JP4527938B2 - 抗酸化用の経口投与組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗酸化用に好適な経口投与用の組成物に関し、更に詳細には、１）ナッツの可食部のエキスと２）カロチノイドとを含有することを特徴とする、経口投与用の組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
酸化は生命活動においては、生命活動の維持に必要なエネルギーを作り出す、重要な化学反応であり、且つ、免疫系において細菌などの侵入非自己生物を攻撃する有用な生体防御手段でもある。しかし、一方、酸化反応、それも生体による制御の効かない酸化反応は生体に大きなダメージを与える。特に、脂質などが酸化されて生じる過酸化物は生体にとって大きな傷害をもたらすし、光老化では過酸化物が大きな要因となっていることが指摘されている。又、炎症においても酸化は大きな役割を果たしており、慢性的な炎症が発ガンの重要因子であることを考えると、酸化は発ガンとも深い関係にあるといえる。特に重要なのは、近年生活慣習病に分類されている、血栓症や脳循環関連の病気にも酸化ストレス、取り分け血管内皮細胞の酸化ストレスが関与しており、これらの酸化ストレスを軽減する手段が求められている。即ち、生体において、適切に酸化反応、詳細に言えば、過酸化反応を制御することは、生体の維持と健康の維持にとって大変有用なことであるといえる。この様な目的で、種々の抗酸化剤が使用されており、例えば、この様な抗酸化剤としては、古くはＢＨＴ或いはＢＨＡと言った芳香族系の物質が存在し、近年においてはアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸類、トコフェロール類などが存在する。しかしながら、芳香族系の物質については安全性の懸念がぬぐいきれず、アスコルビン酸やその誘導体は、水溶性が高いために生体内での貯留時間に不適切な場合があったり、安定性に問題がある場合があった。トコフェロール類においては、着色や異臭の問題がある場合があり、これらを適度に組み合わせて使用しているのが現状であるといえる。又、これらのものに於いては、例えその組合せに於いても、血管内皮にまで配向し、血管内皮を酸化ストレスから保護するには、前記の物性故充分とは言えなかった。
【０００３】
一方、１）ナッツの可食部のエキスと２）カロチノイドとを含有することを特徴とする、経口投与用の組成物は全く知られておらず、従って、この様な組合せによって顕著な抗酸化作用、取り分け、血管内皮が受ける酸化ストレスを軽減する作用を有することも全く知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、抗酸化用の経口投与用組成物、取り分け、血管内皮の酸化傷害を防止する経口投与用の組成物を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題の解決手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、抗酸化用の経口投与用組成物、取り分け、血管内皮の酸化傷害を防止する経口投与用の組成物を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）ナッツの可食部のエキスと２）カロチノイドとを含有することを特徴とする、経口投与用の組成物がその様な作用を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）１）ナッツの可食部のエキスと２）カロチノイドとを含有することを特徴とする、経口投与用の組成物。
（２）カロチノイドとして、α−カロチン、β−カロチン、リコピン及びルテインを含有することを特徴とする、（１）に記載の経口投与用の組成物。
（３）ナッツの可食部のエキスが、ナッツの水抽出物の脱脂物の溶媒除去物であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与用の組成物。
（４）ナッツの可食部のエキスが、少なくとも２種の４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネートの配糖体を含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れかに記載の経口投与用の組成物。
（５）ナッツがクルミ科クルミ属の果実であることを特徴とする、（１）〜（４）何れかに記載の経口投与用の組成物。
（６）更に、アスコルビン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の経口投与用の組成物。
（７）抗酸化用であることを特徴とする、（１）〜（６）何れかに記載の経口投与用の組成物。
（８）抗酸化作用が、血管の酸化傷害防止作用であることを特徴とする、（７）に記載の経口投与用の組成物。
（９）１）カロチノイドを含む製剤と２）ナッツの可食部のエキスを含む製剤の２種の製剤を組み合わせた、多剤キットの形態を取ることを特徴とする、（１）〜（８）何れかに記載の経口投与用の組成物。
以下、詳細に本発明について説明を加える。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の経口投与用の組成物の必須成分であるナッツのエキス
本発明の経口投与用の組成物は、ナッツのエキスを含有することを特徴とする。ナッツとしては、例えば、ペカンナッツ、クルミ、ピスタチオなどが好ましく例示できるが、クルミ科クルミ属のナッツが特に好ましい。かかるクルミ科クルミ属のナッツとしては、カシグルミのナッツ、ヒメグルミのナッツ或いはマンシュウグルミのナッツ等が好適に例示できる。本発明のエキスとしては、かかるナッツの可食部を圧搾して流出物を集めたもの、溶媒を加え抽出したもの、抽出物より溶媒を除去したもの、抽出物或いはその溶媒除去物を更に精製分画した分画物などが好ましく例示でき、溶媒抽出物、その溶媒除去物及び分画物がより好ましく例示できる。溶媒としては、例えば、水、エタノールやイソプロパノール、１，３−ブタンジオールなどのアルコール類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類などが好適に例示できる。又、精製分画法としては、液液抽出やカラムクロマトグラフィーなどが好適に例示できる。抽出は、固体に対して１〜２０倍重量の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬することにより為される。溶媒の除去は減圧濃縮や凍結乾燥が好ましく例示できる。特に好ましくは、水抽出物の脱脂精製物である。水抽出は沸点付近の温度で行うことが好ましく、脱脂はヘキサンで液液抽出することにより為される。更に脱脂した後、一度溶媒を全部除去し、もう一度６０〜９０％エタノール水溶液で再度抽出し、溶媒除去することが好ましい。この様に調製することにより、クルミの可食部における抗酸化作用の有効成分である、数種類の４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネートの配糖体を豊潤に含有させることができるからである。この様な４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネートの配糖体は少なくとも２種含有させることが好ましく、α−Ｄ−グルコース−２，３−サイクリック（４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネート）とペデュンクラジンの２種の組合せを含有する形態が特に好ましい。かかるナッツのエキスの好ましい含有量は、組成物全量に対して、０．１〜２０重量％であり、更に好ましくは０．５〜１０重量％である。また、後出のようにナッツのエキスとカロチノイドを別々に含有する製剤とする場合は、ナッツのエキスを含有する製剤１つ当たりのかかるナッツのエキスの好ましい含有量は、製剤全量に対して、０．１〜２０重量％であり、更に好ましくは０．５〜１０重量％である。これは多すぎても効果が頭打ちになる場合があり、少なすぎると酸化からの防護作用が発揮されない場合があるからである。かかるナッツのエキスの好ましい用量は、エキス量にして１日あたり５〜１０００ｍｇである。
【０００７】
＜製造例１＞
カシグルミの可食部１００ｇに水１ｌを加え、これをホモジネートした後、１００℃で３０分加熱し、濾過して濾液を集め、これに１ｌのヘキサンを加えて液液抽出し、脱脂した。水相を減圧濃縮後、凍結乾燥しクルミエキス１を２．９ｇ得た。このものには、α−Ｄ−グルコース−２，３−サイクリック（４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネート）（アノマー）６．８％とペデュンクラジン（アノマー）７５．２％が含まれていた。
【０００８】
＜製造例２＞
カシグルミをペカンナッツに変えて、製造例１と同様に処理し、３．５ｇのペカンナッツエキス１を得た。このものにはα−Ｄ−グルコース−２，３−サイクリック（４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネート）（アノマー）８．１％とペデュンクラジン（アノマー）５５．２％が含まれていた。
【０００９】
＜製造例３＞
カシグルミをマンシュウグルミに変え、同様に処理してクルミエキス２を２．５ｇ得た。このものにはα−Ｄ−グルコース−２，３−サイクリック（４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネート）（アノマー）７．４％とペデュンクラジン（アノマー）７１．８％が含まれていた。
【００１０】
（２）本発明の経口投与組成物の必須成分であるカロチノイド
本発明の経口投与組成物はカロチノイドを含有することを特徴とする。カロチノイドとしては、食品などの経口投与組成物で使用された経験のあるものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、リコピン、クリプトキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、ロドキサンチン、カプサンチン、クロセチン等が好ましく例示でき、これらは単独でも、２種以上の組合せでも使用できる。本発明の必須成分としては、少なくともα−カロチン、β−カロチン、リコピン及びルテインの４種を全て含有する形態が特に好ましく例示できる。これは、この様な組合せによって、ナッツのエキスやアスコルビン酸類との相乗効果が得られ、優れた血管内皮細胞の酸化からの保護作用を発揮するからである。かかるカロチノイドの好ましい含有量は組成物全量に対して、０．１〜２０重量％であり、更に好ましくは１〜１５重量％である。また、後出のようにナッツのエキスとカロチノイドを別々に含有する製剤とする場合は、カロチノイドを含有する製剤１つ当たりのかかるカロチノイドの好ましい含有量は製剤全量に対して、０．１〜２０重量％であり、更に好ましくは１〜１５重量％である。これは多すぎても効果が頭打ちになる場合があり、少なすぎると酸化からの防護作用が発揮されない場合があるからである。又、カロチノイドの組合せの内訳としては、α−カロチン、β−カロチン、リコピン及びルテインを５：５０：１０：４０〜７０：７：１２：４０の割合で含有するものが特に好ましい。かかるカロチノイドの好ましい投与量は、カロチノイド総量にして、１日あたり０．５〜３０ｍｇである。
【００１１】
（３）本発明の経口投与用の組成物
本発明の経口投与用の組成物は上記ナッツの可食部のエキスとカロチノイドとを含有することを特徴とする。ナッツのエキスとカロチノイドとの割合は、抗酸化作用を発揮する割合であればよく、好ましくは重量比で１０：１〜１：６、更に好ましくは２：１〜１：４である。
本発明の経口投与用の組成物としては、本発明の必須成分であるナッツのエキスとカロチノイドと、医薬用担体または溶媒等とを組み合わせて医薬品とすることができ、または食品用組成物とを組み合わせて食品とすることもできる。経口投与用の組成物としては医薬品、食品ともに可能であるが、食品が特に好ましく例示できる。これは必須成分の何れもが食品の汎用原料であるためである。食品としては、飴、ガム、焼き菓子などの菓子やソーセージ、ハム、はんぺん、インスタントラーメン等の総菜などの通常の食品や健康維持や健康促進を目的とする、錠剤や顆粒剤、カプセル剤形式の健康食品或いは特定保険用食品などが好ましく例示できる。通常の食品においては、本発明の経口投与用の組成物は、上記の如く生体の酸化ストレスからの保護、取り分け血管内皮の酸化ストレスからの保護作用を有するだけでなく、組成物中の必須成分により、組成物中の他の成分の酸化を防止する作用も有する。したがって、本発明の経口投与用の組成物は、アスコルビン酸類やトコフェロール類など酸化を受けやすい有効成分を含む場合には、特に、その成分の安定性を高める作用を発揮するため有用である。アスコルビン酸及び／又はその塩については、メカニズムと対象はことなるものの、本発明の経口投与用の組成物の必須成分同様、生体に於いて抗酸化作用を発揮するので、本発明の経口投与用の組成物に含有されることが好ましい。好ましいアスコルビン酸及び／又はその塩の用量は１日あたり１００〜１０００ｍｇである。本発明の食品においては、必須成分の抗酸化用の組成物以外に食品で通常使用される任意成分を含有することができる。かかる任意の成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、矯味剤、矯臭剤、滑沢剤、被覆剤、増粘剤、乳化剤、分散剤、着色剤、油脂等が好ましく例示できる。これら必須の成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、本発明の食品は製造できる。
尚、本発明の必須成分の内、カロチノイドは油性成分であり、ナッツの可食部のエキスは水性成分であるので、これらを製剤学的に許容される製剤用担体、溶媒等と組み合わせて、別々に含有させた製剤を組み合わせて多剤キットとすることも可能であり、生体利用性に鑑みればこの様な多剤キットが好ましく例示できる。この時、油性成分はゼラチンなどのソフトカプセルに充填しておくことが好ましく、ナッツ可食部のエキスやアスコルビン酸及び／又はその塩はハードカプセルに充填しておくことが好ましい。また、本発明の製剤においては、上記任意の成分を含有させることができる。
尚、多剤キットに含まれる各々の製剤は、同時に摂取してもよく、逐次摂取してもよい。
【００１２】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１３】
＜実施例１＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、クルミエキス１は製造例１に基づいて製造した。
（Ａ部）
クルミエキス１ ２ 重量部
アスコルビン酸 １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
α−カロチン ３３．５重量部
β−カロチン １７５ 重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２３３ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００１４】
＜実施例２＞
上記実施例１の本発明の経口投与用の組成物を用いて、飲用試験を行った。パネラー２３人をバラツキの無いように、製剤１のみ投与群６名、製剤２のみ投与群６名、製剤１と製剤２の両方投与群１１名に群分けした。パネラーは投与前に、夜１０時以降絶食、絶飲の条件後、朝一番の尿を採取し、スタート時の血管内皮の酸化によって生じる、８−イソプラスタンの測定に供した。その後、２ヶ月間製剤１は１日５粒、製剤２は１日１粒の用量で投与した。最後の投与の後２４時間後にスタート時と同じ条件で尿を採取し、８−イソプラスタンの測定を再び行った。８−イソプラスタンの測定は、標識抗体を用いて行った。結果を飲用前及び飲用開始から２ヶ月後の各パネラーの８−イソプラスタンの測定値の平均値（単位：pg/ml）及び増減率（％）として、表１に示す。これより、製剤１、製剤２の単独投与では上昇していた尿中の８−イソプラスタンの量がこれらを組み合わせて投与することにより、顕著に低減していることがわかる。即ち、組合せによる効果により、血管内皮が酸化から保護されていることがわかる。
【００１５】
【表１】

【００１６】
＜実施例３＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、クルミエキス１は製造例１に基づいて製造した。このものについて、１０人のパネラーを用いて、実施例２の製剤１と製剤２投与群と同じデザインで２ヶ月間の飲用試験を行った。結果を表２に示す。これより、カロチノイドとしては、α−カロチン、β−カロチン、リコピン及びルテインの４種を含有する形態が好ましいことがわかる。
（Ａ部）
クルミエキス１ ２ 重量部
アスコルビン酸 １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
β−カロチン ２０８．５重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２３３ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００１７】
【表２】

【００１８】
＜実施例４＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、ペカンナッツエキス１は製造例２に基づいて製造した。
（Ａ部）
ペカンナッツエキス１ ２ 重量部
アスコルビン酸 １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
α−カロチン ３３．５重量部
β−カロチン １７５ 重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２３３ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００１９】
＜実施例５＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、クルミエキス２は製造例３に基づいて製造した。
（Ａ部）
クルミエキス２ ２ 重量部
アスコルビン酸 １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
α−カロチン ３３．５重量部
β−カロチン １７５ 重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２３３ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００２０】
＜実施例６＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、クルミエキス１は製造例１に基づいて製造した。
（Ａ部）
クルミエキス１ ２ 重量部
アスコルビン酸カルシウム １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
α−カロチン ３３．５重量部
β−カロチン １７５ 重量部
γ−カロチン １０ 重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２１３ 重量部
クリプトキサンチン １０ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００２１】
＜実施例７＞
下記に示すＡ部をハードカプセルに充填した製剤１と、Ｂ部をソフトカプセルに充填し密閉した製剤２と組み合わせてキットとし、本発明の経口投与用の組成物とした。なお、クルミエキス１は製造例１に基づいて製造した。
（Ａ部）
クルミエキス１ ２ 重量部
アスコルビン酸カルシウム １００ 重量部
製法；上記成分をヘンシェルミキサーで良く混合し、１０２ｍｇずつハードカプセルに詰め、製剤１とした。
（Ｂ部）
ビタミンＥ ５０００ 重量部
δ−トコフェロール １０ 重量部
α−カロチン ３３．５重量部
β−カロチン １７５ 重量部
リコピン ５８．５重量部
ルテイン ２１３ 重量部
クリプトキサンチン １０ 重量部
製法；上記成分をニーダーで良く混練りし、５５ｍｇずつゼラチン製のソフトカプセルに充填し、密閉して製剤２とした。
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、抗酸化用の経口投与用組成物、取り分け、血管内皮の酸化傷害を防止する経口投与用の組成物を提供することができる。

Claims (3)

1. １）クルミ科クルミ属及び／又はクルミ科ペカン属のナッツの水抽出物の脱脂物の溶媒除去物であるナッツの可食部のエキスを含む製剤と、２）α−カロチン、β−カロチン、リコピン及びルテインを含有するカロチノイドを含む製剤、の２種の製剤を含む多剤キットの形態を取る、尿中８−イソプラスタン量低減用経口投与組成物。
2. ナッツの可食部のエキスが、少なくとも２種の４，４'，５，５'，６，６'−ヘキサヒドロキシジフェネートの配糖体を含有するものであり、該ナッツの可食部のエキスを、組成物全体に対して０．５〜１０重量％含有することを特徴とする、請求項１に記載の尿中８−イソプラスタン量低減用経口投与組成物。
3. 更に、アスコルビン酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の尿中８−イソプラスタン量低減用経口投与組成物。