JP4532276B2 - 有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置 - Google Patents

Description

［発明の分野］
本発明は、薬剤などの有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置に関し、より詳細には、本発明は、有益な作用物質をステントなどの拡張式医療器具に分配する装置に関する。

［関連出願の相互参照］
本出願は、２００３年５月２８日に出願された米国特許出願第１０／４４７，５８７号の一部継続出願であり、当該出願はその全文が参照により本明細書に援用される。本出願はまた、２００２年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／４１２，４８９号に対する優先権を主張し、当該出願はその全文が参照により本明細書に援用される。

［関連技術の説明］
埋め込み式医療器具は、薬剤などの有益な作用物質を体内の器官または組織に、制御された送出速度で長期間にわたって送出するために用いられることが多い。これらの器具は、作用物質を体内の様々な系に送出して、様々な治療を提供してもよい。

有益な作用物質の局所送出に用いられてきた多くの埋め込み式医療器具の１つは、冠動脈ステントである。冠動脈ステントは、通常、経皮的に導入し、所望の場所に配置するまで経腔的に移送する。これらの器具は、次に、器具の内部に配置したマンドレルまたはバルーンを拡張するなど機械的に拡張するか、体内で起動すると保存していたエネルギーを解放することにより、自分で拡張する。内腔の中で拡張すると、ステントと呼ばれるこれらの器具は、体組織内に封入され、永久的なインプラントとなる。

公知のステントの設計には、モノフィラメント・ワイヤのコイル・ステント（米国特許第４，９６９，４５８号）、溶接金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号および第４，７７６，３３７号）、および最もよく知られている円周に軸方向のスロットが形成された薄肉金属シリンダ（米国特許第４，７３３，６６５号、第４，７３９，７６２号、および第４，７７６，３３７号）がある。ステントに使用するのに知られている構造材料は、ポリマー、有機織物および生分解性金属、例えばステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタン、およびニチノール（Nitinol）などの形状記憶合金を含む。

ステントベースの有益な作用物質の局所送出によって対処することができる多くの問題の中でも、最も重要な問題の１つは再狭窄である。再狭窄は、血管形成術およびステントの埋め込みなどの血管介入の後に生じる可能性がある主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は、細胞外マトリックスの沈着、新生内膜過形成、および血管平滑筋細胞の増殖によって血管内腔直径を縮小させ、最終的には内腔を再び狭め、さらには再閉塞させる場合がある、創傷治癒プロセスである。向上した外科技術、器具、および薬学的作用物質の導入にも関わらず、報告されている全再狭窄率は依然として、血管形術後６〜１２カ月以内で２５％〜５０％の範囲である。この症状を治療するためには、さらなる血管再生術が必要となることが多く、それにより患者が受ける外傷および危険性が増す。

再狭窄の問題に対処するために開発中である技法の１つは、ステント上に種々の有益な作用物質の表面コーティングを用いることである。例えば、米国特許第５，７１６，９８１号は、ポリマー担体およびパクリタキセル（癌性腫瘍の治療に一般に用いられる既知の化合物）を含む組成物で表面コーティングされたステントを開示している。当該特許は、噴霧および浸漬などのステント表面のコーティング方法と、コーティング自体の所望の特徴とを詳細に説明している。当該特許は、「ステントを滑らかかつ均一にコーティングし、」「抗血管新生因子の均一かつ予測可能な長期放出を提供する」はずである。しかしながら、表面コーティングは、有益な作用物質の放出の動力学を実際にはほとんど制御することができない。これらのコーティングは必然的に非常に薄く、通常は５〜８ミクロンの深さである。これと比較して、ステントの表面積は非常に大きいため、有益な作用物質の総容量を周囲組織に放出する拡散経路は非常に短い。

表面コーティングの厚さを増加させることには、薬剤放出を制御する能力および薬剤充填量を増加させる能力を含む薬剤放出の動力学を改善するという有益な効果がある。しかしながら、コーティングの厚さを増加させることにより、ステント壁の厚さ全体が増加する。これは、埋め込み中の血管壁への外傷の増大、埋め込み後の内腔の流れ断面積の縮小、およびコーティングが拡張および埋め込み中の機械的故障または損傷の影響をさらに受けやすくなることを含む、複数の理由から望ましくない。コーティングの厚さは、有益な作用物質の放出の動力学に影響を及ぼす幾つかの要因のうちの１つであるため、厚さを制限することにより、達成することができる放出の速度、薬剤送出の持続時間などの範囲が制限される。

放出プロファイルが最適ではないことに加えて、表面コーティングされたステントにはさらなる問題がある。器具のコーティングに用いられることが多い固定されたマトリックスポリマー担体は通常、コーティング中に有益な作用物質の約３０％以上を永久に保持する。これらの有益な作用物質は細胞障害性が非常に高いことが多いため、慢性炎症、術後血栓症（late thrombosis）、および血管壁の治癒の遅れまたは不完全などの亜急性または慢性の問題が生じ得る。さらに、担体ポリマー自体は、血管壁の組織に対して高炎症性であることが多い。他方、ステント表面上で生分解性ポリマー担体を使用すると、ポリマー担体が分解した後にステントと血管壁の組織との間に「事実上の空間」すなわち空隙が生じる可能性があり、この空隙は、ステントと隣接組織とを差動運動させる。その結果生じる問題としては、微小磨耗および炎症、ステントのずれ、および血管壁の再内皮化の不全が挙げられる。

別の重大な問題は、ステントを拡張すると、その上のポリマーコーティングに応力が加わることにより、コーティングが塑性変形し、さらには断裂する可能性があり、したがってこれが薬剤放出の動力学に影響を及ぼすかまたは他の望ましくない影響を及ぼす可能性があることである。さらに、アテローム硬化症の血管においてこのようなコーティングステントを拡張させると、ポリマーコーティングに円周方向の剪断力が加わり、それによりコーティングがその下のステント表面から分離され得る。このような分離も同様に、コーティング断片の塞栓形成を含む望ましくない影響を及ぼして、血管を閉塞させる可能性がある。

さらに、水、他の化合物、または薬剤を分解する身体の状態に対する薬剤の感受性により、表面コーティングを用いて送出することが現時点では不可能な薬剤がある。例えば、一部の薬剤は、一定の期間水に曝されると活性が実質的に全て失われる。所望の治療時間が水中での薬剤の半減期よりも実質的に長い場合、その薬剤は既知のコーティングによって送出されることができない。タンパク質またはペプチド系の治療薬などの薬剤には、酵素、ｐＨの変化、または他の環境条件に曝されると活性を失うものがある。体内の化合物または状態に敏感なこれらの薬剤は、表面コーティングを用いて送達されることができない場合が多い。

したがって、薬剤などの作用物質を患者に送出するために、有益な作用物質をステントなどの拡張式医療器具に充填する装置および方法を提供することが望ましい。

［発明の概要］
本発明は、有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置に関する。

本発明の一態様によれば、有益な作用物質を拡張式医療器具に分配する方法は、拡張式医療器具をマンドレル上に配置するステップであって、医療器具は、複数の開口を有する円筒形の器具を形成する、配置するステップと、有益な作用物質を複数の開口の少なくとも一部に分配するステップとを含む。

本発明の別の態様によれば、有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する方法は、有益な作用物質をディスペンサを通して拡張式医療器具の第１の開口に分配するステップと、ディスペンサと拡張式医療器具とを相対移動させるステップであって、それにより、ディスペンサは、拡張式医療器具の第１の開口との整列状態から移動して、拡張式医療器具の第２の開口と整列する、相対移動させるステップと、有益な作用物質を拡張式医療器具の第２の開口に分配するステップとを含む。

本発明のさらなる態様によれば、有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置は、マンドレルと、複数の開口を有し、マンドレル上に取り付けられる拡張式医療器具と、有益な作用物質を拡張式医療器具の複数の開口に分配するように構成されるディスペンサとを含む。

本発明のさらなる態様によれば、有益な作用物質をステントに充填する方法は、ステントに複数の穴を設けるステップと、有益な作用物質を圧電マイクロジェットによって複数の穴に分配するステップとを含む。

本発明のさらに別の態様によれば、有益な作用物質を医療器具に充填する装置は、有益な作用物質を医療器具の複数の開口に分配するように構成されるディスペンサと、複数の開口の位置を特定して識別するように構成される監視システムと、医療器具の開口への有益な作用物質の分配を制御する中央処理装置とを備え、医療器具の開口それぞれに分配される有益な作用物質の滴の量および場所は、監視システムから得られる中央処理装置ベースの情報によって決定される。

本発明の別の態様によれば、医療器具の複数の開口への有益な作用物質の送出を制御するシステムは、医療器具をマッピングして、医療器具の複数の開口の実際の位置を得る監視システムと、医療器具の複数の開口の実際の位置を製造仕様書から予測される位置と比較する中央処理装置と、流体の有益な作用物質を複数の開口に分配するディスペンサとを含む。

本発明のさらなる態様によれば、開口への有益な作用物質の送出を制御するシステムは、複数の拡張式医療器具を有するマンドレルと、有益な作用物質の第１の層および第２の層を拡張式医療器具の複数の開口に分配するように構成されるディスペンサと、拡張式医療器具の開口への有益な作用物質の分配を制御する中央処理装置とを含む。

本発明の別の態様によれば、マンドレルからステントを取り外す方法は、マンドレルの少なくとも一部に空気を注入して、マンドレルを膨張させ、ステントを拡張させることによって、ステントを半径方向に拡張させるステップと、マンドレルを収縮させるステップと、拡張したステントをマンドレルから摺動させて外すステップとを含む。

本発明のさらに別の態様によれば、有益な作用物質を医療器具に充填する方法は、医療器具に複数の穴を設けるステップと、ディスペンサの一部を振動させて複数の小滴を形成することによって、有益な作用物質をディスペンサを通して複数の穴に分配するステップと、振動のパラメータを制御することによって、小滴のサイズを制御するステップとを含む。

本発明のさらなる態様によれば、有益な作用物質を医療器具に充填する方法は、治療薬を供給すべき医療器具を設けるステップと、治療薬および揮発性溶剤を含む有益な作用物質を収容したディスペンサを設けるステップと、有益な作用物質の小滴をディスペンサを用いて医療器具に送出するステップと、ディスペンサの出口オリフィスの周りに揮発した溶剤のクラウド（雲状物）を形成することによって、小滴の送出中に揮発性溶剤の蒸発を阻止するステップとを含む。

本発明のさらに別の態様によれば、有益な作用物質を医療器具に充填するシステムは、医療器具を支持するマンドレルと、ディスペンサの一部を振動させることによって、有益な作用物質を医療器具の複数の穴に分配するディスペンサと、振動のパラメータを制御することによって、ディスペンサからの有益な作用物質の小滴のサイズを制御する中央処理装置とを含む。

次に、添付図面に示す好ましい実施形態に関して、本発明をさらに詳細に説明する。同様の要素は同様の参照番号を有する。

［発明の詳細な説明］
本発明は、有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置に関する。より詳細には、本発明は、有益な作用物質をステントに充填する装置に関する。

まず、本明細書で用いられる以下の用語は以下の意味を有するものとする。

用語「有益な作用物質」は、本明細書で用いる場合、最大限に広義に解釈されることが意図され、任意の治療薬または薬剤、ならびにバリア層、担体層、治療層、または保護層などの不活性作用物質を含むように用いられる。

用語「薬剤」および「治療薬」は、生物の身体管路に送出されて、所望の通例は有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。本発明は、特に抗腫瘍薬、血管新生因子、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗増殖薬（抗再狭窄薬）、例えばパクリタキセルおよびラパマイシンなど、および抗トロンビン薬、例えばヘパリンなどの送出に非常に適している。

用語「マトリックス」または「生体適合性マトリックス」は、通常、被検体に埋め込まれた際に、マトリックスの拒絶を引き起こすのに十分な有害反応を誘導しない媒体または材料を指すために交換可能に用いられる。マトリックスは通常、治療反応自体はもたらさないが、本明細書で定義される治療薬、治療薬、活性化剤、または失活剤を含有するかまたは取り囲むことができる。マトリックスは、単に支持、構造的完全性、または構造的バリアを与えることができる媒体でもある。マトリックスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性などであり得る。

用語「生体吸収性」は、本明細書で定義する場合、生理学的環境と相互作用すると化学的または物理的プロセスによって分解され得るマトリックスを指す。生体吸収性マトリックスは、数分から数年、好ましくは１年未満の期間にわたって代謝可能または排出可能な構成要素に分解されるが、その期間中にいかなる必要な構造的完全性も維持する。

用語「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる２つ以上の反復単位の化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」には、たとえば、ダイマー、トリマー、オリゴマーが含まれ得る。ポリマーは、合成、天然、または半合成であり得る。好ましい形態では、用語「ポリマー」は、通常は約３，０００よりも大きく、好ましくは約１０，０００よりも大きく、約１０，０００，０００よりも小さい、好ましくは約１，０００，０００よりも小さい、より好ましくは約２００，０００よりも小さいＭ_Ｗを有する分子を指す。

用語「開口」は、任意の形状の穴を指し、貫通開口および窪みの両方を含む。

穴を有する埋め込み式医療装置
図１は、大きな非変形支柱１２およびリンク１４を有するステント構造の形態の、本発明による医療器具１０を示し、これは、支柱またはリンクの、または器具全体の機械的特性を損なうことなく、開口（すなわち穴）２０を含むことができる。非変形支柱１２およびリンク１４は、米国特許第６，２４１，７６２号において詳述されている延性蝶番を用いることにより得ることができ、当該特許はその全文が参照により本明細書に援用される。穴２０は、種々の有益な作用物質を器具の埋め込み部位に送出するための、大きな保護槽としての役割を果たし得る。

図１に示すように、開口２０は、事実上円形２２、矩形２４、またはＤ形２６であり、医療器具１０の幅全体に伸びる円筒形、矩形、またはＤ形の穴を形成することができる。開口２０は、本発明から逸脱することなく他の形状であってもよいことが理解され得る。

開口２０を用いて送出することができる有益な作用物質の容量は、同じステント／血管壁カバー率を有するステントを覆う５ミクロンコーティングの容量の約３〜１０倍である。このはるかに大きい有益な作用物質の容量により、幾つかの利点が得られる。より大きい容量を用いて、それぞれが個別の放出プロファイルを有する複数の薬剤の組み合わせを送出し、効果を向上させることができる。また、大きい容量を用いるほど、あまり強力でない薬剤を大量に供給し、内皮層の治癒の遅れなど、より強力な薬剤による望ましくない副作用のない臨床効果を得ることができる。

図２は、１つまたは複数の有益な作用物質が開口２０に層状に充填されている、医療器具１０の断面図を示す。このような層および層構成を形成する幾つかの方法の例は、２００１年９月７日に出願された米国特許出願第０９／９４８，９８９号に記載されており、当該出願はその全文が参照により本明細書に援用される。層は個別の層として図示されているが、送出時に混ざり合って、複数の治療薬の濃度勾配を有するが層間にはっきりとした境界のない有益な作用物質の充填物（inlay）となる。

一例によれば、開口２０の全深は約１００〜約１４０ミクロン、通常は１２５ミクロンであり、通常の総厚は約２〜約５０ミクロン、好ましくは約１２ミクロンである。したがって、通常の各層はそれぞれ、表面コーティングステントに施される通常のコーティングの約２倍の厚さである。通常の開口１つには、このような層が少なくとも２層、好ましくは約１０〜１２層あり、有益な作用物質の総厚は通常の表面コーティングの約２５〜２８倍である。本発明の好ましい一実施形態によれば、各開口は、少なくとも５×１０^−６平方インチ、好ましくは約７×１０^−６平方インチの面積を有する。通常、開口は有益な作用物質を約５０％〜７５％充填されている。

各層は個別に形成されるため、個々の化学組成物および薬動力学的特性を各層に与えることができる。このような層の多くの有用な構成を形成することができ、その幾つかは以下で説明される。各層は、１つまたは複数の作用物質を層ごとに同じかまたは異なる比率で含むことができる。層は、中実であってもよく、多孔性であってもよく、あるいは他の薬剤または賦形剤が充填されていてもよい。上述のように、層は個別に入れられるが、混ざり合って層間に境界のない充填物を形成することができる。

図２に示すように、開口２０には有益な作用物質が充填される。有益な作用物質は、バリア層４０、治療層３０、およびキャップ層５０を含む。

あるいは、種々の層が、種々の治療薬から成ることにより、異なる時点で異なる治療薬を放出する能力を得ることができる。有益な作用物質の層が複数あることにより、送出プロファイルを種々の用途に合わせる能力が得られる。これにより、本発明による医療器具を用いて、種々の有益な作用物質を体内の様々な場所に送出することができる。

キャップ層５０の形態の保護層が、医療器具の組織接触面に設けられる。キャップ層５０は、次の層の生分解を阻止するかまたは遅滞させることができ、かつ／または、医療器具を体内の所望の場所に送達させる期間に、その方向への有益な作用物質の拡散を阻止するかまたは遅滞させる。医療器具１０が内腔に埋め込まれるステントである場合、バリア層４０は、内腔の内側に向いた開口２０の側部に配置される。バリア層４０は、治療薬３０が内腔内に入り、内腔組織に送出されずに運び去られてしまうことを防止する。

これらの医療器具に組み込まれる治療薬の通常の配合物は、当業者には既知である。

埋め込み式医療器具の使用
本発明は、ステントの形態の医療器具に関して説明したが、本発明の医療器具は、身体ならびに他の器官および組織への薬剤の部位特異的かつ徐放性の送出に有用な他の形態の医療器具であってもよい。薬剤は、様々な療法のために冠状血管および末梢血管を含む血管系に、および体内の他の管腔に送出することができる。薬剤は、内腔直径を拡大するか、閉塞を形成するか、または他の理由で薬剤を送出することができる。

本明細書で説明する医療器具およびステントは、特に経皮経管冠動脈形成術および管内ステント留置術の後の、再狭窄の改善の予防に有用である。抗再狭窄薬の徐放すなわち持続放出に加えて、抗炎症薬などの他の作用物質を、器具内の複数の穴に含まれる多層に組み込むことができる。これにより、ステント留置術後の極めて特定的な時点で生じることが知られている、ステント留置術に通常関連する任意の合併症の部位特異的治療または予防が可能になる。

有益な作用物質を医療器具に充填する方法およびシステム
図３は、有益な作用物質を医療器具の開口に分配するために用いられる圧電マイクロジェットディスペンサ１００を示す。ディスペンサ１００は、流体出口またはオリフィス１０２と、流体入口１０４と、電気ケーブル１０６とを有する毛管１０８を有する。圧電ディスペンサ１００は、オリフィス１０２を通して流体の小滴を分配する圧電結晶１１０をハウジング１１２内に含むことが好ましい。結晶１１０は、毛管１０８の一部を囲み、液晶を振動させる電荷を受け取る。液晶は、内側に振動すると、管１０８の流体出口１０２から微量の流体を押し出し、医療器具の開口２０に充填する。さらに、液晶は、外側に振動すると、入口１０４に接続された流体槽から管１０８にさらなる流体を引き込み、医療器具の開口に分配されている流体と入れ替える。

図３に示す一実施形態では、マイクロジェットディスペンサ１００は、ガラス毛管１０８に結合された環状の圧電（ＰＺＴ）アクチュエータ１１０を含む。ガラス毛管１０８は、一端が流体供給源（図示せず）に接続され、他端には、通常は約０．５〜約１５０ミクロンの範囲の、より好ましくは約３０〜約６０ミクロンの範囲のオリフィス１０２を有する。ＰＺＴアクチュエータに電圧が印加されると、毛管ガラス１０８の断面積が増減して、ガラス毛管１０８に封入された流体の圧力を変化させる。これらの圧力変化は、オリフィス１０２に向かってガラス毛管１０８内を伝播する。オリフィス１０２の断面積（音響インピーダンス）の突然の変化が小滴を形成させる。この小滴生成モードは、一般にドロップオンデマンド（ＤＯＤ）と呼ばれる。

動作の際には、マイクロジェットディスペンサ１００は、流体の粘度よび接触角に応じて、流体入口１０４において正圧または負圧を必要とし得る。通常は、流体入口１０４に圧力を供給する方法は２つある。第１に、流体入口１０４における圧力は、流体供給槽の位置決めに応じて正または負の水頭によって供給され得る。例えば、流体槽がディスペンサ１００のわずか数ミリメートル上に取り付けられる場合、一定の正圧が供給される。しかしながら、流体槽がディスペンサ１００の数ミリメートル下に取り付けられる場合、オリフィス１０２は負圧を得る。

あるいは、入口１０４における流体の圧力は、既存の圧縮空気または真空源を用いて調節することができる。例えば、流体源とディスペンサ１００との間に圧力真空調節器を挿入することにより、ディスペンサ１００に定圧流を供給するように圧力を調整することができる。

さらに、有益な作用物質を含む広範囲の流体をディスペンサ１００を通して分配することができる。ディスペンサ１００により送出される流体の粘度は、約４０センチポアズを超えないことが好ましい。ディスペンサ１００の小滴の体積は、流体、オリフィス１０２の直径、およびアクチュエータ駆動パラメータ（電圧およびタイミング）の関数であり、通常は一滴当たり約５０ピコリットル〜約２００ピコリットルの範囲である。連続的な小滴発生が望まれる場合、流体を加圧して正弦波信号をアクチュエータに印加し、流体の連続ジェットを行わせることができる。分配される有益な作用物質に応じて、各小滴はむしろフィラメントのように見える場合がある。

本発明から逸脱することなく、他の流体分配デバイスを用いることができることが理解され得る。一実施形態では、ディスペンサは、MicroFab Technologies, Inc.（Plano, Texas）により製造される圧電マイクロジェットデバイスである。ディスペンサの他の例は、図７〜図９に関して以下で説明する。

電気ケーブル１０６は、パルス電気信号を供給するために関連するドライブエレクトロニクス（図示せず）に接続されることが好ましい。電気ケーブル１０６は、結晶を振動させることによってディスペンサ１００による流体の分配を制御する電気信号を供給する。

図４は、圧電マイクロジェットディスペンサ１００から有益な作用物質の小滴１２０を受け取るステント１４０の形態の、拡張式医療器具を示す。ステント１４０は、マンドレル１６０に取り付けられることが好ましい。ステント１４０は、支柱またはリンク要素の、または器具全体の機械的特性を損なうことなく複数の開口１４２を含む、大きな非変形支柱およびリンク（図１に示す）を有するように設計することができる。開口１４２は、種々の有益な作用物質を器具の埋め込み部位に送出するための、大きな保護槽としての役割を果たす。開口１４２は、事実上円形、矩形、またはＤ形であり、ステント１４０の幅全体に延びる円形、矩形、またはＤ形の穴を形成することができる。さらに、ステント１４０の厚さ未満の深さを有する開口１４２を用いてもよい。本発明から逸脱することなく、他の形状の穴１４２を用いることができることが理解され得る。

穴１４２の容積は、穴１４２の形状およびサイズに応じて変わる。例えば、幅が０．１５２０ｍｍ（０．００６インチ）で高さが０．１２７０ｍｍ（０．００５インチ）の矩形開口１４２は、約２．２２ナノリットルの容積を有する。一方、半径が０．０６９９ｍｍ（０．００２７５インチ）の円形開口は、約１．８７ナノリットルの容積を有する。Ｄの直線部分に沿った幅が０．１５２０ｍｍ（０．００６インチ）のＤ形開口は、約２．６８ナノリットルの容積を有する。一例による開口は、深さが約０．１３４６ｍｍ（０．００５３インチ）であり、レーザ切断されるためわずかに円錐形である。

延性蝶番を含む組織支持器具の構成を図１に示したが、有益な作用物質は、既知のステントの多くを含む様々な構造を有するステントの開口に収容することができることが理解されよう。

マンドレル１６０は、弾性またはゴム状材料から成る外被１６４に包まれたワイヤ部材１６２を含み得る。ワイヤ部材１６２は、円形の断面を有する金属糸またはワイヤから形成することができる。金属糸またはワイヤは、金属糸またはワイヤ、例えばニチノール、ステンレス鋼、タングステン、ニッケル、または同様の特徴および特性を有する他の金属の群から選択されることが好ましい。

一例では、ワイヤ部材１６２は、外径が約３ｍｍ（０．１１８インチ）で全長が約１７ｍｍ（０．６６９インチ）の円筒形または埋め込み式管状器具とともに用いる場合、約０．８８９ｍｍ（０．０３５インチ）〜約０．９９１ｍｍ（０．０３９インチ）の外径を有する。ワイヤ部材１６２の外径は、拡張式医療器具１４０のサイズおよび形状に応じて変わることが理解され得る。

外被１６４のゴム状材料の例としては、シリコーン、ポリマー材料、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチルビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ならびにそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。しかしながら、当業者に既知のゴム状材料を含む他の材料も、外被１６４に対して実施することができることが理解され得る。

一実施形態では、ワイヤ部材１６２は、内径が約０．６３５ｍｍ（０．２５インチ）の管状外被１６４に包まれる。外被１６４は、管状部材を膨張させて、ワイヤ部材１６２の外径よりも大きいサイズに増大させることにより、ワイヤ部材１６２の上に取り付けることができる。管状部材は、当業者に既知の空気圧デバイスを用いて膨張させることができる。ワイヤ部材１６２は、シリコン製の外被１６４をワイヤ部材１６２上に遊嵌する（floating）ことにより、外被１６４の内部に配置される。しかしながら、ワイヤ部材１６２は、当業者に既知の任意の方法によって、シリコンまたは他のゴム状材料製の外被に包まれることができることが理解され得る。

直径が約３ｍｍ（０．１１８インチ）で長さが約１７ｍｍ（０．６６９インチ）のステントを充填する一実施形態では、外径が０．９３９ｍｍ（０．０３７インチ）のワイヤ部材１６２が選択される。一例では、ワイヤ部材１６２の長さは約３０４．８ｍｍ（１２インチ）である。外被１６４の内径は約０．６３５ｍｍ（０．０２５インチ）である。

次に、拡張式医療器具すなわちステント１４０を、当業者に既知の任意の方法でマンドレル１６０上に被嵌（load）する。一実施形態では、ステント１４０およびマンドレル１６０を一定量の潤滑剤に浸漬して、ステント１４０およびマンドレル１６０を潤滑化する。次に、ステント１４０をマンドレル１６０上に被嵌する。ステント１４０およびマンドレル１６０を乾燥させると、ステント１４０がマンドレル１６０にほぼ確実に嵌まる。別法として、または乾燥に加えて、当業者に既知の方法によって、ステント１４０をマンドレル１６０上にクリンプしてもよい。クリンプすることにより、開口のマッピング中または充填中にステント１４０が移動または回転しないことが確実になる。

図５は、有益な作用物質を拡張式医療器具に充填するシステム２００を示す。システム２００は、有益な作用物質を拡張式医療器具の開口に分配するディスペンサ２１０と、有益な作用物質の槽２１８と、少なくとも１つの監視システム２２０と、複数の拡張式医療器具２３２が取り付けられたマンドレル２３０とを含む。システム２００はまた、回転するマンドレル２３０を支持する複数の軸受２４０と、拡張式医療器具２３２の円筒軸に沿ってマンドレル２５０を回転および並進させる手段と、モニタ２６０と、中央処理装置（ＣＰＵ）２７０とを含む。

ディスペンサ２１０は、有益な作用物質を医療器具２３２の開口に分配する圧電ディスペンサであることが好ましい。ディスペンサ２１０は、流体出口またはオリフィス２１２と、流体入口２１４と、電気ケーブル２１６とを有する。圧電ディスペンサ２００はオリフィス２１２から流体の小滴を分配する。

少なくとも１つの監視システム２２０を用いて、小滴の形成および医療器具２３２の複数の開口に対するディスペンサ２１０の位置決めが監視される。監視システム２２０は、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラを含んでもよい。一実施形態では、充填プロセスのために少なくとも２つのＣＣＤカメラが用いられる。第１のカメラは、マイクロジェットディスペンサ２１０の上に位置付けられ、医療器具２３２の充填を監視する。第１のカメラは、以下で説明するように、マンドレル２３０のマッピングにも用いられる。第２のカメラは、好ましくは、マイクロジェットディスペンサ２１０の側部に位置付けられ、側部から、すなわち直交する視点からマイクロジェットディスペンサ２１０を監視する。第２のカメラを用いて、有益な作用物質を医療器具２３２に充填する前に、ディスペンサの位置決め中にマイクロジェットディスペンサを可視化することが好ましい。しかしながら、監視システム２２０は、カメラ、顕微鏡、レーザ、マシンビジョンシステム、または当業者に既知の他のデバイスを含む任意の数の可視化システムを含むことができることが理解され得る。例えば、光線の屈折を用いて、ディスペンサからの小滴を計数することができる。モニタの総合倍率は、５０〜１００倍の範囲であるべきである。

一実施形態では、ＰＺＴパルスを用いるＬＥＤ同期ライト２２４がシステム２００の照明を提供する。ＰＺＴパルスとＬＥＤパルスとの間の遅延は調整可能であり、開発の種々の段階で小滴形成を取り込むことが可能である。監視システム２２０は、開口を充填するためのマンドレル２３０および医療器具２３２のマッピングにも用いられる。一実施形態では、ＬＥＤ同期ライト２２４を用いるのではなく、拡散蛍光照明システムを用いて照明が行われる。本発明から逸脱することなく、他の照明システムを用いることができることが理解され得る。

上述のように、複数の拡張式医療器具２３２がマンドレル２３０に取り付けられる。例えば、長さが約１２インチのマンドレルは、それぞれ長さが約１７ｍｍのステント約１１個を受け入れることができる。各マンドレル２３０は、各マンドレルが適切に識別され、マッピングされ、続いて所望の仕様に合わせて充填されることを確実にするために、バーコード２３４でラベル付けされる。

マンドレル２３０は複数の軸受２４０上に配置される。図６に示すように、軸受２４０の一例はＶ字形ノッチ２４２である。マンドレル２３０は、Ｖ字形ノッチ２４２内に配置され、クリップ２４４を用いて固定される。クリップ２４４はコイルばねであることが好ましいが、任意のタイプのクリップまたは固定手段を含む、Ｖ字形ノッチ内にマンドレルを固定する他の手段を用いてもよい。軸受２４０は、好ましくはマンドレルワイヤとは異なる、ステンレス鋼、銅、真鍮、または鉄などの金属材料から作ることができる。

マンドレル２３０は、医療器具２３２の円筒軸に沿ってマンドレルを回転および並進させる手段２５０に接続される。マンドレルを回転および並進させる手段２５０は、当業者に既知のモータまたは他のシステムの任意のタイプのもの、またはそれらの組み合わせであることができる。

一実施形態では、マンドレル２５０および医療器具２３２は、有益な作用物質を医療器具２３２の開口に充填するために、第１の位置から第２の位置に移動する。一代替実施形態では、システムはさらに、医療器具２３２の円筒軸に沿って第１の位置から第２の位置に分配システムを移動させる手段を含む。

モニタ２６０を用いて、医療器具２３２への有益な作用物質の充填を監視することが好ましい。任意のタイプのモニタ、またはマッピングおよび充填プロセスを監視する他の手段を用いることができることが理解され得る。

中央処理装置２７０（すなわちＣＰＵ）は、医療器具２３２への有益な作用物質の充填を制御する。ＣＰＵ２７０は、有益な作用物質を分配するための医療器具２３２に関する情報を処理する。ＣＰＵ２７０は、医療器具２３２の開口のサイズ、形状、および配置に関する製造仕様書を用いて最初にプログラムされる。キーボード２７２を用いて、ＣＰＵ２７０のローディングを支援し、充填プロセスに関する情報を入力することが好ましい。

医療器具２３２は、充填プロセス前にマンドレル２３０に取り付けられてマッピングされることが好ましい。マッピングプロセスにより、監視システムおよび関連の制御システムは、器具ごとに、またマンドレルへの器具の被嵌が不正確であることによってマンドレルごとにわずかに異なる可能性がある各開口の正確な場所を決定することができる。次に、各開口のこの正確な場所が、その特定のマンドレルに特有のマップとして保存される。マンドレル２３０のマッピングは、監視システムを用いて、マンドレル２３０に位置付けられた各医療器具２３２の開口のサイズ、形状、および配置を確かめることによって行われる。複数の医療器具２３２を含むマンドレル２３０がマッピングされると、マッピング結果が製造仕様書と比較され、有益な作用物質を医療器具２３２の各穴に正確に分配するようにディスペンサが調整される。

一代替実施形態では、マンドレル２３０のマッピングは、１つの開口に関する開口の比較によって行われる。動作の際には、監視システムは医療器具の第１の開口をマッピングし、マッピング結果を製造仕様書と比較する。第１の開口が製造仕様書で指定されている位置にある場合、調整は必要ない。しかしながら、第１の開口が製造仕様書で指定されている位置にない場合、調整が記録され、分配プロセス中に調整が行われて、製造仕様書で指定されている位置と異なる位置が補正される。マッピングは、各医療器具２３２がマッピングされるまで医療器具の各開口で繰り返される。さらに、一実施形態では、或る開口がマッピングされて、その開口が製造仕様書に応じた位置にある場合、マッピングプロセスは、本発明から逸脱せずに、他のすべての開口でマッピングを続けるように設計されてもよく、または任意の数の開口をスキップするように設計されてもよい。

マンドレルがマッピングされた後、医療器具２３２には、製造業者の仕様書およびマッピング結果からの調整に基づいて有益な作用物質が充填される。ＣＰＵは、各医療器具２３２を充填するためにプログラムされたデータを提供する。プログラムされたデータは、医療器具の設計コード、作成されたデータ、作成中のロット番号、マンドレル上の医療器具２３２の数、医療器具２３２の各開口の容積、医療器具２３２の開口に充填または分配される種々の有益な作用物質、層の数、各層の乾燥／ベーキング時間、および任意の他のデータを含む。

一実施形態では、医療器具２３２は、少なくとも１つのバリア層と、有益な作用物質を有する少なくとも１つの治療層と、少なくとも１つのキャップ層とを含む、充填される有益な作用物質層を少なくとも１０個有する。有益な作用物質層は、薬剤または治療薬の各溶液の濃度および強度、ポリマーの量、および溶剤の量が異なる層を含むことができる。

動作の際には、充填プロセスが開始する前に、オペレータがマンドレルのバーコード２３４をＣＰＵ２７０に入力するか、または走査してＣＰＵ２７０に取り込む。最初の充填物は一般に、バリア層を形成するためのポリマーおよび溶剤の混合物を含む。各開口は、通常は約８０％の容量まで充填され、次に、マンドレルがシステムから取り外されて、ベーキングのためにオーブンに入れられる。ベーキングプロセスにより、液体部分すなわち溶剤が開口から蒸発して、固体層が残る。マンドレルは通常、約５５℃で約６０±５分間ベーキングされる。エラーの防止を支援するために、ＣＰＵソフトウェアがマンドレルのバーコードを受け取り、最後の充填から少なくとも６０分が経過するまで第２の層の充填を開始しない。次に、第２の層およびそれに続く層が、開口が所望の容量まで充填されるまで、第１の層と同様に充填される。槽２１８にも、槽内の溶液を識別するためにバーコードを付すことができる。

監視システム２２０は、モニタ２７０を人間が監視することにより、または監視システムから受け取られてＣＰＵに搬送されるデータにより、ディスペンサ２１０が有益な作用物質を開口に分配していることを確認して、医療器具２３２の開口への有益な作用物質の分配を確証することもできる。あるいは、光線の屈折を用いて、高速で分配される小滴を計数することができる。

ディスペンサ１００は、一度に数時間にわたって非常に安定して稼動するが、日ごとに乱れが生じる。また、波形がわずかに変化しただけでも滴サイズが変化する。したがって、ディスペンサ１００の出力は、カップに既知の量の滴を噴射させてから、カップ内の薬剤の量を測定することによって、較正することができる。あるいは、ディスペンサ１００から既知の容積のカップに噴射を行って、そのカップをちょうど満たすのに必要な滴の数を計数することができる。

医療器具２３２の開口を充填する際に、マイクロジェットディスペンサ１００は複数の小滴を開口に分配する。好ましい一実施形態では、ディスペンサは、約４０ミクロンのマイクロジェットディスペンサによって１秒当たり３，０００発分配することが可能である。しかしながら、小滴は、必要な充填量に応じて、穴当たり約８〜２０発で分配することが好ましい。マイクロジェットディスペンサは、医療器具２３２の水平軸に沿って進むことにより、各穴（または所望の穴）を充填する。ＣＰＵ２７０は、ディスペンサ１００のオン・オフを切り替えて、医療器具の開口間に液体を実質的に分配することなく開口を充填する。ディスペンサが医療器具２３２の端部に到達すると、マンドレルを回転させる手段がマンドレルを回転させ、水平軸に沿った医療器具２３２の２度目の通過が行われる。一実施形態では、医療器具２３２は、直径が約３ｍｍで長さが約１７ｍｍのステントであり、約６回の通過で充填することができる。医療器具２３２が充填されると、ディスペンサ２１０は次の医療器具２３２まで移動し、これが同様に充填される。

ＣＰＵ２７０は、充填プロセスに安全係数を組み込むことにより、マンドレルが正確に充填されることを保証する。マイクロジェットディスペンサを利用して開口を充填することにより、用いられる薬剤または治療薬の量は、噴霧または浸漬を含む従来の既知の方法を用いて医療器具２３２をコーティングするよりも実質的に少ないことも示されている。さらに、有益な作用物質のマイクロジェット供給は、作業者が曝される薬剤が他の既知の方法よりも実質的に少量であることにより、作業環境の改善をもたらす。

システム２００は、圧電マイクロジェットディスペンサ２１０に電力を供給する電源２９０も含む。

医療器具２３２は、器具を拡張して、マンドレルから摺動させて外すことにより、マンドレルから取り外すことができる。一例では、ステントは、ワイヤ部材１６２の外径と外被の内径との間に一定量の空気を注入することにより、マンドレルから取り外すことができる。空気圧が、医療器具２３２の内径がマンドレルの外径よりも大きくなるように医療器具２３２を拡張させる。一実施形態では、マンドレルの周りに金型を配置して、ワイヤ部材１６２の外径と外被１６４の内径との間に空気圧を加える際の医療器具２３２の膨張を制限する。金型は、医療器具２３２がマンドレルからの取り外し中に損傷を受けないように、ステンレス鋼またはプラスチックで作ることができる。さらに、好ましい一実施形態では、医療器具２３２は、マンドレルから一度に４つ取り外すことができる。１２インチのマンドレルは、約５９７個の開口を有する約１１．３ｍｍ×１７ｍｍの医療器具を受け入れる。

図７は、音響小滴噴出（acoustic droplet ejection）によって小滴を正確に送出するディスペンサ３００の一実施形態を示す。ディスペンサ３００は、交換可能な流体槽３２０と組み合わせた音響エネルギー変換器３１０を含む。ディスペンサ３００は、槽３２０内の液体の表面から小滴の経路に配置された医療器具１４０の開口内に正確に、ナノリットルまたはピコリットルの小滴を放出する。

ディスペンサ３００は、変換器３１０からレンズを介して槽３２０内の流体の表面上に音響エネルギーを収束させることにより動作する。次に、流体は、サイズおよび飛翔経路が制御された小滴を噴出および放出する表面上に小山を形成する。音響エネルギーを収束させるシステムの一例は、米国特許第６，５４８，３０８号に記載されており、当該特許は参照により本明細書に援用される。医療器具１４０およびマンドレル１６４を移動させるか、またはディスペンサ３００を移動させて、医療器具の開口への小滴の分配を正確に制御することができる。

音響ディスペンサ３００の使用の利点の中には、より粘度の高い流体を送出できること、および溶剤を含有する揮発性流体を送出できることが含まれる。例えば、ディスペンサ３００によって送出される流体は、約４０センチポアズを超える粘度を有することができる。より粘度の高い材料を送出できることにより、送出される流体中で用いる固形分含量をより多く、したがって用いる層をより少なくすることができる。ディスペンサ３００を用いる場合の小滴の体積は、流体および変換器駆動パラメータの関数であり、小滴当たり約１ピコリットル〜約５０ナノリットルの範囲であり得る。

ディスペンサ３００は、槽が自給式であり、部品の洗浄が必要ないため、分配される液体の入れ替えが簡単かつ迅速であるという利点も有する。さらに、薬剤を切り替える際に薬剤の損失が生じない。

音響ディスペンサ３００は、槽３２０の側壁から妨害されることなく、直線状の飛翔経路で小滴を送出する。流体小滴の飛翔経路が直線状であることにより、ディスペンサ３００は医療器具から離れた場所で正確に動作し、可視化を向上させることができる。

図８は、揮発性溶剤を含有する組成物を送出することができる音響ディスペンサの槽４００の一代替実施形態を示す。槽４００は、流体室４２０の上に蒸気室４１０を含む。蒸気室４１０は、液体表面に高濃度の溶剤蒸気を提供することにより、蒸発した溶剤蒸気を保持し、揮発性溶剤の急速な蒸発速度を低下させる。

図９のディスペンサ５００は、溶剤クラウド形成システムを用いて、図３の圧電ディスペンサなどのディスペンサ５１０を分配される流体で用いられるものと同じ溶剤のクラウドで囲み、溶剤の蒸発およびディスペンサ先端の詰まりを減らす。図９の例では、溶剤クラウドは、多孔性金属などの多孔性材料製のリング５２０を通して、補助溶剤源からの供給ライン５３０によって溶剤が送出されることにより形成される。多孔性材料リング５２０から蒸発する溶剤は、ディスペンサ先端の周りに溶剤のクラウドを直接形成する。ディスペンサ先端の周りに溶剤クラウドが形成されることにより、ディスペンサの先端付近の溶剤蒸気の濃度差が低減される。この差を縮めることにより、ディスペンサが溶剤の蒸発による詰まりを伴わずにアイドル状態でいることができる時間が長くなる。これによりプロセスのロバスト性が向上する。

以下の実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合は、一般に認められている意味を有するものとする。
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＩＶ＝固有粘度
ＰＬＧＡ＝ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）

複数の医療器具、好ましくはマンドレル１個につき１１個の医療器具を、一連のマンドレル上に配置する。各マンドレルには、少なくとも医療器具のタイプ、医療器具の開口に充填される有益な作用物質の層、および各マンドレルに特定のアイデンティティを識別する固有の表示（indicia）でバーコードを付す。バーコード情報およびマッピング結果を、ステントの充填のためにＣＰＵに記憶させる。

ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（Birmingham Polymers, Inc.）およびＤＭＳＯなどの適当な溶剤の第１の混合物を調製する。混合物を、ステントの穴に小滴により充填する。次に、ステントを好ましくは５５℃の温度で約６０分間ベーキングし、溶剤を蒸発させてバリア層を形成する。ポリマー溶液を開口に充填してから溶剤を蒸発させる同じ方法によって、第２の層を第１の層上に載せる。９個の個別の層を医療器具の開口に充填してバリア層を形成するまで、このプロセスを続ける。

次に、パクリタキセル、ＰＬＧＡ、およびＤＭＳＯなどの適当な溶剤の、治療層を形成する第２の混合物を、バリア層の上から医療器具の開口に導入する。溶剤を蒸発させて、薬剤で充填された保護層を形成し、充填および蒸発手順を繰り返して、所望量のパクリタキセルが医療器具の開口に加えられるまで穴を充填する。

次に、ＰＬＧＡおよびＤＭＳＯの第３の混合物を治療薬の上から開口に導入して、キャップ層を形成する。溶剤を蒸発させて、キャップ層が医療器具に加えられるまで充填および蒸発手順を繰り返し、この実施形態では１個のキャップ層が加えられている。

所望の溶液を有する複数層の有益な作用物質を供給するために、槽を交換して圧電マイクロジェットディスペンサを洗浄する。槽の交換およびディスペンサの洗浄（必要な場合）により、種々の有益な層が、正確な量の薬剤、溶剤、およびポリマーを含む所望の溶液を有することが確実になる。

充填された医療器具を生体内に埋め込んだ後、ＰＬＧＡポリマーが加水分解により分解し、パクリタキセルが放出される。

本発明をその好ましい実施形態について詳細に述べてきたが、本発明から逸脱することなく種々の変更および改変ができ、同等品を使用できることが、当業者には明白である。

拡張式ステントの形態の治療薬送出器具の斜視図である。 開口に層状に収容される有益な作用物質を有する治療薬送出器具の一部の断面図である。 有益な作用物質の送出用の圧電マイクロジェットディスペンサの側面図である。 マンドレル上の拡張式医療器具および圧電マイクロジェットディスペンサの断面図である。 有益な作用物質を拡張式医療器具に充填するシステムの斜視図である。 図５のシステムとともに用いる軸受の斜視図である。 拡張式医療器具への有益な作用物質の送出用の音響ディスペンサの側部断面図である。 代替の音響ディスペンサの槽の側部断面図である。 代替の圧電ディスペンサシステムの側部断面図である。

Claims (14)

1. マンドレルと、
   その第１の側から第２の側まで延びる複数の開口を有し且つ前記マンドレルが前記開口の前記第１の側をシールするように前記マンドレル上に取り付けられる拡張式医療器具と、
   有益な作用物質を前記拡張式医療器具の前記複数の開口に分配するように構成されるディスペンサと
   を備え、
   前記マンドレルの外面はゴム状材料で包まれており、
   前記拡張式医療器具は、前記マンドレルの外面と前記ゴム状材料との間に空気が注入されることで拡張された後に前記ゴム状材料が収縮されることで、前記マンドレルから取外し可能となるように構成されていることを特徴とする有益な作用物質を拡張式医療器具に充填する装置。
2. 前記マンドレルを受け入れる複数の軸受をさらに備える、請求項１に記載の装置。
3. 前記拡張式医療器具の前記開口への前記有益な作用物質の分配を制御する中央処理装置をさらに備える、請求項１に記載の装置。
4. 前記有益な作用物質を前記拡張式医療器具の前記複数の開口に分配するための監視システムをさらに備える、請求項１に記載の装置。
5. 前記監視システムを用いて、複数の拡張式医療器具が固定された前記マンドレルがマッピングされ、前記複数の開口それぞれの実際の位置が決定される、請求項４に記載の装置。
6. 前記拡張式医療器具の前記複数の開口への前記有益な作用物質の分配を監視するモニタをさらに備える、請求項４に記載の装置。
7. 前記ディスペンサは圧電マイクロジェットディスペンサである、請求項１に記載の装置。
8. 前記拡張式医療器具は拡張式管腔内人工器官である、請求項１に記載の装置。
9. 前記拡張式医療器具はステントである、請求項１に記載の装置。
10. 前記複数の開口は種々の容積を有し、分配される前記有益な作用物質の量は、前記開口の前記容積に基づいて調整される、請求項１に記載の装置。
11. １つの開口に関する開口の比較によって、前記複数の開口それぞれの前記実際の位置を前記拡張式医療器具の製造仕様書と比較する中央処理装置をさらに備える、請求項５に記載の装置。
12. 前記ディスペンサは、前記有益な作用物質を小滴で送出する、請求項１に記載の装置。
13. 前記ディスペンサと前記マンドレルとを相対移動させるモータをさらに備え、前記ディスペンサは、前記拡張式医療器具の前記複数の開口のうちの第１の開口との整列状態から移動して、前記拡張式医療器具の前記複数の開口のうちの第２の開口と整列する、請求項１に記載の装置。
14. 前記ディスペンサは、複数の層を前記複数の開口それぞれに分配するように構成される、請求項１に記載の装置。

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