JP4845363B2

JP4845363B2 - 経口投与組成物及び美白剤

Info

Publication number: JP4845363B2
Application number: JP2004290531A
Authority: JP
Inventors: 亮太中村; 克之向井
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2024-10-01
Also published as: JP2006104088A

Description

本発明は、食品や化粧品などの用途に用いられる経口投与組成物に関し、更に詳細には、皮膚の色素沈着・しみ・そばかす等の予防及び改善に有用な美白効果を有する経口投与組成物並びにそれを含有した美白剤に関する。

美容上の観点からしみ・そばかす・皮膚の黒化・炎症に悩んでいる人が多い。これらの症状は、紫外線照射や酸化的刺激等によって引き起こされるとされる。皮膚表面上で紫外線を受けると、組織内で活性酸素が発生し、この活性酸素によって細胞損傷や炎症が惹起されると、炎症系のケミカルメディエーターが分泌される。このメディエーターを介する反応が主となって色素細胞内のメラニン生成顆粒においてメラニン色素が生産される。このようにして生成されたメラニン色素が隣接するケラチノサイトに移行し、蓄積される。皮膚の新陳代謝によりケラチノサイトは通常角質層になり、やがて皮膚から脱落するものと考えられている。しかし、過剰にメラニン色素生産が行なわれた場合、表皮内や真皮層に沈着して、その結果、しみやそばかすになって残存すると考えられている。

この、しみ・そばかす・皮膚の黒化・炎症の防止を目的として、従来より種々の方法が検討されてきた。外用剤としては多くの化合物が美白用に用いられ、例を挙げればハイドロキノン及びその誘導体、コウジ酸、アルブチン、胎盤抽出物、植物抽出物等である。一方で、内服に用いられた、美白作用を有する化合物としてはアスコルビン酸、その誘導体およびそれらの塩などアスコルビン酸類が主に用いられてきた。

また、システインも色素沈着を防止する化合物であることが知られているが、そのメカニズムは以下の様に考えられている。メラニン色素には大きく分けて、色の濃いユーメラニンと淡色のフェオメラニンの２種類があるが、システインはフェオメラニンの合成に関与することにより、紫外線で促進された色の濃いユーメラニンの合成を抑制し、色素沈着を防止する。

しかしながら、これらの化合物単独では、その効果の点等で必ずしも満足できるものではなかった。この問題を解消すべく、（a）トラネキサム酸および(b)Ｌ−システインを含有する美白用組成物（例えば、特許文献１参照）、（a）コエンザイムＱ１０と(b)システイン及び/またはシスチンを含有した、ペプチドまたはタンパクからなることを特徴とする経口組成物（例えば、特許文献２参照）、(a)カロチノイドと(b)アスコルビン酸及び/またはその塩とを含有する経口投与組成物（例えば、特許文献３参照）等の組成物が検討されている。

一方、β−クリプトキサンチンは天然に存在する色素であり、温州みかん等に多く含まれるカロテノイドである。近年その様々な機能性が着目され、例を挙げれば、抗酸化作用、抗がん作用、骨粗鬆症予防作用、神経細胞突起伸長作用等である。また、先述したようにβ−クリプトキサンチンは温州みかん等の食品に含まれ、日本人の血液中に存在するカロテノイドの主要成分でもあり、経口摂取しても安全性に問題は無い。
特開２００４−２１７６５５号公報特開２００４−２０３８１２号公報特開２００４−２６７２０号公報

上記の特許文献１〜３に記載されたいずれの組成物も、それを構成する化合物単独の美白効果の相加の範囲内程度であり、更に満足のいく美白効果が求められていた。

本発明は、より安全性が高く、非常に優れた美白効果を有する経口投与組成物及び美白剤を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、このような状況を鑑み、従来技術の問題点を改良せんとして鋭意研究を重ねた結果、カロテノイドの一種β−クリプトキサンチンに優れた美白効果があることを見出し、さらに(a)クリプトキサンチンおよび(b)システイン、その誘導体またはそれらの塩を組み合わせることにより優れた美白効果を示し、各成分単独で示される作用と比べてはもちろん、その相加以上の美白作用を有することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明の第一は、（ａ）クリプトキサンチン、および（ｂ）システイン、Ｎ−アセチルーＬ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの２量体）又はそれらの塩を含有し、前記（ａ）と前記（ｂ）の配合比（（ａ）：（ｂ））が、質量比として、１：１０〜１：７５００である経口投与組成物を有効成分とする皮膚の美白剤を要旨とするものである。

本発明の経口投与組成物は、メラニン生成抑制効果が高いため、経口で摂取することで優れた美白効果を発揮することができ、この経口投与組成物を含有した美白剤はその効果が優れたものとなる。特に、従来のシステイン単独やビタミンＣ、リコペン、β―カロテンなど従来公知の美白剤と比べると数倍効果が高いものである。

本発明における(a)クリプトキサンチンとは、３−ヒドロキシ−カロテン及びその立体異性体、またはその脂肪酸エステル、またはそのタンパク質結合体の中から選ばれる公知の化合物であり、例えば、β−クリプトキサンチン、α−クリプトキサンチンとそのシス異性体、及び水酸基に脂肪酸が結合したクリプトキサンチンパルミテート、クリプトキサンチンミリステート、クリプトキサンチンラウレート等が挙げられる。これらの中で、β−クリプトキサンチン、α−クリプトキサンチンとそのシス異性体が好ましく、β−クリプトキサンチンが美白効果の高さの点で最も好ましい。

クリプトキサンチンの入手方法としては、市販品を用いてもよいし、温州みかんなどの植物から抽出、精製してもよい。クリプトキサンチンの抽出、精製方法は特に限定されるものでなく一例を示せば以下の通りである。すなわち、ミカン果汁の沈殿物および／または該沈殿物を脱水または乾燥した粉末からの溶剤抽出分を加水分解した後、該加水分解物を２種のカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって、β−クリプトキサンチンを９５重量％以上で含有するフラクションを分離する製造方法である。抽出に用いる溶剤としては、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、飽和炭化水素類（ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン等）が挙げられる。これらの中でケトン類が好ましく、アセトンが抽出効率の点で最も好ましい。

溶媒抽出分を加水分解するには、抽出液にアルカリ金属の水酸化物水溶液（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）とアルコール（メタノール、エタノール）を添加して行う方法が挙げられる。

カラムとしては、第一カラムに平均粒子径１０〜８０μｍのシリカ粉末が、第二カラムに平均粒子径１０〜８０μｍのオクタデシルシランシリカが充填されているものを用いる。また、第一カラムに導入する一次展開溶媒としては石油エーテルを主成分とする有機溶媒が好ましい。第二カラムに導入する二次展開溶媒としてはアセトニトリルを主成分とする有機溶媒が好ましい。（詳細は、特開２０００−１３６１８１号公報を参照）。

また、クリプトキサンチンは高純度精製品だけでなく粗抽出物でも構わず、これらの粗抽出物の好ましい例として、かんきつ類果実および／またはその搾汁粕の酵素処理物またはその抽出物が挙げられる。かんきつ類の果実の例としては、クリプトキサンチンを高含有する果実であれば特に限定されるものではなく、具体的には、温州みかんや柿、マンゴー、パパイヤなどが挙げられ、これらの搾汁粕であってもよい。更に、これらの果実または搾汁粕に、アミラーゼ、グルコアミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、ペクチナーゼ、マンナナーゼ、キシラナーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、マレーションエンザイムなどの酵素を添加して、クリプトキサンチン濃度を高めたものを用いてもよい。更に、果実、果実の搾汁粕、それらの酵素処理物に対して有機溶剤を添加して抽出した抽出物を用いてもよい。用いられる有機溶剤としては、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、飽和炭化水素類（ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ペンタン等）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（ベンセン、トルエン等）、アセトニトリル、エーテル類、ピリジン類、ポリエーテル類などが挙げられる。

また、本発明における（ｂ）のシステイン誘導体としては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの２量体）であることが必要である。さらに、システインやシスチンを高含有するペプチドや蛋白質を用いることも可能である。また、システインおよびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。これらのうち、現行法上の規制から、医薬品として用いる場合にはＬ−システインが、食品として用いる場合には、シスチン又はシステインペプチドが好ましい。

本発明における(b)システイン、その誘導体またはそれらの塩の入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。製造方法の代表例としては、鶏卵などから採取した卵殻膜を乾燥し、粉末化したものに塩酸、硫酸、硝酸、酢酸などの酸を加え、パパイン、パンクレアチンなどのプロテーゼを作用させて加水分解することにより得ることができる。また、ホエータンパクや酵母エキスを用いてもよい。

本発明の経口投与組成物は、必須成分である上記化合物を含有するものである。その配合量は、1日当たりクリプトキサンチンを０．０１〜５０ｍｇ、およびシステインを１〜７５０ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、1日当たりクリプトキサンチンを０．１〜１０ｍｇ、およびシステインを１０〜５００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものがより好ましく、1日当たりクリプトキサンチンを０．５〜５ｍｇ、およびシステインを３０〜３００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが最も好ましい。

本発明の経口投与組成物における（ａ）クリプトキサンチンと（ｂ）システイン、Ｎ−アセチルーＬ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの２量体）又はそれらの塩との配合比は、質量比として、（ａ）：（ｂ）＝１：１０〜１：７５００であり、（ａ）：（ｂ）＝１：１０〜１：４８０がより好ましく、更に好ましくは（ａ）：（ｂ）＝１：１０〜１：１００である。

本発明において、各成分の含有量は、以下の定量方法により測定された値に基づく濃度である。クリプトキサンチンの含有量は、ＨＰＬＣ装置として、島津製作所製ＬＣ−１０Ａを用い、ウォーターズ社製ＲｅｓｏｌｖｅＣ１８（φ３．９×１５０ｍｍ）カラムを接続し、メタノールを等量加えた試料を導入した。移動相には、メタノール：酢酸エチル＝７：３、カラム温度３０℃、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長４５０ｎｍで含有量を分析した。システインの含有量は、検体を０．２Nのクエン酸ナトリウム緩衝液（pH２．２）で処理し濾過により固形物を除去した後、強酸性陽イオン交換樹脂カラムを用い、高速液体クロマトグラフィー（ポストカラム法）により蛍光検出し測定した。

本発明の経口投与組成物には、上記の必須成分のほかに、公知の美白効果を示す成分や抗酸化剤、活性酸素除去剤を加えてもよい。美白剤としては、アルブチン、アスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩等が挙げられ、これらの中で、アスコルビン酸が好ましく、加える量としては、1日あたり５０〜３０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、1日当たり３００〜２０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましい。

抗酸化剤としては、コエンザイムＱ１０等のユビキノン類、ビタミンＡ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＤ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＥ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げられ、これらの中で、コエンザイムＱ１０が好ましく、加える量としては、1日あたり５〜２００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、1日当たり１０〜１００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましい。

活性酸素除去剤としては、アスタキサンチン等のカロテノイド類、カテキン等のフラボノイド類及びそれらの誘導体等が挙げられ、これらの中で、カテキンが好ましく、加える量としては、1日あたり２０〜１０００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましく、1日当たり１００〜６００ｍｇ投与（服用）することになるように配合したものが好ましい。

本発明の経口投与組成物は、上述のようにして作製あるいは入手したものの混合物を経口により服用することで皮膚の美白効果を発揮させることができる。その際、上記で作製あるいは入手したものの混合物をそのまま用いてもよく、また食品などに使用される賦形剤（例えば結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、白糖等）を加え、乾式顆粒打錠法あるいは湿式顆粒打錠法等によって造粒して粉末や、更に打錠して錠剤として服用することもできる。

また、液状の食品に通常使用される浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面活性剤、甘味料、酸味料、糖アルコール、フレーバー、芳香族物質等の賦形剤を加え溶解し、液体の状態として使用することもできる。その他にも、カプセル剤、ゲル、ソフトカプセル剤、トローチ剤、ペースト、シロップなどに加工して摂取してもよい。

本発明の経口投与組成物は、上記のようにそのまま服用することのほかに、医薬品、医薬部外品を始め、一般食品に加えて、特定保健用食品、健康食品、機能性食品などすべての食品および／又は飲料など、経口で摂取するものであればその形態は問わず使用することができる。そのような食品および／又は飲料は特に限定されるものではなく、例えば、上記医薬品的な形態のものに加えて、パン、うどん、そば、ご飯等主食となるもの、チーズ、ウインナー、ソーセージ、ハム、魚介加工品等の食品類、アイスクリーム、クッキー、ケーキ、ゼリー、プリン、キャンディー、チューインガム、ヨーグルト、グミ、チョコレート、ビスケットなどの菓子類、清涼飲料水、調味料類、酒類、栄養ドリンク、コーヒー、茶、牛乳、果汁飲料、清涼飲料などの飲料が挙げられる。

本発明の経口投与組成物は、服用者の性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等により適宜検討を行い、適切な投与（服用）を決めれば良い。例えば、１日あたり(a)クリプトキサンチンとしては、０．０１〜５０ｍｇ投与（服用）することが好ましく、０．１〜１０ｍｇ投与（服用）することがより好ましく、０．５〜５ｍｇ投与（服用）することが特に好ましい。また、(b)システイン、その誘導体またはそれらの塩としては、１日あたり１〜７５０ｍｇ投与（服用）することが好ましく、１０〜５００ｍｇ投与（服用）することがより好ましく、３０〜３００ｍｇ投与（服用）することが更に好ましい。

本発明の経口投与組成物は、本発明の全成分を含む単一の製剤として製造して、これを投与（服用）しても良いし、また、別々の製剤として製造し、これらの製剤を同時に、または順次投与（服用）するようにすることも可能である。

本発明の第二は、上記した経口投与組成物を有効成分とする皮膚の美白剤である。該美白剤におけるクリプトキサンチンの含有量は、乾燥固形分として０．０００００１質量％以上であれば効果の発現上何ら問題はなく、好ましくは０．０００００１〜５質量％であり、更に好ましくは０．００００１〜０．０５質量％である。システインの含有量としては、乾燥固形分として好ましくは０．００００１〜１０質量％であり、より好ましくは０．００１〜５質量％、最も好ましいのは０．０１〜１質量％である。

また、美白剤の好ましい様態として、(a)クリプトキサンチンと（ｂ）システイン、その誘導体又はそれらの塩を組み合わせた場合に、相乗的な効果が期待される薬効成分、例えば美白剤、活性酸素除去剤、抗酸化剤、抗炎症剤からなる一種または二種以上を配合した美白剤を挙げることができる。好適な薬効成分の具体例としては、それぞれ以下に示すものが挙げられる。

美白剤としては、アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、プラセンタエキス、ルシノール、チラミン、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩、グルタチオン及びその誘導体並びにそれらの塩、リコペン等が挙げられる。上記美白剤のうち、特に好ましいものとして、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。このような美白剤はその種類により相違するが、本発明の美白剤に０．００００１〜１０質量％程度含有させればよい。

活性酸素除去剤としては、アスタキサンチン、カロテン等のカロテノイド類、カテキン等のフラボノイド類及びそれらの誘導体等が挙げられる。上記活性酸素除去剤のうち、特に好ましいものとして、アスタキサンチン、カロテンが挙げられる。これらの活性酸素除去剤はその種類により相違するが、本発明の美白剤に０．００００１〜５質量％程度含有させればよい。

抗酸化剤としては、コエンザイムＱ１０等のユビキノン類、ビタミンＡ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＢ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＤ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＥ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げられる。上記抗酸化剤のうち、特に好ましいものとして、ビタミンＥ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。これらの抗酸化剤はその種類により相違するが、本発明の美白剤に０．００００１〜５質量％程度含有させればよい。

参考例１
２４穴プレートにマウス由来Ｂ１６細胞（ＪＣＲＢ０２０２）を５×１０^４cells/wellになるように適量の培地とともに接種し、３７℃、二酸化炭素濃度５％中にて静置培養した。１日後、培地を吸引除去し、ＤＭＳＯに溶かしたクリプトキサンチン（EXTRASYNTHESE S. A.社製）、あるいは水に溶かしたＬ−システイン（和光純薬工業製）、あるいはその両方を、所定の最終濃度になるように添加した培地と交換した。なお、Ｌ−システインのみを添加した系にはＤＭＳＯを、クリプトキサンチン添加の系と同濃度になるように添加した。３日間上記と同条件で培養後に培地を除去し、ＰＢＳにて３回洗浄した後トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞をPBSで遠心洗浄(２０００rpm、５分)し、培地を除去した。さらに遠心し上清を除去し細胞ペレットを得た。このペレットに２N NaOHを４００μl添加し、よく懸濁した後、超音波処理を３０分間行った。このようにして得られたメラニン粗抽出液を９６wellマイクロプレートに１００μl/well、３well/サンプルで添加し、マイクロプレートリーダーで４０５nm、６９０nmにおける吸光度を測定した。メラニン合成阻害率は以下のように算出した。
メラニン合成阻害率（％）＝｛１−（ＯＤ４０５Ｓ−ＯＤ６９０Ｓ）／（ＯＤ４０５Ｃ−ＯＤ６９０Ｃ）｝×１００
ＯＤ４０５Ｃ：被験物質無添加時の細胞からの粗抽出液の４０５nmにおける吸光度
ＯＤ６９０Ｃ：被験物質無添加時の細胞からの粗抽出液の６９０nmにおける吸光度
ＯＤ４０５Ｓ：被験物質添加時の細胞からの粗抽出液の４０５nmにおける吸光度
ＯＤ６９０Ｓ：被験物質添加時の細胞からの粗抽出液の６９０nmにおける吸光度
また、９６穴プレートにメラノーマ細胞を５×１０^３cells/wellとなるように接種し、上記と同条件で培養した。培養3日目に４５０nmと６９０nmの吸光度を測定した後、ＣＣＫ−８（同人堂）を１０μｌ添加し軽く振とうし３７℃、二酸化炭素濃度5%中にて２時間静置培養した。培養後、４５０nmと６９０nmにおける吸光度を再度測定し以下の式により細胞生存率を算出した。
細胞生存率（％）＝｛（ＯＤ_{４５０ｔ＝２ｈ}−ＯＤ_{４５０ｔ＝０}）−（ＯＤ_{６９０ｔ＝２ｈ}−ＯＤ_{６９０ｔ＝０}）／（ＯＤ_{４５０ｔ＝２ｈ}Ｃ−ＯＤ_{４５０ｔ＝０}Ｃ）−（ＯＤ_{６９０ｔ＝２ｈ}Ｃ−ＯＤ_{６９０ｔ＝０}Ｃ）｝×１００
ＯＤ_{４５０ｔ＝２ｈ}：被験物質添加時のＣＣＫ添加２時間後の４５０nmにおける吸光度
ＯＤ_{４５０ｔ＝０}：被験物質添加時のＣＣＫ添加前の４５０nmにおける吸光度
ＯＤ_{６９０ｔ＝２ｈ}：被験物質添加時のＣＣＫ添加２時間後の６９０nmにおける吸光度
ＯＤ_{６９０ｔ＝０}：被験物質添加時のＣＣＫ添加前の６９０nmにおける吸光度
ＯＤ_{４５０ｔ＝２ｈ}Ｃ：被験物質無添加時のＣＣＫ添加２時間後の４５０nmにおける吸光度
ＯＤ_{４５０ｔ＝０}Ｃ：被験物質無添加時のＣＣＫ添加前の４５０nmにおける吸光度
ＯＤ_{６９０ｔ＝２ｈ}Ｃ：被験物質無添加時のＣＣＫ添加２時間後の６９０nmにおける吸光度
ＯＤ_{９０６ｔ＝０}Ｃ：被験物質無添加時のＣＣＫ添加前の６９０nmにおける吸光度
以上の結果を表１に示す。

表１の結果から明らかなごとく、クリプトキサンチンとＬ−システインの同時投与によりそのメラニン合成抑制効果は、各成分単独の効果の相加よりも高くなり、飛躍的に上昇した。

参考例２
β−クリプトキサンチンとして温州みかん抽出物を用いて参考例１と同じ実験を実施した。温州みかん抽出物は以下の方法で調製した。温州みかんパルプの乾燥粉末２０ｇにエタノール２００ｍｌを加え、撹拌しながら３０分間抽出し、０．４５μｍのPTFEメンブレンフィルターでろ過した。この濾液のエタノールをエバポレーターで完全に蒸発させ、生成した温州みかん抽出物を１０ｍｌのDMSOに溶解した。さらに０．２０μｍのPTFEメンブレンフィルターで滅菌、除粒子を行い、温州みかん抽出物とした。その他の実験方法は参考例１に従った。以上の結果を表２に示す。

表２の結果から明らかなごとく、β―クリプトキサンチン含有の温州みかん抽出物と、Ｌ−システインとの同時投与によりそのメラニン合成抑制効果は、各成分単独の効果の相加よりも高くなり飛躍的に上昇した。

参考例３
Weiser-Maples系雄性褐色モルモット６週齢を購入し、２週間予備飼育を行った後、背部皮膚全体の色調を判断して、１群５匹に群分けした。検体については、試験期間中下記用量で毎日経口摂取させた。

モルモットの背部を電気バリカンで除毛し、正中をはさんで紫外線非照射と照射の２ヶ所を作成した。紫外線照射には、ＦＬ−２０ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、東芝製）を用い、ＵＶ−Ｂを９分３０秒間照射した。照射時間は、予備試験から求められた紫外線照射２４時間後に紅斑が認められた最も弱い照射量（最小紅斑量）から決定した。

以下の検体を、コーン油に溶解して毎日強制経口投与した。

なお、酵素処理温州みかんパルプは温州みかんから果汁を絞った後の残渣（ミカンジュース粕、水分率約９０％）８ｋｇに、食品加工用ペクチナーゼ酵素剤スミチームＰＸ（新日本化学工業株式会社製、ユニット数：ペクチナーゼ5,000u/g、アラバナーゼ90u/g）１０ｇとセルラーゼ、ヘミセルラーゼ酵素剤であるセルラーゼY-NC（ヤクルト薬品工業株式会社製、ユニット数：セルラーゼ30,000u/g）１０ｇを添加し、よくかき混ぜて室温で８時間静置反応を行った。この反応液を遠心分離し、上清を除去した後、水を添加して撹拌し、再度遠心分離により上清を除去し、ドラムドライヤーを用いて、ドラム温度１１０℃、１回転／分の回転速度で乾燥した後、粉砕機で粉砕して製造した。

検体１：無添加（コントロール）
検体２：酵素処理温州みかんパルプ（β―クリプトキサンチン０．５％含有）８ｍｇ／ｋｇ
検体３：Ｌ−シスチン２５ｍｇ／ｋｇ（和光純薬工業製）
検体４：（検体２）＋（検体３）
検体５：ビタミンＣ２５ｍｇ／ｋｇ（和光純薬工業製）
検体６：リコペン１ｍｇ／ｋｇ（和光純薬工業）
試験開始８日目から、紫外線照射を１日１回、８日目、１０日目、１３日目、１５日目、１７日目、１９日目の計６回照射して色素を沈着させた。照射開始前及び、試験開始２０日目に照射部位を色差計（ＣＲ−３００、ミノルタ製）を用いてＬ^＊値（明度）を測定した。以上の結果を表３に示す。

表３の結果から明らかなごとく、クリプトキサンチンとシスチンの同時投与によりそのメラニン合成抑制効果は、各成分単独の効果の相加よりも高くなり、飛躍的に上昇した。

実施例１
以下の組成（１日量として２錠）で常法により錠剤を製造した。

温州みかん抽出物は、温州みかんから果汁を絞った後の残さ（ミカンジュース粕、水分率約９０％）８ｋｇを凍結乾燥し、これにエタノール５Ｌを加えて、１時間撹拌し、β−クリプトキサンチンを抽出した。ろ過して、エタノール画分を回収し、エバポレーターを用いてエタノールを留去し、温州みかん抽出物を得た。それ以外の成分は市販のものを用いた。
温州みかん抽出物（β−クリプトキサンチン１ｍｇ含有）２０ｍｇ
L−システイン２４０ｍｇ
結晶セルロース８０ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル４２ｍｇ
ソルビトール１００ｍｇ
酸化チタン１８ｍｇ

実施例２
以下の組成（１日量として４錠）で常法により錠剤を製造した。

酵素処理温州みかんパルプは参考例３の検体２と同じ方法で製造したものであり、それ以外の成分は市販のものを用いた。
酵素処理温州みかんパルプ（β−クリプトキサンチン１ｍｇ含有）２００ｍｇ
シスチン１２０ｍｇ
コラーゲン３０ｍｇ
エピガロカテキンガレート１０ｍｇ
結晶セルロース１００ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル１５ｍｇ
ソルビトール２５ｍｇ

Claims

（ａ）クリプトキサンチン、および（ｂ）システイン、Ｎ−アセチルーＬ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの２量体）又はそれらの塩を含有し、前記（ａ）と前記（ｂ）の配合比（（ａ）：（ｂ））が、質量比として、１：１０〜１：７５００である経口投与組成物を有効成分とする皮膚の美白剤。