（２２ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いてｍＣＰＢＡ（２８ｍｇ、５７〜８６重量％）で充填した。該混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣ精製することにより、黄色固体の実施例４３０（２．１ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分／条件Ａ、Ｍ＋＝４５１）および黄色固体の実施例４３１（２．９ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０２分（条件Ａ）、Ｍ＋＝４６７）を得た。
実施例４３２〜４３７
Figure 0004546090
 ＲおよびＧが表３６中に示す基を有する上記式で示される実施例４３２〜４３７は、４３０および４３１の製造について使用するのに似た経路によってそれぞれの個々の２−メチルスルファニル前駆体から製造した。
Figure 0004546090
実施例４３８
９,１０−ジヒドロ−Ｎ−[１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−メチルエチル]−２−（メチルスルホニル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボキサミド
Figure 0004546090
 ４３８Ａ． ９,１０−ジヒドロ−２−（メチルスルホニル）−９−オキソ−３−アクリジンカルボン酸
Figure 0004546090
 ２５ｍＬ丸底フラスコを、化合物４２６Ａ（２−メチルスルファニルアクリドン酸）（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）で充填した。該混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％、０．４２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで該混合物をＲＴまで昇温させた。該反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。得られた混合物を水（５ｍＬ）を用いてトリチュレートし、次いでろ過し、２回水洗し（５ｍＬ）、そして真空下で乾燥して、錆−赤色固体の４３８Ａ（３００ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２１分（条件Ａ）。Ｍ＋＝３１８。該化合物を、更に精製することなく次の工程に持ち越した。
４３８Ｂ． 実施例４３８
実施例４３８は、実施例３５７の製造について使用する似た経路によって４３８Ａから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２５分（条件Ａ）。Ｍ＋＝４６６。
実施例４３９〜４４６
Figure 0004546090
 Ｇが表３７中に示す基を有する上記式で示される化合物４３９〜４４６は、実施例４３８について記載するのと同じかまたは似た方法に従って、化合物４３８Ａから製造した。所望する化合物は更に、プレパラティブＨＰＬＣによって精製することができる。
Figure 0004546090

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004546090
    で示される化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
    ［式中、
    Ｒ１はメチルであり；
    Ｒ２は各々独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル)３から選ばれ；
    Ｒ２４は水素またはメチルであり；
    Ｒ２５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ（＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｒ２０、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル)３から選ばれ；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｒ３０は、＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
    Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ)−であり；
    Ｘは、−Ｎ（Ｒ４)−または−Ｏ−から選ばれ；
    Ｙは、結合または−Ｃ（Ｒ４０)（Ｒ４５)−であり；
    Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ２６)（Ｒ４６)−、−Ｃ（＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２６)−から選ばれ；
    Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ、そして
    Ｙが−Ｃ（Ｒ４０)（Ｒ４５)−であって、Ｑが結合である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（＝Ｏ)アルキル、Ｃ（＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ)アリール、Ｃ（＝Ｏ)置換アリール、Ｃ（＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ)置換ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ)ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ)置換ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
    Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｏ（アルキル)、Ｏ（置換アルキル)、アルキル、置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ)アルキル、Ｃ（＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ)アリール、Ｃ（＝Ｏ)置換アリール、Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ（＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ（＝Ｏ)ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
    Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロまたは置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
    Ｒ２６およびＲ４６は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
    Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成し；
    ｓは、０、１、２または３であり；そして、
    ｔは、０、１または２である］
  2. 式：
    Figure 0004546090
    ［式中、
    Ｚは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリ−ル、置換アリ−ル、ヘテロアリ−ル、置換ヘテロアリ−ル、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれる］
    で示される請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  3. 式：
    Figure 0004546090
    ［式中、
    Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ)−である］
    で示される請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ１はメチルであり；
    Ｒ２は各々独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル） ２ 、−Ｓ（Ｃ １〜４ アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル)から選ばれ；
    Ｒ２４は水素またはメチルであり；
    Ｒ２５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ（＝Ｏ)（Ｃ１〜４アルキル)または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル)から選ばれ；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；そして、
    ｓおよびｔは独立して、０または１である、
    請求項３記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ１はメチルであり；
    Ｒ２は独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ)Ｈ、Ｃ（＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル) ２ 、−Ｓ（Ｃ １〜４ アルキル)、−Ｓ（＝Ｏ)（Ｃ１〜４アルキル)または−ＳＯ２ＣＨ３から選ばれ；
    Ｒ２４は、水素であり；
    Ｒ２５は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ)Ｈ、Ｃ（＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル) ２ 、−Ｓ（Ｃ １〜４ アルキル)、−Ｓ（＝Ｏ)（Ｃ１〜４アルキル)または−ＳＯ２ＣＨ３から選ばれ；
    Ｒ３は、Ｈであり；
    Ｒ３０は、＝Ｏであり；
    ＷおよびＸは合わせて、−Ｃ（＝Ｏ)Ｎ（Ｒ４)−であり；
    Ｙは、結合または−Ｃ（Ｒ４０)（Ｒ４５)−であり；
    Ｚは、Ｚ１またはＺ２から選ばれ；ここで、
    ＹおよびＱが共に結合である場合には、ＺはＺ１であり；
    Ｙが−Ｃ（Ｒ４０)（Ｒ４５)−であって、Ｑが結合、−Ｃ（Ｒ２６)（Ｒ４６)−、−Ｃ（＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２６)−から選ばれる場合には、ＺはＺ２であり；
    Ｚ１は、式：
    Figure 0004546090
    であって、ここで、
    ＪおよびＫは各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲ３１または−ＣＨＲ３１−であり；
    Ｚ２は、
    ａ）適宜１もしくは２個のＲ３１で置換されたＣ１〜６アルキル；
    ｂ）適宜１〜３個のＲ４１で置換されたピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはＣ３〜７シクロアルキル；または、
    ｃ）適宜１〜３個のＲ４２で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾシクロペンチル、インドリル、テトラヒドロキノリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニル
    から選ばれ；
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシ置換のＣ１〜６アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって原子数が３〜７個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３２は、シアノ、ＯＲ３４、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルから選ばれ；
    Ｒ３４は、水素、アルキルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
    Ｒ３１およびＲ４１は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＳＲ６０、シアノ、Ｓ（＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２（アルキル)、ＣＯ２（アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、適宜２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
    各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ（アルキル)、シアノ、Ｓ（＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２（アルキル)、ＣＯ２（アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、適宜２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
    Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−（ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−（ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ（アルキル)、Ｏ（Ｓｉ)（Ｃ１〜４アルキル)３または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれるか、あるいは、
    Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がヘテロシクロである場合には、該ヘテロシクロは適宜、２個までの基（該基は、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
    Ｒ６０は、水素、アルキル、ピリジル、ピリミジニル、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）から選ばれ、ここで、各Ｒ６０は適宜、２個までの基（ここで、該基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
    Ｒ６２は、フェニル、５〜６員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は適宜１〜２個の基（ここで、該基は、ＯＨ、ＳＯ２（アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
    ｄは、０、１、２、３または４であり；
    ｅは、１、２または３であり；
    ｆは、０、１、２または３であり；
    ｓは、０、１または２であり；そして、
    ｔは、０または１である、
    請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  6. 式：
    Figure 0004546090
    で示される、請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ２５は、水素、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ)２ＣＨ３またはハロゲンから選ばれる、
    請求項６記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｙが、−Ｃ（Ｒ４０)（Ｒ４５)であって、ここで、
    Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成する、
    請求項６記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｚは、適宜１〜２個の基で置換されたピリジルであって、該基はアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、または４〜９員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる、
    請求項６記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｑ−Ｚは合わせて、適宜２個までのＲ３１で置換されたＣ１〜４アルキル；
    Figure 0004546090
    から選ばれる基を含むか；あるいは、
    Ｑは、結合、−ＣＨ（Ｒ２６)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ−から選ばれ、そして、
    Ｚは、
    Figure 0004546090
    から選ばれ；
    Ｒ２６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルから選ばれ；
    Ｒ３１およびＲ４１は各々独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ（アルキル)、シアノ、Ｓ（＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２（アルキル)、ＣＯ２（アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、適宜２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル)から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
    各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ（アルキル)、シアノ、Ｓ（＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２（アルキル)、ＣＯ２（アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０、基Ｒ６２；または２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２（アルキル)から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
    Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−（ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−（ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ（アルキル)、Ｏ（Ｓｉ)（Ｃ１〜４アルキル)３、置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれるか、あるいは
    Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員環のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がヘテロシクロである場合には、該へテロシクロは適宜、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２で置換され；
    Ｒ６０は、水素、アルキル、ピリジルもしくはピリミジニル（これらは適宜、Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２で置換される）、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ（アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）であり；
    Ｒ６２は、フェニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼピニル、少なくとも１つの窒素原子および０もしくは１個の酸素原子を有する７員の二環式ヘテロシクロから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は、適宜１〜２個の置換基（ここで、該置換基は、ＯＨ、ＳＯ２（アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ（Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換され；
    ｄは、０、１または２であり；
    ｆは、０、１、２または３であり；そして、
    ｇは、０、１または２である、
    請求項６記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｚは、メチル；エチル；
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    Figure 0004546090
    から選ばれる、
    請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｙは結合であって、そしてＺは
    Figure 0004546090
    から選ばれる、
    請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  13. 式：
    Figure 0004546090
    で示される請求項１記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｚは、
    Figure 0004546090
    の１つから選ばれる、
    請求項１３記載の化合物、もしくはそのエナンチオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
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